Imatinib amomed - õhukese polümeerikattega tablett (100mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Amomed 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina).

INN. Imatinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Tumekollased kuni pruunikasoranžid ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 10,1 mm (±5%), mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel märgistus „100“. Tableti saab jagada kaheks võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Imatiniib on näidustatud:

•Laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL, Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi siirdamine.

•Kroonilises faasis Ph+ KML-iga laste raviks, kui ravi alfainterferooniga on ebaõnnestunud või haigus on aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis.

•Täiskasvanute raviks, kellel on Ph+ KML blastses kriisis.

•Koos kemoteraapiaga täiskasvanud patsientide ja laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga äge lümfoblastne leukeemia (Ph + ALL).

•Monoteraapiana täiskasvanud patsientidel, kellel on retsidiveerunud või refraktoorne Ph+ ALL

•Täiskasvanud patsientide raviks, kellel on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori (PDGFR) geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused (MDS/MPD).

1. •Kaugelearenenud hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse leukeemiaga (KEL), FIP1L1-PDGFRα ümberkorraldusega täiskasvanud patsientide raviks.

Imatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.

Imatiniib on näidustatud:

•täiskasvanud patsientidel Kit-positiivse (CD 117) mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise gastrointestinaalse stromaaltuumori (GIST) raviks.

•adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on märkimisväärne risk retsidiivi tekkeks pärast Kit (CD117)-positiivse GIST resektsiooni. Madala või väga madala retsidiivi tekke riskiga patsiendid ei tohi adjuvantravi saada.

•täiskasvanud patsientidel mitteopereeritava protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks ja täiskasvanud patsientidel retsidiveerunud ja/või metastaseerunud protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks, kui operatsioon ei ole soovitatav.

Täiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML-i puhul üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel, Ph+ ALL, MDS/MPD puhul hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel, HES/KEL puhul hematoloogilisel ravivastusel ning mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST ja protuberantse dermatofibrosarkoomiga (PDFS) täiskasvanud patsientidel objektiivse ravivastuse määradel ning retsidiivivabal elulemusel GIST adjuvantravi korral. Imatiniibi kasutamise kogemus MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsientidel on väga vähene (vt lõik 5.1). Välja arvatud esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML puhul, puuduvad kontrollrühmaga uuringud, mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või elulemuse paranemine nende haiguste korral.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate patsientide ravis kogemusega arst.

400 mg ja suurematele annustele (vt allpool annuste soovitusi) on saadaval 400 mg jagatav tablett.

Ettenähtud annus tuleb manustada suukaudselt koos toidu ja suure klaasitäie veega, et vähendada gastrointestinaalse ärrituse nähte. 400 mg ja 600 mg annused tuleb manustada üks kord ööpäevas, kuid 800 mg päevaannus tuleb manustada 400 mg annustena kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul.

Kui patsient ei suuda õhukese polümeerkattega tablette neelata, võib tabletid lahustada klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas. Vajalik arv tablette tuleb asetada sobivasse kogusesse vedelikku (ligikaudu 50 ml vedelikku 200 mg tableti puhul ning 200 ml 400 mg tableti puhul) ning lusikaga segada. Suspensioon tuleb manustada kohe pärast tablet(t)i(de) täielikku lagunemist.

Annustamine: KML-iga täiskasvanud patsiendid

Imatiniibi soovituslik annus on 600 mg päevas blastses kriisis täiskasvanud patsientidel. Blastne kriis on määratletud kui veres või luuüdis on blaste ≥ 30% või esineb ekstramedullaarne haiguskolle, välja arvatud hepatosplenomegaalia.

Ravi kestus: kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Ravi peatamise toimet pärast täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutamist ei ole uuritud.

Annuse suurendamist 600 mg-lt kuni maksimaalselt 800 mg-ni (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas) blastses kriisis patsientidel võib kaaluda, juhul kui ei esine ravimi raskeid kõrvaltoimeid ja leukeemiaga mitteseotud rasket neutropeeniat või trombotsütopeeniat, ja järgmistel juhtudel: rahuldava hematoloogilise ravivastuse puudumine pärast vähemalt 3 kuu pikkust ravi; tsütogeneetilise ravivastuse puudumine pärast 12 kuu pikkust ravi; varasemalt saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise ravivastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, arvestades kõrvaltoimete sagenemise riski suuremate annuste puhul.

Annustamine: KML-iga lapsed

1. Laste puhul peab annustamine põhinema kehapindalal (mg/m). Kroonilises faasis ja kaugelearenenud KML-iga lastel on soovituslik annus 340 mg/m2 ööpäevas (mitte ületada koguannust 800 mg). Ravi võib manustada kas üks kord päevas või jagada päevase annuse kaheks – üks hommikul ja teine õhtul. Annustamissoovitus põhineb hetkel väikesel arvul lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste ravimisel.

Annuse suurendamist 340 -ltmg/m kuni maksimaalselt 570 -nimg/m (mitte ületada koguannust 800 mg) lastel võib kaaluda, juhul kui ei esine ravimi tõsiseid kõrvaltoimeid ja leukeemiaga mitteseotud rasket neutropeeniat või trombotsütopeeniat, ja järgmistel juhtudel: rahuldava hematoloogilise ravivastuse puudumine pärast vähemalt 3 kuu pikkust ravi; tsütogeneetilise ravivastuse puudumine pärast 12 kuu pikkust ravi; varasemalt saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise ravivastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, arvestades kõrvaltoimete sagenemise riski suuremate annuste puhul.

Annustamine Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel

Imatiniibi soovituslik annus Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas. Ravi peab selle kõigis etappides juhtima hematoloog, kellel on kogemused nimetatud haiguse käsitluse alal.

Raviskeem: praeguste andmete kohaselt on imatiniib annuses 600 mg/ööpäevas osutunud efektiivseks ja ohutuks esmakordselt diagnoositud Ph+ ägeda lümfoidse leukeemiaga (Ph+ ALL) täiskasvanud patsientide ravis kombinatsioonis kemoteraapiaga ravi induktsiooni-, konsolidatsiooni- ja säilitusfaasis (vt lõik 5.1). Imatiniibravi kestus võib varieeruda sõltuvalt valitud skeemist, kuid üldjuhul on pikemaajalisem imatiniibi manustamine andnud paremaid tulemusi.

Retsidiveeruva või raviresistentse Ph+ ALL puhul täiskasvanud patsientidel on monoteraapia imatiniibiga annuses 600 mg/ööpäevas ohutu ja efektiivne ning kasutatav kuni haiguse progresseerumiseni.

Annustamine Ph+ ALL lastel

1. Lastel peab annustamine põhinema kehapindalal (mg/m). Ph+ALL lastel on soovituslik annus 340 mg/m2 ööpäevas (mitte ületada koguannust 600 mg).

Annustamine MDS/MPD korral

Imatiniibi soovituslik annus MDS/MDP täiskasvanud patsientidel on 400 mg ööpäevas.

Ravi kestus: praeguseks ainukeses kliinilises uuringus jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestuse mediaanväärtus 47 kuud (24 päeva kuni 60 kuud).

Annustamine HES/KEL korral

Imatiniibi soovituslik annus HES/KEL täiskasvanud patsientidel on 100 mg ööpäevas.

Annuse suurendamist 100 mg-st kuni 400 mg-ni võib kaaluda, kui ilmneb ebapiisav ravivastus ja puuduvad ravimi kõrvaltoimed.

Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient saab ravist kasu.

Annustamine GIST korral

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud maliigse GIST korral täiskasvanud patsientidel on imatiniibi soovituslik annus 400 mg ööpäevas.

On olemas piiratud andmed tulemustest, mis saadi annuse suurendamisel 400 mg-lt 600 mg-le või 800 mg-le patsientidel, kellel haigus progresseerus väiksema annuse kasutamisel (vt lõik 5.1).

Ravi kestus: GIST patsientide kliinilistes uuringutes jätkati imatiniibravi kuni haiguse progresseerumiseni. Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestuse mediaanväärtus 7 kuud (7 päeva kuni 13 kuud). Ei ole uuritud kuidas mõjub ravi katkestamine pärast ravivastuse saavutamist.

GIST resektsiooni järgseks adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel on imatiniibi soovituslik annus 400 mg ööpäevas. Ravi optimaalset kestust ei ole kindlaks tehtud. Sellel näidustusel läbi viidud kliinilises uuringus oli ravi kestus 36 kuud (vt lõik 5.1).

Annustamine DFSP korral

Imatiniibi soovituslik annus DFSP täiskasvanud patsientidel on 800 mg ööpäevas.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Kui imatiniibi kasutamisel tekib tõsine mittehematoloogiline kõrvaltoime, tuleb ravi katkestada kuni kõrvaltoime kadumiseni. Seejärel võib ravi vajadusel jätkata, sõltuvalt kõrvaltoime algsest raskusastmest.

Kui ilmneb bilirubiini taseme tõus > 3 × üle normi ülempiiri (Institutional Upper Limit of Normal, IULN) või maksa transaminaasi aktiivsuse tõus > 5 × IULN, tuleb ravi imatinibiga katkestada, kuni bilirubiini tase on langenud kuni < 1,5 × IULN ja transaminaaside aktiivsus kuni < 2,5 × IULN. Seejärel võib ravi imatinibiga jätkata väiksema päevase annusega. Täiskasvanutel tuleb annust vähendada 400 mg-lt 300 mg-ni või 600 mg-lt 400 mg-ni või 800 mg-lt 600 mg-ni ning lastel 340 -ltmg/m ööpäevas 260 -nimg/m ööpäevas.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Raske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral on annuse vähendamine või ravi katkestamine soovitatav alltoodud tabelis esitatud kujul.

Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral:

Erirühmad

Kasutamine lastel: puuduvad kogemused KML-iga alla 2-aastaste laste ja Ph+ ALL alla 1-aastaste laste ravimisel (vt lõik 5.1). Kasutamise kohta MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL lastel on väga piiratud kogemused.

Imatiniibi ohutus ja efektiivsus MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL puhul alla 18 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud kliinilistes uuringutes. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta pole võimalik anda.

Maksakahjustus: imatiniib metaboliseeritakse peamiselt maksa kaudu. Kerge, keskmise või raske maksafunktsiooni häirega patsiendid peavad saama minimaalse soovitusliku annuse 400 mg ööpäevas. Annust tuleb vähendada talumatuse korral (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksa funktsioonihäirete klassifikatsioon:

Neerukahjustus: neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavatele patsientidele peaks olema minimaalne soovitatav algannus 400 mg ööpäevas. Siiski soovitatakse nende patsientide puhul olla ettevaatlik. Annust võib vähendada talumatuse korral. Taluvuse korral võib annust suurendada toime puudumise korral (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid: imatiniibi farmakokineetikat ei ole eakate puhul uuritud. Kliinilistes uuringutes, kuhu kaasatutest üle 20% patsientidest olid 65-aastased ja vanemad, ei tuvastatud täiskasvanutel olulisi ealisi farmakokineetilisi erinevusi. Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui imatiniibi manustatakse koos teiste ravimpreparaatidega, esineb ravimite koostoime oht. Ettevaatlik tuleb olla imatiniibi manustamisel koos proteaasi inhibiitorite, seenevastaste asoolide, teatud makroliidide (vt lõik 4.5), kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatide (nt tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel, kinidiin) või varfariini ja teiste kumariini derivaatide manustamisel (vt lõik 4.5).

Imatiniibi kasutamine koos ravimpreparaatidega, mis indutseerivad CYP3A4 (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampmitsiin, fenobarbitaal või naistepuna (Hypericum perforatum)), võib oluliselt vähendada imatiniibi toimet ning suurendada ravi ebaõnnestumise ohtu. Seetõttu tuleb vältida imatiniibi kooskasutamist tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Hüpotüreoidism

Imatiniibravi ajal on levotüroksiini asendusravi saavatel türoidektoomia läbinud patsientidel teatatud kliinilistest hüpotüreoidismi juhtumitest (vt lõik 4.5). Kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) tasemeid tuleb selliste patsientide puhul hoolikalt jälgida.

Hepatotoksilisus

Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas ning ainult 13% eritub neerude kaudu. Maksafunktsiooni häirega (kerge, keskmine või raske) patsientidel tuleb hoolikalt jälgida perifeerseid verenäite ja maksaensüüme (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Tuleb arvestada, et GIST (gastrointestinal stromal tumor) patsientidel võivad olla maksa metastaasid, mis võivad põhjustada maksakahjustust.

Imatiniibi puhul on täheldatud maksakahjustusi, sh maksapuudulikkust ja maksanekroosi. Imatiniibi manustamisel koos suurte annuse kemoteraapiliste ainetega on täheldatud raskekujuliste maksareaktsioonide sagenemist. Maksafunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida juhtudel, kui imatiniibi manustatakse kombinatsioonis kemoteraapiliste ainetega, millel on teadaolev seos maksa funktsioonihäiretega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vedelikupeetus

Ligikaudu 2,5% esmakordselt diagnoositud KML-iga patsientidel, kes võtavad imatiniibi, on täheldatud rasket vedelikupeetust (pleura efusioon, tursed, kopsuturse, astsiit, pindmine turse). Seetõttu on äärmiselt soovitatav patsiente regulaarselt kaaluda. Ootamatu ja kiire kaalutõusu põhjuseid tuleks hoolikalt uurida ning vajadusel rakendada toetavat hoolitsust ning ravimeetmeid. Kliinilistes uuringutes esines neid juhte sagedamini eakatel patsientidel ning varem esinenud südamehaigusega patsientidel. Seetõttu tuleb südame funktsioonihäirega patsientide puhul rakendada ettevaatust.

Südamehaigusega patsiendid

Südamehaigusega, südamepuudulikkuse riskiteguritega või varem esinenud neerupuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning igat südame- või neerupuudulikkuse sümptomit tuleb uurida ja ravida.

Patsientidel, kellel esineb hüpereosinofiilne sündroom (HES) koos südamelihase haaratusega HES- rakkude infiltratsiooniga müokardis, on imatiniibravi alustamisel üksikjuhtudel tekkinud kardiogeenne šokk/vasaku vatsakese funktsioonihäire koos HES rakkude degranulatsiooniga. See seisund oli pöörduv pärast süsteemsete steroidide manustamist, vereringet toetavaid meetmeid ja imatiniibi ajutist ärajätmist. Kuna südamehäireid on imatiniibi kasutamisel esinenud aeg-ajalt, tuleb HES/KEL-populatsioonil enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda imatiniibravi riski/kasu suhet.

PDGFR-i geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused võivad olla seotud kõrge eosinofiilide tasemega. Seetõttu tuleb enne imatiniibi määramist HES/KEL-patsientidel ning neil, kellel MDS/MPD kaasneb kõrge eosinofiilide tase, kaaluda kardioloogi konsultatsiooni, ehhokardiogrammi tegemist ja seerumi troponiini taseme määramist. Kui esineb kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda täiendavat kardioloogi konsultatsiooni ning süsteemsete steroidide (1...2 mg/kg) profülaktilist kasutamist ravi alguses ühe kuni kahe nädala jooksul koos imatiniibiga.

Seedetrakti verejooks

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati nii seedetrakti verejookse kui ka kasvajasiseseid verejookse (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole kindlaks tehtud soodustavaid tegureid (näiteks kasvaja suurus, kasvaja paiknemine, koagulatsioonihäired), mille järgi saaks eristada GIST patsiente, kellel on suurem risk ükskõik kumba tüüpi verejooksu tekkeks. Et suurenenud vaskulariseerumine ja kalduvus veritsusele on osa GIST olemusest ja kliinilisest kulust, tuleb kõigil patsientidel verejooksude jälgimises ja ravis rakendada standardseid meetmeid ning protseduure.

Tuumorilahustussündroom

Võimaliku tuumorilahustussündroomi (TLS) tõttu on enne imatiniibravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Laboratoorsed analüüsid

Imatiniibravi ajal tuleb korrapäraselt teha täielik vereanalüüs. KML-iga patsientidel on imatiniibravi seostatud neutropeenia või trombotsütopeeniaga. Siiski on selliste tsütopeeniate esinemine tõenäoliselt seotud ravitava haigusega ja need esinesid sagedamini aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis KML-iga patsientidel võrreldes kroonilises faasis KML-iga patsientidega. Ravi imatiniibiga võib katkestada või annust vähendada, nagu soovitatud lõigus 4.2.

Imatiniibiga ravitavatel patsientidel tuleb korrapäraselt jälgida maksafunktsiooni (transaminaasid, bilirubiin, aluseline fosfataas).

Neeru funktsioonihäirega patsientidel on täheldatud imatiniibi kõrgemat ekspositsiooni plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mis on arvatavasti tingitud happelise alfa-glükoproteiini (alfa-acid glycoprotein, AGP), imatiniibi siduva valgu, plasmakontsentratsiooni suurenemisest neil patsientidel. Neeru funktsioonihäirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset algannust. Raske neerufunktsiooni häirega patsientide ravis on vajalik ettevaatus. Annust võib vähendada talumatuse korral (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed

Lastel ja prepuberteedis noorukitel, kes on saanud ravi imatiniibiga, on kirjeldatud kasvupeetuse esinemist. Pikaajalise imatiniibravi kaugemad tulemused laste kasvule on teadmata. Seetõttu on soovitatav imatiniibravi saavate laste kasvu tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:

Ained, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 aktiivsust (nt proteaasi inhibiitorid nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir , seenevastased asoolid, sealhulgas ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud makroliidid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin) võivad vähendada metabolismi ja suurendada imatiniibi kontsentratsiooni. Tervetel uuritavatel suurenes ekspositsioon imatiniibile oluliselt (imatiniibi keskmine CMAX ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%), kui seda manustati samaaegselt ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annusega. Imatiniibi manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik.

Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:

1. Ained, mis indutseerivad CYP3A4 aktiivsust (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või fosfenütoiin, primidoon, Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võivad oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, millega kaasneb ravi ebaõnnestumise oht. Eelnev ravi 600 mg rifampitsiini korduvate annustega, millele järgnes ühekordne imatiniibi annus 400 mg, andis tulemuseks Cmax ja AUC(0-∞) vähenemise vähemalt 54% ja 74% võrreldes vastavate väärtustega, kui rifampitsiini ei kasutatud. Sarnaseid tulemusi täheldati ka maliigse glioomiga patsientidel, keda raviti imatiniibiga ning kes samaaegselt kasutasid ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid (EIAER) nagu näiteks karbamasepiin, okskarbasepiin ja fenütoiin. Imatiniibi plasma AUC vähenes 73% võrreldes patsientidega, kes ei saanud EIAER-e. Rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib imatiniib mõjutada

Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist Cmax ja AUC-d vastavalt 2 ja 3,5 korda, mis annab tunnistust CYP3A4 pärssimisest imatiniibi poolt. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik imatiniibi kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel ja kinidiin). Imatiniib võib suurendada teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni (näiteks triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiinsed kaltsiumikanalite blokaatorid, teatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid nagu statiinid jne).

Kuna imatiniibi samaaegsel kasutamisel on teada suurenenud verejooksu risk (nt hemorraagia), tuleb antikoagulantravi vajadusel patsientidele manustada kumariini derivaatide, näiteks varfariini asemel madalmolekulaarset või tavalist hepariini.

In vitro pärsib imatiniib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust kontsentratsioonides, mis on sarnased CYP3A4 aktiivsust mõjutavatele kontsentratsioonidele. Annuses 400 mg kaks korda ööpäevas oli imatiniibil inhibeeriv toime CYP2D6-vahendatud metoprolooli metabolismile, metoprolooli Cmax ja AUC suurenesid ligikaudu 23% (90% CI [1,16...1,30]). Imatiniibi koosmanustamisel CYP2D6 substraatidega ei ole annuse kohaldamine vajalik; siiski peab olema ettevaatlik CYP2D6 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik, nt metoprolooliga. Metoproloolravi saavate patsientide puhul tuleb kaaluda kliinilist jälgimist.

Imatiniib inhibeerib in vitro paratsetamooli O-glükuronisatsiooni Ki väärtusega 58,5 mikromooli/l. 400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamise järgselt ei ole inhibitsiooni in vivo täheldatud. Imatiniibi ja paratsetamooli suuremaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik suurte annustega paratsetamooli ja imatiniibi koos kasutamisel.

Türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad ravi levotüroksiiniga, võib samaaegsel imatiniibi kasutamisel levotüroksiini ekspositsioon plasmas väheneda (vt lõik 4.4). Seetõttu on soovitatav ettevaatlikkus. Selle täheldatud koostoime mehhanism ei ole praeguseks selge.

Imatiniibi ja kemoteraapia samaaegse kasutamise kliiniline kogemus Ph+ ALL patsientidel on olemas (vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja kemoteraapia võimalikud koostoimed ei ole täpselt määratletud. Imatiniibi kõrvaltoimed nagu hepatotoksilisus, müelosupressioon või teised, võivad suureneda ning on teateid, et imatiniibi samaaegsel kasutamisel koos L-asparaginaasiga võib olla seos hepatotoksilisuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Seetõttu nõuab imatiniibi kasutamine kombinatsioonravis erilist ettevaatust.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Imatiniibi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on siiski näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3) ning võimalik risk lootele ei ole teada. Imatiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti informeerida võimalikust ohust lootele.

Fertiilses eas naistele tuleb soovitada ravi ajal efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Imetamine

Ei ole piisavalt andmeid imatiniibi eritumise kohta inimese rinnapiima. Kahel imetaval naisel läbi viidud uuringu tulemusena selgus, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda inimese rinnapiima. Ühel patsiendil läbi viidud uuring näitas, et ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas oli 0,5 imatiniibi ja 0,9 metaboliidi puhul, mis näitab metaboliidi suuremat eritumist piima. Võttes arvesse imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning maksimaalset lapse poolt joodava piima kogust ööpäevas, on koguekspositsioon eeldatavalt madal (~10% terapeutilisest annusest). Kuna imatiniibi väikese annuse mõju lapsele on teadmata, ei tohi imatiniibi kasutavad naised last rinnaga toita.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei esinenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3). Uuringuid patsientidel, kes on saanud imatiniibi, ja selle mõju kohta fertiilsusele ja gametogeneesile ei ole läbi viidud. Patsiendid, kes on mures oma fertiilsuse pärast imatiniibravi ajal, peaksid pidama nõu oma arstiga.

Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et neil võib imatiniibravi ajal esineda kõrvaltoimeid nagu pearinglus, hägune nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

Kõrvaltoimed

Kaugelearenenud faasis pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad haigusseisundid ning seetõttu on kõrvaltoimete põhjuslikkust raske hinnata erinevate sümptomite tõttu, mis on seotud haiguse, selle progresseerumise ja paljude ravimite samaaegse manustamisega.

KML-i kliinilistes uuringutes lõpetati ravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 2,4% esmakordselt diagnoositud patsientidest, 4% hilises kroonilises staadiumis patsientidest, kellel ravi interferooniga oli ebaõnnestunud, 4% aktseleratsioonifaasis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist ja 5% blastses kriisis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST puhul lõpetati uuringuravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõrvaltoimed olid kõigi näidustuste puhul patsientidel sarnased kahe erandiga. Müelosupressiooni täheldati sagedamini KML-i patsientidel võrreldes GIST patsientidega, mis tõenäoliselt on tingitud haiguse eripärast. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati kokku seitsmel patsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (3 patsiendil), kasvajasiseseid verejookse (3 patsiendil) või mõlemat (1 patsiendil). Seedetrakti verejooksud võisid pärineda seedetraktis paiknevatest kasvajatest (vt lõik 4.4). Seedetrakti ja kasvaja verejooksud võivad olla rasked ja mõnikord ka letaalsed. Kõige sagedamini täheldatud (> 10%) ravimiga seotud kõrvaltoimed olid mõlemal juhul kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, lihasvalu, lihaskrambid ja lööve. Pindmised tursed esinesid sageli kõigis uuringutes ja neid kirjeldati peamiselt periorbitaalsete või alajäsemete tursetena. Siiski olid need tursed harva raskekujulised ja neid võib vajadusel ravida diureetikumide, teiste toetavate abinõude või imatiniibi annuse vähendamisega.

Kui Ph+ ALL-i patsientidel kasutati imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapia suurte annustega, täheldati mööduvat maksatoksilisust transaminaaside näidu tõusu ja hüperbilirubineemiaga. Arvestades ohutusalaste andmete vähesust, on seni lastel kirjeldatud kõrvaltoimed sarnased Ph+ ALL täiskasvanud

patsientide ohutusprofiiliga. Kuigi ohutusalased andmed lastel Ph+ ALL korral on väga piiratud, ei ole uusi ohtusid lastel identifitseeritud.

Mitmesuguseid kõrvaltoimeid nagu pleura efusioon, astsiit, kopsuturse ja kiire kehakaalu tõus koos või ilma pindmiste turseteta võib üheskoos kirjeldada kui „vedelikupeetust“. Neid reaktsioone saab tavaliselt ravida imatiniibi ajutise ärajätmisega ja diureetikumidega ning muu toetava raviga. Siiski võivad mõned nimetatud juhtudest olla raskekujulised või eluohtlikud ning mitmed blastses kriisis patsiendid surid pleura efusiooni, südame paispuudulikkuse ja neerupuudulikkuse kompleksse kliinilise pildiga. Laste kliinilistes uuringutes ei olnud erinevaid ohutusalaseid leide.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui üksikjuht, on toodud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, sagedasemad eespool.

1 Pneumooniast teatati kõige sagedamini transformeerunud KML-iga patsientidel ja GIST-ga patsientidel.

Peavalu oli kõige sagedasem GIST-ga patsientidel.

3 Patsient-aasta kohta täheldati südame häireid, sh südame paispuudulikkust sagedamini transformeerunud KML-iga patsientidel kui kroonilise KML-iga patsientidel.

4 Nahaõhetus oli kõige sagedasem GIST-ga patsientidel ja verejooks (hematoom, hemorraagia) GIST ja transformeerunud KML-iga (KML-AP ja KML-BC) patsientidel.

5 Pleura efusioonist teatati sagedamini GIST ja transformeerunud KML-i (KML-AP ja KML-BC) patsientidel kui kroonilise KML-iga patsientidel.

6+7 Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati kõige sagedamini GIST-ga patsientidel.

Teatatud on üksikutest letaalse lõppega maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest.

Skeletilihaste valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML-iga patsientidel kui GIST-ga patsientidel.

Järgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud peamiselt imatiniibi turuletuleku järgselt. Siia kuuluvad spontaansed kõrvaltoimeteated ning samuti ka tõsised kõrvaltoimed hetkel käimasolevatest uuringutest, laiendatud juurdepääsu programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja kinnitamata näidustuste

uuringutest. Kuna neist reaktsioonidest on teatatud teadmata suuruse populatsiooni alusel, ei ole alati võimalik kindlalt hinnata nende sagedust või määrata kindlaks põhjuslikku seost imatiniibiga.

1 Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide, ägeda neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Hematoloogia

Kõigis KML-i uuringutes on täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat, kusjuures esinemissagedus näib olevat suurem suuremate annuste, ≥ 750 mg kasutamisel (I faasi uuring). Samas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse faasiga – III ja IV astme neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 1,0 × 10/l) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv < 50 × 10/l) esinemissagedus oli 4 kuni 6 korda kõrgem blastse kriisi ja aktseleratsioonifaasi korral (neutropeenia esines vastavalt 59...64% patsientidest ja trombotsütopeenia 44...63% patsientidest võrreldes kroonilises faasis esmakordselt diagnoositud KML-i patsientidega (16,7% patsientidest esines neutropeenia ja 8,9% patsientidest trombotsütopeenia). Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML-i korral täheldati IV astme neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv < 0,5 × 10/l) ja trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 10 × 10/l) vastavalt 3,6% ja vähem kui 1% patsientidest. Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide keskmine kestus oli tavaliselt vastavalt 2 kuni 3 nädalat ja 3 kuni 4 nädalat. Selliseid juhte saab tavaliselt ravida kas annuse vähendamisega või imatiniibravi katkestamisega, harva võib olla vajalik ravi lõplik lõpetamine. KML-i korral täheldati lastel kõige sagedamini III või IV astme tsütopeeniat, sealhulgas neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tavaliselt esinesid need esimeste ravikuude jooksul.

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati patsientidel III ja IV astme aneemiat vastavalt 5,4% ja 0,7% juhtudest ja see võis vähemalt osadel patsientidest olla seotud seedetrakti või kasvajasiseste verejooksudega. III ja IV astme neutropeeniat täheldati vastavalt 7,5% ja 2,7% patsientidest ning III astme trombotsütopeeniat 0,7% patsientidest. Ühelgi patsiendil ei tekkinud IV astme trombotsütopeeniat. Leukotsüütide ja neutrofiilide arvu langus tekkis peamiselt ravi esimese kuue nädala jooksul ja pärast seda püsisid väärtused suhteliselt stabiilsel tasemel.

Biokeemia

KML-i patsientidel täheldati transaminaaside aktiivsuse (< 5%) või bilirubiini (< 1%) taseme tugevat tõusu ja seda raviti tavaliselt annuse vähendamisega või ravi ajutise katkestamisega (selliste episoodide keskmine kestus oli ligikaudu üks nädal). Maksa laboratoorsete analüüside kõrvalekallete tõttu lõpetati ravi vähem kui 1% KML-i patsientidest. GIST patsientidel (uuring B2222) täheldati 6,8% juhtudest III või IV astme ALAT (alaniinaminotransferaas) taseme suurenemist ja 4,8% III või IV astme ASAT (aspartaataminotransferaas) taseme suurenemist. Bilirubiini taseme tõusu esines alla 3%.

Täheldati ka tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhte, mis mõnel juhul olid letaalse lõppega, sealhulgas ühel patsiendil, kes sai paratsetamooli suures annuses.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee, kaudu

Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on vähene. Spontaanselt ja kirjanduses on teatatud üksikutest imatiniibi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja anda sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli nende juhtude puhul kirjeldatud lõpptulemus „paranenud“ või „tervenenud". Erinevate annusevahemike puhul kirjeldatud nähud on järgmised.

Täiskasvanud

1200...1600 mg (kestus vahemikus 1...10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lööve, erüteem, ödeem, paistetus, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu, söögiisu vähenemine.

1800...3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi taseme tõus, bilirubiinisisalduse suurenemine, seedetrakti valu.

6400 mg (ühekordne annus): kirjanduses on teatatud ühest juhust ühel patsiendil, kellel tekkisid iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, püreksia, näo turse, neutrofiilide arvu langus, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine.

8...10 g (ühekordne annus): teatatud on oksendamisest ja seedetrakti valust.

Lapsed

Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, tekkisid oksendamine, kõhulahtisus ja isutus, ning ühel teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, tekkisid valgevereliblede arvu vähenemine ja kõhulahtisus.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja anda sobivat sümptomaatilist ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE01

Toimemehhanism

Imatiniib on väikesemolekuliline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL türosiinkinaasi aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: c-Kit proto-onkogeeni poolt kodeeritud tüviraku faktori (SCF) retseptor Kit, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvuteguri retseptorid alfa ja beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib võib lisaks pärssida nende retseptorite kinaaside poolt vahendatud rakulisi protsesse.

Farmakodünaamilised toimed

Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt BCR-ABL türosiinkinaasi in vitro, rakulisel ja in vivo tasemel. Aine pärsib valikuliselt proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi nii BCR- ABL positiivsetes rakukultuurides kui ka uutes leukeemiarakkudes, mis pärinevad Philadelphia- kromosoomiga KML-i ning ägeda lümfoblastse leukeemiaga (ALL) patsientidelt.

BCR-ABL-positiivseid kasvajarakke kasutavatel in vivo loommudelitel avaldab ta kasvajavastast toimet.

Imatiniib on ühtlasi trombotsüütidelt pärineva kasvufaktori (PDGF), PDGF-R, tüviraku faktori (SCF) ja c-Kit retseptori türosiinkinaas inhibiitor ning pärsib PDGF-i ja SCF-i vahendusel toimuvaid rakulisi protsesse. In vitro pärsib imatiniib proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi gastrointestinaalsete stromaaltuumorite (GIST) rakkudes, millel esineb aktiveeriv kit mutatsioon. Erinevate partnerproteiinide liitumise tagajärjel toimuv PDGF retseptori või Abl proteiini türosiinkinaas konstitutiivne aktivatsioon või PDGF konstitutiivne produktsioon on seotud MDS/MPD, HES/KEL ja PDFS patogeneesiga. Imatiniib pärsib düsreguleeritud PDGFR ja Abl kinaasi poolt juhitud rakkudes signaali ülekandmist ja proliferatsiooni.

Kroonilise müeloidse leukeemia kliinilised uuringud

Imatiniibi efektiivsus põhineb üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel. Ei ole tehtud kontrollrühmaga uuringuid, mis näitaksid kliinilist kasu nagu haigusega seotud sümptomite või elulemuse paranemine.

Läbi on viidud üks suur rahvusvaheline avatud kontrollgrupita II faasi uuring Philadelphia-kromosoom- positiivse (Ph+) blastses kriisis KML-i patsientidel. Lisaks on kahes I faasi ja ühes II faasi uuringus ravitud lapsi.

Kliinilises uuringus oli 38% patsientidest > 60 aastased ja 12% patsientidest oli > 70 aastased.

Müeloidne blastne kriis. Osales 260 müeloidse blastse kriisiga patsienti. 95 patsienti (37%) olid eelnevalt saanud kemoteraapiat kas aktseleratsioonifaasi või blastse kriisi raviks („eelnevalt ravitud patsiendid“) ja 165 (63%) ei olnud ravi saanud („ravimata patsiendid“). Esimesed 37 patsienti alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti uuringuplaani, et saaks kasutada suuremaid annuseid, ja ülejäänud 223 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise vastuse saavutamine, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena (nt verest ja luuüdist blastide kadumine, kuid ilma kogu perifeerse vere taastumiseta, mis puudutab täielikku ravivastust) või KML-i kroonilise faasi taastumisena. Selles uuringus saavutasid 31% patsientidest hematoloogilise vastuse (36% eelnevalt ravimata patsientidest ja 22% ravitud patsientidest). Ravivastus esines sagedamini patsientidel, keda raviti annusega 600 mg (33%) võrreldes patsientidega, keda raviti annusega 400 mg (16%, p=0,0220). Hinnanguline mediaanne elulemus oli 7,7 ja 4,7 kuud vastavalt eelnevalt ravitud patsientidel ja ravimata patsientidel.

Lümfoidne blastne kriis. I faasi uuringutes osales piiratud arv patsiente (n=10). Hematoloogiline vastus esines 70% patsientidel kestusega 2...3 kuud.

Tabel 3 Ravivastus KML-i uuringutes täiskasvanutel

Uuring 0102

38 kuu andmed Müeloidne blastne kriis (n=260)

Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast ≥ 4 nädalat):

CHR: [neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 × 10/l, trombotsüüte ≥ 100 × 10/l, veres puuduvad blastid, luuüdis blaste < 5% ja puuduvad ekstramedullaarsed haiguskolded]

Leukeemia tunnuste puudumine: Samad kriteeriumid kui täieliku hematoloogilise vastuse korral, kuid neutrofiilide absoluutarv ≥ 1 × 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 × 10/l

Kroonilise staadiumi taastumine: luuüdis ja perifeerses veres blaste < 15%, blaste+promüelotsüüte luuüdis ja perifeerses veres < 30%, perifeerses veres basofiile < 20%, puuduvad ekstramedullaarsed haiguskolded, välja arvatud põrnas ja maksas.

BM = luuüdi, PB = perifeerne veri

Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid:

Oluline ravivastus hõlmab nii täieliku kui ka osalise vastuse: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%).

1. Täielik tsütogeneetiline vastus kinnitunud teisel luuüdi tsütogeneetilisel hindamisel vähemalt üks kuu pärast esialgset luuüdi uuringut.

Lapsed. Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 last vanuses alla 18 aasta, kellel esines kas kroonilises staadiumis KML (n=11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n=15). Kõiki patsiente oli varem olulisel määral ravitud – 46% patsientidest oli tehtud eelnev luuüdi siirdamine ja 73% olid saanud eelnevat kemoteraapiat mitme ravimiga. Patsiente raviti imatiniibi annustega 260 mg/m/ööpäevas (n=5), 340 mg/m/ööpäevas (n=9), 440 mg/m/ööpäevas (n=7) ja 570 mg/m/ööpäevas (n=5). 9 patsiendi seas, kellel esines kroonilises staadiumis KML ja kelle kohta on olemas tsütogeneetilised andmed, saavutasid vastavalt 4 (44%) ja 3 (33%) patsienti täieliku ja osalise tsütogeneetilise vastuse; oluline tsütogeneetiline vastus esines seega 77% patsientidest.

Avatud mitmekeskuselises, ühe haruga II faasi uuringus osales 51 esmakordse kroonilises faasis KML-i diagnoosiga last, kes varem ei olnud saanud ravi. Patsiente raviti imatiniibi annusega 340 mg/m/ööpäevas ilma katkestuseta, kui ei olnud vajalik annuse vähendamine toksilisuse tõttu. Imatiniibravi tulemusel tekkis esmakordse KML-i diagnoosiga lastel kiire ravivastus, pärast 8-nädalast ravi saavutas täieliku hematoloogilise ravivastuse 78% patsientidest. Täieliku hematoloogilise ravivastusega kaasnes 65% juhtudest ka täielik tsütogeneetiline ravivastus (CCyR), mis on võrreldav täiskasvanutel saadud tulemusega. Lisaks sellele täheldati olulist tsütogeneetilist ravivastust (PCyR) 81% patsientidest, kellest 16% saavutasid osalise tsütogeneetilise ravivastuse. Enamikul täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3 kuni 10 ravikuud, Kaplan- Meieri hinnanguline mediaan oli 5,6 kuud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama imatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Philadelphia-kromosoom-positiivse (BCR-ABL-translokatsiooni) kroonilise müeloidse leukeemia korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Ph+ ALL kliinilised uuringud

Esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL. Kontrollitud uuringus (ADE10), kus imatiniibi võrreldi induktsioon-kemoteraapiaga 55-l esmakordselt diagnoositud patsiendil vanuses 55 ja enam aastat, saavutati imatiniibi monoteraapia korral oluliselt suurem täielik hematoloogiline ravivastus kui kemoteraapia puhul (96,3% vs 50%; p=0,0001). Kui ravi imatiniibiga kasutati patsientidel, kes ei reageerinud üldse või reageerisid kemoteraapiale vähesel määral, saavutasid 9 patsienti (81,8%) 11-st täieliku hematoloogilise ravivastuse. See kliinilise efektiivsuse näitaja oli seotud BCR-ABL transkriptide ulatuslikuma vähenemisega imatiniibiga ravitud patsientidel kui kemoteraapiarühmas pärast 2 nädalat kestnud ravi (p=0,02). Kõik patsiendid said imatiniibi ja pärast induktsiooni säilituskemoteraapiat (vt tabel 4) ning 8. nädalal oli BCR-ABL transkriptide tase mõlemas rühmas ühesugune. Nagu võis oodata uuringu ülesehituse põhjal, ei täheldatud erinevust remissiooni kestuse, haigusvaba elulemuse ega üldise elulemuse osas, kuigi täieliku molekulaarse ravivastuse ja minimaalse residuaalhaigusega patsiendid saavutasid parema lõpptulemuse nii remissiooni kestuse (p=0,01) kui haigusvaba elulemuse osas (p=0,02).

Tulemused, mis saadi neljas mittekontrollitud kliinilises uuringus (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01) osalenud 211-lt esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL patsiendilt, olid kooskõlas ülalkirjeldatud tulemustega. Imatiniib kombinatsioonis induktsioon-kemoteraapiaga (tabel 4) viis täieliku hematoloogilise ravivastuse saavutamiseni 93% (147/158) patsientidest ning olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 90% (19/21) patsientidest. Täieliku molekulaarse ravivastuse saavutas 48% (49/102). Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus ületasid konstantselt ühe aasta ja olid kõrgemad varasema kontrollrühma näitajatest (haigusvaba elulemus p<0,001; üldine elulemus p<0,0001) kahes uuringus (AJP01 ja AUS01).

Tabel 4 Kemoteraapia raviskeem samaaegsel kasutamisel koos imatiniibiga

Uuring ADE10

Kõikides raviskeemides on kasutusel steroidid KNS-i profülaktikaks.

Ara-C: tsütosiinarabinosiid; CP: tsüklofosfamiid; DEX: deksametasoon; MTX: metotreksaat; 6-MP: 6-merkaptopuriin; VM26: teniposiid; VCR: vinkristiin; IDA: idarubitsiin; i.v.: intravenoosne

Lapsed: Uuringus I2301 (avatud mitmekeskuseline järjestikuste kohortidega mitterandomiseeritud III faasi uuring) osales kokku 93 Ph+ ALL–iga last, noorukit ja noort täiskasvanut (vanuses 1 kuni 22 aastat), kes said ravi imatiniibiga (340 mg/m/ööpäev) kombinatsioonis intensiivse kemoteraapiaga pärast induktsioonravi. Imatiniibi manustati kohortides 1...5 vahelduvalt, kusjuures imatiniibiga ravi kestus oli kohortides järjest pikem ja ravi algus varajasem; kohort 1 sai kõige väiksema ja kohort 5 kõige suurema intensiivsusega imatiniib-ravi (kõige pikem pideva ööpäevase annusega imatiniib-ravi kestus päevades esimese kemoteraapiakuuri ajal). Pidev ööpäevane imatiniibi ekspositsioon koos kemoteraapiaga ravi algfaasis parandas kohort 5 patsientidel (n=50) 4-aastast tüsistustevaba elulemust võrreldes varasema kontrollrühmaga (n=120), kes said standardset kemoteraapiat ilma imatiniibita (vastavalt 69,9% vs. 31,6%). 4 aasta eeldatav üldine elulemus kohort 5 patsientide hulgas oli 83,6% võrreldes 44,8%-ga varasemas kontrollrühmas. Kohort 5-s said 20 patsienti 50-st (40%) hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist.

Table 5 Kemoteraapia raviskeem kasutamisel koos imatiniibiga uuringus I2301

G-CSF = granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor, VP-16 = etoposiid, MTX = metotreksaat, IV

=intravenoosne, SC = subkutaanne, IT = intratekaalne, PO = suukaudne, IM = intramuskulaarne, ARA-C = tsütarabiin, CPM = tsüklofosfamiid, VCR = vinkristiin, DEX = deksametasoon, DAUN = daunorubitsiin, 6-MP = 6-merkaptopuriin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaas, PEG-ASP = PEG asparaginaas, MESNA= 2-merkaptoetaan naatriumsulfonaat, iii= või kuni MTX tase on <0,1 µM, q6h

=iga 6 tunni järel, Gy= Grei

Uuring AIT07 oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud II/III faasi uuring, kus osales

128 patsienti (vanuses 1 kuni <18 aastat), kes said imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga. Sellest uuringust pärinevad ohutusandmed on kooskõlas imatiniibi ohutusprofiiliga Ph+ ALL patsientidel.

Retsidiveerunud/refraktaarne Ph+ ALL. Kui imatiniibi kasutati monoteraapiana retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsientidel, saavutasid 411-st uuritust 53 patsienti hematoloogilise ravivastuse 30% (9% täielik ravivastus) ja 23% olulise tsütogeneetilise ravivastuse. (Tuleb märkida, et 411-st patsiendist 353 said ravi laiendatud juurdepääsuprogrammi alusel ilma, et oleks kogutud esmase ravivastuse andmeid.) 411 retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsiendi seas jäi haiguse progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtus vahemikku 2,6...3,1 kuud ning üldise elulemuse mediaanväärtus oli 4,9...9 kuud 401-l uuritud patsiendil. Andmed olid samad täiendavas analüüsis, mis hõlmas patsiente vanuses 55 aastat ja vanemad.

MDS/MPD kliinilised uuringud

Imatiniibi kasutamise kogemused sellel näidustusel on väga vähesed ning põhinevad hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse määral. Kliinilist kasu või elulemuse suurenemist tõestavaid kontrollrühmaga uuringuid ei ole. Avatud, mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi kasutamist erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL, Kit või PDGFR valgu türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales 7 MDS/MPD patsienti, keda raviti imatiniibi annusega 400 mg ööpäevas. Kolm patsienti saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse ning üks patsient osalise hematoloogilise ravivastuse. Neljast PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga

patsiendist kolm saavutasid andmete analüüsi ajaks hematoloogilise ravivastuse (2 täieliku ja 1 osalise). Patsientide vanus oli 20…72 aastat. Lisaks sellele on 13-s publikatsioonis teateid veel 24 MDS/MPD patsiendi kohta. Neist 21 patsienti said raviks 400 mg imatiniibi ööpäevas, ülejäänud 3 patsienti väiksemaid annuseid. Üheteistkümnel patsiendil tuvastati PDGFRi geneetiline rekombinatsioon, neist 9 saavutasid täieliku ja 1 osalise hematoloogilise ravivastuse. Patsientide vanus oli 2…79 aastat. Hilisemates publikatsioonides on täiendavaid teateid, et üheteistkümnest patsiendist 6 on jätkuvalt tsütogeneetilises remissioonis (vahemikus 32…38 kuud). Samas publikatsioonis on täiendavad andmed 12 MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsiendi (5 patsienti uuringust B2225) pikaaegsest jälgimisest. Need patsiendid said imatiniibi mediaanväärtuses 47 kuud (vahemikus 24 päeva kuni 60 kuud). Nendest patsientidest kuuel ületab jälgimisperiood 4 aastat. Üksteist patsienti saavutasid kiire täieliku hematoloogilise ravivastuse; kümnel kadusid täielikult tsütogeneetilised kahjustused ja kadusid või vähenesid liittranskriptid RT-PCR mõõtmisel. Hematoloogiline ja tsütogeneetiline ravivastus püsis mediaanväärtuses vastavalt 49 kuud (vahemikus 19…60) ja 47 kuud (vahemikus 16…59). Üldine elulemus oli 65 kuud alates diagnoosimisest (vahemikus 25…234). Ilma geneetilise translokatsioonita patsientidel ei andnud imatiniibi kasutamine paranemisele viitavaid tulemusi.

1. MDS/MPD lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 4-s publikatsioonis kirjeldati MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga 5 patsienti. Nende patsientide vanus oli 3 kuud kuni 4 aastat ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 92,5 kuni 340 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või kliiniline ravivastus.

HES/KEL kliinilised uuringud

Ühes avatud, mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi toimet erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL, Kit või PDGFR valgu türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales 14 HES/KEL patsienti, keda raviti imatiniibiga annuses 100 mg kuni 1000 mg ööpäevas. Lisaks sellele on 35-s publikatsioonis teateid 162 HES/KEL patsiendi kohta, kes said imatiniibi annuses 75 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tsütogeneetilisi muutusi täheldati 117-l patsiendil 176- st. Nendest 117-st patsiendist 61 patsienti olid FIP1L1-PDGFRα liit-kinaas-positiivsed. Kolmes publikatsioonis olid andmed veel nelja FIP1L1-PDGFRα positiivsed HES patsiendi kohta. Kõigil 65-l FIP1L1-PDGFRα liit-kinaas-positiivsetel patsientidel saavutati täielik hematoloogiline ravivastus, mis püsis kuid (vahemik teatamise ajal ulatus ühest kuust kuni rohkem kui 44 kuuni). Viimases publikatsioonis on teateid, et nendest 65-st patsiendist 21 saavutasid ka täieliku molekulaarse remissiooni mediaanväärtusega kuni 28 kuud (vahemik 13…67 kuud). Patsientide vanus oli 25…72 aastat. Peale selle kirjeldasid uurijad haigusjuhtudes sümptomaatika ja teiste organite funktsioonihäirete paranemist. Paranemist kirjeldati järgmiste organite/organsüsteemide häirete osas: südame, närvisüsteemi, naha ja nahaaluskoe, respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi, lihas-skeleti ja sidekoe, vaskulaarsed ja seedetrakti häired.

1. HES/KEL lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis kirjeldati HES ja KEL PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga 3 patsienti. Nende patsientide vanus oli 2 kuud kuni 16 aastat ja imatiniibi manustati annuses 300 mg/m2 ööpäevas või annuste vahemikus 200 kuni 400 mg ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või molekulaarne ravivastus.

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST kliinilised uuringud

Mitteopereeritava või metastaseerunud pahaloomuliste gastrointestinaalsete stromaaltuumoritega (GIST) patsientidel on tehtud üks II faasi avatud randomiseeritud kontrollrühmata rahvusvaheline uuring. Selles uuringus osales 147 patsienti, kes randomiseeriti rühmadesse ja said ravimit kas 400 mg või 600 mg suu kaudu üks kord päevas kuni 36 kuu jooksul. Patsiendid olid vanuses 18...83 aastat ja neil oli patoloogiliselt diagnoositud Kit-positiivne pahaloomuline mitteopereeritav ja/või metastaseerunud GIST. Immunohistokeemia tehti plaaniliselt Kit antikehadega (A-4502, küüliku polüklonaalne antiseerum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) vastavalt analüüsile avidiin-biotiin-peroksüdaaskompleksi meetodiga pärast antigeeni võtmist.

Esmane tulemusnäitaja põhines objektiivsel ravivastusel. Kasvajad pidid olema mõõdetavad vähemalt haiguse ühe paikme osas ning vastuse iseloomustus põhines Southwestern Oncology Group’i (SWOG) kriteeriumitel. Tulemused on esitatud tabelis 6.

Tabel 6 Parim kasvaja ravivastus uuringus STIB2222 (GIST)

Kahe annustamisrühma vahel puudusid erinevused ravivastustes. Oluline hulk patsiente, kellel vaheanalüüsi tegemise ajal oli haigus stabiilne, saavutasid osalise ravivastuse pikema ravi jooksul (jälgimisaja mediaanväärtus oli 31 kuud). Aja mediaanväärtus ravivastuse saavutamiseni oli 13 nädalat (95% CI 12…23). Aja mediaanväärtus ravi ebaõnnestumiseni nendel, kes saavutasid ravivastuse oli 122 nädalat (95% CI 106…147), samal ajal kui uuringu üldpopulatsioonis oli see 84 nädalat (95% CI 71…109). Üldise elulemuse mediaanväärtust ei saavutatud. Pärast 36-kuulist jälgimist oli Kaplan-Meieri hinnang elulemusele 68%.

Kahes kliinilises uuringus (uuring B2222 ja rühmadevaheline uuring S0033) suurendati imatiniibi annust 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerus väiksemate ööpäevaste annuste, 400 mg ja 600 mg, kasutamisel. Ööpäevast annust suurendati 800 mg-ni kokku 103-l patsiendil. Nendest patsientidest 6 saavutasid annuse suurendamise järel osalise ravivastuse ja 21 haiguse stabiliseerumise, üldine kliiniline kasu oli 26%. Olemasolevate ohutusandmete alusel ei mõjuta imatiniibi ohutusprofiili annuse suurendamine 400 mg-lt või 600 mg-lt 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerub väiksemate annuste kasutamisel.

GIST adjuvantravi kliinilised uuringud

Adjuvantraviks kasutatuna uuriti imatiniibi mitmekeskuselises, topeltpimedas, pikaajalises platseebokontrollitud III faasi uuringus (Z9001), kus osales 773 patsienti. Patsientide vanus jäi vahemikku 18...91 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli immunokeemilisel meetodil kindlaks tehtud Kit-valgu ekspressiooniga primaarse GIST histoloogiline diagnoos ja tuumori suurus ≥ 3 cm (maksimaalne mõõde) ning kellele oli 14...70 päeva enne uuringusse registreerimist tehtud primaarse GIST täielik resektsioon. Pärast primaarse GIST resektsiooni randomiseeriti patsiendid ühte kahest rühmast: imatiniib annuses 400 mg ööpäevas või sobiv platseebo ühe aasta jooksul.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Imatiniibi toimel pikenes oluliselt retsidiivivaba elulemus: imatiniibrühmas olid 75% patsientidest retsidiivivabad 38. kuul võrreldes 20 kuuga platseeborühmas (95% usaldusvahemikud vastavalt [30 – mittehinnatav]; [14 – mittehinnatav]; (riskimäär = 0,398 [0,259...0,610], p<0,0001). Ühe aasta möödudes oli üldine RVE oluliselt parem imatiniibi (97,7%) kui platseebo puhul (82,3%), (p<0,0001). Seega vähenes retsidiivi risk ligikaudu 89% võrreldes platseeboga (riskimäär = 0,113 [0,049...0,264]).

Esmase GIST operatsiooni järgse retsidiivi riski hinnati retrospektiivselt järgmiste prognostiliste tegurite alusel: tuumori suurus, mitootiline indeks, tuumori lokalisatsioon. Mitootilise indeksi andmed olid saadud 556 patsiendi kohta 713-st ravikavatsuse (ITT, intention-to-treat) populatsioonis. Tabelis 7 on

toodud alarühma analüüside tulemused vastavalt NIH (United States National Institutes of Health, Ühendriikide Riiklik Tervishoiu Instituut) ja AFIP (Armed Forces Institute of Pathology, Kaitsejõudude Patoloogia Instituut) riski klassifikatsioonile. Kasu ei täheldatud ei madalas ega ka väga madalas riskirühmas. Üldist kasu elulemusele ei ole täheldatud.

Tabel 7 Uuringu Z9001 retsidiivivaba elulemuse (RVE) analüüside kokkuvõte AFIP riski klassifikatsiooni järgi

Teises mitmekeskuselises, avatud III faasi uuringus (SSG XVIII/AIO) võrreldi imatiniibi 400 mg/ööpäevas 12-kuulist ravi ja 36-kuulist ravi patsientidel, kellel oli kirurgiliselt teostatud GIST resektsioon ja oli üks järgnevast: kasvaja diameeter > 5 cm ja mitootiline lugem > 5/50 tugeva suurenduse vaateväljas (HPF); või kasvaja diameeter > 10 cm ja ükskõik, milline mitootiline lugem või ükskõik, millise suurusega kasvaja koos mitootilise lugemiga > 10/50 HPF või kasvaja, mis on levinud peritoneaalõõnde. Uuringus osalemiseks andsid nõusoleku ja randomiseeriti 397 patsienti (199 patsienti 12-kuulises rühmas ja 198 patsienti 36-kuulises rühmas), vanuse mediaanväärtus oli 61 aastat (vahemikus 22 kuni 84 aastat). Jälgimisaja mediaanväärtus oli 54 kuud (randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni), kogu jälgimise aeg oli 83 kuud esimese patsiendi randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Kolmkümmend kuus (36) kuud imatiniibravi pikendas oluliselt RVE-d võrreldes 12-kuulise imatiniibraviga (üldine riski määr (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabel 8, Joonis 1).

Lisaks, kolmkümmend kuus (36) kuud imatiniibravi pikendas oluliselt üldist elulemust (OS) võrreldes 12-kuulise imatiniibraviga (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabel 8, Joonis 2).

Pikem ravi kestus (> 36 kuud) võib hilisemate retsidiivide puhkemist edasi lükata; siiski ei ole selle leiu mõju üldisele elulemusele selge.

Surmade koguarv oli 25 12-kuulises ravirühmas ja 12 36-kuulises ravirühmas.

ITT analüüsis oli 36-kuuline ravi imatiniibiga tõhusam võrreldes 12-kuulise raviga, sealhulgas arvestati kogu uuringu populatsiooni. Kavandatud uuringus, kus alarühmad olid jagatud mutatsiooni tüübi järgi, oli 36-kuulise ravi puhul patsientidel, kellel esines mutatsioon 11. eksonis, RVE HR 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Teiste vähem levinud mutatsioonide kohta ei saa teha järeldusi, kuna kirjeldatud juhtude arv on liiga väike.

Tabel 8 12-kuuline ja 36-kuuline imatiniibravi (SSGXVIII/AIO uuring)

Joonis 1 Kaplan-Meieri hinnangud esmasele retsidiivivaba elulemuse tulemusnäitajale (ITT populatsioon)

Retsidiivivaba elulemuse tõenäosus

P < 0.0001

Hazard ratio 0.46 (95% Cl, 0.32-0.65)

│││Censored observations

Elulemuse aeg kuudes

Riskirühm : tüsistused

(1)199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84

(2)198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

Joonis 2 Kaplan-Meieri hinnagud üldisele elulemusele (ITT populatsioon)

Üldise elulemuse tõenäosus

P = 0.019

Hazard ratio 0.45 (95% Cl, 0.22-0.89)

│││Censored observations

Elulemuse aeg kuudes

Riskirühm : tüsistused

(1)199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25

(2)198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

c-Kit-positiivse GIST lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 7-s publikatsioonis kirjeldati 17 GIST (Kit ja PDGFR geneetilise mutatsiooniga või ilma) patsienti. Nende patsientide vanus oli 8 kuni 18 aastat ja imatiniibi manustati nii adjuvant- kui metastaaside ravi korral annuses 300 kuni 800 mg ööpäevas. Enamikul GIST lastel puudusid c-Kit või PDGFR mutatsiooni kinnitavad andmed, mis võis viia kombineeritud kliinilise ravivastuse esinemiseni.

PDFS kliinilised uuringud

Ühes avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) osales 12 dermatofibrosarcoma protuberans’iga (PDFS) patsienti, kellele manustati 800 mg imatiniibi ööpäevas. PDFS-iga patsiendid olid vanuses 23 kuni 75 aastat ja uuringuga liitumise hetkel oli neil tegemist metastaatilise, algse resektsiooni järel lokaalselt retsidiveeruva PDFS-iga, mida ei peetud edasisele operatiivsele ravile alluvaks. Peamine efektiivsuse näitaja oli objektiivne ravivastus. 12-st uuringuga liitunud patsiendist üheksal saavutati ravivastus, neist ühel täielik ja kaheksal osaline. Kolm osalise ravivastusega patsienti muudeti seejärel operatsiooni abil haigusvabaks. Uuringus B2225 oli ravi kestuse mediaanväärtus 6,2 kuud, maksimaalne ravi kestus oli 24,3 kuud. Hiljem on viies avaldatud haigusjuhu kirjelduses teatatud veel kuuest PDFS patsiendist vanuses 18 kuud kuni 49 aastat. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt said täiskasvanud patsiendid kas 400 mg (4 juhul) või 800 mg (1 juhul) imatiniibi ööpäevas. Viiel (5) patsiendil saavutati ravivastus, neist kolmel täielik ja kahel osaline. Avaldatud kirjanduse kohaselt oli ravi kestuse mediaanväärtus vahemikus 4 nädalast kuni enam kui 20 kuuni. Translokatsioon t(17:22)[(q22:q13)] või selle geeniprodukt esines peaaegu kõigil imatiniibi ravivastuse saanutel.

PDFS lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis kirjeldati PDFS ja PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga 5 patsienti. Nende patsientide vanus oli vastsündinust kuni 14 aastani ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 400 kuni

Farmakokineetilised omadused

mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati osaline ja/või täielik ravivastus.

Imatiniibi farmakokineetika

Imatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annusevahemikus 25...1000 mg. Ravimi kineetilisi omadusi plasmas analüüsiti 1. päeval ning kas 7. või 28. päeval, kui oli saavutatud püsiv plasmakontsentratsioon.

Imendumine

Imatiniibi keskmine absoluutne biosaadavus on 98%. Imatiniibi plasma AUC tasemetes esinesid suukaudse annuse järgselt suured patsientidevahelised erinevused. Koos rasvarikka toiduga manustatuna vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (Cmax vähenes 11% ja tmax pikenes 1,5 tundi) ja täheldati AUC vähest langust (7,4%) võrreldes manustamisel tühja kõhuga. Varasema seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud.

Jaotumine

In vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 95%, enamasti albumiini ja happelise alfa-glükoproteiiniga ning vähesel määral lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Peamine ringlev metaboliit inimesel on N-demetüleeritud piperasiinderivaat, millel on in vitro toimeainega sarnane aktiivsus. Selle metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC-ga võrreldes. N-demetüleeritud metaboliidi seostumine plasmavalkudega on analoogne toimeaine seostumisega.

Imatiniib ja N-demetüleeritud metaboliit koos andsid ligikaudu 65% tsirkuleerivast radioaktiivsusest ).(0-48h)(AUC Ülejäänud tsirkuleeriv radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest.

1. In vitro tulemused näitasid, et CYP3A4 on peamine inimese P450 ensüüm, mis katalüüsib imatiniibi biotransformatsiooni. Võimalike samaaegselt manustatavate ravimite hulgas (atsetaminofeen, atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea, norfloksatsiin, penitsilliin V) pärssisid ainult erütromütsiin (IC50 50 µM) ja flukonasool (IC50 118 µM) imatiniibi metabolismi kliiniliselt olulisel määral.

Imatiniib oli in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. Ki väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 mikromooli/l. Imatiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon patsientidel on 2...4 mikromooli/l, seega on võimalik samaaegselt manustatavate ravimite CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 vahendusel toimuva metabolismi pärssimine. Imatiniib ei sekkunud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni, kuid pärssis paklitakseeli metabolismi CYP2C8 (Ki = 34,7 mikroM) konkureeriva inhibeerimise kaudu. Leitud Ki väärtus on siiski palju kõrgem kui imatiniibi eeldatav kontsentratsioon plasmas, mistõttu ei eeldata koostoimeid imatiniibi samaaegsel manustamisel kas 5-fluorouratsiili või paklitakseeliga.

Eritumine

Pärast imatiniibi C-märgistatud suukaudset annust leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81% annusest, sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatult eritus 25% imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu metaboliitidena.

Plasma farmakokineetika

Tervetel vabatahtlikel oli suukaudse manustamise järgselt t½ ligikaudu 18 tundi, mis viitab sellele, et annustamisskeem üks kord ööpäevas on piisav. Suureneva annusega suurenes keskmine AUC lineaarselt ja proportsionaalselt annusega imatiniibi suukaudsel manustamisel vahemikus 25...1000 mg. Korduval annustamisel ei muutunud imatiniibi kineetika ja kumuleerumine tasakaalukontsentratsiooni puhul annustamisega üks kord ööpäevas oli 1,5...2,5-kordne.

Farmakokineetika GIST patsientidel

GIST patsientidel oli ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni korral 1,5 korda kõrgem kui KML-i patsientidel sama annuse kasutamisel (400 mg ööpäevas). GIST patsientide esialgse populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal leiti, et kolm tunnust (albumiin, leukotsüütide arv ja bilirubiin) on statistiliselt olulisel määral seotud imatiniibi farmakokineetikaga. Albumiini väärtuste langus põhjustas kliirensi (CL/f) vähenemise ja leukotsüütide arvu suuremad väärtused põhjustasid CL/f vähenemise. Siiski ei olnud need seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse korrigeerimist. Selles patsientide rühmas võib maksametastaaside esinemine põhjustada maksapuudulikkust ja metabolismi vähenemist.

Populatsioonifarmakokineetika

KML-i patsientidel tehtud populatsioonifarmakokineetika analüüsis avaldas vanus vähest mõju jaotusruumalale (suurenemine 12% üle 65 aastastel patsientidel). Seda muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile on selline, et 50 kg kaaluva patsiendi keskmine kliirens on eeldatavalt 8,5 l/h, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil suureneb kliirens kuni 11,8 l/h. Neid muutusi ei peeta piisavaks, et õigustada annuse korrigeerimist kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat.

Farmakokineetika lastel

Nagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise järgselt kiiresti ka lastel. Lastel andsid annused 260 ja 340 mg/m/ööpäevas sama ekspositsiooni nagu

1. vastavalt 400 mg ja 600 mg täiskasvanutel. AUC(0–24) võrdlus 8. ja 1. päeval annusega 340 mg/m/ööpäevas näitas 1,7-kordset ravimi kumuleerumist, kui ööpäevast annust manustati

korduvalt.

1. Hematoloogiliste häiretega (KML, Ph+ ALL või muud imatiniibiga ravitavad hematoloogilised häired) laste kokkuvõtliku populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal suureneb imatiniibi kliirens vastavalt kehapindalale. Pärast kehapindalast tuleneva mõju korrigeerimist ei avaldanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja kehamassiindeks imatiniibi ekspositsioonile kliiniliselt olulist mõju. Analüüs kinnitas, et imatiniibi ekspositsioon lastel, kes said 260 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 400 mg üks kord ööpäevas) või 340 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 600 mg üks kord ööpäevas), oli sarnane nagu täiskasvanud patsientidel, kes said imatiniibi 400 mg või 600 mg üks kord ööpäevas.

Organite funktsioonihäired

Imatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat ekspositsiooni plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on ligikaudu 1,5...2-kordne ning vastab happelise alfa-glükoproteiini (millega imatiniib tugevalt seondub) sisalduse 1,5-kordsele suurenemisele plasmas. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on arvatavasti sarnane neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuna imatiniib eritub neerude kaudu vaid vähesel määral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kuigi farmakokineetilistes uuringutes ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei suurene imatiniibi ekspositsioon erineva raskusastmega maksapuudulikkusega patsientidel võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutuse profiili hinnati rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Korduva annusega toksilisuse uuringutes ilmnesid rottidel, koertel ja ahvidel kerged kuni mõõdukad muutused veres, rottidel ja koertel kaasnesid sellega ka muutused luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtelundiks maks. Mõlemal liigil täheldati kerget kuni mõõdukat transaminaaside aktiivsuse tõusu ja kolesterooli, triglütseriidide, üldvalgu ning albumiini taseme kerget langust. Rottide maksas ei täheldatud histopatoloogilisi muutusi. Koertel, keda raviti 2 nädalat, ilmnes raske toksiline toime maksale, mis väljendus maksaensüümide aktiivsuse tõusu, hepatotsellulaarse nekroosi, sapiteede nekroosi ja sapiteede hüperplaasiana.

Kaks nädalat ravi saanud ahvidel täheldati kahjulikku toimet neerudele, mis väljendus koldelise mineralisatsiooni ning neerutuubulite laienemise ja tubulaarse nefroosina. Vere uurea (BUN) ja kreatiniini tõusu täheldati mitmel loomal. Rottidel ilmnes 13-nädalases uuringus annustega > 6 mg/kg neerusäsi ja kusepõie üleminekuepiteeli hüperplaasia, millega ei kaasnenud muutusi seerumi või uriini näitajates. Pikaajalise imatiniibravi korral täheldati oportunistlike infektsioonide suuremat esinemissagedust.

39-nädalases uuringus ahvidel ei tehtud kindlaks kõrvaltoimeteta taset (NOAEL) madalaima annuse 15 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes ligikaudu üks kolmandik maksimaalsest inimesel soovitatavast annusest 800 mg. Ravi tulemusel süvenesid loomadel tavaliselt supressioonis olevad malaariainfektsioonid.

Imatiniibi ei osutunud in vitro bakteri raku testi (Amesi test), in vitro imetaja raku testi (hiire lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid in vitro imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon) metaboolse aktivatsiooni tingimustes.

Fertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille tulemusena nende testiste ja epididüümise kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse 60 mg/kg kasutamisel, mis on keha pindala aluseks võttes umbkaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤20 mg/kg kasutamisel. Kerge kuni mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste ≥ 30 mg/kg kasutamisel. Emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni 6. gestatsioonipäevani, toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule ei ilmnenud. Annuse 60 mg/kg kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu vähenemine. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamisel.

1. Rottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust kas 14. või 15. gestatsioonipäeval rühmas, mis sai ravimit 45 mg/kg/ööpäevas. Sama annuse kasutamisel suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv. F1 järglastel vähenes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning nende pesakondade arv, kes jõudsid prepuutsiumi eraldumise kriteeriumideni, vähenes. F1 fertiilsus ei olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg/ööpäevas kasutamisel täheldati resorptsioonide
2. sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) nii emasloomade kui ka F1 põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg/ööpäevas (veerand maksimaalsest inimesel kasutatavast 800 mg annusest).

Imatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥ 100 mg/kg, mis on kehapindala aluseks võttes umbes võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Teratogeensete toimete hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Nimetatud toimed ei ilmnenud annuste ≤ 30 mg/kg kasutamisel.

Imatiniibi annustega 15, 30 ja 60 mg/kg/päevas rottidel läbiviidud 2-aastase kestusega kartsinogeensusuuringus täheldati statistiliselt olulist eluea vähenemist isasloomadel annuse 60 mg/kg/päevas ja emasloomadel ≥ 30 mg/kg/päevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganiteks olid neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnääre, neerupealis ja mao mitteglandulaarne osa.

Preputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati annuste 30 mg/kg/päevas ja suuremad manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5- või 0,3-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel vastavalt annuse 400 mg/päevas või 800 mg/päevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4-kordsele päevasele ekspositsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m/päevas korral. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 15 mg/kg/päevas. Neeru adenoom/kartsinoom, kusepõie ja ureetra papilloom, peensoole adenokartsinoom, kõrvalkilpnäärme adenoom, neerupealise beniigsed ja maliigsed medullaartuumorid ja mao mitteglandulaarse osa papilloomid/kartsinoomid olid täheldatavad annuse 60 mg/kg/päevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7- või 1-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel annuse 400 mg/päevas või 800 mg/päevas ja 1,2-kordsele ekspositsioonile lastel (AUC põhjal) 340 mg/m/päevas kasutamisel. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 30 mg/kg/päevas.

Selle rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi kasutamisel inimestel ei ole veel selge.

Varasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mitteneoplastilised muutused esinesid kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinsetes organites ja hammastes. Kõige olulisemateks neist leidudest olid kardiaalne hüpertroofia ja dilatatsioon, mis põhjustasid osadel katseloomadel südamepuudulikkust.

Toimeaine imatiniib kujutab keskkonnaohtu setteorganismidele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Povidoon (E1201)

Krospovidoon, A-tüüp (E1201)

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate:

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 400

Talk (E553b)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/Alu blistrid

Pakendid sisaldavad 30, 60, 90, 120 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Amomed Pharma GmbH

Nikolsdorfergasse 1/15

A-1050 Wien

Austria

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juulis 2014