Immunoprin 100 mg - õhukese polümeerikattega tablett (100mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Immunoprin 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Immunoprin 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 75 mg või 100 mg asatiopriini.

INN. Azathioprinum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Immunoprin 75 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54,15 mg laktoosi. Immunoprin 100 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 72,20 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

75 mg: helekollane, ümar tablett, poolitusjoonega.

100 mg: helekollane, piklik tablett, poolitusjoonega.

Tabletti on võimalik poolitada, kuid poolitamine ei ole ette nähtud (vt lõik 4.2).

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Immunosupressioonravi täiendava ravimina baasravi immunosupressantidele.

Äratõukereaktsiooni ennetamine allogeense neeru, maksa, südame, kopsu või kõhunäärme transplantatsiooni puhul kombinatsioonis teiste immunosupressantidega.

Asatiopriini kui immunosupresseerivat antimetaboliiti kasutatakse üksikult või kombinatsioonis kortikosteroidide ja/või teiste immuunvastust mõjutavate ravimitega. Ravitoime, sealhulgas steroidi annuse vähendamist võimaldav toime, võib ilmneda alles nädalate või kuude möödudes, mis vähendab kortikosteroidide suurte annuste ja pikaajalise raviga seotud toksilisust.

Asatiopriin, üksikult, või kombinatsioonis kortikosteroididega ja/või teiste ravimitega, on näidustatud alljärgnevate haiguste raskete vormide raviks patsientidel, kes ei talu kortikosteroidravi või kellel ravivastus suurtele annustele on ebapiisav:

Annustamine ja manustamisviis

• raske aktiivne reumatoidartriit, mis ei allu ravile teiste vähemtoksiliste ravimitega (haigust modifitseerivad antireumaatilised ravimid);
• raske või keskmise raskusega põletikuline soolehaigus (Crohni tõbi või haavandiline koliit);
• süsteemne erütematoosne luupus;
• dermatomüosiit ja polümüosiit;
• autoimmuunne krooniline aktiivne hepatiit;
• nodoosne polüarteriit;
• autoimmuunne hemolüütiline aneemia;
• krooniline refraktaarne idiopaatiline trombotsütopeeniline purpur.

Annustamine

Transplantatsioon:

Sõltuvalt immunosupressiivse ravi skeemist on annus esimesel ravipäeval kuni 5 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Säilitusannus võib olla vahemikus 1…4 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas ning peab olema kohandatud vastavuses kliinilise vajaduse ja hematoloogilise talutavusega.

Tõendid näitavad, et äratõukereaktsiooni ohu tõttu peab ravi Immunoprin’iga jätkuma määramatu aja, isegi kui vajalik annus on väike.

Muud seisundid:

Algannus on tavaliselt 1...3 mg/ kg kehakaalu kohta ööpäevas ja peab olema kohandatud vastavuses kliinilise ravivastusega (mis võib avalduda nädalate või kuude jooksul) ja hematoloogilise talutavusega.

Ravivastuse ilmnedes peab kaaluma annuse vähendamist minimaalsele tasemele, mis on vajalik ravivastuse säilitamiseks. Kui patsiendi seisund ei parane 3…6 kuu jooksul, tuleb kaaluda ravimi manustamise lõpetamist.

Säilitusannus võib olla vahemikus 1…3 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas, sõltuvalt kliinilisest seisundist ja patsiendi individuaalsest ravivastusest sh hematoloogilisest talutavusest.

Tavaline annus kroonilise aktiivse hepatiidi raviks on vahemikus 1,0…1,5 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Neeru- ja/või maksakahjustusega patsiendid:

Neeru- ja/või maksapuudulikkusega patsientidel tuleb kasutada väikseimat lubatud annust. Immunoprin on vastunäidustatud raske maksakahjustuse korral (vt lõik 4.3).

NUDT15 mutatsiooniga patsiendid:

Päriliku NUDT15 geenimutatsiooniga patsientidel on suurenenud risk raske 6-merkaptopuriini toksilisuse tekkeks (vt lõik 4.4). Selliste patsientide annust tuleb tavaliselt vähendada, eriti NUDT15 mutatsiooniga homosügootidel (vt lõik 4.4). Enne 6-merkaptopuriini ravi alustamist tuleks kaaluda genotüübi määramist NUDT15 mutatsiooni osas. Igal juhul tuleb verenäitajaid hoolikalt jälgida.

Lapsed:

Andmete ebapiisavuse tõttu ei soovitata Immunoprin’i kasutada juveniilse kroonilise artriidi, süsteemse erütematoosse luupuse, dermatomüosiidi ja nodoosse polüartriidi korral.

Teiste näidustuste korral kehtivad lastele ja noorukitele täiskasvanute soovitatavad annused.

Eakad:

Spetsiifiline teave Immunoprin’i talutavuse kohta eakatel puudub. Soovitatakse kasutada väikseimat lubatud annust (vereanalüüsi kontroll vt lõik 4.4).

Samaaegsel ravil allopurinooli, oksipurinooli või tiopurinooliga peab asatiopriini annust vähendama veerandini algannusest (vt lõik 4.5).

Ravitulemus võib ilmneda nädalate või kuudega.

Ravimit võib manustada pikka aega, välja arvatud ravimi talumatuse korral.

Ravi Immunoprin’iga tuleb alati lõpetada järk-järgult patsiendi seisundit hoolikalt jälgides.

Tablettide poolitamist tuleb vältida. Kui tablettide poolitamine on vajalik, tuleb vältida tableti kontakti nahaga ning tabletiosakeste sissehingamist (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Pikaajalise ravi korral võib olla asjakohane kasutada teisi preparaate, mis sisaldavad 25 mg toimeainet.

Manustamisviis

Suukaudne.

Tablett tuleb võtta koos vähemalt ühe klaasitäie vedelikuga (200 ml).

Tablette tuleb võtta söögi ajal, et vähendada iivelduse teket.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• ülitundlikkus asatiopriini, 6merkaptopuriini (asatiopriini metaboliit) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• rasked infektsioonid;
• tõsine maksa või luuüdifunktsiooni kahjustus;
• pankreatiit;
• elusvaktsiinid, eriti BCG, rõuged, kollapalavik;
• rasedus, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab riski (vt lõik 4.6);
• imetamine (vt lõik 4.6).

Immunoprin’i kasutamisega kaasnevad potentsiaalsed ohud, mistõttu võib ravimit määrata ainult siis, kui on võimalik tagada piisav toksilisuse kontroll kogu ravi kestel.

• Esimese 8 ravinädala jooksul tuleb vähemalt üks kord nädalas teha täielik vereanalüüs, sh trombotsüütide arv. Sagedasem kontrollimine on vajalik järgnevatel juhtudel:

• kui kasutatakse suuri annuseid;
• eakatel;
• neerufunktsiooni kahjustuse korral;
• kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustuse korral (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2);
• kerge või mõõduka luuüdifunktsiooni kahjustuse korral (vt ka lõik 4.2);
• suurenenud põrnaga patsientidel.

Vererakkude kontrolli sagedust võib vähendada pärast 8 nädalat. Soovitatav on teha täielik vereanalüüs vähemalt üks kord kuus, kuid mitte harvem kui iga 3 kuu järel.

Patsiente peab teavitama vajadusest koheselt informeerida oma arsti neeluhaavanditest, palavikust, infektsioonidest, verevalumite tekkest, verejooksust või teistest müelosupressiooni nähtudest.

•Eeskätt maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida maksatalitlust.

•Isikud, kellel on ensüüm tiopuriinmetüültransferaasi (TPMT) kaasasündinud puudulikkus, võivad olla ebatavaliselt tundlikud asatiopriini luuüdi pärssiva toime suhtes ning neil on kalduvus luuüdi supressiooni kiireks tekkeks pärast ravi alustamist asatiopriiniga. Olukorda halvendab veelgi TPMT-d pärssivate ravimite (nt olsalasiin, mesalasiin või sulfasalasiin) samaaegne manustamine. Samuti on teatatud, et TPMT aktiivsuse langus suurendab sekundaarse leukeemia ja müelodüsplaasia ohtu isikutel, kes manustavad 6-merkaptopuriini (asatiopriini aktiivne metaboliit) kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega (vt lõik 4.8).

•Piiratud andmed viitavad Immunoprin’i ebaefektiivsusele päriliku hüpoksantiinguaniinfosforibosüültransferaasi puudulikkusega patsientidel (Lesch-Nyhan’i sündroom). Seetõttu ei tohi Immunoprin’i nendel patsientidel kasutada.

•Samaaegsel ravil kumariin-tüüpi antikoagulantidega peab hoolikalt kontrollima verehüübivust (vt lõik 4.5).

•Ravi lõpetamine Immunoprin’iga võib põhjustada seisundi olulist halvenemist, nt süsteemse erütematoosse luupuse ja kaasuva nefriidi, dermatomüosiidi ja polümüosiidi, Crohn’i tõve, haavandilise koliidi, nodoosse polüarteriidi, kroonilise refraktaarse idiopaatilise trombotsütopeenilise purpura, autoimmuunse hemolüütilise aneemia, raske ägeda reumatoidartriidi või autoimmuunse hepatiidi korral.

•Ravi Immunoprin’iga tuleb alati lõpetada järk-järgult, patsiendi seisundit hoolikalt jälgides.

•Kui Immunoprin’i manustatakse koos inaktiveeritud või toksoidvaktsiiniga, tuleb immuunvastuse kontrolliks alati määrata tiiter.

•Ravi ajal Immunoprin’iga on täheldatud nahakasvajate esinemissageduse tõusu, peamiselt päikesevalgusele eksponeeritud nahapiirkondades. Patsiente tuleb hoiatada päikesevalguse või UV- kiirgusega kaasnevast ohust ning nahka peab regulaarselt kontrollima (vt ka lõik 4.8).

•Eriline ettevaatus on vajalik ägeda ravimata infektsiooniga patsientide korral (vt ka lõik 4.3).

•Samaaegselt tsütotoksilist ravi saavatele patsientidele võib Immunoprin’i manustada ainult meditsiinilise järelvalve all.

•Infektsioonid: 6-merkaptopuriiniravi monoteraapiana või kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, sh kortikosteroididega, saavatel patsientidel on täheldatud suuremat viirus-, seen- ja bakteriaalsete infektsioonide esinemissagedust, sh raskeid või ebatüüpilisi infektsioone ja viiruse reaktiveerumist. Infektsioonhaigus ja selle tüsistused võivad nendel patsientidel olla raskemad kui ravimata patsientidel.

Enne ravi alustamist tuleb arvestada võimalikku kokkupuudet või nakatumist Varicella zoster viirusega. Järgida kohalikke juhendeid, sh teha vajadusel profülaktilist ravi. B hepatiidi osas tuleks enne ravi alustamist kaaluda seroloogilist testimist. Järgida kohalikke juhendeid, sh seropositiivsete juhtude korral teha profülaktilist ravi. ALL raviks 6-merkaptopuriini saanud patsientidel on esinenud neutropeense sepsise juhtumeid.

• Kaasasündinud NUDT15 geenimutatsiooniga patsientidel on tavaannuses tiopuriini raviga suurenenud risk raske 6-merkaptopuriini toksilisuse, nagu varajane leukopeenia ja alopeetsia, tekkeks. Sellisel juhtudel on tavaliselt vajalik annuse vähendamine, eriti NUDT15 mutatsiooni homosügootidel (vt lõik 4.2). NUDT15 c415C >T esinemissagedus on erinevates etnilistes rühmades erinev, 10% ida- aasia populatsioonis, 4% hispaanlastel, 0,2% eurooplastel ja 0% aafriklastel. Igal juhul on vajalik jälgida verenäitajaid.

Mutageensus ja kantserogeensus (vt ka lõik 4.8)

Kromosoommutatsioone on täheldatud nii mees- kui naispatsientidel, keda on ravitud asatiopriiniga. Raske on hinnata asatiopriini rolli nende mutatsioonide tekkes.

Immunosupressiivset ravi (sh asatiopriin) saavatel patsientidel on suurem lümfoproliferatiivsete haiguste ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahavähi (melanoom ja mitte-melanoom), sarkoomide (Kaposi ja mitte-Kaposi sarkoom) ja in situ emakakaelavähi, tekkerisk. Suurem risk näib olevat seotud immunosupressiivse ravi tugevuse ja kestusega. On kirjeldatud, et immunosupressiivse ravi katkestamisel võib lümfoproliferatiivne haigus osaliselt taanduda.

Seetõttu tuleb mitut immunosupressanti (sealhulgas tiopuriinid) sisaldavat raviskeemi kasutada ettevaatusega, sest see võib põhjustada lümfoproliferatiivseid haigusi, mis mõnel juhul on lõppenud surmaga. Mitme samaaegselt manustatava immunosupressandi kombinatsioon suurendab Epsteini- Barri viirusega (EBV) seotud lümfoproliferatiivsete haiguste tekkimise riski.

Makrofaagide aktivatsiooni sündroom

Makrofaagide aktivatsiooni sündroom (MAS) on tuntud eluohtlik haigus, mis võib tekkida autoimmuunhaiguse, eelkõige põletikulise soolehaigusega patsientidel, ja asatiopriini kasutamine võib selle haiguse tekkimise vastuvõtlikkust suurendada. Kui MAS tekib või on selle kahtlus, tuleb hindamise ja raviga alustada nii kiiresti kui võimalik ning ravi asatiopriiniga tuleb katkestada. Arstid peavad olema eriti tähelepanelikud selliste infektsioonide, nagu EBV ja tsütomegaloviirus (CMV), sümptomite suhtes, kuna teadaolevalt võivad need MASi käivitada.

Märkus ravimi käsitlemise kohta

Asatiopriin on mutageenne ja potentsiaalselt kartsinogeenne ning seda peab käsitlema asjakohase ettevaatusega. Eriti kehtib see rasedate meditsiiniõdede kohta (vt lõik 6.6).

Õhukese polümeerikattega tableti poolitamisel tuleb vältida naha kokkupuudet tabletipuru või murdekohaga (vt lõigud 4.2 ja 6.6).

Laktoos

Harvaesineva kaasasündinud galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

a)Allopurinool, oksipurinool ja tiopurinool pärsivad asatiopriini metabolismis osalevat ensüümi ksantiinoksüdaasi. Samaaegsel ravil allopurinooli, oksipurinooli ja/või tiopurinooliga peab asatiopriini annust vähendama veerandini algannusest (vt lõik 4.2).

b)Kliiniliselt on tõendatud, et asatiopriin nõrgestab mitte-depolariseerivate müorelaksantide toimet nagu kuraare, d-tubokurariin ja pankuroonium. Eksperimentaalsed andmed kinnitavad, et asatiopriin nõrgestab d-tubokurariini poolt tekitatud neuromuskulaarset blokaadi ja võimendab suktsinüülkoliini poolt tekitatud neuromuskulaarset blokaadi. Patsientidele peab soovitama, et nad informeeriksid enne kirurgiat anestesioloogi oma ravist Immunoprin’iga.

c)Asatiopriini kombinatsiooni korral teiste immunosupressantidega, nagu tsüklosporiin või takroliimus, peab arvestama ülemäärase immunosupressiooni kõrgendatud riskiga.

d)Crohni tõve korral on täheldatud asatiopriini ja infliksamabi koostoimet.

Esimestel nädalatel pärast infliksimabi infusiooni tõusis asatiopriini saavatel patsientidel mööduvalt 6-TGN (6-tioguaniinnukelotiid – asatiopriini aktiivne metaboliit) tase ja vähenes leukotsüütide keskmine arv, mis taastusid 3 kuu pärast eelnevate näitudeni.

e)Asatiopriini samaaegne manustamine aminosalitsülaadi derivaatidega, nt olsalasiin, mesalasiin ja sulfasalasiin, pärsib asatipopriini metabolismi maksas ja võib suurendada müelotoksilisuste ohtu (vt lõik 4.4).

f)Varfariini ja fenprokumooni samaaegsel manustamisel asatiopriiniga on täheldatud hüübimisvastase toime vähenemist, mistõttu peab hoolikalt jälgima verehüübivust.

g)Asatiopriini samaaegne manustamine AKE-inhibiitorite, trimetoprim/sulfametoksasooli, tsimetidiini või indometatsiiniga suurendab müelosupressiooni ohtu (vt lõik 4.4).

h)Samaaegne ravi asatiopriini ja müelosupressiivsete/tsütotoksiliste omadustega ravimitega võib suurendada müelotoksilisust. See kehtib ka müelosupressiivse ravi kohta, mis on lõpetatud vahetult enne ravi algust asatiopriiniga (vt lõik 4.4).

i)On näidatud, et furosemiid aeglustab asatiopriini metabolismi inimese maksakoes in vitro. Selle kliiniline tähendus ei ole teada.

j)Asatiopriini immuunsupressiivne aktiivsus võib põhjustada atüüpilise ja võimaliku kahjuliku ravivastuse elusvaktsiinide suhtes ning seetõttu on teoreetilistel põhjustel asatiopriinravi saavatel patsientidel elusvaktsiinide manustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

k)Asatiopriini ja kortikosteroidide kombinatsioonravi saavate patsientide ravivastus surmatud vaktsiinile ja hepatiit B vaktsiinile on tõenäoliselt vähenenud.

Väikesemahuline kliiniline uuring on näidanud, et asatiopriini standardannused ei mõjuta kahjulikult ravivastust polüvalentse pneumokokkvaktsiinile, hinnatuna spetsiifilise antikapsulaarse antikeha keskmise kontsentratsiooni alusel (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ilma hoolika riski/kasu suhte analüüsita ei tohi Immunoprin’i raseduse ajal kasutada (vt lõik 4.3). Loomkatsetes oli asatiopriin teratogeenne ja embrüotoksiline (vt lõik 5.3). Pärast manustamist emale on looteveres ja amnionivedelikus leitud asatiopriini ja selle metaboliite madalas kontsentratsioonis. Raseduse ajal asatiopriini saanud emade vastsündinutel on täheldatud leukopeeniat ja/või trombotsütopeeniat. Rasedusaegse leukopeenia korral on soovitatav hoolas hematoloogiline jälgmine ja annuse vähendamine. Reproduktiivses eas mees- ja naispatsiendid peavad kasutama efektiivseid kontratseptsioonimeetodeid ravi ajal asatiopriiniga ja vähemalt kolm kuud pärast selle lõppu.

See kehtib ka kroonilisest ureemiast tingitud kahjustatud fertiilsusega patsientide kohta, sest pärast transplantatsiooni fertiilsus tavaliselt normaliseerub.

On teateid, et asatiopriin mõjutab emakasisese kontratseptiivse vahendi efektiivsust. Seetõttu on soovitatav kasutada kontraseptsiooniks teisi või lisameetodeid.

Asatiopriini ja prednisolooni kombinatsiooniraviga intrauteriinse arengu käigus kokku puutunutel on täheldatud ajutist immuunfunktsiooni langust. Teatatud on intrauteriinse arengu pidurdumisest ja enneaegsetest sündidest seoses asatiopriini ja prednisolooni kombinatsioonraviga. Asatiopriini selliste omaduste pikaajaline mõju ei ole teada, kuid paljudel praeguseks 10-aastaseks kasvanud lastel, kes intrauteriinse arengu käigus asatiopriiniga kokku puutusid, ei ole esinenud mingeid probleeme.

Imetamine

Asatiopriini aktiivset metaboliiti 6-merkaptopuriini on leitud asatiopriiniga ravitavate naiste ternespiimas ja rinnapiimas. Asatiopriini kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Kroonilise neerupuudulikkuse ravi neerusiirdamise teel koos Immunoprin’i manustamisega on olnud seotud siirikneeru saanud mees- ja naispatsientide fertiilsuse tõusuga (kontratseptsiooni kohta vt eespool).

Toime reaktsioonikiirusele

Võimalike kõrvaltoimete, nt pearingluse, ja individuaalselt esinevate erinevate reaktsioonide tõttu võib ravi asatiopriiniga mõjutada võimet aktiivselt osaleda liikluses või käsitseda masinaid. Sellega peab eriti arvestama samaaegse alkoholitarbimise korral.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed tekivad eeldatavasti ligikaudu 15% patsientidest. Kõrvaltoimed, nende esinemissagedus ja raskusaste võivad sõltuda asatiopriini annusest ja ravi kestusest, samuti patsiendi haigusest või kaasnevast ravist.

Asatiopriini peamine kõrvaltoime on annusest sõltuv, üldiselt pöörduv luuüdi funktsiooni pärssimine, mis avaldub leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana. Leukopeenia võib tekkida üle 50% asatiopriini konventsionaalsete annustega ravitavatest patsientidest.

Kõrvaltoimed on grupeeritud esinemissageduse alusel alljärgnevalt: Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)

Harv (≥1/10000 kuni <1/1000)

Väga harv (<1/10000)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Siirdatud elundiga patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi asatiopriini ja teiste immuunsupressantidega.

Väga sage: viirus-, seen- ja bakteriaalsed infektsioonid.

Teised näidustused

Aeg-ajalt: viirus- ja bakteriaalsed infektsioonid, neutropeeniaga seotud infektsioonid.

Asatiopriini monoteraapiana või kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, eriti kortikosteroididega, saavatel patsientidel on täheldatud suurenenud kalduvust viirus-, seen- ja bakteriaalsete infektsioonide tekkeks.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid)

Harv: kasvajad, sh lümfoproliferatiivsed haigused, nahavähid (melanoomid ja mitte-melanoomid), sarkoomid (Kaposi ja mitte-Kaposi sarkoom), emakakaelavähk in situ, äge müeloidleukeemia ja müelodüsplaasia (vt ka lõik 4.4).

Lümfoproliferatiivsete haiguste ja muude pahaloomuliste kasvajate, eeskätt nahavähi (melanoomid ja mitte-melanoomid), sarkoomide (Kaposi ja mitte-Kaposi sarkoom) ning in situ emakakaelavähi tekkeoht suureneb patsientidel, kes saavad immunosupressiivseid ravimeid, eriti agressiivset ravi saavatel siirdatud elundiga patsientidel, ning sellise ravi korral peab kasutama madalaimaid efektiivseid annuseid. Mitte-Hodgkini lümfoomi tekkeohu tõus pärsitud immuunsusega reumatoidartriidiga patsientidel üldpopulatsiooniga võrreldes näib vähemalt osaliselt olevat tingitud haigusest enesest.

Harva on teatatud ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplaasia tekkest (mõned juhud seoses kromosoommutatsioonidega).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: luuüdi funktsiooni pärssimine, leukopeenia. Sage: trombotsütopeenia.

Aeg-ajalt: aneemia.

Harv: agranulotsütoos, pantsütopeenia, aplastiline aneemia, megaloblastiline aneemia, erütrotsüütide hüpoplaasia.

Asatiopriini manustamine võib olla seotud annusest sõltuva ja üldjuhul pöörduva luuüdi funktsiooni pärssimisega, mis sagedamini avaldub leukopeeniana, kuid mõnikord ka aneemia ja trombotsütopeeniana ning harva agranulotsütoosi, pantsütopeenia ja aplastilise aneemiana. Need kõrvaltoimed esinevad eeskätt patsientidel, kellel on eelsoodumus müelotoksilisuse tekkeks, nt TPMT vaeguse ja neeru- või maksapuudulikkusega patsiendid ning patsientidel, kes ei vähenda asatiopriini annust samaaegsel ravil allopurinooliga.

Asatiopriini manustamisega seoses on tekkinud pöörduv ja annusest sõltuv erütrotsüütide keskmise mahu ja hemoglobiinisisalduse suurenemine. Täheldatud on ka luuüdi megaloblastilisi muutusi, kuid raske megaloblastiline aneemia ja erütrotsüütide hüpoplaasia on tekkinud harva.

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid.

Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermolüüs.

Asatiopriini manustamisega seoses on juhuti kirjeldatud mitmeid erinevaid kliinilisi sündroome, mis on ilmselt ülitundlikkuse idiosünkraatilised manifestatsioonid. Kliinilisteks nähtudeks on üldine halb enesetunne, pearinglus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, palavik, lihaskangus, eksanteem, nahalööve, vaskuliit, lihas- ja liigesvalud, hüpotensioon, neeru- ja maksafunktsiooni häired ning kolestaas (vt „Maksa ja sapiteede häired“). Mitmel juhul on ravi taasalustamine kinnitanud seost

asatiopriiniga. Asatiopriini kohene ärajätmine ja vereringet toetavate ravimeetmete asjakohane rakendamine on enamikul juhtudest viinud ülitundlikkusnähtude taandumiseni.

Väga harva on esinenud surmajuhtumeid, mille puhul on esinenud kaasuv raske patoloogia. Pärast ülitundlikkusreaktsiooni tekkimist asatiopriinile tuleb hoolikalt kaaluda ravi jätkamise vajadust individuaalsel alusel.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv: pöörduv pneumoniit.

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus ja isutus, mõnikord koos oksendamisega. Aeg-ajalt: pankreatiit.

Väga harv: transplantatsioonipatsientidel on kirjeldatud koliidi, divertikuliidi ja sooleperforatsioonide teket ning põletikulise soolehaigusega patsientidel rasket kõhulahtisust.

Vähesed patsiendid kogevad iiveldust asatiopriini esmakordsel manustamisel. Seda saab leevendada, manustades tablette pärast sööki.

Immunosupressiivset ravi saavatel transplantatsioonipatsientidel on kirjeldatud tõsiseid seedetrakti tüsistusi, sealhulgas koliiti, divertikuliiti ja sooleperforatsiooni. Nende kõrvaltoimete etioloogia ei ole aga täielikult kindlaks tehtud ja on võimalik seos glükokortikosteroidide suurte annustega. Põletikulise soolehaigusega patsientide ravimisel asatiopriiniga on kirjeldatud rasket kõhulahtisust, mis tekib uuesti ravi taasalustamisel.

Väikesel osal asatiopriiniga ravitud patsientidest on tekkinud pankreatiit, eelkõige neil, kellel on siirdatud neer või esineb põletikuline soolehaigus. Pankratiidi teket on raske seostada ühe konkreetse ravimi manustamisega, ehkki juhuti on manustamise taasalustamine kinnitanud seost asatiopriiniga.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: kolestaas ja maksafunktsiooni näitajate muutused.

Harv: eluohtlik maksakahjustus.

Asatiopriini manustamisega seoses on mõnikord tekkinud kolestaas ja maksafunktsiooni häired, mis üldjuhul taanduvad ravi ärajätmisel. See võib olla seotud ülitundlikkusreaktsiooni sümptomitega (vt „Immuunsüsteemi häired“).

Asatiopriini pikaajalise manustamisega seoses on harva kirjeldatud eluohtliku maksakahjustuse teket ennekõike transplantatsioonipatsientidel. Histoloogiline leid näitab sinusoidide laienemist, maksa pelioosi, venooklusiivset haigust või nodulaarset regeneratiivset hüperplaasiat. Venooklusiivse haiguse kliinilise kahtluse korral tuleb asatiopriini manustamine püsivalt lõpetada. Mõnel juhul on asatiopriini ärajätmine viinud maksakahjustuse histoloogilise leiu ja sümptomite ajutise või püsiva taandumiseni.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv: alopeetsia.

Asatiopriini ja teisi immunosupressante kasutavatel patsientidel on sageli esinenud juuste väljalangemist. Paljudel juhtudel on see taandunud spontaanselt, vaatamata ravi jätkumisele. Asatiopriiniga ravi ja alopeetsia vaheline seos ei ole kindel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Asatiopriini üleannustamise põhisümptomiteks on seletamatud infektsioonid, neeluhaavandid, verevalumid ja verejooksud tulenevalt luuüdi pärssimisest, mis võib olla maksimaalne 9...14. päeval.

Nende sümptomite avaldumine on iseloomulikum kroonilise üleannustamise kui ühekordse akuutse üleannustamise korral. Teatatud on patsiendist, kes võttis ühekordse üleannusena 7,5 g asatiopriini. Selle üleannustamise kohesteks toksilisusilminguteks olid iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, millele järgnesid kergekujuline leukopeenia ja kerged kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates. Paranemine oli komplikatsioonideta.

Ravi

Spetsiifilist antidooti ei ole. On kasutatud maoloputust. Vajalik on pidev jälgimine, sealhulgas hematoloogiliste näitajate kontroll mis tahes võimalike kõrvaltoimete kiireks raviks. Asatiopriin on osaliselt dialüüsitav, kuid dialüüsi väärtus ravimeetodina patsientidel, kes on võtnud asatiopriini üleannuse, ei ole teada.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised immunosupressandid;

ATC-kood L04AX01

Toimemehhanism

Asatiopriin on 6-merkaptopuriini (6-MP) imidasooli derivaat. See laguneb in vivo kiiresti 6-MP-ks ja 1-metüül-4-nitro-5-tioimidasooliks.

6-MP läbib hästi rakumembraane ja muutub rakusiseselt mitmeteks puriini tioanaloogideks, mille hulka kuulub ka peamine aktiivne nukleotiid, tioinosiinhape. Konversioonimäär on isikuti varieeruv. Nukleotiidid ei läbi raku membraani ja ei ringle seetõttu kehavedelikes. Sõltumata sellest, kas 6-MP on manustatud aktiivse metaboliidina vahetult või vabanenud asatiopriinist, elimineerub 6-MP põhiliselt inaktiivse tio-kusihappe oksüdeeritud metaboliidina. Oksüdatsiooni katalüsaatoriks on ksantiinoksüdaas, ensüüm, mida pärsib allopurinool. Metüülnitroimidasoolosa aktiivsuse ei ole lõplikult selge. Siiski on ilmnenud, et paljudes süsteemides on metüülnitroimidasool võrreldes 6-MP- ga muutnud asatiopriini aktiivsust. Asatiopriini või 6-MP plasmakontsentratsiooni määramine ei oma prognostilist väärtust nende ühendite efektiivsuse või toksilisuse hindamisel.

Asatiopriin mõjutab nii immuunreaktsiooni kui kasvaja kasvu. Ravimit kasutatakse peamiselt immuunvastuse pärssimiseks. Täpne toimemehhanism ei ole teada, kuid oletatavad mehhanismid on järgmised:

Farmakokineetilised omadused

• vabaneb 6MP, mis toimib puriini antimetaboliidina;
• SHgruppide võimalik blokaad alküleerimise tulemusel;
• nukleiinhappe biosünteesi erinevate juhteteede inhibeerimine, mis takistab immuunvastust tagavate rakkude (B ja Tlümfotsüüdid) proliferatsiooni ja aktiivsust;
• desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustamine puriini tioanaloogide inkorporeerimise tulemusel.

Imendumine

Asatiopriin imendub pärast suukaudset manustamist hästi. Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 1…2 tundi pärast manustamist.

Jaotumine

Asatiopriin jaotub kiiresti kogu organismis. Poolväärtusaeg vereplasmas on 3…5 tundi. Ainult 30% ravimist seondub vereplasma valkudega. 12,5% imendub tserebrospinaalvedelikku.

Biotransformatsioon

Asatiopriin metaboliseerub ulatuslikult 6-tioinosiinhappeks ja metüülmerkaptopuriin- ribonukleotiidiks, mis osaliselt vastutavad ravimi toime eest.

Samuti on tuvastatud metüülnitroimidasooli, mis modifitseerib ravimi toimet in vivo.

Eritumine

Kuni 50% annusest eritub uriiniga 24 tunni jooksul pärast manustamist, ligikaudu 10% muutumatul kujul. Ainult 12,6% annusest eritub väljaheitega 48 tunni jooksul. Enterohepaatilise ringluse kohta puuduvad tõendid.

Langenud neerufunktsiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine, sest asatiopriini aktiivsete metaboliitide eliminatsioon on tõenäoliselt aeglustunud.

Ka maksakahjustuse korral on asatiopriini metabolism häiritud: muundumine aktiivsesse vormi on aeglustunud ja ennekõike on vähenenud lagundamine elimineeritavateks metaboliitideks (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Asatiopriiniga ravitavate naiste ternespiimast ja rinnapiimast on leitud asatiopriini aktiivset metaboliiti merkaptopuriini.

Prekliinilised ohutusandmed

Mitmetel erineva tundlikkusastmega loomaliikidel on täheldatud teratogeensust või embrüotoksilisust. Küülikutel tekitas 5…15 mg/ kg kehakaalu kohta ööpäevas 6…14. tiinuspäeval skeletianomaaliad, hiirtel ja rottidel põhjustas 1…2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas 3…12. päeval embrüo hukkumise. Mitmetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse katsetes oli asatiopriin mutageenne.

Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes asatiopriiniga hiirtel ja rottidel täheldati lümfosarkoomi (hiired) ning epiteliaalsete kasvajate ja kartsinoomide (rotid) esinemissageduse tõusu annuste puhul, mis ületasid terapeutilist annust inimesel kuni 2 korda.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Povidoon K25 (E1201)

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat (E572)

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Talk (E553b)

Makrogool 3350

Polüsorbaat 80 (E433)

Puhastatud vesi

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüetüleenplastikust pakend polüetüleenist keeratava sulguriga.

50 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi käsitlemiseks ja hävitamiseks

Kahjustamata kattega tablettide käsitlemisega ei kaasne ohtu. Sel juhul ei ole vajalik rakendada erilisi ettevaatusabinõusid.

Kui tabletid on poolitatud meditsiinipersonali poolt, tuleb siiski rangelt järgida tsütotoksiliste ainete käsitlemise juhiseid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Nii ravimi ülejääk kui kokkupuutunud abimaterjal tuleb ajutiselt hoida asjakohaselt märgistatud anumas. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

75 mg: 710310

150 mg: 710510

MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/ MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.10.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.02.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2018