Irinotecan mylan - inf lahuse konts 20mg / 1ml 2ml n1; 5ml n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irinotecan Mylan, 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg/ml irinotekaanile.

Üks 2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati. Üks 5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati. INN. Irinotecanum

Teadaolevat toimet omav abiaine: sorbitool E420 (45 mg/ml).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev kahvatukollane silmnähtavate osakesteta lahus, mille pH on 3,0...3,8 ja osmolaarsus 270...392 mOsmol/l.

KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Irinotekaan on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalse vähi raviks:

-kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral patsientidel, keda ei ole eelnevalt ravitud keemiaraviga;

-monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-fluorouratsiili sisaldava raviskeemiga ei ole andnud tulemusi.

Irinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptorit (EGFR) ekspresseeriva ja metsikut tüüpi KRAS geeniga metastaatilise kolorektaalse vähi raviks patsientidel, kes ei ole eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi või irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ei ole andnud tulemusi (vt lõik 5.1).

Irinotekaan kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esimese rea raviks.

Irinotekaan kombinatsioonis kapetsitabiiniga koos või ilma bevatsizumabita on näidustatud metastaatilise kolorektaalse kartsinoomi esimese rea raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ainult täiskasvanutele. Lahjendatud Irinotecan Mylan’i infusioonlahust tuleb manustada perifeersesse või tsentraalsesse veeni.

Soovitatav annus

Monoteraapia (varem ravitud patsientidel)

Irinotecan Mylan’i soovitatav annus on 350 mg/m², manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul iga kolme nädala järel (vt allpool „Manustamisviis“ ja lõigud 4.4 ja 6.6).

Kombineeritud ravi (varem ravimata patsientidel)

Irinotekaani ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on kindlaks tehtud järgmise skeemi puhul (vt lõik 5.1): irinotekaan ja 5FU/FA iga 2 nädala järel.

Irinotecan Mylan’i soovitatav annus on 180 mg/m² üks kord iga 2 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul, millele järgnevad foliinhappe ja 5-fluorouratsiili infusioonid.

Samaaegselt manustatava tsetuksimabi annustamise ja manustamisviisi kohta vt tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Tavaliselt on irinotekaani annus sama, mis viimatise irinotekaani sisaldava ravikuuri ajal. Irinotekaani ei tohi manustada varem kui 1 tund pärast tsetuksimabi infusiooni lõppu.

Bevatsizumabi annustamise ja manustamisviisi kohta vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kapetsitabiini annustamise ja manustamisviisi kombinatsioonravis, vt lõik 5.1 ning ka vastavaid lõike kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.

Annuse kohandamine

Irinotecan Mylan’i võib kasutada pärast kõigi kõrvalnähtude taandumist raskusastmeni 0 või 1 NCI- CTC (Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi ja raviga seotud kõhulahtisuse täielikku taandumist.

Järgmise tsükli alguses peab Irinotecan Mylan’i ning 5FU (kui on kohaldatav) annust vähendama vastavalt infusioonile eelnenud perioodil esinenud raskeimale kõrvaltoimele. Ravi tuleb 1…2 nädalat edasi lükata, võimaldamaks taastumist kõrvaltoimetest.

Irinotecan Mylan’i ja/või 5FU annust peaks vajadusel vähendama 15...20% järgmiste kõrvaltoimete esinemisel:

•hematoloogilised kõrvaltoimed (4. raskusastme neutropeenia), febriilne neutropeenia (3...4. raskusastme neutropeenia ja 2...4. raskusastme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. raskusaste),

•mittehematoloogilised kõrvaltoimed (3...4. raskusaste).

Tsetuksimabi manustamisel koos irinotekaaniga tuleb järgida tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitusi annuse kohaldamiseks.

Bevatsizumabi manustamisel koos Irinotecan Mylan’i/5FU/FAga tuleb järgida bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitusi annuse kohaldamiseks.

Vastavalt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttele on seoses kapetsitabiini kombineerimisega soovitatav 65-aastastel ja vanematel patsientidel vähendada kapetsitabiini algannust 800 mg/m²-ni kaks korda päevas. Kombinatsioonravi korral tutvuda annuste kohandamise juhistega kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustusega patsiendid

Monoteraapia: Irinotecan Mylan’i algannuse määramisel patsientidele, kelle üldseisund on ≤2, tuleb lähtuda bilirubiini sisaldusest veres (kuni 3 korda üle normi ülemise piiri [ULN]). Patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia ning kelle protrombiiniaeg on pikenenud üle 50%, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja seetõttu hematoloogiliste kõrvaltoimete risk suurenenud. Seega peab nendel patsientidel kord nädalas kontrollima täielikku verevalemit.

• Bilirubiinisisalduse suurenemisel kuni 1,5 korda üle ULNi on Irinotecan Mylan’i soovitatav annus 350 mg/m²,

•Kui bilirubiinisisaldus on suurenenud 1,5...3 korda üle ULNi, on Irinotecan Mylan’i soovitatav annus 200 mg/m²,

•Bilirubiinisisalduse suurenemisel üle 3 korra ULNist ei tohi Irinotecan Mylan’i manustada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Irinotekaani kasutamise kohta kombinatsioonravis maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustuse korral ei soovitata Irinotecan Mylan’i kasutada, kuna nendel patsientidel pole uuringuid läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Selles patsientide grupis tuleb annust hoolikalt valida, kuna neil patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide langust. Neid patsiente tuleb intensiivsemalt jälgida (vt lõik 4.4).

Lapsed

Irinotecan Mylan’i ei tohi lastel kasutada.

Manustamisviis

Irinotecan Mylan on tsütotoksiline. Teavet lahjendamise kohta ning spetsiaalseid ettevaatusabinõusid hävitamisel ja käsitsemisel vt lõik 6.6.

Irinotecan Mylan’i ei tohi manustada intravenoosse boolussüstena ega infusioonina, mis kestab vähem kui 30 minutit või kauem kui 90 minutit.

Ravi kestus

Ravi Irinotecan Mylan’iga jätkatakse kuni haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilise toime ilmnemiseni.

4.3Vastunäidustused

•Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).

•Anamneesis raske ülitundlikkusreaktsioon irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

•Bilirubiinisisaldus >3 korda üle ULNi (vt lõik 4.4).

•Raske luuüdi puudulikkus.

•WHO skaala järgi üldseisund >2.

•Samaaegne naistepunaürdi kasutamine (vt lõik 4.5).

•Täiendavalt tsetuksimabi ja bevatsizumabi või kapetsitabiini vastunäidustused, vt nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.

•Imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Irinotekaani tohib kasutada ainult tsütotoksilise kemoteraapia manustamisele spetsialiseerunud üksustes ja ravimit tohib manustada ainult vähivastase kemoteraapia kasutamise osas kvalifitseeritud arsti järelevalve all.

Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades võib alljärgnevatel juhtudel Irinotecan Mylan’i määrata vaid pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike raviriskidega.

•Riskitegurite esinemisel, eriti juhul, kui üldseisundi hinne WHO järgi on 2.

•Harvadel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimete ravisoovitusi (vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse ravi järele koos suure vedelikukoguse manustamisega hilise kõhulahtisuse tekke korral). Selliseid patsiente soovitatakse rangelt jälgida haiglatingimustes.

Kui Irinotecan Mylan’i manustatakse monoteraapiana, tehakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel. Kuid patsientidel, kes vajavad sagedasemat jälgimist või kellel on eriti suur risk raske neutropeenia tekkeks, tuleks kasutada iganädalast manustamisskeemi (vt lõik 5.1).

Hiline kõhulahtisus

Patsiente tuleb informeerida hilise kõhulahtisuse tekke võimalusest rohkem kui 24 tundi pärast Irinotecan Mylan’i manustamist ja igal ajal enne järgmist manustamiskorda. Monoteraapia korral tekkis esimene vedel iste mediaanselt 5. päeval pärast irinotekaani infusiooni. Patsiendid peavad sellest kiiresti informeerima oma raviarsti ja viivitamatult alustama adekvaatse raviga.

Kõhulahtisuse risk on suurem patsientidel, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite piirkonna kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle üldseisundi skoor on ≥2 ja naissoost patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt neutropeenia.

Niipea, kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama rohkelt jooma elektrolüüte sisaldavat vedelikku ning viivitamatult tuleb alustada kõhulahtisuse raviga. Kõhulahtisuse ravi tuleb teostada samas osakonnas, kus Irinotecan Mylan’i manustati. Haiglast väljakirjutamisel peab patsiendile määrama ravimid ka kõhulahtisuse raviks, et ta saaks raviga alustada kohe kui kõhulahtisus tekib. Lisaks peab patsient kõhulahtisuse ilmnemisel koheselt informeerima oma raviarsti või Irinotecan Mylan’i manustanud osakonda.

Praegusel ajal soovitatakse kõhulahtisuse raviks loperamiidi suurtes annustes (algannus 4 mg, seejärel 2 mg iga 2 tunni järel). Ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet ning seda ei tohi muuta. Mitte mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48 järjestikuse tunni jooksul, kuna esineb paralüütilise iileuse oht, kuid ravi ei tohi kesta ka alla 12 tunni.

Kui kõhulahtisusega kaasneb raskekujuline neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm³), tuleb lisaks kõhulahtisuse ravile alustada profülaktiliselt laia toimespektriga antibiootikumi manustamist.

Alljärgnevatel juhtudel tuleb kõhulahtisust ravida haiglas (koos laia toimespektriga antibiootikumide manustamisega):

-kõhulahtisusega kaasneb palavik,

-raskekujuline kõhulahtisus (vajalik intravenoosne hüdratsiooni),

-kui kõhulahtisus ei lahene 48 tunni jooksul vaatamata loperamiidi manustamisele suures annuses.

Loperamiidi ei manustata profülaktiliselt, isegi mitte neile patsientidele, kellel eelmiste tsüklite käigus on tekkinud hiline kõhulahtisus.

Patsientidele, kellel on anamneesis raske kõhulahtisus, soovitatakse järgnevate tsüklite puhul annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

Ravikuuri ajal Irinotecan Mylan’iga soovitatakse kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb teavitada neutropeenia riskidest ja palaviku tähtsusest.

Febriilset neutropeeniat (kehatemperatuur >38 ºC ja neutrofiile ≤1000 rakku/mm³) tuleb kiiresti ravida haiglatingimustes laia toimespektriga intravenoossete antibiootikumidega.

Patsientidel, kellel on esinenud tõsiseid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, soovitatakse järgmisel manustamisel annust vähendada (vt lõik 4.2).

Raske kõhulahtisusega kaasneb suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Raske kõhulahtisuse patsiendil tuleb teha täielik vereanalüüs.

Maksakahjustus

Enne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad. Bilirubiinisisalduse suurenemisel 1,5...3 korda üle ULNi langeb irinotekaani kliirens (vt lõik 5.2), millest lähtuvalt suureneb hematotoksilisuse risk. Nendel patsientidel tuleb kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Irinotecan Mylan’i ei tohi manustada patsientidele, kellel on bilirubiinisisaldus suurenenud enam kui 3 korda üle ULNi (vt lõik 4.3).

Iiveldus ja oksendamine

Iga kord enne Irinotecan Mylan’i kasutamist soovitatakse profülaktiliselt manustada antiemeetikume. Iiveldust ja oksendamist esineb sageli. Kui oksendamisega kaasneb hiline kõhulahtisus, tuleb patsient ravi saamiseks nii ruttu kui võimalik hospitaliseerida.

Äge kolinergiline sündroom

Ägeda kolinergilise sündroomi ilmnemisel (defineeritud kui varane kõhulahtisus koos teiste sümptomitega, nagu higistamine, kõhukrambid, müoos, pisara- ja süljevool) tuleb kliiniliste vastunäidustuste puudumisel manustada atropiinsulfaati (0,25 mg subkutaanselt) (vt lõik 4.8). Astmaga patsientide puhul tuleb ravimit manustada ettevaatusega. Kui patsiendil on anamneesis äge ja raske kolinergiline sündroom, soovitatakse pärast järgnevaid Irinotecan Mylan’i manustamisi profülaktiliselt kasutada atropiinsulfaati.

Respiratoorsed häired

Ravi ajal irinotekaaniga on aeg-ajalt esinenud interstitsiaalset kopsuhaigust, mis avaldub kopsu infiltraatidena. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib lõppeda surmaga. Interstitsiaalse kopsuhaiguse tekkega seotud võimalike riskifaktorite hulka kuulub pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja kolooniaid stimuleerivate tegurite kasutamine. Riskifaktoritega patsiente tuleb respiratoorsete nähtude osas hoolikalt jälgida nii enne irinotekaanravi algust kui selle jooksul.

Ekstravasatsioon

Kuigi irinotekaanil puudub teadaolevalt ville tekitav toime, tuleb ekstravasatsiooni vältimiseks siiski ettevaatlik olla ning jälgida infusioonikohta põletikunähtude osas. Ektravasatsiooni puhul on soovitatav piirkonda loputada ning asetada peale jääkompress.

Eakad

Kuna eakatel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni langust, tuleb nende patsientide puhul Irinotecan Mylan’i annust valida ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus

Ravi Irinotecan Mylan’iga ei tohi rakendada enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Sellel patsientide grupil ei ole uuringuid teostatud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Südame häired

Müokardi isheemia juhtumeid on täheldatud irinotekaanravis peamiselt olemasoleva südamehaigusega, teiste teadaolevate südamehaiguse riskifaktoritega või eelnevat tsütotoksilist kemoteraapiat saanud patsientidel (vt lõik 4.8).

Seetõttu peab teadaolevate riskifaktoritega patsiente hoolikalt jälgima ning kõiki modifitseeritavaid riskifaktoreid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia) peab püüdma minimeerida.

Immunosupressiivsed toimed / tõusnud vastuvõtlikkus infektsioonidele

Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine kemoterapeutiliste ainete (kaasa arvatud irinotekaan) tõttu immunokompromiteeritud patsientidele võib viia raskete või fataalsete infektsioonide tekkeni. Irinotekaanravi saavatel patsientidel tuleb vältida elusvaktsiinidega vaktsineerimist. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine tohib manustada, siiski võib vastus sellistele vaktsiinidele olla alanenud.

Muud

Kuna Irinotecan Mylan sisaldab sorbitooli, ei tohi seda kasutada kaasasündinud fruktoositalumatuse korral.

Harvadel juhtudel on patsientidel, kellel esines dehüdratsioon koos kõhulahtisuse ja/või oksendamise või sepsise episoodidega, täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või vereringe häirete teket. Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Samaaegsel kasutamisel koos CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool) või indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepunaürt) võib irinotekaani metabolism muutuda ja seetõttu tuleb selliseid kooslusi vältida (vt lõik 4.5).

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 1 ml annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ei saa välistada koostoimet irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna Irinotecan Mylan’il on antikolinergiline toime, võivad antikolinergilise aktiivsusega ravimid pikendada suksametooniumi neuromuskulaarset blokeerivat toimet ja avaldada vastupidist toimet mittedepolariseerivate ravimite neuromuskulaarsele blokaadile.

Mitmed uuringud on näidanud, et manustamine koos CYP3A-d aktiveerivate antikonvulsiivsete ravimitega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) viib irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükuroniidi toime vähenemiseni ja vähendab nende farmakodünaamilist toimet. Selliste antikonvulsiivsete ravimite toime kajastus SN-38 ja SN-38G AUC 50%-ses või suuremas languses. Lisaks tsütokroom P450 3A ensüümi indutseerimisele, võib suurenenud glükuronidatsioonil ja suurenenud eritumisel sapiga olla oma osa irinotekaani ja selle metaboliitide vähenenud ekspositsioonis.

Uuringud on näidanud, et manustamine koos ketokonasooliga langetab APC AUC-d 87% ja tõstab SN-38 AUC-d 109% võrreldes irinotekaani eraldi manustamisega.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes kasutavad irinotekaaniga koos tsütokroom P450 3A4 inhibiitoreid (nt ketokonasool) või indutseerijaid (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin). Irinotekaani manustamine koos selle metaboolse raja inhibiitorite/indutseerijatega võib mõjutada irinotekaani metabolismi ja nende samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Väikses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles irinotekaani annuses 350 mg/m² manustati koos 900 mg naistepunaürdiga (Hypericum perforatum), täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsiooni vähenemist plasmas 42%.

Naistepunaürt alandab SN-38 plasmakontsentratsiooni. Järelikult ei tohi naistepuna koos irinotekaaniga kasutada (vt lõik 4.3).

Irinotekaani manustamine koos 5-fluoruratsiili/foliinhappega ei mõjuta irinotekaani farmakokineetikat.

Atasanaviirsulfaat. Atasanaviirsulfaadi, CYP3A4 ja UGT1A1 inhibiitori koosmanustamine võib suurendada süsteemset vastuvõtlikkust irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 suhtes. Arstid peavad nende ravimite koosmanustamisel sellega arvestama.

Kõigile tsütotoksilistele ainetele omased koostoimed

Antikoagulantide kasutamine on üldlevinud, kuna kasvajaliste haigustega kaasneb suurenenud trombootiliste juhtude risk. K-vitamiinile antagonistlike antikoagulantide näidustuse korral on nende madala terapeutilise indeksi, vere trombogeensuse kõrge indiviididevahelise varieeruvuse ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastase kemoteraapia võimaliku koostoime tõttu nõutav sagedasem INR (rahvusvaheline normitud suhe) jälgimine.

Kooskasutamise vastunäidustused

- Kollapalaviku vaktsiin: risk fataalse üldreaktsiooni tekkeks.

Kooskasutamine ei ole soovitatav

- Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a kollapalavik): risk süsteemsete, fataalsete haiguste (nt infektsioonid) tekkeks. Eelnevalt immunosupresseeritud isikutel on nimetatud risk suurem.

Tuleb kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit).

- Fenütoiin: krampide sagenemine tsütotoksilisest ravimist tingitud fenütoiini imendumise vähenemisest seedetraktis või toksilisuse riski suurenemine fenütoiini tõttu kiirenenud hepaatilisest metabolismist.

Arvesse võetavad kooskasutamise juhud

- Tsüklosporiin, takrolimus: liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga.

Ei ole tõendeid, et irinotekaan mõjutab tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi.

Ühes uuringus näidati, et irinotekaani sisaldus oli sarnane nii boolussüstena manustatud irinotekaani/5FU/FA (125 mg/m² irinotekaani, 500 mg/m² 5FU-d ja 20 mg/m² leukovoriini, manustatuna korduvate 6-nädalaste tsüklitena, kus 4-nädalasele ravile järgnes 2-nädalane puhkeperiood) monoteraapiat kui ka bevatsizumabi kombinatsioonravi saanud patsientidel. Irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsioone analüüsiti patsientide ühes alarühmas (ligikaudu 30 patsienti ühes ravirühmas).

SN-38 kontsentratsioonid olid keskmiselt 33% suuremad boolussüstena irinotekaani/5FU/FA ja bevatsizumabi kombinatsioonravi saanud patsientidel võrreldes boolussüstena irinotekaani/5FU/FA monoteraapiat saanud patsientidega. Patsientidevahelise suure varieeruvuse ja proovide vähesuse tõttu ei ole selge, kas täheldatud SN-38 kontsentratsiooni tõus oli seotud bevatsizumabiga. Veidi sagedamini esines kõrvaltoimetena 3. ja 4. raskusastme kõhulahtisust ja leukopeeniat bevatsizumabi saanud grupis.

Irinotekaani/5FU/FA kombinatsioonravi bevatsizumabiga saanud patsientide hulgas oli rohkem irinotekaani annuse vähendamise juhtumeid.

Patsientidel, kellel bevatsizumabi ja irinotekaani kombinatsioonravi ajal tekivad raske kõhulahtisus, leukopeenia või neutropeenia, tuleb irinotekaani annuseid kohandada lõigus 4.2 toodud juhiste kohaselt.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Irinotekaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud, et irinotekaan on embrüotoksilise ja teratogeense toimega (vt lõik 5.3). Tuginedes loomkatsete leidudele ja irinotekaani toimemehanismidele ei tohi seda raseduse ajal kasutada, v.a äärmise vajaduse korral. Ravist tulenevat kasu tuleb iga patsiendi puhul võrrelda võimalike riskidega lootele.

Rasestuda võivad naised

Fertiilsed naised ja ka meespatsiendid peavad kasutama efektiivseid kontratseptiivseid vahendeid ravi ajal ning vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu.

Fertiilsus

Irinotekaani mõju kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomadel on teatatud irinotekaani kahjulikust mõjust järglaste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Pole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima. Lakteerivate rottide piimas on leitud C- irinotekaani. Sellest lähtuvalt tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks irinotekaaniga katkestada, kuna esineb kõrvaltoimete tekkerisk imikutele (vt lõik 4.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada pearingluse või nägemishäirete tekkimise võimaluse eest 24 tunni jooksul pärast Irinotecan Mylan’i manustamist ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel autojuhtimist ja masinatega töötamist vältida.

4.8Kõrvaltoimed

Selles lõigus on toodud kõrvaltoimed irinotekaani kohta. Ei ole tõendeid, et irinotekaan mõjutab tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi. Kombinatsioonis tsetuksimabiga on täiendavalt teatatud veel tsetuksimabiga seostatavatest kõrvaltoimetest (nt aknetaoline lööve 88%). Irinotekaani ja tsetuksimabi kombinatsioonravi kõrvaltoimete kohta leiate teavet kummagi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Bevatsizumabiga koosmanustamisel esinevate kõrvaltoimete kohta vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kõrvaltoimete hulka, millest teatati kapetsitabiini kombinatsioonis irinotekaaniga saanud patsientidel lisaks neile, mida täheldati kapetsitabiini monoteraapia korral või mida täheldati suurema esinemissagedusega võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, kuuluvad: väga sage, kõigi raskusastmete kõrvaltoimed: tromboos/embolism; sage, kõigi raskusastmete kõrvaltoimed: ülitundlikkusreaktsioonid, südame isheemia/infarkt; sage, 3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed: febriilne neutropeenia. Täielikku informatsiooni kapetsitabiini kõrvaltoimete kohta vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimete hulka, millest teatati kapetsitabiini kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga saanud patsientidel lisaks neile, mida täheldati kapetsitabiini monoteraapia korral või mida täheldati suurema esinemissagedusega võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, kuuluvad: sage, 3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed: neutropeenia, tromboos/embolism, hüpertensioon ja südame isheemiatõbi/infarkt. Täielikku informatsiooni kapetsitabiini ja bevatsizumabi kõrvaltoimete kohta vt kapetsitabiini ja bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Andmed kõrvaltoimete kohta, mis on võimalikult või tõenäoliselt seotud irinotekaani manustamisega monoteraapiana soovitatud annuses 350 mg/m², on saadud 765 patsiendilt ja 145 patsiendilt irinotekaani kombineerimisel 5FU/FA-ga manustatuna kahenädalase intervalliga skeemi järgi soovitatavas annuses 180 mg/m².

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on varane ja hiline kõhulahtisus, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, alopeetsia ning palavik ilma infektsioonita. Annuse vähendamist tingiv toksilisus ning ägedad kõrvaltoimed, mis vajavad kohest meditsiinilist abi, on varane ja hiline, ägedalt ja kauakestvalt kõhulahtisus, neutropeenia, iiveldus ja/või oksendamine ning hingamisraskused.

Esinemissagedused: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt: sepsisega patsientidel on esinenud neerupuudulikkust, hüpotensiooni või südame-vereringe puudulikkust.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Neutropeenia on annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli mööduv ja mittekumulatiivne; madalseisu tekke mediaan oli 8. päev, sõltumata monoteraapia või kombineeritud ravi kasutamisest.

Monoteraapia korral

Väga sage: neutropeeniat täheldati 78,7% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide arv <500 rakku/mm³) 22,6% patsientidest. Hinnatavatest ravikuuridest 18% ravikuuride ajal oli neutrofiilide arv alla 1000 raku/mm³, sealhulgas 7,6% juhtudest oli neutrofiilide arv <500 rakku/mm³.

Täielik taastumine saavutati tavaliselt 22. päevaks.

Aneemiat kirjeldati ligikaudu 58,7% patsientidest (8% patsientidel oli hemoglobiin <8 g/dl ja 0,9% patsientidel oli hemoglobiin <6,5 g/dl).

Infektsiooniepisoodid esinesid ligikaudu 10,3% patsientidest (2,5% ravikuuride ajal), mis olid raske neutropeeniaga seotud ligikaudu 5,3% patsientidel (1,1% ravikuuride ajal) ning millest kaks juhtu lõppes surmaga.

Sage: palavikku raske neutropeeniaga kirjeldati 6,2% patsientidest ja 1,7% ravikuuridest.

Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm³) täheldati 7,4% patsientidest ja 1,8% ravikuuride ajal, sealhulgas 0,9% patsientidel ja 0,2% ravikuuride ajal oli trombotsüütide arv ≤50 000 rakku/mm³. Praktiliselt kõik patsiendid taastusid 22. päevaks.

Kombineeritud ravi korral

Väga sage: neutropeeniat täheldati 82,5% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide arv <500 rakku/mm³) 9,8% patsientidest.

Hinnatavatest ravikuuridest 67,3% ravikuuride ajal oli neutrofiilide arv alla 1000 raku/mm³, sealhulgas 2,7% juhtudest oli neutrofiilide arv <500 rakku/mm³.

Täielik taastumine saavutati tavaliselt 7...8 päeva jooksul.

Aneemiat kirjeldati ligikaudu 97,2% patsientidest (2,1% patsientidel oli hemoglobiin <8 g/dl). Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm³) täheldati 32,6% patsientidest ja 21,8% ravikuuride ajal. Rasket trombotsütopeeniat (<50 000 rakku/mm³) ei täheldatud.

Sage: palavikku raske neutropeeniaga kirjeldati 3,4% patsientidest ja 0,9% kuuridest. Infektsiooniepisoodid esinesid ligikaudu 2% patsientidest (0,5% ravikuuride ajal), mis olid raske neutropeeniaga seotud ligikaudu 2,1% patsientidel (0,5% ravikuuride ajal) ning millest üks juhtum lõppes surmaga.

Väga harv: turuletulekujärgselt on teatatud ühest trombotsüütidevastaste antikehadega perifeerse trombotsütopeenia juhust.

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: kerged allergilised reaktsioonid.

Harv: anafülaktilised/anafülaksialaadsed reaktsioonid.

Närvisüsteemi häired

Väga harv: irinotekaani infusiooniga seonduvad mööduvad kõnehäired.

Südame häired

Harv: teatatud on infusiooniaegsest või sellele järgnevast hüpertensioonist.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: interstitsiaalne kopsuhaigus, mis avaldub kopsu infiltraatidena. Teatatud on varastest kõrvaltoimetest, nagu düspnoest (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired Hiline kõhulahtisus

Kõhulahtisus (tekib rohkem kui 24 tundi pärast ravimi manustamist) on Irinotecan Mylan’i annust piirav toksiline toime.

Monoteraapia korral

Väga sage: rasket kõhulahtisust täheldati 20% patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse käsitluse soovitusi. Hinnatavatest ravikuuridest esines raske kõhulahtisus 14% ravikuuride ajal. Esimese vedela väljaheite tekkeaja mediaan oli 5. päeval pärast irinotekaani infusiooni.

Kombineeritud ravi korral

Väga sage: rasket kõhulahtisust täheldati 13,1% patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse käsitluse soovitusi. Hinnatavatest ravikuuridest esines raske kõhulahtisus 3,9% ravikuuride ajal.

Aeg-ajalt: teatatud on pseudomembraanse koliidi juhtudest, millest üks on bakterioloogiliselt tõestatud (Clostridium difficile).

Iiveldus ja oksendamine

Monoteraapia korral

Väga sage: raskekujulist iiveldust ja oksendamist esines ligikaudu 10% antiemeetikumidega ravitud patsientidest.

Kombineeritud ravi korral

Sage: raskekujulist iiveldust ja oksendamist esines vähem (vastavalt 2,1% ja 2,8% patsientidest).

Dehüdratsioon

Sage: dehüdratsiooni episoodid, mis on enamasti seotud kõhulahtisuse ja/või oksendamisega. Aeg-ajalt: on täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või kardiovaskulaarse süsteemi häirega juhtusid patsientidel, kellel kõhulahtisuse ja/või oksendamise tagajärjel esines dehüdratsioon.

Muud seedetrakti häired

Sage: irinotekaani ja/või loperamiidi toimel on esinenud kõhukinnisust, mis jaguneb vastavalt:

•Monoteraapia korral vähem kui 10% patsientidest,

•Kombinatsioonravi korral 3,4% patsientidest. Aeg-ajalt: soolesulgus, iileus või seedetrakti verejooks.

Harv: koliit, sealhulgas tüfliit, isheemiline ja haavandiline koliit ning sooleperforatsioon. Irinotekaan-raviga on seostatud ka sümptomaatilise või asümptomaatilise pankreatiidi esinemist. Muudest kergetest kõrvaltoimetest on esinenud isutust, kõhuvalu ja mukosiiti.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: mööduv alopeetsia.

Aeg-ajalt: kerged nahareaktsioonid.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv: varased kõrvaltoimed, nt lihaskontraktsioonid või krambid ning paresteesia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavikku ilma kaasneva infektsioonita ja samaaegse raskekujulise neutropeeniata esines 12% monoteraapiat saanutest.

Sage: Äge kolinergiline sündroom

Rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi on täheldatud 9% monoteraapiat saanud patsientidel ja 1,4%-l kombineeritud ravi saanud patsientidel. Põhiliste sümptomitena on täheldatud varajast kõhulahtisust ja mitmeid teisi sümptomeid, nagu kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, pearinglus, nägemishäired, pupilli ahenemine, pisaravool ja suurenenud süljeeritus, mis ilmnevad esimese 24 tunni jooksul pärast irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusiooni või selle ajal. Need sümptomid kaovad pärast atropiini manustamist (vt lõik 4.4).

Asteenia oli raskekujuline vähem kui 10% patsientidest monoteraapia ja 6,2% kombinatsioonravi korral. Põhjuslikku seost selle kõrvaltoime ja irinotekaani vahel pole täpselt välja selgitatud. Palavikku ilma kaasneva infektsiooni ja raskekujulise neutropeeniata esines 6,2% kombinatsioonravi saanutest.

Aeg-ajalt: on esinenud kergekujulisi süstekoha reaktsioone.

Uuringud

Väga sage: kombinatsioonravi korral esines mööduvat (1. ja 2. raskusastme) seerumi ALAT-i (alaniinaminotransferaas), ASAT-i (aspartaataminotransferaas), alkaalse fosfataasi või bilirubiini tõusu vastavalt 15%, 11%, 11% ja 10% progresseeruvate maksa metastaasideta patsientidest.

Sage: monoteraapia korral esines mööduvat kerget kuni mõõdukat transaminaaside, alkaalse fosfataasi või bilirubiini tõusu seerumis vastavalt 9,2%, 8,1% ja 1,8% patsientidest, kellel ei esinenud progresseeruvaid maksa metastaase. Mööduvat, kerget kuni mõõdukat seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist täheldati 7,3% patsientidest.

Kombinatsioonravi korral täheldati mööduvaid 3. raskusastme muutusi seerumi bilirubiinis 1% patsientidest (4. raskusastme muutusi ei täheldatud).

Harv: hüpokaleemia ja hüponatreemia, peamiselt seoses kõhulahtisuse ja oksendamisega. Väga harv: amülaasi ja/või lipaasi aktiivsuse tõus.

4.9Üleannustamine

On kirjeldatud surmaga lõppeda võivat üleannustamist annuste korral, mis ületasid ligikaudu kahekordselt soovitatava terapeutilise annuse. Kõige olulisemad täheldatud kõrvaltoimed olid raske neutropeenia ja raske kõhulahtisus.

Irinotekaanile antidooti pole teada. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni vältimiseks ning infektsioossete komplikatsioonide raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained. ATC-kood: L01XX19

Eksperimentaalsed andmed

Irinotekaan on kamptotetsiini poolsünteetiline derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ta metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat irinotekaanist aktiivsem puhastatud topoisomeraas I suhtes ja mitmes näriliste ja inimeste kasvajarakuliinis irinotekaanist tsütotoksilisem. Irinotekaani või SN-38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab DNA ühe ahela katkemist, mis blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja on aluseks ravimi tsütotoksilisele toimele. Leiti, et tsütotoksiline toime on ajast sõltuv ja spetsiifiline S-faasis.

In vitro ei tuvastatud P-glükoproteiin MDR vahendusel irinotekaani ja SN-38 oluliselt, ja nende tsütotoksiline toime avaldub doksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsetes rakuliinides.

Peale selle on irinotekaanil in vivo lai kasvajavastane aktiivsus näriliste kasvajamudelitel (P03 pankrease juha adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 jämesoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne P-glükoproteiini (MDR) ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad).

Lisaks kasvajavastasele aktiivsusele on Irinotecan Mylan’i peamiseks farmakoloogiliseks toimeks atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.

Kliinilised andmed

Kombinatsioonravis esmavaliku ravimina metastaatilise kolorektaalse kartsinoomi ravis

Kombinatsioonravi foliinhappe ja 5-fluororatsiiliga

III faasi uuring teostati 385 varem ravi mittesaanud metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kelle raviks kasutati kahenädalast (vt lõik 4.2) või iganädalast skeemi. Kahenädalase manustamisskeemi 1. päeval järgnes irinotekaanhüdrokloriidtrihüdraadi manustamisele annuses 180 mg/m² foliinhappe infusioon (200 mg/m² kahetunnise intravenoosse infusioonina) ja 5-fluorouratsiili manustamine (400 mg/m² intravenoosse boolussüstena, millele järgnes 600 mg/m² manustamine 22-tunnise intravenoosse infusioonina). 2. päeval manustati foliinhapet ja 5-fluorouratsiili samades annustes ja sama skeemi järgi. Iganädalase raviskeemi korral järgnes irinotekaanhüdrokloriidtrihüdraadi manustamisele annuses 80 mg/m² foliinhappe infusioon (500 mg/m² kahetunnise intravenoosse infusioonina) ja seejärel 5-fluorouratsiili manustamine (2300 mg/m² 24-tunnise intravenoosse infusioonina) kuue nädala jooksul.

Ülalkirjeldatud kahte raviskeemi kasutavas kombineeritud ravi uuringus hinnati irinotekaani tõhusust 198-l ravitud patsiendil.

Iganädalase raviskeemi korral esines rasket kõhulahtisust 44,4% patsientidest, kes said ravi irinotekaani ja 5FU/FA-ga, ja 25,6% patsientidest, kes said ravi ainult 5FU/FA-ga. Rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm) esines 5,8% patsientidest, kes said ravi irinotekaani ja 5FU/FA-ga, ja 2,4% patsientidest, kes said ravi ainult 5FU/FA-ga.

Lisaks oli aja mediaan püsiva sooritusvõime (performance status) halvenemiseni irinotekaani kombinatsioonravi grupis märkimisväärselt pikem kui 5FU/FA monoteraapiat saavas grupis (p=0,046).

Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva halvenemiseni oli irinotekaani gruppides järjepidevalt pikem. Üldine tervislik seisund/elukvaliteet oli irinotekaani kombinatsioonravi grupis veidi parem, kuigi statistiliselt mitteolulisel määral, näidates, et irinotekaani kombinatsioonravi efektiivsust on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjutamata.

Kombinatsioonravis tsetuksimabiga

III faasi randomiseeritud topeltpimedas toimeainega kontrollitud kliinilises uuringus hinnati bevatsizumabi kombinatsiooni irinotekaani/5FU/FA skeemiga kui esmavalikuravi käärsoole või pärasoole metastaatilise vähi raviks (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamisel irinotekaan/5FU/FA kombinatsioonile saadi statistiliselt oluline üldise elulemuse suurenemine. Üldise elulemusena mõõdetud kliinilist kasu täheldati patsientide kõigis eelnevalt määratletud alarühmades, sealhulgas vanuse, soo, tegevusvõime seisundi, primaarse kasvaja asukoha, kaasatud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestuse alusel moodustatud rühmad. Lugege ka bevatsisumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. Uuringu AVF2107g tõhususe tulemused on kokkuvõtlikult esitatud alltoodud tabelis.

A5 mg/kg iga kahe nädala järel. Bkontrollgrupi suhtes

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga

EMR 62 202-103. Selles randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi, võrreldi tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni pluss 5-fluorouratsiil/foliinhappe (5-FU/FA) infusiooni (599 patsienti) ainult sama kemoteraapiaga (599 patsienti). KRAS-i metsikut tüüpi tuumoriga patsientide osakaal patsientide populatsioonist, keda hinnati KRAS-i staatuse suhtes, moodustas 64%.

Nendest uuringutest saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

FOLFIRI = irinotekaan + 5-FU/FA infusioon; ORR = objektiivne ravile allumise määr (patsiendid, kes allusid ravile täielikult või osaliselt);, PFS = progressioonivaba elulemuse aeg.

Kombinatsioonravi kapetsitabiiniga

Andmed randomiseeritud kontrollitud III faasi uuringust (CAIRO) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m² 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga esmavaliku raviks metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti saama kas järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (N=410). Järjestikune ravi sisaldas esmavaliku ravi kapetsitabiiniga (1250 mg/m² kaks korda päevas 14 päeva jooksul), teise valiku ravi irinotekaaniga (350 mg/m² esimesel päeval) ja kolmanda valiku ravikombinatsiooni kapetsitabiini (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m² 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esmavaliku ravist kapetsitabiiniga (1000 mg/m² 2 korda päevas 14 päeva jooksul) kombineerituna irinotekaaniga (250 mg /m² 1. päeval) (XELIRI) ja teise valiku ravist kapetsitabiin (1000 mg/m² kaks korda päevas 14 päeva jooksul) pluss oksaliplatiin (130 mg /m² 1. päeval). Kõik ravitsüklid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esmavaliku ravi puhul oli keskmine progressioonivaba elulemus ravikavatsusega populatsioonis kapetsitabiini monoteraapia korral 5,8 kuud (95% usaldusvahemik, 5,1...6,2 kuud) ja XELIRI (p=0,0002) korral 7,8 kuud (95% usaldusvahemik, 7,0...8,3 kuud).

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüs toetab kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m² kahe nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga esmavaliku raviks metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel. 115 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiiniga kombineeritud irinotekaani (XELIRI) ning bevatsizumabiga: kapetsitabiin (800 mg/m² kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravimivaba periood), irinotekaan (200 mg/m² 30-minutilise infusioonina iga 3 nädala järel 1. päeval), ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90-minutilise infusioonina iga 3 nädala järel 1. päeval ); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiiniga kombinatsioonis oksaliplatiin pluss bevatsizumab: kapetsitabiin (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravimivaba periood), oksaliplatiin (130 mg/m² 2- tunnise infusioonina iga 3 nädala järel 1. päeval), ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90-minutilise infusioonina iga 3 nädala järel 1. päeval). Ravikavatsusega populatsioonis oli progressioonivaba elulemus 6. kuul 80% (XELIRI pluss bevatsizumab) versus 74% (XELOX plus bevatsizumab). Üldine ravivastuse määr (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (XELOX pluss bevatsizumab) versus 47% (XELIRI pluss bevatsizumab).

Monoteraapia korral teise valiku ravimina metastaatilise kolorektaalse kartsinoomi ravis

II/III faasi kliinilised uuringud tehti rohkem kui 980 varasemale 5FU raviskeemile mittereageerinud metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendiga, keda raviti iga kolme nädala järel. Irinotekaani tõhusust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse kaasamisel dokumenteeritud haiguse progressioon 5FU raviskeemi kasutamisel.

*: statistiliselt oluline erinevus

455 patsiendiga läbi viidud II faasi uuringutes kolmenädalast skeemi kasutades oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 30% ja keskmine elulemus 9 kuud. Keskmine aeg progresseerumiseni oli 18 nädalat.

Lisaks on läbi viidud mittevõrdlevad II faasi kliinilised uuringud 304 patsiendil, keda raviti iganädalase skeemiga, manustades 125 mg/m² intravenoosselt 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal. Järgnes kahenädalane ravipaus. Nendes uuringutes oli keskmine aeg progresseerumiseni 17 nädalat ja keskmine elulemus 10 kuud. Iganädalase skeemi kasutamisel 193 patsiendil (algannus 125 mg/m²) täheldati võrreldes kolmenädalase skeemiga sarnast ohutusprofiili. Vedel iste esines esmakordselt keskmiselt 11. päeval.

Kombinatsiooni tsetuksimabiga pärast irinotekaani sisaldava tsütotoksilise ravi ebaõnnestumist Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni efektiivsust hinnati kahes kliinilises uuringus. Kombinatsioonravi sai kokku 356 EGFR-ekspressiooniga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsienti, kellel oli hiljuti ebaõnnestunud irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ja kellel oli Karnofsky indeks minimaalselt 60, kuid kellest enamusel oli Karnofsky indeks ≥80.

EMR 62 202-007: see randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).

IMCL CP02-9923: see ühe uuringugrupiga avatud uuring hindas kombinatsioonravi 138 patsiendil. Nendest uuringutest saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

DCR = haiguse kontrolli määr (patsiendid täieliku ravivastusega, osalise ravivastusega või stabiilse haigusega vähemalt 6 nädala jooksul), ORR = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), OS = üldine elulemus, PFS = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioon oli efektiivsem kui tsetuksimabi monoteraapia objektiivse ravivastuse määra (ORR), haiguse kontrolli määra (DCR) ja haiguse progresseerumiseni kuluva aja (PFS) osas. Randomiseeritud uuring ei näidanud toimeid üldisele elulemusele (riskisuhe 0,91; p=0,48).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed

Irinotekaanravi puhul esinenud peamiste toksiliste toimete intensiivsus (näiteks leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Täheldati olulist korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (valgete vereliblede ja neutrofiilide langus madalseisus) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui metaboliit SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia korral.

Vähenenud uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT1A1) aktiivsusega patsiendid

Patsientidel, kellel esineb bilirubiini sisaldus veres 1,5 kuni 3 korda üle normi ülempiiri, on irinotekaani kliirens ligikaudu 40% langenud. Neil patsientidel saadakse irinotekaani annusega 200 mg/m² ravimi selline ekspositsioon, mis on võrreldav normaalsete maksanäitajatega pahaloomulise kasvajaga patsientidel annusega 350 mg/m² saadavale ekspositsioonile.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse ja korduvtoksilisuse uuringuid on irinotekaaniga tehtud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamiselt täheldati toksilisi toimeid hematopoeetilises ja lümfaatilises süsteemis. Koertel kirjeldati soolelimaskesta atroofia ja paikse nekroosiga seotud hilist tüüpi kõhulahtisust. Koertel täheldati ka alopeetsiat. Nende toimete tugevus oli annussõltuv ja need toimed olid mööduvad.

Tõestatud on irinotekaani ja SN-38 mutageenne toime in vitro kromosoomide aberratsioonitestis hiina hamstri munasarjarakkudel ning in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Siiski, Amesi testis ei ole mutageenset toimet ilmnenud.

Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m² (mis on inimestele vähem kui pool soovitatavast annusest), ei täheldatud ühegi raviga seotud kasvaja teket 91 nädalat pärast ravi lõppu.

Reproduktsioon

Irinotekaan oli teratogeenne rottidel ja küülikutel väiksemates annustes kui inimese raviannus. Ravitud rottide väliste hälvetega poegadel esines fertiilsuse langust. Morfoloogiliselt normaalsete rotipoegade juures seda ei täheldatud. Tiinetel rottidel täheldati platsenta kaalu langust, järeltulijatel fetaalse elulemuse langust ning käitumuslike hälvete sagenemist.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Sorbitool E420

Piimhape

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Irinotecan Mylan’i ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

2 aastat.

Viaal pärast avamist

Viaali sisu tuleb kohe pärast viaali avamist ära kasutada.

Pärast lahjendamist

Keemiline ja füüsikaline kasutusaegne stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 25 °C või 24 tunni jooksul temperatuuril 2...8 °C pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidi või 5% glükoosilahusega. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb lahus ära kasutada kohe. Kui lahust ei kasutata kohe, on kasutusaegne säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel ega tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimub kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi merevaiguvärvi klaasviaal halli klorobutüülkummist korgi ja äratõmmatava alumiiniumkinnitusega.

Pakendi suurused

1x2 ml

1x5 ml

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine

Sarnaselt teiste kasvajavastaste ravimitega, peab Irinotecan Stirdes’i käsitsemisel jälgima ettevaatusabinõusid.

Lahjendamine tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes väljaõppinud personali poolt selleks ettenähtud ruumis.

Naha ja limaskestadega kokkupuute vältimiseks tuleb kasutusele võtta sobivad meetmed.

Lahjendusjuhised

Irinotecan Mylan infusioonilahuse kontsentraat on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks pärast lahjendamist selleks ettenähtud lahustitega, kas 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahuse või 5% glükoosi infusioonilahusega. Tõmmake kalibreeritud süstlaga aseptiliselt vajalik kogus Irinotecan Mylan’i kontsentraati viaalist välja ja süstige see 250 ml infusioonikotti või pudelisse. Infusioonilahust tuleb ühtlaseks segunemiseks hoolikalt käte vahel pöörata.

Kui viaalis või valmis infusioonilahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada, järgides tsütotoksiliste ainete käsitlemisreegleid.

Kaitsemeetmed Irinotecan Mylan’i infusioonilahuse valmistamisel.

1.Kasutada kaitsekambrit, kanda kaitsekindaid ja –riietust. Kui spetsiaalne kaitsekamber puudub, tuleb kasutada suud katvat maski ja kaitseprille.

2.Avatud mahuteid, nt süstelahuse viaalid ja infusioonipudelid, ning kasutatud kanüüle, süstlaid, kateetreid, voolikuid ja tsütostaatiliste ainete jääke tuleb käsitleda kui ohtlikke jäätmeid ja need tuleb hävitada vastavalt kohalikele OHTLIKE JÄÄTMETE käitlemise nõuetele.

3.Lekke korral järgige alltoodud juhiseid.

•Tuleb kanda kaitseriietust.

•Purunenud klaasikillud tuleb kokku korjata ja asetada OHTLIKE JÄÄTMETE konteinerisse.

•Saastunud pinnad tuleb hoolikalt puhastada rohke külma veega.

•Pestud pinnad kuivatatakse seejärel hoolikalt ja kasutatud materjalid hävitatakse nagu OHTLIKUD JÄÄTMED.

4.Juhul kui Irinotecan Mylan puutub kokku nahaga, tuleb seda piirkonda loputada ohtralt jooksva veega ja seejärel pesta vee ja seebiga. Kokkupuutel limaskestadega, pesta kontaktis olnud pinda põhjalikult veega. Kui te tunnete end halvasti, võtke arstiga ühendust.

5.Irinotecan Mylan’i juhuslikul silma sattumisel tuleb silmi koheselt rohke veega loputada. Võtke viivitamatult ühendust silmaarstiga.

Hävitamine

Kõik esemed, mida kasutatakse ettevalmistamiseks ja manustamiseks või mis on Irinotecan Mylan’iga muul moel kokku puutunud, tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete kohta haiglas kehtivatele standardprotseduuridele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs,

69800 Saint-Priest Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

31.01.2012

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV august 2015