Iclusig – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Iclusig on näidustatud monoteraapiana täiskasvanud patsientidele, kellel on - kroonilises, aktseleratsiooni- või blastses faasis krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja resistentsus dasatiniibi või nilotiniibi suhtes; kellel on dasatiniibi või nilotiniibi talumatus ja kellele on edasine ravi imatiniibiga kliiniliselt sobimatu; või kellel on T315I-mutatsioon; - Philadelphia-kromosoom-positiivne äge lümfoblastne leukeemia (Ph+ALL) ja dasatiniibi suhtes resistentsus; kellel on dasatiniibi talumatus ja kellele on edasine ravi imatiniibiga kliiniliselt sobimatu; või kellel on T315I-mutatsioon. Iclusig on näidustatud koos vähendatud intensiivsusega keemiaraviga täiskasvanud patsientidele, kellel on äsja diagnoositud Ph+ ALL (vt lõik 5.1). Iclusig on näidustatud monoteraapiana 6-aastastele ja vanematele lastele, kellel on - kroonilises faasis müeloidne leukeemia ja resistentsus dasatiniibi või nilotiniibi suhtes; kellel on dasatiniibi või nilotiniibi talumatus ja kellele on edasine ravi imatiniibiga kliiniliselt sobimatu; või kellel on T315I-mutatsioon. Vt lõiku 4.2 südame veresoonkonna seisundi hindamise kohta enne ravi algust ja lõiku 4.4 olukordade kohta, mille puhul võib kaaluda alternatiivse ravi kasutamist.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile või teie Iclusig’i võtvale lapsele vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile või teie lapsele. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on teie või teie lapse omadega sarnased.
• Kui teil või teie lapsel tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Iclusig ja milleks seda kasutatakse

Iclusig sisaldab toimeainena ponatiniibi. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse türosiinkinaasi inhibiitoriteks. Kroonilise müeloidse leukeemia (KML) ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga (Ph+ ALL) patsientidel vallandavad DNA muutused signaali, mis annab organismile käsu toota ebanormaalseid valgeliblesid. Iclusig blokeerib selle signaali, peatades sellega nende rakkude tootmise.

Iclusig’i kasutatakse üksi järgmiste leukeemia vormide raviks täiskasvanutel, kellele ravi muude ravimitega enam ei toimi või kellel on teatav geneetiline eripära T315I-mutatsiooni näol:

• krooniline müeloidne leukeemia: verevähk, mille puhul on veres ja luuüdis (kus moodustuvad vererakud) liiga palju ebanormaalseid valgeliblesid
• Philadelphia-kromosoom-positiivne äge lümfoblastne leukeemia: leukeemia vorm, mille korral veres ja luuüdis, kus toimub vereloome, on liiga palju ebaküpseid valgeliblesid. Selle leukeemia vormi puhul on osa DNA-st (geneetiline materjal) ümber paigutunud ja moodustanud ebanormaalse kromosoomi, mida nimetatakse Philadelphia kromosoomiks.

Iclusig’i kasutatakse ka täiskasvanute raviks, kellel on äsja diagnoositud Philadelphia-kromosoom- positiivne äge lümfoblastiline leukeemia, kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimitega (keemiaravi).

Iclusig’i kasutatakse järgmise leukeemia tüübi raviks 6-aastastel ja vanematel lastel, kellel muud ravimid enam ei toimi või kellel esineb teatud geneetiline muutus, mida nimetatakse T315I-mutatsiooniks:

• kroonilises faasis krooniline müeloidne leukeemia: verevähk, mille korral veres ja luuüdis (kus vererakud moodustuvad) on liiga palju ebanormaalseid valgeliblesid.

2. Mida on vaja teada enne Iclusig’i võtmist

Iclusig’i ei tohi kasutada

• kui te olete või teie laps on ponatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletu lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Iclusig’i võtmist või oma lapsele Iclusig’i andmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil või teie lapsel on maksa või pankrease häire või halvenenud neerufunktsioon. Arst võib

pidada vajalikuks võtta kasutusele täiendavaid ettevaatusabinõusid.

• kui olete või teie laps on kuritarvitanud alkoholi
• kui teil või teie lapsel on esinenud südameinfarkti või ajuinfarkti
• kui teil või teie lapsel on olnud veresoontes trombe
• kui teil või teie lapsel on esinenud neeruarteri stenoosi (ühte või mõlemasse neeru sisenevate veresoonte kitsenemine)
• südamehäired, sealhulgas südamepuudulikkus, südame rütmihäired ja QT-intervalli pikenemine
• kõrge vererõhk
• kui teil või teie lapsel on praegu või on varem olnud aneurüsm (veresooneseina laienemine ja nõrgenemine) või veresooneseina rebend.
• kui teil või teie lapsel on esinenud veritsemishäireid
• kui teil või teie lapsel on kunagi olnud või võib praegu olla B-hepatiidi infektsioon. Iclusig võib põhjustada B-hepatiidi taasaktiveerumist, mis võib mõnel juhul põhjustada surma. Enne ravi algust kontrollib arst patsiente hoolikalt selle infektsiooni nähtude suhtes.

Arst teeb teile või teie lapsele:

• südame funktsiooni ja teie arterite ja veenide seisundi hindamise
• täisvereanalüüsi

Seda korratakse ravi algul ravi esimese 3 kuu jooksul iga 2 nädala järel. Seejärel tehakse see analüüs üks kord kuus või arsti määratud sagedusega.

• analüüsid seerumi valgu lipaasi taseme kontrollimiseks Seerumi valgu lipaasi taset kontrollitakse esimese 2 kuu jooksul iga 2 nädala järel ja seejärel perioodiliselt. Lipaasitaseme tõusu korral võib osutuda vajalikuks ravi katkestada või annust vähendada.
• maksaanalüüsid Maksafunktsiooni analüüse tehakse perioodiliselt arsti määratud sagedusega.

Lapsed ja noorukid

Mõned selle ravimirühmaga ravitud lapsed ja noorukid võivad kasvada tavapärasest aeglasemalt. Arst jälgib kasvu regulaarsete visiitide käigus. Ärge andke seda ravimit alla 6 aasta vanustele lastele, sest selle vanuserühma kohta andmed puuduvad. Muud ravimid ja Iclusig

Teatage oma arstile või apteekrile, kui teie või teie laps võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Järgmised ravimid võivad Iclusig’i mõjutada või Iclusig võib neid mõjutada:

• ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool: seeninfektsioonide ravimid;
• indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir: HIV-infektsiooni ravimid;
• klaritromütsiin, telitromütsiin, troleandomütsiin: bakteriaalsete infektsioonide ravimid;
• nefasodoon: depressiooniravim;
• naistepuna: taimne depressiooniravim;
• karbamasepiin: epilepsia, eufooria/depressiooni astmete ja teatavate valuseisundite ravim;

• fenobarbitaal, fenütoiin: epilepsiaravimid;
• rifabutiin, rifampitsiin: tuberkuloosi või teatavate muude infektsioonide ravimid;
• digoksiin: südamenõrkuse ravim;
• dabigatraan: trombide teket ennetav ravim;
• kolhitsiin: podagrahoogude ravim;
• pravastatiin, rosuvastatiin: kolesteroolitaset alandavad ravimid;
• metotreksaat: raske liigesepõletiku (reumatoidartriidi), vähi ja nahahaiguse psoriaasi ravim;
• sulfasalasiin: raske sooltepõletiku ja reumaatilise liigesepõletiku ravim.

Iclusig koos toidu ja joogiga Vältige greipi sisaldavaid tooteid, nt greibimahla.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Raseduse varajases etapis Iclusig’iga ravitud naistele sündinud lastel on teatatud kaasasündinud megakooloni ehk Hirschsprungi tõve juhtudest (sünnidefekt, kus imiku jämesoole osas puuduvad närvirakud, mis põhjustab soolesulgust).

• Meeste ja naiste nõustamine rasestumisvastaste vahendite kasutamise suhtes Iclusig’iga ravitavad fertiilses eas naised peavad rasestumisest hoiduma. Iclusig’iga ravitavatel meestel on soovitatav mitte eostada last ravi ajal. Ravi ajal tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kasutage Iclusig’i raseduse ajal vaid sel juhul, kui teie arst peab seda hädavajalikuks, sest sellega kaasnevad võimalikud riskid sündimata lapsele.
• Imetamine Iclusig’iga -ravi ajaks katkestage imetamine. Ei ole teada, kas Iclusig eritub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Olge auto juhtimisel ja masinatega töötamisel eriti ettevaatlik, sest Iclusig’i kasutavatel patsientidel võivad tekkida nägemishäired, pearinglus, unisus ja väsimus.

Iclusig sisaldab laktoosi

Kui arst on teile öelnud, et teie või teie laps ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Iclusig sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Iclusig’i võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Iclusig-ravi peab määrama leukeemia ravis kogenud arst.

Soovitatav algannus täiskasvanutel üksikravimina on üks 45 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas.

Soovitatav algannus täiskasvanutel koos keemiaraviga on üks 30 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas.

Soovitatav algannus 6-aastastel ja vanematel lastel sõltub lapse kehakaalust, kuid annuse määrab arst, sest seda võib olla vaja vähendada. Kehamass Soovitatav algannus mg-des

> 45 kg 45 mg > 30 kg kuni 45 kg 30 mg 15 kg kuni 30 kg 15 mg

Arst võib annust vähendada või teie või teie lapse Iclusig-ravi ajutiselt katkestada, kui teil või teie lapsel tekivad rasked kõrvaltoimed (vt allpool lõik 4). Pärast kõrvaltoime kadumist või leevenemist võib Iclusig’i kasutamist uuesti alustada sama või vähendatud annusega. Teie arst võib teie või teie lapse ravivastust regulaarsete intervallidega hinnata.

Kasutamisviis

Õhukese polümeerkattega tabletid. Tablett tuleb neelata tervelt alla koos klaasi veega. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Ärge tablette purustage ega lahustage.

Kõvakapslid lastele Kapsel tuleb neelata tervelt alla koos klaasi veega. Kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma. Kui te ei ole suuteline kapsleid alla neelama, avage kapsel ja puistake kogu kapsli sisu pehmele toidule, näiteks õunapüreele või jogurtile, ning võtke see kohe sisse. Kapsli sisu ei tohi purustada ega lahustada.

Pudelis sisalduvat kuivatusaine pakikest ei tohi alla neelata. Kasutamise kestus

Võtke Iclusig’i kindlasti iga päev nii kaua, kui arst on seda määranud. Ravi on pikaajaline.

Kui te võtate Iclusig’i rohkem, kui ette nähtud

Sel juhul pidage kohe nõu arstiga. Võimaluse korral näidake arstile ravimi pakendit või seda infolehte. Te võite vajada arstiabi.

Kui te unustate Iclusig’i võtta

Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Järgmine annus võtke tavalisel ajal.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

65-aastastel ja vanematel patsientidel tekib kõrvaltoimeid tõenäolisemalt.

Lõpetage kohe Iclusig’i võtmine ja pöörduge arsti poole või minge lähimasse erakorralise meditsiini osakonda, kui teil tekib mõni järgmistest sümptomitest (sagedased, võivad esineda kuni 1-l inimesel 10-st):

• tugev valu kõhu ja selja piirkonnas võivad olla kõhunäärmepõletiku nähud.
• palavik, sageli koos muude infektsiooninähtudega, nagu köha, hingamisraskused, võivad olla kopsupõletiku sümptomid.
• paistes või punetav nahapiirkond, mis on kuum ja valulik, võib olla tselluliidi sümptom.
• segasus, õhupuudus, palavik ja külmavärinad võivad olla vereinfektsiooni sümptomid.
• südameinfarkt (sümptomid hõlmavad: äkiline südamelöögisageduse suurenemise tunne, valu rinnus, õhupuudus)
• ajuinfarkt (sümptomite hulka kuuluvad rääkimis- või liikumisraskused, unisus, ebanormaalsed aistingud)
• ebamugav surve, täistunne, pigistus või valu rindkere keskel (stenokardia).
• hingamisraskused (võivad olla tingitud vedelikust kopsudes)
• ponatiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud ajuhaigust, mida nimetatakse posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomiks (PRES). Sümptomiteks võivad olla äkiline tugev peavalu, segasus, krambihood ja nägemise muutused.
• punakad, kõrgenemiseta, sihtmärgi- või ringikujulised laigud kehal, millel on sageli keskel villid, naha ketendamine, haavandid suus, kurgus, ninas, suguelunditel ja silmades. Neile tõsistele nahalöövetele võivad eelneda palavik ja gripilaadsed sümptomid (Stevensi-Johnsoni sündroom) (neid on täheldatud ka mõnede teiste sarnaste ravimite puhul)

Muud võimalikud kõrvaltoimed

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1-l inimesel 10-st):

• ülemiste hingamisteede infektsioon
• muutused vereanalüüsides: vere punaliblede arvu vähenemine (sümptomiteks on: nõrkus, pearinglus, kurnatus) trombotsüütide arvu vähenemine (sümptomiteks on: suurenenud soodumus verejooksude või verevalumite tekkimisele) vere valgeliblede arvu vähenemine (sümptomiteks on: suurenenud soodumus infektsioonide tekkeks) valgeliblede arvu suurenemine
• isu vähenemine
• vereanalüüsides tuvastatavad triglütseriidide kõrged tasemed ja kolesterooli tõus
• unetus
• peavalu, pearinglus
• kõrge vererõhk
• õhupuudus
• köha
• suupõletik
• kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine, kõhukinnisus, iiveldus
• lipaasiks nimetatava seerumivalgu aktiivsuse tõus
• mitme maksaensüümi taseme tõus veres: alaniinaminotransferaas aspartaataminotransferaas
• maksaprobleemid
• nahalööve, nahakuivus, kihelus
• luu-, liigese-, lihas-, käe- või jalavalu, seljavalu, lihasspasmid
• väsimus, vedeliku kogunemine kätesse ja/või jalgadesse, palavik, valu
• käte ja/või jalgade närvihäired (põhjustavad sageli käte ja jalgade tuimust ja valu)

• puutetundlikkuse või tundlikkuse suurenemine või vähenemine, tundlikkusehäired, näiteks torkimis-, kipitus- või kihelustunne
• veresuhkru või kusihappe taseme tõus veres
• madal kaltsiumi-, fosfaadi-, kaaliumi- või naatriumisisaldus veres

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1-l inimesel 10-st):

• juuksenääpsupõletik, turses, punetavas naha või nahaaluse piirkonnas kuumatunne ja hellus
• vöötohatis
• kilpnäärme alatalitlus
• dehüdratsioon
• vedelikupeetus
• kehakaalu langus
• kehakaalu tõus
• hävivate vähirakkude laguproduktidest põhjustatud ainevahetushäired
• ärevus
• letargia, migreen
• miniinsult
• närvisüsteemi häired näos (põhjustavad sageli tuimust või nõrkust ühel või mõlemal näopoolel)
• trombid
• tromb peamises arteris, mis varustab pead ja kaela verega (unearter)
• ähmane nägemine, nägemishäire
• kuivsilmsus, silma valu
• silmapõletik, lauserva põletik, silma punetus veresoonte verevarustuse suurenemise tõttu
• silmalaugude või silmaümbruse kudede turse ülemäärase vedelikusisalduse tõttu
• silmade veresoonte ummistumine
• südamepuudulikkus (sümptomiteks on nõrkus, kurnatus, jalgade turse)
• südame probleemid, südamerütmihäire, valu rindkeres vasakul pool, südame vasaku kambri funktsioonihäire, südamelöökide muutused, kiire südametegevus, aju natriureetilise peptiidi nimelise seerumivalgu taseme tõus, mis võib suureneda, kui süda ei suuda vajalikul määral pumbata
• südamepekslemine
• kiirem või aeglasem südamerütm
• veresoonte ahenemine, vereringehäired, vererõhu järsk tõus
• ajuarterite kitsenemine
• kõndimisel või kehalise koormuse ajal ühes või mõlemas jalas valu, mis kaob pärast mõneminutilist puhkust
• kuumahood, õhetus
• ninaverejooks, kähe hääl, kopsu hüpertensioon
• ühe või kõigi järgmiste maksa ja kõhunäärme ensüümide aktiivsuse tõus veres: amülaas aluseline fosfataas gamma-glutamüültransferaas
• bilirubiini (verepigmendi kollane laguprodukt) taseme tõus veres
• kõrvetised maomahla tagasivoolu tõttu, peptiline haavand
• kõhu paisumine või ebamugavustunne kõhupiirkonnas või seedehäire
• põletikuline mao limaskest
• suukuivus
• maoverejooks (sümptomiteks on maovalu, veriokse)

• neelu või suu valu
• igemete veritsus
• nahalööve, naha koorumine, ebanormaalne naha paksenemine, punetus, verevalumid, nahavalu, nahavärvi muutused, tüükad, sümmeetrilised punased kühmud, mis võivad esineda kogu kehal
• valulikud punased kühmud, naha punetus (nahaaluse rasvkoe põletik)
• lamedad värvimuutused ja väikesed kühmud nahal, mis võivad olla mädapaised, akne või aknega sarnanev nahahaigus (aknesarnane dermatiit)
• mittenakkav nahapõletik, millega kaasneb sügelus, naha punetus või kuivus (ekseem)
• nahahaigus, mis põhjustab pidevat põletikku ja naha ketendamist (punane karva- kliiketendustõbi)
• keratiini kogunemine karvanääpsudes (keratosis pilaris)

• juuste väljalangemine
• öine higistamine, suurenenud higistamine
• luustiku- või kaelavalu, valu rinnus
• valu, mis on põhjustatud põletikust kõõluseid ümbritsevas membraanis, tavaliselt käe- või jalalabades
• lihasenõrkus, lihaste ja luustiku jäikus
• võimetus saada või hoida erektsiooni
• menstruatsiooni puudumine
• külmavärinad, gripilaadne haigus
• liigsest vedelikusisaldusest põhjustatud kudede turse näos
• madal albumiinisisaldus veres
• C-reaktiivse valgu tõus veres
• ülemäärase valgu esinemine uriinis

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1-l inimesel 100-st):

• ajuverejooks
• vereringehäired (sümptomiteks on: säärte või käsivarte valu, käe- või jalalabade külmus)
• põrna vereringehäired
• neeruarteri stenoos (ühte või mõlemasse neeru sisenevate veresoonte kitsenemine)
• maksakahjustus (sümptomiteks võivad olla väsimus, sügelev kollane nahk või silmavalgete kollasus, iiveldus või oksendamine, isutus, valu kõhu paremas ülaosas, tume või pruun uriin, tavapärasest kergemini tekkivad veritsused või verevalumid)

Teadmata (esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata)

• B-hepatiidi infektsiooni taastekkimine (reaktiveerumine), kui teil on varem olnud B-hepatiit (teatud maksanakkus)
• veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend (aneurüsmid ja arteridissektsioonid).

Ponatiniibi ja keemiaravi kombinatsiooni kasutamisel Philadelphia kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemia ravis täheldatud lisakõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1-l inimesel 10-st):

• muutused vereanalüüside näitajates: seerumiensüümi laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse tõus, mis võib viidata koekahjustusele.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1-l inimesel 10-st):

• muutused vereanalüüside näitajates: vereseerumi valgu albumiini sisalduse langus vereseerumi valgu kreatiniini sisalduse tõus, mis on seotud neerude tegevusega vereseerumi valgu troponiin I sisalduse tõus, mis võib tähendada, et teie süda on saanud kahjustada vere fibrinogeeni, hüübimist soodustava valgu sisalduse langus vere valkude koguarvu langus trombotsüütide arvu suurenemine
• silma pinnal veresoone rebend

Aeg ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1-l inimesel 100-st):

• külmatunne kätes ja/või jalgades
• suu veritsus

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Iclusig’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudeli etiketil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult..

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Iclusig sisaldab

• Toimeaine on ponatiniib. Üks 15 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg ponatiniibi (ponatiniibvesinikkloriidina). Üks 30 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg ponatiniibi (ponatiniibvesinikkloriidina). Üks 45 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg ponatiniibi (ponatiniibvesinikkloriidina). Üks 5 mg kõvakapsel sisaldab 5 mg ponatiniibi (ponatiniibvesinikkloriidina).

• Teised koostisained õhukese polümeerikattega tablettides on laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumtärklisglükolaat, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, talk, makrogool, polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171). Vt lõik 2 „Iclusig sisaldab laktoosi ja Iclusig sisaldab naatriumi“.
• Teised koostisained kõvakapslis on hüpromelloos, laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumtärklisglükolaat, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, talk, makrogool, polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171). Vt lõik 2 „Iclusig sisaldab laktoosi“ ja „Iclusig sisaldab naatriumi“

Kuidas Iclusig välja näeb ja pakendi sisu

Iclusig’i tabletid on valged, ümmargused ja kumera ülemise ja alumise küljega. Iclusig 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ligikaudu 6 mm diameetriga tabletid, mille ühel küljel on "A5". Iclusig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ligikaudu 8 mm diameetriga tabletid, mille ühel küljel on "C7". Iclusig 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ligikaudu 9 mm diameetriga tabletid, mille ühel küljel on "AP4". Iclusig’i õhukese polümeerikattega kapslid on valged ja läbipaistmatud, neil puuduvad märgistused ning pikkusega ligikaudu 18 mm ja diameetriga ligikaudu 6 mm.

Iclusig’i turustatakse plastpudelites. Pudelid on pakitud pappkarpi. Iga pudel sisaldab ühte molekulaarsõel kuivatusaine õhukindlalt suletud plastpakikest. Hoida kuivatusaine pakike pudelis ja ärge neelake seda alla.

Iclusig 15 mg pudelites on kas 30, 60 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti. Iclusig 30 mg pudelites on 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Iclusig 45 mg pudelites on kas 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Iclusig 5 mg pudelites on 30 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

Tootja

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Holland

Infoleht on viimati uuendatud .

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iclusig 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iclusig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iclusig 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iclusig 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg laktoosmonohüdraati.

Iclusig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg laktoosmonohüdraati.

Iclusig 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Iclusig 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kaksikkumer ümmargune, ligikaudu 6 mm diameetriga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "A5".

Iclusig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kaksikkumer ümmargune, ligikaudu 8 mm diameetriga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "C7". Iclusig 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kaksikkumer ümmargune, ligikaudu 9 mm diameetriga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "AP4".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Iclusig on näidustatud monoteraapiana täiskasvanud patsientidele, kellel on

• kroonilises, aktseleratsiooni- või blastses faasis krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja resistentsus dasatiniibi või nilotiniibi suhtes; kellel on dasatiniibi või nilotiniibi talumatus ja kellele on edasine ravi imatiniibiga kliiniliselt sobimatu; või kellel on T315I-mutatsioon;

• Philadelphia-kromosoom-positiivne äge lümfoblastne leukeemia (Ph+ALL) ja dasatiniibi suhtes resistentsus; kellel on dasatiniibi talumatus ja kellele on edasine ravi imatiniibiga kliiniliselt sobimatu; või kellel on T315I-mutatsioon.

Iclusig on näidustatud koos vähendatud intensiivsusega keemiaraviga täiskasvanud patsientidele, kellel on äsja diagnoositud Ph+ ALL (vt lõik 5.1). Iclusig on näidustatud monoteraapiana 6-aastastele ja vanematele lastele, kellel on

• kroonilises faasis müeloidne leukeemia ja resistentsus dasatiniibi või nilotiniibi suhtes; kellel on dasatiniibi või nilotiniibi talumatus ja kellele on edasine ravi imatiniibiga kliiniliselt sobimatu; või kellel on T315I-mutatsioon.

Vt lõiku 4.2 südame veresoonkonna seisundi hindamise kohta enne ravi algust ja lõiku 4.4 olukordade kohta, mille puhul võib kaaluda alternatiivse ravi kasutamist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama leukeemia diagnoosimises ja ravis kogenud arst. Ravi ajal võib kliinilise näidustuse korral anda toetavat hematoloogilist ravi, näiteks trombotsüütide ülekannete või hematopoeetiliste kasvufaktoritega.

Enne ravi alustamist ponatiniibiga tuleb hinnata patsiendi südame-veresoonkonna seisundit, sealhulgas võtta anamnees ja teha arstlik läbivaatus, ja vähendada aktiivselt südame-veresoonkonna riskitegureid. Ravi ajal ponatiniibiga tuleb jätkata südame-veresoonkonna seisundi jälgimist ning südame veresoonkonna riske suurendavate seisundite korral meditsiinilist ja toetavat ravi optimeerida.

Annustamine

Täiskasvanud patsiendid, kellel on KML või Philadelphia kromosoom-positiivne äge lümfoblastleukeemia (Ph+ ALL) ja keda on varem ravitud teiste türosiinkinaasi inhibiitoritega (TKI-d) või kellel esineb T315I mutatsioon: Soovitatav algannus on 45 mg ponatiniibi üks kord ööpäevas. Ravi tuleb jätkata, kuni patsiendil ei ole ilmnenud haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse sümptomeid.

Patsiente tuleb jälgida ravivastuse suhtes vastavalt ravijuhenditele.

Kui 3 kuu (90 päeva) jooksul ei ole täielikku hematoloogilist ravivastust tekkinud, tuleb kaaluda ravi lõpetamist ponatiniibiga.

Arterite sulguse nähtude risk on tõenäoliselt annusega seotud. Molekulaarse ravivastuse (MR2, st ≤ 1% BCR-ABL1IS) saavutanud kroonilises faasis KML-iga patsientidel tuleb kaaluda Iclusig’i annuse vähendamist 15 mg-ni, võttes patsiendi individuaalsel hindamisel arvesse järgmisi tegureid: südame- veresoonkonnaga seotud risk, ponatiniibi ravi kõrvaltoimed, ravivastuse saavutamiseni kulunud aeg ning BCR-ABL transkriptide tasemed (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annuse vähendamisel on soovitatav ravivastust hoolikalt jälgida. Patsientidel, kellel puudub ravivastus Iclusig’i annusele, võib annust suurendada varem talutava annuseni 30 mg või 45 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Ravi Iclusig’iga tuleb jätkata kuni ravivastuse kadumiseni suurendatud annuse juures või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL-iga täiskasvanud patsiendid kombinatsioonis keemiaraviga: Soovitatav algannus on 30 mg ponatiniibi üks kord ööpäevas koos keemiaraviga, vähendades annuse 15 mg-ni üks kord ööpäevas, kui induktsiooni lõpus on saavutatud minimaalse jääkhaiguse (minimal residual disease MRD) negatiivne täielik ravivastus (≤ 0,01% BCR-ABL1).

Patsientidel, kellel kaob MRD-negatiivsus, võib ponatiniibi annust uuesti suurendada varem talutud annuseni kuni 30 mg üks kord ööpäevas. Pärast ponatiniibi ja keemiaravi kombineeritud ravi

lõpetamist jätkata ponatiniibi monoteraapiaga kuni ravivastuse kadumiseni uuesti eskaleeritud annuse juures või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni (vt lõik 5.1). KNS-i profülaktika või ravi, steroidinduktsioon, CD20+ patsientidel anti-CD20 ravi või vajaduse korral keemiaravi tuleb läbi viia vastavate ravimi omaduste kokkuvõtete ja standardsete kliiniliste ravijuhiste kohaselt.

Kui induktsioonifaasi järel ei ole saavutatud täielikku molekulaarset ravivastust, tuleb kaaluda ponatiniibiga ravi lõpetamist.

Kroonilises faasis KML-iga lapsed Ponatiniibi manustatakse suu kaudu üks kord ööpäevas kas Iclusig’i õhukese polümeerikattega tablettide või Iclusig’i kõvakapslitena. Soovitatav algannus määratakse igale lapsele individuaalselt kehakaalu alusel (vt tabel 1):

Tabel 1 Soovitatav algannus ja vähendatud annus pärast molekulaarse vastuse saavutamist kroonilises faasis KML-iga lastel Kehamass Soovitatav algannus Soovitatav vähendatud > 45 kg 45 mg 15 mg > 30 kg kuni 45 kg 30 mg 10 mg 15 kg kuni 30 kg 15 mg 5 mg

Ravi tuleb jätkata, kuni patsiendil ei esine haiguse progresseerumise ega talumatu toksilisuse tunnuseid.

Patsientide ravivastust tuleb jälgida standardsete kliiniliste ravijuhendite kohaselt.

Nagu täiskasvanutel, sõltub arteriaalsete oklusiivsete sündmuste risk tõenäoliselt annusest. Iclusig’i annuse vähendamist vastavalt tabelile 1 tuleb kaaluda kroonilises faasis KML-iga lastel, kes on saavutanud molekulaarse ravivastuse, võttes patsiendi individuaalsel hindamisel arvesse järgmisi tegureid: kardiovaskulaarne risk, ponatiniibiga ravi kõrvaltoimed, ravivastuse saavutamiseni kulunud aeg ja BCR-ABL transkriptide tasemed (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annuse vähendamisel on soovitatav ravivastust hoolikalt jälgida. Patsientidel, kellel puudub ravivastus Iclusig’i annusele, võib annust suurendada varem talutava annuseni. Ravi Iclusig’iga tuleb jätkata kuni ravivastuse kadumiseni suurendatud annuse juures või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.

Samaaegne tugevate CYP3A inhibiitorite kasutamine

Tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda Iclusig’i algannuse vähendamist täiskasvanutel 30 mg-ni ja lastel vastavalt allpool esitatud tabelile 2 (vt lõik 4.4).

Tabel 2 Soovitatav algannus lastel, kes kasutavad samal ajal tugevaid CYP3A inhibiitoreid Kehamass Soovitatav algannus > 45 kg 30 mg > 30 kg kuni 45 kg 20 mg 15 kg kuni 30 kg 10 mg

Toksilisuste ravi

Hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste raviks tuleb kaaluda Iclusig’i annuse muutmist või annustamise katkestamist. Raskete kõrvaltoimete korral tuleb ravi peatada. Kui Iclusig’i manustatakse kombinatsioonis keemiaraviga, tuleb rakendada keemiaravimite standardseid annuse vähendamisi vastavalt nende ravimi omaduste kokkuvõtetele ja tavapärastele kliinilistele ravijuhistele.

Patsientidel, kellel kõrvaltoimed kaovad või nende raskusaste väheneb, võib Iclusig’i manustamist uuesti alustada ja kaaluda kliinilise vajaduse korral annuse suurendamist enne kõrvaltoime tekkimist kasutatud päevaannuseni. Müelosupressioon Juhised annuse muutmiseks leukeemiaga mitteseotud neutropeenia ja trombotsütopeenia korral on kokkuvõtlikult esitatud täiskasvanute puhul tabelis 3 ja laste puhul tabelis 4.

Tabel 3 Annuse muutmine müelosupressiooni korral täiskasvanutel Ponatiniibi algannus Esmakordsel tekkimisel: 45 mg üks kord • katkestada ja jätkata sama annusega, kui ööpäevas ANC on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv *ANC = neutrofiilide absoluutarv

Tabel 4 Annuse muutmine müelosupressiooni korral lastel Ponatiniibi algannus Esmakordsel tekkimisel: 45 mg üks kord • katkestada ja jätkata sama annusega, kui ööpäevas ANC on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv Ponatiniibi algannus ANC* < 1,0 x 109/l Esmakordsel tekkimisel: 30 mg üks kord või katkestada ja jätkata sama annusega, kui ANC ööpäevas trombotsüütide arv on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on Ponatiniibi algannus ANC* < 1,0 x 109/l Esmakordsel tekkimisel: 15 mg üks kord või katkestada ja jätkata sama annusega, kui ANC ööpäevas trombotsüütide arv on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on

*ANC = neutrofiilide absoluutarv Arterite sulgus ja veenide trombemboolia Kui patsiendil tekib arteri sulguse nähu või veenide trombemboolia kahtlus, tuleb ravi Iclusig’iga kohe katkestada. Pärast nähu kadumist tuleb kasu-riski suhte põhjal otsustada, kas ravi Iclusig’iga võib uuesti alustada (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Hüpertensioon võib arteri sulguse nähtude riski suurendada. Kui hüpertensioon ei allu ravile, tuleb ravi Iclusigiga ajutiselt katkestada.

Pankreatiit Pankreasega seotud kõrvaltoimete puhul soovitatavad muudatused on kokkuvõtlikult esitatud täiskasvanute puhul tabelis 5 ja laste puhul tabelis 6.

Tabel 5 Annuse muutmine pankreatiidi ja lipaasi aktiivsuse tõusu korral täiskasvanutel Ponatiniibi algannus 2. astme pankreatiit 45 mg üks kord ja/või 2. astme lipaasi ööpäevas aktiivsuse tõus *IULN = normi ülempiir raviasutuses

Tabel 6 Annuse muutmine pankreatiidi ja lipaasi aktiivsuse tõusu korral lastel Ponatiniibi algannus 2. astme pankreatiit 45 mg üks kord ja/või 2. astme lipaasi ööpäevas aktiivsuse tõus Ponatiniibi algannus 2. astme pankreatiit 30 mg üks kord ja/või 2. astme lipaasi ööpäevas aktiivsuse tõus

Ponatiniibi algannus 2. astme pankreatiit 15 mg üks kord ja/või 2. astme lipaasi ööpäevas aktiivsuse tõus *IULN = normi ülempiir raviasutuses Hepatotoksilisus Võib osutuda vajalikuks annust muuta või kohandada, nagu kirjeldatud tabelis 7 täiskasvanute puhul ja tabelis 8 laste puhul.

Tabel 7 Soovitatav annuse kohandamine hepatotoksilisuse korral täiskasvanutel Ponatiniibi algannus Maksa transaminaaside Tekkimine annusega 45 mg: 45 mg üks kord ööpäevas aktiivsuse tõus • katkestada Iclusig’i kasutamine ja *ULN = laboratoorne normi ülempiir Tabel 8 Soovitatav annuse kohandamine hepatotoksilisuse korral lastel Ponatiniibi algannus Maksa transaminaaside Tekkimine annusega 45 mg: 45 mg üks kord ööpäevas aktiivsuse tõus • katkestada Iclusig’i kasutamine

Ponatiniibi algannus Maksa transaminaaside Tekkimine annusega 30 mg: 30 mg üks kord ööpäevas aktiivsuse tõus • katkestada Iclusig’i kasutamine Ponatiniibi algannus Maksa transaminaaside Tekkimine annusega 15 mg: 15 mg üks kord ööpäevas aktiivsuse tõus • katkestada Iclusig’i kasutamine *ULN = laboratoorne normi ülempiir Eakad patsiendid Iclusig’i kliinilistes uuringutes PACE ja OPTIC osalenud 732 patsiendist olid 191 (26%) vanuses ≥ 65 aastat. Vanematel patsientidel on kõrvaltoimete teke tõenäolisem võrreldes patsientidega vanuses < 65 aastat. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib kasutada soovitatavat algannust. Iclusig’i manustamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Neerufunktsiooni kahjustus Neerude kaudu eritumine ei ole ponatiniibi põhiline eritumistee. Iclusig’i kasutamist neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Patsientidele, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens on ≥ 50 ml/min, peaks Iclusig’i kasutamine annuse kohandamiseta olema ohutu. Ettevaatlik peab olema Iclusig’i manustamisel patsientidele, kellel on hinnanguline kreatiniini kliirens < 50 ml/min või lõppstaadiumis neeruhaigus.

Lapsed Iclusig’i monoteraapia ohutus ja efektiivsus alla 6 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud. Iclusig’i ohutus ja efektiivsus lastel kombinatsioonis keemiaraviga ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Iclusig manustatakse suukaudselt. Seda võib võtta koos toiduga või ilma. Iclusig on saadaval õhukese polümeerikattega tablettidena ja kõvakapslitena.

Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Tablette ei tohi purustada ega lahustada.

Annuste puhul, mida ei ole võimalik saavutada õhukese polümeerikattega tablettide kasutamisel või lastele, kes ei ole võimelised õhukese polümeerikattega tablette alla neelama, on saadaval 5 mg kõvakapslid. Kõvaapsleid võib alla neelata tervelt, kuid patsientidele, kes ei ole võimelised neid alla neelama, võib kapsli avada ja segada sisu pehmesse toitu (õunapüree või jogurt) ja manustada kohe.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Olulised kõrvaltoimed

Müelosupressioon Iclusig’i kasutamisega seostatakse rasket (USA Riikliku Vähiinstituudi (NCI) kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumide järgi 3. või 4. astme) trombotsütopeeniat, neutropeeniat ja aneemiat. Enamikul patsientidest, kellel esines 3. või 4. astme trombotsüütide vähenemine, aneemia või neutropeenia, tekkis see ravi esimese 3 kuu jooksul. Neid kõrvaltoimeid esineb sagedamini aktseleratsiooni-, blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga või Philadelphia-kromosoom- positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga kui kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel. Täielik verepilt tuleb teha esimese 3 kuu jooksul iga 2 nädala järel ja seejärel üks kord kuus või vastavalt kliinilisele näidustusele. Müelosupressioon oli üldjuhul pöörduv ja tavaliselt ravitav Iclusig’i ravi katkestamisega või annuse vähendamisega (vt lõik 4.2). Arterite sulgus Iclusig’iga ravitavatel patsientidel on esinenud arterite sulgust, sealhulgas surmaga lõppeva müokardiinfarkti juhtumeid, insulti, reetina arterite sulgust, millega mõnel juhul kaasnes püsiv nägemise halvenemine või nägemise kaotus, aju suurte arterite stenoosi, rasket perifeersete veresoonte haigust, neeruarteri stenoosi (millega on seotud süvenev, labiilne või ravile allumatu hüpertensioon) ja kiireloomuliste revaskularisatsiooni protseduuride vajadust. Neid nähte esines nii südame- veresoonkonna riskifaktoritega kui ka ilma nende riskifaktoriteta 50-aastastel või noorematel patsientidel. Arterite sulgusega seotud kõrvaltoimed sagenesid vanuse suurenedes ja ka patsientidel, kellel oli esinenud isheemiat, hüpertensiooni, diabeeti või hüperlipideemiat.

Arterite sulguse nähtude risk on tõenäoliselt annusega seotud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kliinilises arendusfaasis esines arterite sulgusega seotud kõrvalnähte, sh tõsiseid (vt lõik 4.8).Mõnel patsiendil tekkis rohkem kui üht tüüpi nähte.

Iclusig’i ei tohi kasutada patsientidel, kellel on esinenud müokardiinfarkti, revaskularisatsiooni või insulti, välja arvatud, kui ravi potentsiaalne kasu kaalub üles potentsiaalse riski (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Neil patsientidel tuleb kaaluda enne ravi alustamist ponatiniibiga ka alternatiivseid ravivõimalusi.

Enne ravi alustamist ponatiniibiga tuleb hinnata patsiendi südame-veresoonkonna seisundit, sealhulgas võtta anamnees ja teha arstlik läbivaatus, ja vähendada aktiivselt südame-veresoonkonna riskitegureid. Ravi ajal ponatiniibiga tuleb jätkata südame-veresoonkonna seisundi jälgimist ning südame veresoonkonna riski suurendavate seisundite korral meditsiinilist ja toetavat ravi optimeerida. Kodade virvendusega patsientidel ei ole ponatiniibiga ravi uuritud.

Patsienti tuleb jälgida arterite sulguse nähtude suhtes ja nägemise halvenemise või hägustumise korral tuleb teha oftalmiline läbivaatus (sealhulgas fundoskoopia). Arterite sulguse korral tuleb ravi Iclusig’iga kohe katkestada. Iclusig’i ravi uuesti alustamise üle otsustamisel tuleb lähtuda kasu-riski suhtest (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Venoosne trombemboolia Kliinilises arendusfaasis esines venoosse trombembooliaga seotud kõrvalnähte, sh tõsiseid (vt lõik 4.8).

Patsienti tuleb jälgida trombemboolia tunnuste suhtes. Trombemboolia korral tuleb ravi Iclusig’iga kohe katkestada. Iclusig’i ravi uuesti alustamise üle otsustamisel tuleb lähtuda kasu-riski suhtest (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Mõnel juhul esines Iclusig’iga ravitavatel patsientidel võrkkesta veenide oklusiooni, millega mõnel juhul kaasnes püsiv nägemise halvenemine või kaotus. Nägemise halvenemisel või hägustumisel tuleb teha oftalmiline läbivaatus (sealhulgas fundoskoopia).

Hüpertensioon Hüpertensioon võib suurendada arteriaalse tromboosi nähtude, sealhulgas neeruarteri stenoosi riski. Ravi ajal Iclusig’iga tuleb patsiendil jälgida vererõhku ja ravida igal visiidil kliinikusse ning ravida kõrgenenud vererõhk normaalväärtusteni. Kui hüpertensioon ei allu ravile, tuleb ravi Iclusig’iga ajutiselt katkestada (vt lõik 4.2).

Olulise süveneva, labiilse või ravile allumatu hüpertensiooni korral tuleb ravi katkestada ja kaaluda hindamist neeruarteri stenoosi suhtes. Iclusig’iga ravitavatel patsientidel esines ravi ajal hüpertensiooni (sealhulgas hüpertensiivset kriisi). Kui hüpertensiooniga kaasneb segasus, peavalu, valu rinnus või õhupuudus, võib patsient vajada kiireloomulist kliinilist sekkumist.

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne Iclusig kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Südame paispuudulikkus Iclusig’iga ravitavatel patsientidel esines surmaga lõppenud ja tõsist südamepuudulikkust või vasaku vatsakese funktsioonihäiret, sealhulgas varasemate veresoonte sulgustega seotud nähte. Patsiente tuleb jälgida südamepuudulikkusele viitavate tunnuste või sümptomite suhtes ja ravida vastavalt kliinilisele vajadusele, sealhulgas Iclusig-ravi katkestada. Tõsise südamepuudulikkuse tekkimisel tuleb kaaluda patsiendil ponatiniibravi lõpetamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Pankreatiit ja seerumi lipaasitase Iclusig’i kasutamisega on seostatud pankreatiidi tekkimist. Pankreatiidi esinemissagedus on suurem esimesel 2 kasutamiskuul. Seerumi lipaasitaset tuleb kontrollida 2 esimesel kuul iga 2 nädala järel ja seejärel perioodiliselt. Võib osutuda vajalikuks ravi katkestada või annust vähendada. Kui lipaasitaseme tõusuga kaasnevad kõhupiirkonna sümptomid, tuleb katkestada Iclusig-ravi ja hinnata patsiente pankreatiidi nähtude suhtes (vt lõik 4.2). Pankreatiiti põdenud või alkoholi kuritarvitanud patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik. Raske või väga raske hüpertriglütserideemiaga patsientidele tuleb anda sobivat ravi pankreatiidi tekkeriski vähendamiseks. Hepatotoksilisus Iclusig’i kasutamisel võivad tõusta ALAT, ASAT, bilirubiin ja aluseline fosfataas. Enamikul patsientidest, kellel tekkis hepatotoksilisus, tekkis see esmakordselt ravi esimesel aastal. On esinenud maksapuudulikkust (sealhulgas surmaga lõppevat). Kliinilise näidustuse korral tuleb teha enne ravi alustamist maksafunktsiooni analüüse ja neid perioodiliselt jälgida. Maksafunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida, kui ponatiniibi kasutatakse kombinatsioonis keemiaravimitega, mis on samuti teadaolevalt seotud maksafunktsiooni häiretega (vt lõik 4.8).

Verejooksud Iclusig’iga ravitavatel patsientidel esines raskeid verejookse, sealhulgas surmaga lõppevaid. Raskete veritsemisnähtude esinemissagedus oli suurem aktseleratsiooni- või blastses faasis KML-iga ja Ph+ ALL-iga patsientidel. Kõige sagemini esinenud 3./4. astme veritsemisnähud olid seedetrakti verejooks ja subduraalne hematoom. Enamik veritsemisnähte, kuid mitte kõik, tekkisid 3./4. astme trombotsütopeeniaga patsientidel. Tõsise või raske verejooksu korral tuleb Iclusig-ravi katkestada ja patsiente hinnata.

B-hepatiidi reaktivatsioon On esinenud B-hepatiidi reaktiveerumist viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR-ABL-türosiinkinaasiinhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri. Enne Iclusig-ravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Iclusig-ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8).

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom Iclusig-ravi saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud posterioorse pöörduva entsefalopaatia (PRES) juhtudest. PRES on neuroloogiline häire, mille käigus võivad esineda sellised nähud ja sümptomid nagu krambid, peavalu, vähenenud tähelepanuvõime, muutused vaimses võimekuses, nägemise kaotus ja muud nägemis- ja neuroloogilised häired. Kui see diagnoositakse, katkestage Iclusig-ravi ja jätkake uuesti raviga vaid juhul, kui see on taandunud ning jätkuvast ravist saadav kasu kaalub üles PRES-i riski. Lapsed BCR-ABL-ile suunatud türosiinkinaasiinhibiitoriga (TKI) ravitud lastel on täheldatud kasvupeetust. Arvestades tõenäolist toimemehhanismi ja TKI-de oletatavat seost kasvupeetusega, soovitatakse ponatiniibiga ravitud laste kasvu hoolikalt jälgida.

Ravimite koostoimed

Iclusig’i samaaegsel kasutamisel mõõdukate ja tugevate CYP3A inhibiitoritega ning mõõdukate ja tugevate CYP3A-d indutseerivate ainetega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Ponatiniibi manustamisel koos P-gp või BCRP substraatidega on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5). Ponatiniibi samaaegsel kasutamisel hüübimisvastaste ainetega tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel võib olla veritsemisnähtude tekkimise risk (vt „Müelosupressioon“ ja „Verejooksud“). Ponatiniibi kasutamist koos hüübimisvastaste ravimitega ei ole ametlikult uuritud.

Ph+ ALL-iga patsientidel võib ponatiniibi samaaegsel manustamisel koos keemiaraviga (vt lõik 5.1) suureneda kõrvaltoimete, sh hepatotoksilisuse, müelosupressiooni või teiste kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõik 4.8). Ponatiniibi kasutamine koos keemiaraviga nõuab erilist ettevaatust.

QT-intervalli pikenemine

QT-intervalli potentsiaalset pikenemist Iclusig’i toimel hinnati 39 leukeemiaga patsiendil, kellel kliiniliselt olulist QT-intervalli pikenemist ei täheldatud (vt lõik 5.1). Põhjalikku QT-intervalli uuringut ei ole siiski tehtud; seetõttu ei saa kliiniliselt olulist toimet QT-intervallile välistada.

Erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib kasutada soovitatavat algannust. Iclusig’i manustamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Ettevaatlik peab olema Iclusig’i manustamisel patsientidele, kellel on hinnanguline kreatiniini kliirens < 50 ml/min või lõppstaadiumis neeruhaigus (vt lõik 4.2).

Laktoos

Ravimpreparaat sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ained, mis võivad suurendada ponatiniibi seerumikontsentratsioone

CYP3A inhibiitorid Ponatiniibi metaboliseerib CYP3A4. Iclusig’i ühekordne suukaudse annuse 15 mg samaaegne manustamine ketokonasooliga (400 mg ööpäevas), mis on tugev CYP3A inhibiitor, suurendas mõõdukalt ponatiniibi plasmakontsentratsiooni, kusjuures AUC ja C väärtused olid vastavalt 78% ja 47% suuremad kui ainult ponatiniibi 0-∞ max manustamisel. Iclusig’i samaaegsel kasutamisel täiskasvanutel tugevate CYP3A inhibiitoritega nagu klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, troleandomütsiin, vorikonasool ja greibimahl tuleb olla ettevaatlik ja kaaluda Iclusig’i algannuse vähendamist 30 mg-le. Laste puhul tuleb kaaluda algannuse vähendamist lõigu 4.2 kohaselt.

Ained, mis võivad vähendada ponatiniibi seerumikontsentratsioone

CYP3A indutseerijad Iclusig’i ühekordse annuse 45 mg manustamisel samaaegselt tugeva CYP3A indutseerija rifampiiniga (600 mg ööpäevas) 19 tervele vabatahtlikule vähenesid ponatiniibi AUC ja C vastavalt 62% ja 42% võrreldes ponatiniibi manustamisega ainsa ravimina. Tugevate CYP3A4 indutseerijate nagu karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampitsiin ja naistepuna samaaegset kasutamist ponatiniibiga tuleb vältida ja leida CYP3A4 indutseerijatele alternatiivsed ained, välja arvatud, kui ravi kasulikkus ületab ponatiniibi kontsentratsiooni liigse vähenemise riski. Ained, mille seerumikontsentratsioone võib ponatiniib muuta

Transporteri substraadid In vitro on ponatiniib P-gp ja BCRP inhibiitor. Seetõttu võib ponatiniib potentsiaalselt suurendada samaaegselt manustatavate P-gp substraatide (nt digoksiin, dabigatraan, kolhitsiin, pravastatiin) või BCRP substraatide (nt metotreksaat, rosuvastatiin, sulfasalasiin) plasmakontsentratsioone ja tugevdada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. Ponatiniibi kasutamisel koos nende ravimitega on soovitatav patsienti hoolikalt kliiniliselt jälgida.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Iclusig-ravi saavatel fertiilses eas naistel on soovitatav rasestumisest hoiduda ning Iclusig-ravi saavatel meestel on soovitatav ravi ajal last mitte eostada. Ravi ajal tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit. Ei ole teada, kas ponatiniib mõjutab süsteemsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Tuleb kasutada alternatiivset või täiendavat rasestumisvastast meetodit.

Rasedus Piiratud inimandmete põhjal (vähem kui 50 teadaolevat raseduse tulemust) on teatatud kaasasündinud megakooloni (Hirschsprungi tõve) juhtudest lastel, kes sündisid ponatiniibiga esimesel trimestril ravitud naistel. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Iclusig’i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi ponatiniibiga. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest ohust lootele. Imetamine Ei ole teada, kas Iclusig eritub rinnapiima. Olemasolevate farmakodünaamiliste ja toksikoloogiliste andmete põhjal ei saa potentsiaalset eritumist rinnapiima välistada. Iclusig-ravi ajaks tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus Ponatiniibi toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Rottidel avaldas ravi ponatiniibiga mõju emasloomade fertiilsusele, kuid isasloomade fertiilsust ei mõjutanud (vt lõik 5.3). Nende leidude tähtsus inimeste fertiilsusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Iclusig’il on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Iclusig’i kasutamisega on seostatud selliseid kõrvaltoimeid nagu letargia, pearinglus ja nägemise ähmastumine. Seepärast on soovitatav olla autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Patsiendid, kellel on varem ravitud KML või Ph+ ALL või kellel on T315I mutatsioon (uuring PACE) PACE II faasi uuringus (vt lõik 5.1) olid kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed (ravi ajal tekkinud kõrvaltoimete esinemissageduse järgi) kopsupõletik (7,3%), pankreatiit (5,8%), kõhuvalu (4,7%), kodade virvendus (4,5%), palavik (4,5%), müokardiinfarkt (4,0%), perifeersete arterite oklusiivne haigus (3,8%), aneemia (3,8%), stenokardia (3,3%), trombotsüütide arvu vähenemine (3,1%), palavikuga neutropeenia (2,9%), hüpertensioon (2,9%), südame pärgarteri haigus (2,7%), südame paispuudulikkus (2,4%), insult (2,4%), sepsis (2,4%), tselluliit (2,2%), äge neerukahjustus (2,0%), kuseteede infektsioon (2,0%) ja lipaaside taseme tõus (2,0%).

Tõsiseid arteriaalseid südame veresoonkonna, aju veresoonkonna ja perifeersete veresoonte sulgusega seotud kõrvaltoimeid (esinemissagedused ravi ajal) esines vastavalt 10%, 7% ja 9% Iclusig’iga ravitavatest patsientidest. Tõsiseid veenide sulgusega seotud kõrvaltoimeid (esinemissagedused ravi ajal) esines 5%-l patsientidest.

Arteriaalseid südame veresoonkonna, aju veresoonkonna ja perifeersete veresoonte sulgusega seotud kõrvaltoimeid (esinemissagedused ravi ajal) esines vastavalt 13%, 9% ja 11%-l Iclusig’iga ravitavatest patsientidest. PACE II faasi uuringus ja vähemalt 64 kuud kestnud järelkontrolli ajal esines arterite sulgusega seotud kõrvaltoimeid kokku 25% Iclusig’iga ravitavatest patsientidest, sealhulgas tõsiseid kõrvaltoimeid 20% patsientidest. Mõnel patsiendil tekkis mitut tüüpi nähte.

Veenide trombembooliaga seotud kõrvaltoimeid (esinemissagedus ravi ajal) esines 6%-l patsientidest. Trombemboolia nähtude esinemissagedus on suurem blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemia / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel võrreldes kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga või aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidega. Ükski veenide sulguse juhtum ei lõppenud surmaga.

Pärast vähemalt 64-kuulist järelkontrolli oli ravi lõpetamist põhjustanud kõrvaltoimete esinemissagedus kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia puhul 20%, aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemia puhul 11%, blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemia puhul 15% ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemia puhul 9%.

Varem ravitud kroonilises faasis KML (uuring OPTIC) II faasi uuringus OPTIC (vt lõik 5.1) esines üldisi arteriaalse sulgusega seotud kõrvaltoimeid 13,8% Iclusig’iga ravitud patsientidest (45 mg kohort), sh 2 surmlõppega, ja tõsiseid kõrvaltoimeid 8,5% patsientidest (45 mg kohort). Arteriaalseid kardiovaskulaarseid, tserebrovaskulaarseid ja perifeerseid vaskulaarse sulguse kõrvaltoimeid (ravitekkelise sagedusega) esines vastavalt 5,3%, 4,3% ja 4,3% Iclusig’iga ravitud patsientidest (45 mg kohort). 94-st 45 mg kohordi patsiendist esines venoosset trombembooliat (1 astme võrkkesta veenide oklusioon) 1 patsiendil. Patsiendid, kellel on esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL (uuring PhALLCON) Uuringus PhALLCON esines ponatiniibiga ravitud patsientidel müelosupressioon 83% juhtudest. Kõige sagedamini esinenud ravimireaktsioonid olid trombotsütopeenia (47%), neutropeenia (44%) ja aneemia (44%). Hepatotoksilisuse juhtumeid registreeriti 64% patsientidel. Üldiselt täheldati keemiaraviga seotud müelosupressiooni (febriilne neutropeenia, palavik, kopsupõletik ja sepsis) ning perifeerse sensoorse neuropaatia ja stomatiidi suuremat esinemissagedust võrreldes ainult ponatiniibi kasutamisega.

Kõrvaltoimete tabelid Kõik Iclusig’i monoteraapia kõrvaltoimete sagedused on loetletud tabelis 9 ja põhinevad 499 kroonilise müeloidse leukeemiaga ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel, kes said II faasi PACE uuringus ponatiniibi, ja 94 kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiendil, kes said II faasi uuringus OPTIC, mille järelkontrolli mediaankestus oli 77,93 kuud, ponatiniibi (algannus 45 mg).

Iclusig’i ja keemiaravi kombinatsiooni kõrvaltoimete sagedused on esitatud tabelis 10 ja need põhinevad 163-l hiljuti diagnoositud Ph+ ALL patsiendil, kes said ponatiniibi koos vähendatud intensiivsusega keemiaraviga, millele järgnes Iclusig’iga monoteraapia uuringu PhALLCON III faasis. Uuringutes osalejate põhiomadusi vt lõik 5.1. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse kategooriad on väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 9 KML ja Ph+ALL-iga või T3151 mutatsiooniga patsientidel esinenud kõrvaltoimed – esinemissagedus esitatud ravi ajal tekkinud nähtude esinemissageduse järgi Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja sepsis infestatsioonid sage follikuliit Vere ja lümfisüsteemi häired Endokriinsüsteemi häired sage hüpotüreoidisma Ainevahetus- ja hüpofosfateemia toitumishäired hüpokaleemia Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired väga sage peavalu, pearinglus

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Silma kahjustused Südame häired sage

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Vaskulaarsed häired õhetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired stomatiit Maksa ja sapiteede häired

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe luu- ja lihasevalu kahjustused kaelavalu Neerude ja kuseteede häired sage proteinuuria Reproduktiivse süsteemi ja erektsioonihäired rinnanäärme häired amenorröa

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud sage *Spontaansed teatised turuletulekujärgselt a Hüpotüreoidism hõlmab hüpotüreoidismi ja primaarset hüpotüreoidismi Tabel 10 Uuringus PhALLCON esmalordselt diagnoositud Ph+ ALL-patsientidel esinenud kõrvaltoimed – esinemissagedus esitatud ravi ajal tekkinud nähtude esinemissageduse järgi Organsüsteemi klass Sagedus intensiivsusega keemiaraviga Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Ainevahetus- ja isu vähenemine toitumishäired hüpertriglütserideemia Psühhiaatrilised häired väga sage unetus Närvisüsteemi häired väga sage paresteesia

Organsüsteemi klass Sagedus intensiivsusega keemiaraviga

Silma kahjustused Südame häired siinussõlme bradükardia Vaskulaarsed häired emboolia Respiratoorsed, rindkere ja orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired sage pleuraefusioon Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired toksiline hepatiit Naha ja nahaaluskoe nahakuivus kahjustused

Organsüsteemi klass Sagedus intensiivsusega keemiaraviga Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja väga sage manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Veresoonte sulgus (vt lõigud 4.2 ja 4.4) Ravi ajal Iclusig’iga on patsientidel esinenud tõsiseid veresoonte sulgusi, sealhulgas südame-veresoonkonna, aju veresoonkonna ja perifeersete veresoonte nähte ning veenitromboosi nähte. Neid nähte esines nii südame-veresoonkonna riskifaktoritega kui ka ilma nende riskifaktoriteta 50-aastastel või noorematel patsientidel. Arterite sulgusega seotud kõrvaltoimed sagenesid vanuse suurenedes ja ka patsientidel, kellel oli esinenud isheemiat, hüpertensiooni, diabeeti või hüperlipideemiat. II faasi PACE uuringus (vt lõik 5.1), mille järelkontrolli periood kestis vähemalt 64 kuud, esinesid Iclusig’iga ravitud patsientidel kardiovaskulaarsed, tserebrovaskulaarsed ja perifeersed vaskulaarse sulgusega seotud kõrvaltoimed (ravitekkelise esinemissagedusega) vastavalt 13%, 9% ja 11%. Üldiselt on arteriaalse sulgusega seotud kõrvaltoimeid II faasi PACE uuringus esinenud 25% Iclusig’iga ravitud patsientidest, tõsiseid kõrvaltoimeid 20% patsientidest. Mõnel patsiendil tekkis rohkem kui

ühte tüüpi nähte. Mediaanaeg esimese kardiovaskulaarse, tserebrovaskulaarse ja perifeerse vaskulaarse arteriaalse sulguse nähu avaldumiseni oli PACE uuringus vastavalt 351, 611 ja 605 päeva. Venoossed trombemboolsed kõrvaltoimed (ravitekkelise esinemissagedusega) esinesid 6% patsientidest. II faasi uuringus OPTIC (vt lõik 5.1), mille järelkontrolli perioodi mediaankestus oli 77,9, kuud, esinesid arteriaalsed kardiovaskulaarsed, tserebrovaskulaarsed ja perifeersed vaskulaarse sulgusega seotud kõrvaltoimed (ravitekkelise esinemissagedusega) vastavalt 5,3%, 4,3% ja 4,3% Iclusig’iga ravitud patsientidest (45 mg kohort). Üldiselt on arteriaalse sulgusega kõrvaltoimeid esinenud 13,8% Iclusig’iga ravitud patsientidest (45 mg kohort), tõsiseid kõrvaltoimeid 8,5% patsientidest (45 mg kohort). Mediaanaeg esimese kardiovaskulaarse, tserebrovaskulaarse ja perifeerse vaskulaarse arteriaalse sulguse nähu avaldumiseni oli uuringus OPTIC vastavalt 473, 356 ja 108 päeva. 94-st uuringus OPTIC osalenud patsiendist (45 mg kohort) esines venoosne trombemboolne kõrvaltoime 1 patsiendil.

III faasi uuringus PhALLCON (vt lõik 5.1), mille järelkontrolli perioodi mediaankestus oli 20,43 kuud, esinesid arteriaalsed kardiovaskulaarsed, tserebrovaskulaarsed ja perifeersed vaskulaarsed oklusiivsed kõrvaltoimed (ravi ajal esinenud sagedus) vastavalt 1,2%, 0,6% ja 0,6% patsientidest, keda raviti ponatiniibi ja keemiaraviga. Venoosse tromemboolia nähte esines 12% patsientidest, kes said uuringus PhALLCON ponatiniibi koos keemiaraviga.

Müelosupressioon Uuringus PACE esines müelosupressiooni sageli kõikides patsiendirühmades. 3. või 4. astme trombotsütopeeniat, neutropeeniat ja aneemiat esines sagedamini aktseleratsiooni- ja blastses faasis KML ja Ph+ALL patsientidel (vt tabel 11). Müelosupressiooni esines nii normaalsete ravieelsete laboratoorsete väärtustega kui ka ravieelsete laboratoorsete näitajate kõrvalekalletega patsientidel. Ravi lõpetamist müelosupressiooni tõttu esines harva (trombotsütopeenia tõttu 4%, neutropeenia ja aneemia tõttu kummalgi < 1%).

Müelosupressiooni nähte esines uuringus PhALLCON 83%-il ponatiniibiga ravitud patsientidest, uuringus OPTIC (45 mg rühm) 63%-il ponatiniibiga ravitud patsientidest ja uuringus PACE 60%-il ponatiniibiga ravitud patsientidest.

Hepatotoksilisus Hepatotoksilisuse juhtumeid esines uuringus PhALLCON 64%-il ponatiniibi ja keemiaraviga ravitud patsientidest, uuringus OPTIC (45 mg rühm) 28%-il ponatiniibiga ravitud patsientidest ja uuringus PACE 30%-il ponatiniibiga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi reaktivatsioon B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik 4.4). Rasked kutaansed kõrvaltoimed (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) Mõnede BCR-ABL türosiinkinaasi inhibiitorite kasutamisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (nt Stevensi-Johnsoni sündroom). Patsiente tuleb hoiatada kohe teavitama kahtlustatavatest nahareaktsioonidest, eriti kui need on seotud villide esinemisega, naha mahakoorumisega, hõlmavad limaskesta või süsteemseid sümptomeid.

Tabel 11 Kliiniliselt oluliste 3./4.* astme laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus ≥ 2% patsientidest II faasi uuringu (N = 449) igas haigusrühmas: minimaalne järelkontroll kõikidel olemasolevatel patsientidel 64 kuud

Laboratoorsed analüüsid Kõik Kroonilise Aktselerat Blastses faasis Hematoloogilised trombotsütopeenia (trombotsüütide 40 35 49 46 arvu vähenemine) neutropeenia (neutrofiilide 34 23 52 52 absoluutarvu vähenemine) leukopeenia (valgeliblede arvu 25 12 37 53 vähenemine) aneemia (hemoglobiinitaseme 20 8 31 46 langus) lümfopeenia 17 10 25 28 Biokeemilised Lipaasi aktiivsuse tõus 14 14 13 14 fosforisisalduse langus 10 10 13 9 glükoosisisalduse tõus 7 8 13 1 ALAT-i aktiivsuse tõus 6 4 8 7 naatriumisisalduse langus 5 6 6 2 ASAT-i aktiivsuse tõus 4 3 5 3 Amülaasi aktiivsuse tõus 4 4 4 3 kaaliumisisalduse langus 2 < 1 6 2 kaaliumisisalduse tõus 2 2 1 3 aluselise fosfataasi sisalduse tõus 2 2 4 2 bilirubiin 1 < 1 2 1 kaltsiumisisalduse langus 1 < 1 2 1 ALAT = alaniini aminotransferaas, ASAT = aspartaadi aminotransferaas. *Esitatud USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumide versiooni 4.0 järgi. Lapsed Ponatiniibi monoteraapia ohutust lastel on hinnatud I/II faasi avatud, ühe ravirühmaga avatud uuringus, milles osales 61 last (vanuses ≥ 1 kuni < 18 aastat) retsidiveeruva või ravile allumatu leukeemia, lümfoomi või soliidtuumoriga (vt lõik 5.1). Ponatiniibi monoteraapia ohutusprofiil lastel on üldiselt olnud sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes esines üksikjuhtudel Iclusig’i tahtmatut üleannustamist. Ühekordsed annused 165 mg ja hinnanguline annus 540 mg kahel patsiendil kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ei tekitanud. Korduvad annused 90 mg ööpäevas 12 päeva jooksul tekitasid patsiendil kopsupõletiku, süsteemse põletikulise reaktsiooni, kodade virvenduse ja asümptomaatilise mõõduka perikardi efusiooni. Ravi katkestamisel nähud kadusid ja Iclusig’i kasutamist alustati uuesti annuses 45 mg üks kord päevas. Iclusig’i üleannustamisel tuleb patsienti jälgida ja anda sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EA05

Toimemehhanism Ponatiniib on tugev pan-BCR-ABL inhibiitor, mille struktuurielemendid, sealhulgas süsinik-süsinik kolmikside, võimaldavad suure afiinsusega seondumist natiivse BCR-ABL-iga ja ABL-kinaasi muteerunud vormidega.

Farmakodünaamilised toimed Ponatiniib inhibeerib ABL-i türosiini kinaasi ja T315I-mutatsiooniga ABL-i aktiivsust IC - väärtustega vastavalt 0,4 ja 2,0 nM. Rakuanalüüsides oli ponatiniib efektiivne resistentsuse korral imatiniibi, dasatiniibi ja nilotiniibi suhtes BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsioonide tõttu. Prekliinilistes mutageensuse uuringutes määrati kindlaks, et ponatiniibi kontsentratsioonist 40 nM piisab kõiki testitud BCR-ABL mutatsioone (sealhulgas T315I) ekspresseerivate rakkude elujõulisuse inhibeerimiseks > 50% ja muteerunud kloonide tekkimise supresseerimiseks. Rakupõhises kiirendatud mutageneesi analüüsis ei leitud BCR-ABL-i mutatsiooni, mis võiks anda edasi resistentsust 40 nM ponatiniibile.

Ponatiniib kutsus esile tuumori vähenemise ja elulemusaja pikenemise hiirtel, kelle tuumorid ekspresseerisid natiivset või T315I-mutatsiooniga BCR-ABL-i. 30 mg või suurematel annustel ületavad ponatiniibi madalaimad püsikontsentratsioonid plasmas tüüpiliselt 21 ng/ml (40 nM). 15 mg või suurematel annustel vähenes 32 patsiendil 34-st (94%) ≥ 50% perifeerse vere mononukleaarrakkudes CRK-sarnane (CRKL) fosforülatsioon, mis on BCR-ABL-i inhibeerimise biomarker.

Ponatiniib inhibeerib muude kliiniliselt oluliste kinaaside aktiivsust IC -väärtustega alla 20 nM ja on näidanud rakkude aktiivsust RET-i, FLT3 ja KIT-i ja kinaasiperekondade FGFR, PDGFR ja VEGFR liikmete vastu. Südame elektrofüsioloogia Iclusig’i potentsiaalset QT-intervalli pikendavat toimet hinnati 39 leukeemiaga patsiendil, kellele manustati 30 mg, 45 mg või 60 mg Iclusig’i üks kord ööpäevas. EKG-de seeriad kolme kordusega tehti ravi algul ja tasakaalukontsentratsioonide saavutamisel ponatiniibi toime hindamiseks QT-intervallidele. Uuringus ei leitud keskmise QTc-intervalli (st > 20 ms) kliiniliselt olulisi muutusi ravieelse tasemega võrreldes. Ka farmakokineetilised/farmakodünaamilised mudelid ei näita plasmakontsentratsiooni ja toime vahelist seost, sest hinnanguline QTcF keskmine muutus C -i korral 60 mg rühmas oli –6,4 ms (usaldusvahemiku ülemine piir –0,9 ms). Kliiniline efektiivsus ja ohutus KML-i ja Ph+ ALL-iga patsiendid, keda on varem ravitud teiste türosiinkinaasi inhibiitoritega (TKI-d) või kellel on T315I mutatsioon. Uuring PACE Iclusig’i ohutust ja efektiivsust kroonilise müeloidse leukeemiaga ja Philadelphia-kromosoom- positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel, kes olid varasema ravi suhtes türosiinkinaasi inhibiitoriga resistentsed või ei talunud seda, hinnati ühe ravirühmaga avatud rahvusvahelises mitmekeskuselises uuringus. Kõikidele patsientidele manustati 45 mg Iclusig’i üks kord päevas võimalusega annust vähendada ja ravi katkestada ning seejärel jätkata ja uuesti annust suurendada. Patsiendid määrati ühte kuuest kohordist, mis põhinesid haiguse faasil (kroonilises faasis krooniline müeloidne leukeemia, aktseleratsioonifaasis krooniline müeloidse leukeemia või blastses faasis krooniline müeloidne leukeemia / Philadelphia-kromosoom-positiivne äge lümfoblastne leukeemia), resistentsusel või taluvusel dasatiniibi või nilotiniibi suhtes ning T315I-mutatsiooni olemasolul.

Resistentsust kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia puhul määratleti täieliku hematoloogilise ravivastuse (3 kuu jooksul), vähemolulise tsütogeneetilise ravivastuse (6 kuu jooksul) või olulise tsütogeneetilise ravivastuse (12 kuu jooksul) mittetekkimisena dasatiniib- või nilotiniibraviga. Resistentseteks loeti ka kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiente, kellel kadus dasatiniib- või nilotiniibravi ajal mingil ajal ravivastus või tekkis kinaasi domeeni mutatsioon täieliku tsütogeneetilise ravivastuse puudumisel või haiguse progresseerumisel aktseleratsiooni- või blastses faasis krooniliseks müeloidseks leukeemiaks. Resistentsust aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel määratleti kas täieliku hematoloogilise ravivastuse mittetekkimisena (aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga 3 kuu jooksul ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga 1 kuu jooksul), olulise hematoloogilise ravivastuse kadumisena (mis tahes ajal) või kinaasi domeeni mutatsiooni tekkimisena hematoloogilise ravivastuse puudumisel dasatiniib- või nilotiniibravi ajal. Talumatust määratleti dasatiniib- või nilotiniibravi lõpetamisena toksilisuse tõttu hoolimata optimaalsest ravist täieliku tsütogeneetilise ravivastuse puudumisel kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel või olulise hematoloogilise ravivastuse puudumisel aktseleratsiooni- või blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga või Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel.

Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia korral oli efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oluline tsütogeneetiline ravivastus, mis hõlmas nii täielikku kui ka osalist tsütogeneetilist ravivastust 12. kuuks. Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia korral olid täielik hematoloogiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus.

Aktseleratsiooni- ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemia ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemia korral oli efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oluline hematoloogiline ravivastus, mida määratleti kas täieliku hematoloogilise ravivastusena või leukeemia puudumisena. Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad aktseleratsiooni- ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemia ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemia korral olid oluline tsütogeneetiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus.

Kõikide patsientide puhul olid täiendavad teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad: tõestatud oluline tsütogeneetiline ravivastus, aeg ravivastuse tekkimiseni, ravivastuse kestus, progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus. Tehti ka järelanalüüse lühemaajalise tsütogeenetilise ravivastuse ja molekulaarse ravivastuse osas saadud tulemuste suhte hindamiseks pikemaajaliste tulemuste progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse suhtes, ravivastuse (oluline tsütogeneetiline ja oluline molekulaarne ravivastus) püsimise hindamiseks annuse vähendamise järel ning progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse hindamiseks arterite sulguse juhtumite staatuste järgi. Uuringusse kaasati 449 patsienti, kellest 444 vastasid analüüsi tingimustele: 267 kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsienti (resistentsuse/talumatuse kohort: n = 203, T315I kohort: n = 64), 83 aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsienti (resistentsuse/talumatuse kohort: n = 65, T315I kohort: n = 18) 62 blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga (resistentsuse/talumatuse kohort: n = 38, T315I kohort: n = 24) ja 32 Philadelphia- kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsienti (resistentsuse/talumatuse kohort: n = 10, T315I kohort: n = 22). Varasem oluline või parem tsütogeneetiline ravivastus (oluline tsütogeneetiline ravivastus, oluline molekulaarne ravivastus või täielik molekulaarne ravivastus) dasatiniib- või nilotiniibravile oli saavutatud ainult 26% kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest ja varasem oluline või parem hematoloogiline ravivastus (oluline hematoloogiline ravivastus, oluline tsütogeneetiline ravivastus, oluline molekulaarne ravivastus või täielik molekulaarne ravivastus) oli saavutatud ainult vastavalt 21% ja 24% aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga /

Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidest. Ravieelsed demograafilised andmed on esitatud allpool tabelis 12.

Tabel 12 Demograafilised andmed ja haiguse iseloomustus uuringus PACE Patsientide andmed uuringusse kaasamisel kokku Vanus mediaan, aastates (vahemik) 59 (18–94) Sugu, naised (%) mehed 238 (53%) Rass, n (%) aasia 59 (13%) must/afroameerika 25 (6%) valge 352 (78%) muu 13 (3%) Sooritusvõime ECOG-i järgi, n (%) ECOG = 0 või 1 414 (92%) Haiguslugu mediaanaeg diagnoosimisest esimese annuseni, aastates (vahemik) 6,09 (0,33–28,47) resistentsed varasema ravi suhtes türosiinkinaasi inhibiitoritegaa*, n (%) 374 (88%) varasem ravi türosiinkinaasi inhibiitoritega – raviskeemide arv, n (%) 1 32 (7%) 2 155 (35%) ≥ 3 262 (58%) uuringusse kaasamisel avastatud BCR-ABL mutatsioon, n (%)b puudus 198 (44%) 1 192 (43%) ≥ 2 54 (12%) Kaasuvad haigused hüpertensioon 159 (35%) diabeet 57 (13%) hüperkolesteroleemia 100 (22%) südame isheemiatõbi anamneesis 67 (15%) a* 427 patsiendist, kes olid varem saanud ravi türosiinkinaasi inhibiitori dasatiniibi või nilotiniibiga b Patsientidel, kellel avastati uuringusse kaasamisel üks või mitu BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsiooni, leiti 37 erinevat mutatsiooni.

Uuringusse kaasamisel oli üks või mitu BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsiooni kokku 55% patsientidest, neist kõige sagedamad olid: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) ja F359V (4%). 67% kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest resistentsuse/talumatuse kohordis mutatsioone uuringusse kaasamisel ei avastatud. Efektiivsusega seotud tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelites 13, 14 ja 15.

Tabel 13 Iclusig’i efektiivsus resistentsuse või talumatusega kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel Tsütogeneetiline ravivastus olulinea % 55% 51% 70% 95% usaldusvahemik) (49...62) (44...58) (58...81) täielik % 46% 40% 66% (95% usaldusvahemik) (40...52) (33...47) (53...77) Oluline molekulaarne ravivastusb % 40% 35% 58% (95% usaldusvahemik) (35...47) (28...42) (45...70) a Esmane tulemusnäitaja kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientide kohortides oli oluline tsütogeneetiline ravivastus, mis hõlmas nii täielikku (Ph+ rakke ei avastatud) kui ka osalist (1% kuni 35% Ph+ rakke) tsütogeneetilist ravivastust. b Mõõdetud perifeersest verest. Määratletud BCR-ABL ≤ 0,1% osakaaluna ABL-transkriptidest rahvusvahelisel skaalal (IS) (s.t ≤ 0,1% BCR-ABLIS; patsientidel peab olema b2a2/b3a2 (p210) transkript) perifeerses veres, mõõdetuna kvantitatiivse pöördtranskriptaasi ja polümeraasahela reaktsioonina (qRT PCR). Andmebaasi andmete lõppkuupäev: 06. veebruar 2017. Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel, kes olid saanud varem vähem raviskeeme türosiinkinaasi inhibiitoritega, saavutati kõrgemad tsütogeneetilised, hematoloogilised ja molekulaarsed ravivastused. Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest, keda oli varem ravitud ühe, kahe, kolme või nelja türosiinkinaasi inhibiitorite raviskeemiga, saavutati Iclusig-raviga vastavalt oluline tsütogeneetiline ravivastus 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) ja 58% (7/12). Annuse mediaan oli 28 mg ööpäevas ehk 63% eeldatavast 45 mg annusest. Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest, kellel ei olnud uuringusse kaasamisel mutatsiooni avastatud, saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus 49% (66/136).

Iga BCR-ABL mutatsiooni puhul, mida avastati uuringusse kaasamisel mitmel kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiendil, saavutati Iclusig-raviga oluline tsütogeneetiline ravivastus.

Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus, oli mediaanaeg olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 2,8 kuud (vahemik: 1,6 kuni 11,3 kuud) ja olulise molekulaarse ravivastuse saavutanud patsientidel oli mediaanaeg olulise molekulaarse ravivastuse saavutamiseni 5,5 kuud (vahemik: 1,8 kuni 55,5 kuud). Uuendatud teatamise ajal, mil kõikide uuringus osalevate patsientide järelkontrolli minimaalne kestus oli 64 kuud, ei olnud olulise tsütogeneetilise ravivastuse ja olulise molekulaarse ravivastuse mediaanseid kestusi saavutatud. Kaplani-Meieri hinnangute põhjal püsib 82%-l (95% usaldusvahemik: [74%…88%]) kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest (ravi kestuse mediaan: 32,2 kuud), kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus, see ravivastus prognooside kohaselt 48. kuuks, ja 61%-l (95% usaldusvahemik: [51%…70%]) kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest, kellel saavutati oluline molekulaarne ravivastus, püsib see ravivastus prognooside kohaselt 36. kuuks. Tõenäosus kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ja oluline molekulaarne ravivastus, ei muutunud, kui analüüsi pikendati 5 aastani.

Vähemalt 64-kuulisel järelkontrolli perioodil muutus 3,4%-l (9/267) kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest haigus aktseleratsioonifaasis krooniliseks müeloidseks leukeemiaks või blastses faasis krooniliseks müeloidseks leukeemiaks. Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel (N = 267), samuti kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga resistentsuse/talumatuse kohort A (N = 203) ja T315I kohort B (N = 64) patsientidel, ei saavutatud üldise elulemuse mediaani. Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia üldises grupis on elulemuse tõenäosus 2., 3., 4. ja 5. aastal eeldatavalt vastavalt 86,0%, 81,2%, 76,9%, ja 73,3% nagu on näidatud joonisel 1.

Joonis 1- Kaplan-Meier üldise elulemuse hinnangud kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga populatsioonis (ravitud populatsioon)

Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus või oluline molekulaarne ravivastus ravi esimesel aastal, oli statistiliselt parem progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus võrreldes patsientidega, kes nende ravi teetähisteni ei jõudnud. Olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamine 3 kuuga oli tugevas ja statistiliselt olulises korrelatsioonis progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemusega (vastavalt p < 0,0001 ja p = 0,0006). Statistiline olulisus saavutati progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse korrelatsioonis olulise tsütogeneetilise ravivastusega 12 kuu täitumisel (vastavalt p = <0,0001ja p = 0,0012).

Tabel 14 Iclusig’i efektiivsus resistentsuse või talumatusega kaugelearenenud faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel Hematoloogilise ravivastuse esinemissagedus olulinea % 57% 57% 56% 31% 32% 29% (95% usaldusvahemik) (45...68) (44...69) (31...79) (20...44) (18...49) (13...51) täielikb % 51% 49% 56% 21% 24% 17% (95% usaldusvahemik) (39...62) (37...62) (31...79) (12...33) (11...40) (5...37) Oluline tsütogeneetiline ravivastusc % 39% 34% 56% 23% 18% 29% (95% usaldusvahemik) (28...50) (23...47) (31...79) (13...35) (8...34) (13...51) a Aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga kohortides oli esmane tulemusnäitaja oluline hematoloogiline ravivastus, mis hõlmab täielikku hematoloogilist ravivastust ja leukeemia puudumist. b Täielik hematoloogiline ravivastus: leukotsüütide arv ≤ raviasutuse normaalse taseme ülempiir, neutrofiilide absoluutarv ≥ 1000/mm3, trombotsüütide arv ≥ 100 000/mm3, blastide ja promüelotsüütide puudumine perifeerses veres, luuüdi blastide tase ≤ 5%, < 5% müelotsüüte pluss metamüelotsüüte perifeerses veres, basofiile < 5% perifeerses veres, ekstramedullaarse kaasatuseta (sealhulgas hepato- või splenomegaalia puudumine). c Oluline tsütogeneetiline ravivastus hõlmab nii täielikku (Ph+ rakke ei avastatud) kui ka osalist (1% kuni 35% Ph+ rakke) tsütogeneetilist ravivastust. Andmebaasi andmete lõppkuupäev: 06. veebruar 2017. Kroonilise müeloidse leukeemia akseleratsioonifaasis patsientidel annuse mediaan 32 mg ööpäevas.

Tabel 15 Iclusig’i efektiivsus resistentsuse või talumatusega Philadelphia-kromosoom- positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel Hematoloogilise ravivastuse esinemissagedus olulinea % 41% 50% 36% (95% usaldusvahemik) (24…59) (19…81) (17…59) täielikb % 34% 40% 32% (95% usaldusvahemik) (19…53) (12…74) (14…55) Oluline tsütogeneetiline ravivastusc % 47% 60% 41% (95% usaldusvahemik) (29…65) (26…88) (21…64) a Aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga kohortides oli esmane tulemusnäitaja oluline hematoloogiline ravivastus, mis hõlmab täielikku hematoloogilist ravivastust ja leukeemia puudumist. b Täielik hematoloogiline ravivastus: leukotsüütide arv ≤ raviasutuse normaalse taseme ülempiir, neutrofiilide absoluutarv ≥ 1000/mm3, trombotsüütide arv ≥ 100 000/mm3, blastide ja promüelotsüütide puudumine perifeerses veres, luuüdi blastide tase ≤ 5%, < 5% müelotsüüte pluss metamüelotsüüte perifeerses veres, basofiile < 5% perifeerses veres, ekstramedullaarse kaasatuseta (sealhulgas hepato- või splenomegaalia puudumine). c Oluline tsütogeneetiline ravivastus hõlmab nii täielikku (Ph+ rakke ei avastatud) kui ka osalist (1% kuni 35% Ph+ rakke) tsütogeneetilist ravivastust. Andmebaasi andmete lõppkuupäev: 06. veebruar 2017. BP KML /Ph+ ALL patsientidel oli annuse mediaan 44 mg ööpäevas. Mediaanaeg olulise hematoloogilise ravivastuse tekkimiseni aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga, blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel oli vastavalt 0,7 kuud (vahemik: 0,4 kuni 5,8 kuud), 1,0 kuud (vahemik: 0,4 kuni 3,7 kuud) ja 0,7 kuud (vahemik: 0,4 kuni 5,5 kuud). Uuendatud teatamise ajal, mil kõikide uuringus osalevate patsientide järelkontrolli minimaalne kestus oli 64 kuud, oli olulise hematoloogilise ravivastuse kestuse hinnanguline mediaan aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga (ravi kestuse mediaan: 19,4 kuud), blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga (ravi kestuse mediaan: 2,9 kuud) ja Philadelphia-kromosoom- positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga (ravi kestuse mediaan: 2,7 kuud) patsientidel oli vastavalt 12,9 kuud (vahemik: 1,2 kuni 68,4 kuud), 6,0 kuud (vahemik: 1,8 kuni 59,6 kuud) ja 3,2 kuud (vahemik: 1,8 kuni 12,8 kuud).

Kõikide II faasi PACE uuringu patsientide puhul näitas annuse intensiivsuse ja ohutuse vaheline suhe ≥ 3. astme kõrvaltoimete (südamepuudulikkus, arteriaalne tromboos, hüpertensioon, trombotsütopeenia, pankreatiit, neutropeenia, lööve, ALAT taseme tõus, ASAT taseme tõus, lipaaside taseme tõus, müelosupressioon, artralgia) olulist suurenemist annusevahemikus 15 kuni 45 mg üks kord ööpäevas.

II faasi PACE uuringu annuse intensiivsuse ja ohutuse vahelise suhte analüüsi tulemusena järeldati, et pärast ühismuutujate suhtes korrigeerimist on annuse üldine intensiivsus arteriaalse sulguse riski suurenemisega oluliselt seotud, riskisuhtega ligikaudu 1,6 iga 15 mg võrra suurenemise kohta. Peale selle näitavad I faasi uuringu patsientide andmete logistilised regressioonanalüüsid süsteemse kontsentratsiooni (AUC) seost arteriaalse tromboosi nähtude tekkimisega. Seetõttu vähendab annuse vähendamine eeldatavalt veresoonte sulguse nähte, kuid analüüsi kohaselt võib suuremate annuste mõju ülekandumisefekti tõttu kuluda annuse vähenemise mõju avaldumiseni riski vähenemisena mitu

kuud. Muud ühismuutujad selles analüüsis, mis näitavad statistiliselt olulist seost veresoonte sulguse nähtudega, on varem esinenud isheemia ning vanus. Annuse vähendamine kroonilises faasis KML-iga patsientidel

II faasi PACE uuringus soovitati kõrvaltoimete tekkimisel annust vähendada. Selles uuringus kehtestati uued soovitused annuse perspektiivseks vähendamiseks kõrvaltoimete puudumisel kõikidel kroonilises faasis KML-iga patsientidel, et vähendada veresoonte sulgusega seotud nähtude riski.

Vähemalt 48-kuulise järelkontrolli korral ja 2 aastat pärast annuse perspektiivse vähendamise soovitamist oli olemasolevaid kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiente 110. Enamik neist olemasolevatest patsientidest (82/110 patsienti; 75%) said viimase annusena 15 mg ja 24/110 patsienti (22%) said 30 mg ning 4/110 (4%) said 45 mg. Uuringu sulgemise ajal (vähemalt 64- kuulise järelkontrolli korral ja rohkem kui 3 aastat pärast annuse perspektiivse vähendamise soovitamist) oli olemasolevaid kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiente 99 ja 77 (78%) nendest patsientidest said uuringus viimase annusena 15 mg.

Ohutus II faasi PACE uuringus saavutati 86 kroonilises faasis KML-iga patsiendil oluline tsütogeneetiline ravivastus annusega 45 mg, 45 kroonilises faasis KML-iga patsiendil saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus pärast annuse vähendamist 30 mg-ni, põhiliselt kõrvaltoimete tõttu. Veresoonte sulguse nähte esines 44 patsiendil neist 131-st. Enamik neist nähtudest tekkis annuse korral, millega patsiendil saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus; pärast annuse vähendamist tekkis nähte vähem.

Tabel 16 Veresoonte sulgusega seotud esmased kõrvalnähud kroonilises faasis KML-iga patsientidel, kes saavutasid olulise tsütogeneetilise ravivastuse annusega 45 mg või 30 mg (andmed 7. aprilli 2014. aasta seisuga) Oluline tsütogeneetiline ravivastus saavutatud annusega 45 mg (N = 86) Oluline tsütogeneetiline ravivastus saavutatud annusega 30 mg (N = 45) Mediaanaeg esimese südame-veresoonkonna, ajuveresoonkonna ja perifeersete veresoonte arteri sulguse juhtumini oli vastavalt 351, 611 ja 605 päeva. Ekspositsiooniga korrigeerituna oli esimese arteri sulguse juhtumi esinemissagedus suurim järelkontrolli kahel esimesel aastal ja vähenes ööpäevase annuse tugevuse vähenedes (järgides annuse perspektiivse vähendamise soovitusi). Seda arterite sulguse riski võivad suurendada ka muud tegurid peale annuse. Efektiivsus II faasi PACE uuringu andmed on saadaval ravivastuse (oluline tsütogeneetiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus) püsimise kohta kõikidel kroonilises faasis KML-iga patsientidel, kellel mingil põhjusel annust vähendati. Tabelis 17 on need andmed näidatud patsientide kohta, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus annusega 45 mg; sarnased andmed on saadaval patsientide kohta, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus annusega 30 mg. Enamikul patsientidel, kellel annust vähendati, püsis ravivastus (oluline tsütogeneetiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus) praegu saadaoleva järelkontrolli vältel. Osal patsientidest annust üldse ei vähendatud, lähtudes individuaalsest kasu-riski hindamisest.

Tabel 17 Ravivastuse säilitamine kroonilises faasis KML-iga patsientidel, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus või oluline molekulaarne ravivastus annusega 45 mg (andmed 06. veebruari 2017. aasta seisuga) Annust ei vähendatud 19 13 (68%) 18 11 (61%) Annust vähendati ainult 30 mg-ni 15 13 (87%) 5 3 (60%) ≥ 3 kuud vähendamine 30 mg-ni 12 10 (83%) 3 2 (67%) ≥ 6 kuud vähendamine 30 mg-ni 11 9 (82%) 3 2 (67%) ≥ 12 kuud vähendamine 30 mg-ni 8 7 (88%) 3 2 (67%) ≥ 18 kuud vähendamine 30 mg-ni 7 6 (86%) 2 2 (100%) ≥ 24 kuud vähendamine 30 mg-ni 6 6 (100%) 2 2 (100%) ≥ 36 kuud vähendamine 30 mg-ni 1 1 (100%) -- -- Annuse kõik vähendamised 52 51 (98%) 40 36 (90%) 15 mg-ni ≥ 3 kuud vähendamine 15 mg-ni 49 49 (100%) 39 36 (92%) ≥ 6 kuud vähendamine 15 mg-ni 47 47 (100%) 37 35 (95%) ≥ 12 kuud vähendamine 15 mg-ni 44 44 (100%) 34 33 (97%) ≥ 18 kuud vähendamine 15 mg-ni 38 38 (100%) 29 29 (100%) ≥ 24 kuud vähendamine 15 mg-ni 32 32 (100%) 23 23 (100%) ≥ 36 kuud vähendamine 15 mg-ni 8 8 (100%) 4 4 (100%)

Iclusig’i leukeemiavastast aktiivsust hinnati ka I faasi eskaleeritava annusega uuringus, milles osales 65 kroonilise müeloidse leukeemiaga ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsienti; uuring on lõppenud. 43 kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiendist 31 patsiendil saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus järelkontrolli kestuse mediaan 55,5 kuud (vahemik: 1,7 kuni 91,4 kuud). Teatamise ajal oli 25 kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiendil tekkinud oluline tsütogeneetiline ravivastus (olulise tsütogeneetilise ravivastuse mediaanset kestust ei olnud saavutatud).

II faasi avatud randomiseeritud uuring OPTIC Iclusig’i ohutust ja efektiivsust hinnati II faasi optimaalse annuse suhtes avatud uuringus OPTIC. Uuringusse sobivatel patsientidel oli krooniline müeloidne leukeemia ja blastses faasis krooniline müeloidne leukeemia (CP-KML) ning haigust loeti vähemalt 2 varasema kinaasi inhibiitori suhtes resistentseks, või neil oli T315I mutatsioon. CP-KML-i resistentsuseks loeti varasemate kinaasi inhibiitorite puhul suutmatust saavutada täielikku hematoloogilist ravivastust (3 kuu jooksul), väiksemat tsütogeneetilist ravivastust (6 kuu jooksul) või suuremat tsütogeneetilist ravivastust (12 kuu jooksul) või uue BCR-ABL1 kinaasi domeeni mutatsiooni või uue klonaalse evolutsiooni teket. Patsientidel pidi uuringuga liitudes olema > 1% BCR-ABL1IS (reaalajas polümeraasi ahelreaktsiooni alusel). Patsiendid said ühte kolmest algannusest: 45 mg suukaudselt üks kord ööpäevas, 30 mg suukaudselt üks kord ööpäevas või 15 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes said algannusena 45 mg või 30 mg suukaudselt üks kord ööpäevas, oli pärast ≤ 1% BCR-ABL1IS saavutamist kohustuslik annuse vähendamine 15 mg-ni üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli molekulaarne ravivastus 12. kuul lähtuvalt ≤ 1% BCR-ABL1IS saavutamisest. Kõik patsiendid jõudsid 12 kuu ajapunkti (esmase tulemusnäitajani) andmete esmase kogumisperioodi lõpuks. 45 mg kohordi (N = 94) järelkontrolli mediaankestus oli 77,9 kuud (95% CI: 72,4; 84,0). Allpool on kirjeldatud üksnes soovitatud algannuse 45 mg efektiivsustulemusi. Iclusig’i sai kokku 282 patsienti: 94 said algannust 45 mg, 94 said algannust 30 mg ja 94 said algannust 15 mg. 45 mg algannust saanud patsientide ravieelseid demograafilisi näitajaid on kirjeldatud tabelis 18.

Tabel 18 Uuringu OPTIC demograafilised ja haiguse näitajad Patsientide näitajad uuringu alguses 45 mg → 15 mg Vanus Mediaan, aastates (vahemik) 46 (19 kuni 81) Sugu, n (%) Mees 50 (53%) Rass, n (%) Valge 73 (78%) Asiaat 16 (17%) Muu/teadmata 4 (4%) Must või afroameeriklane 1 (1%) ECOG sooritusnäitaja, n (%) ECOG 0 või 1 93 (99%) Anamnees Mediaanaeg diagnoosist esimese annuseni, aastates (vahemik) 5,5 (1 kuni 21) Varasema kinaasi inhibiitori resistentsus, n (%) 92 (98%) Ühe või mitme BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsiooni olemasolu, n (%) 41 (44%) Varasemate kinaasi inhibiitorite arv, n (%) 1 1 (1%) 2 43 (46%) ≥ 3 50 (53%) T315I mutatsioon ravieelselt 25 (27%) Kaasuvad haigused

Hüpertensioon 29 (31%) Diabeet 5 (5%) Hüperkolesteroleemia 3 (3%) Südame isheemiatõbi anamneesis 3 (3%)

Efektiivsuse tulemusnäitajad on kokku võetud tabelis 19.

Esmane tulemusnäitaja saavutati patsientidel, kes said algannust 45 mg.

Kokku oli 44% patsientidest uuringuga liitudes üks või mitu BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsiooni, kõige sagedamini esinev mutatsioon oli T315I (27%). Alarühma T315I olemasolul põhinev analüüs näitas sarnast ≤ 1% BCR-ABL1IS määra 2 kuu pärast nii T315IT315I-ga kui ka ilma T315IT315I-ta patsientidel (vt altpool tabel 19). 54%-l algannust 45 mg saanud patsientidest uuringuga liitumisel mutatsioone ei leitud.

CP-KML-patsientide järelkontrolli mediaanperiood oli 6,5 aastat ning nende patsientide osakaal, kelle haigus läks üle kas AP-KML-iks või BP-KML-iks, oli vastavalt 11,7% ja 3,2%.

Tabel 19 Iclusig’i algannust 45 mg saanud CP-KML-iga patsientide efektiivsuse andmed II faasi uuringus OPTIC Molekulaarne ravivastus 12. kuul(b) Üldine ≤ 1% BCR-ABL1IS osakaal % (n/N) 44% (41/93) (98,3% CI)(c) (32%, 57%) T315I mutatsiooniga patsiendid % (n/N) 44% (11/25) (95% CI) (24%, 65%) Ilma T315I mutatsioonita patsiendid % (n/N) 44% (29/66)(d) (95% CI) (32%, 57%) Tsütogeneetiline ravivastus 12. kuul Major (MCyR)(e) % (n/N) 48% (44/91)(f) (95% CI) (38%, 59%) T315I mutatsiooniga patsiendid % (n/N) 52% (13/25) (95% CI) (31%, 72%) Ilma T315I mutatsioonita patsiendid % (n/N) 46% (30/65)(g) (95% CI) (34%, 59%) (a) ITT (ravikavatsuslik) populatsioon (N = 93) määratleti kui patsiendid, kellel olid b2a2/b3a2 BCR ABL1 transkriptsioonid. (b) Esmane tulemusnäitaja oli ≤ 1% BCR-ABL1IS osakaal 12. kuul. Seda määratleti kui BCR ABL/ABL transkriptsioonide ≤ 1% osakaal rahvusvahelise skaala (IS) järgi (st ≤ 1% BCR-ABLIS; patsientidel peab olema b2a2/b3a2 (p210) transkriptsioon) perifeerses veres, mõõdetuna kvantitatiivse pöördtranskriptaasi polümeraasi ahelreaktsiooniga (qRT PCR). (c) 98,3% CI arvutatakse täpse binomiaalse meetodiga (Clopper-Pearson). (d) 93-st patsiendist kahel ei olnud läbi viidud ravieelset mutatsioonide hindamist ning nad jäeti mutatsioonipõhise ravivastuse analüüsist välja. (e) Teisene tulemusnäitaja oli MCyR 12. kuul, mis ühendab nii täieliku (tuvastatavaid Ph+ rakke ei ole) ja osalise (1…35% Ph+ rakku vähemalt 20 metafaasis) tsütogeneetilise ravivastuse. (f) Analüüs põhineb ITT tsütogeneetilisel populatsioonil (N = 91), kes määratleti kui patsiendid, kelle ravieelne tsütogeneegiline hindamine näitas vähemalt 20 metafaasi. Üks patsient näitas ravieelselt täielikku tsütogeneetilist ravivastust, jäeti analüüsist välja. (g) 91-st patsiendist ühel ei olnud ravieelset mutatsioonide hindamist läbi viidud ja ta jäeti mutatsioonipõhisest ravivastuse analüüsist välja. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid täielikku tsütogeneetilist ravivastust (CCyR) 12. kuul, suurt molekulaarset ravivastust (MMR) 12. ja 24. kuul, täielikku hematoloogilist ravivastust 3. kuul, aega ravivastuseni, ravivastuse kestust, ravivastuse püsimist, progressioonivaba elulemust (PFS) ja üldist elulemust (OS). Lisahindamised hõlmasid molekulaarse ravivastuse osakaalu igal patsiendi 3- kuulise intervalliga toimunud visiidil 36 kuu vältel, lähtuvalt ≤ 1% BCR-ABL1IS saavutamisest.

• 12. kuul saavutas 34% (32/93) ja 17% (16/93) patsientidest vastavalt CCyR-i ja MMR-i. 24. kuul saavutas 34% (18/75) patsientidest MMR-i. MMR-i mediaankestust ei olnud veel saavutatud.
• Ponatiniibiga ravi kestuse mediaan oli 31 kuud.
• 45-st patsiendist 25 (55,6%), kelle annust vähendati 45 mg-lt 15 mg-le pärast ≤ 1% BCR-ABL1IS saavutamist, säilitasid vähendatud annuse juures ravivastuse vähemalt ühe aasta. 25-st patsiendist 16 (64%) säilitasid 15 mg juures ravivastuse kauem kui 60 kuud. Ravivastuse (MR2) mediaankestust ei saavutatud. MR2 säilitamise tõenäosus 60. kuul oli vastavalt 68,8% (95% CI, 53,9; 79,8).
• Molekulaarse ravivastuse määr (≤ 1% BCR-ABLIS) 60. kuul oli 64,0% (95% CI 42,5; 82,0) patsientidel, kellel oli T315I mutatsioon, ja 59,1% (95% CI, 46,3; 71,0) patsientidel, kellel T315I mutatsiooni ei olnud.

• Molekulaarse ravivastuse määr (≤ 1% BCR-ABL1IS) 12. kuul oli madalam nende patsientide seas, kes olid saanud ravi ≤ 2 varasema TKI-ga, võrreldes nende patsientidega, kes olid saanud varem ≥ 3 TKI-d (vastavalt 40% ja 48%).

Äsjase Ph+ ALL diagnoosiga patsiendid Uuring PhALLCON Iclusig’i efektiivsust kombinatsioonis vähendatud intensiivsusega keemiaraviga, millele järgnes ravi jätkamine Iclusig’iga monoteraapiana, hinnati randomiseeritud, aktiivse kontrolliga, mitmekeskuselises, avatud uuringus PhALLCON. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli äsja diagnoositud Ph+ALL. Randomiseerimine toimus induktsioonravi ajal vanuse järgi (18…< 45 aastat; ≥ 45…< 60 aastat ja ≥ 60 aastat). Patsiendid randomiseeriti (2:1) saama kas Iclusig’i 30 mg suukaudselt üks kord ööpäevas või imatiniibi 600 mg suu kaudu üks kord ööpäevas kombinatsioonis keemiaravi 20 tsükliga, millele järgnes Iclusig või imatiniib monoteraapiana. Pärast induktsioonifaasi lõppu ja MRD-negatiivse täieliku ravivastuse saavutamist vähendati Iclusig’i annust 15 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui patsient kaotas MRD- negatiivsuse mis tahes ajal pärast ravivastusest lähtuvat annuse vähendamist 15 mg-ni, oli lubatud annust uuesti suurendada 30 mg-ni üks kord ööpäevas. Ainult patsiendid, kellel tekkis täielik ravivastus või mittetäielik täielik ravivastus MRD-negatiivsusega induktsiooni lõpus, võisid uurija otsuse alusel uuringuravi jätkata.

Uuringufaasid ja raviskeemid

• Induktsioonifaas: patsiendid said kolme 28-päevase tsükli jooksul Iclusig’i algannusega 30 mg suu kaudu üks kord ööpäevas või imatiniibi algannusega 600 mg suu kaudu üks kord ööpäevas; manustatuna raviskeemi 1. kuni 3. tsükli 1. kuni 28. päeval kombinatsioonis järgmiste ravimitega: vinkristiin: 1,4 mg/m2, i.v, 1. ja 14. päeval; maksimaalselt 2 mg ja o deksametasoon: < 60-aastased patsiendid said 40 mg, suu kaudu, 1. kuni 4. päeval ja 11. o kuni 14. päeval. ≥ 60-aastased patsiendid: 20 mg, suu kaudu, 1. kuni 4. päeval ja 11. kuni 14. päeval.
• Konsolideeriva ravi faas (metotreksaadi ja tsütarabiiniga vaheldumisi): patsiendid said kuus 28-päevast Iclusig’i ravitsüklit, alustades viimasest induktsioonifaasi annusest; muudetud annus MRD-negatiivsete täieliku ravivastuse tulemuste põhjal või imatiniib, alustades viimase induktsioonifaasi annusega; manustatud raviskeemi 4. kuni 9. tsükli 1. kuni 28. päeval kombinatsioonis ravimitega: metotreksaat: < 60-aastased patsiendid said 1000 mg/m2, i.v, 1. päeval, 24-tunnine o infusioon. ≥ 60-aastased patsiendid said 250 mg/m2, i.v, 1. päeval, 24-tunnine infusioon. Päästeravim: foliinhape. Uuringu 4., 6., ja 8. tsükkel. Tsütarabiin: < 60-aastased patsiendi said 1000 mg/m2 iga 12 tunni järel i.v, 1., 3. ja o 5 päeval, 2-tunnine infusioon. ≥ 60-aastased patsiendid said 250 mg/m2 iga 12 tunni järel i.v, 1., 3. ja 5. päeval, 2-tunnine infusioon. Uuringu 5., 7., ja 9. tsükkel.
• Säilitusravi faas: patsiendid said üksteist 28-päevast Iclusig’i ravitsüklit, alustades viimasest konsolideeriva ravi faasi annusest; muudetud annus MRD-negatiivsete täieliku ravivastuse tulemuste põhjal või imatiniib, alustades viimasest konsolideeriva ravi faasi annusest; manustatud raviskeemi 10. kuni 20. tsükli 1. kuni 28. päeval kombinatsioonis järgmiste ravimitega: vinkristiin: 1,4 mg/m2, i.v, süstitud iga säilitusravi faasi tsükli 1. päeval üle 1 minuti, o 1 süste kuus; maksimaalselt 2 mg ja prednisoon: < 60-aastased patsiendid: 200 mg ööpäevas, suu kaudu, 1. kuni 5. päeval. o ≥ 60- kuni 69-aastased patsiendid: 100 mg ööpäevas, suu kaudu, 1. kuni 5. päeval. ≥70- aastased patsiendid: 50 mg ööpäevas, suu kaudu, 1. kuni 5. päeval.

Pärast 20 tsüklit Iclusig’i või imatiniibi koos keemiaraviga jätkasid patsiendid Iclusig’i (21%) või imatiniibi (9%) saamist monoteraapiana kuni täielikust ravivastusest retsidiivi tekkeni, haiguse progresseerumiseni, vereloome tüvirakkude siirdamisele (HSCT) üleminekuni, teisele ravile üleminekuni või talumatute toksiliste kõrvaltoimete tekkeni. Randomiseeritud populatsiooni algsed demograafilised andmed on esitatud tabelis 20.

Tabel 20 Demograafilised andmed ja haiguse iseloomustus uuringus PhALLCON Patsiendi andmed uuringusse kaasamisel Vanus (aastates) mediaan, aastates (vahemik) 54 (19…82) 52 (19…75) Vanusekategooria(a), n (%) 18...< 45 aastat 58 (35%) 29 (36%) 45...< 60 aastat 45 (27%) 22 (27%) ≥ 60 aastat 61 (37%) 30 (37%) Sugu, n (%) naised 90 (55%) 43 (53%) Rass, n (%) valge 104 (63%) 62 (77%) ei ole teatatud 28 (17%) 2 (3%) aasia 20 (12%) 11 (14%) must/afroameeriklane 9 (5%) 4 (5%) Sooritusvõime ECOG-i järgi, n (%) 0 72 (44%) 33 (41%) 1 85 (52%) 43 (53%) 2 7 (4%) 5 (6%) Haiguslugu BCR-ABL1 domineerivate variantide p190 või p210 esinemine, n (%) ilma ekstramedullaarse haiguseta, n (%) 154 (94%) 78 (96%) mediaan, valgeliblede arv (b) (vahemik) 4,37 (0,4…197) 3,21 (0,2…81) mediaan, leukeemilisi blaste luuüdis (%) 80% 75% Kaasuvad haigused, n (%) hüpertensioon 58 (35%) 30 (37%) diabeet 39 (24%) 24 (30%) düslipideemia 29 (18%) 23 (28%) (a) Randomiseerimine stratifitseeriti vanuse järgi (18 kuni < 45 aastat; ≥ 45 kuni < 60 aastat; ja ≥ 60 aastat) (b) Valgeliblede arv, väljendatuna ühikutes 10^9/l Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli MRD-negatiivne täielik ravivastus induktsioonravi lõpus. MRD-negatiivsust määratleti kui ≤ 0,01% BCR-ABL1 kesklabori analüüside alusel. Täieliku ravivastuse staatus määratleti kui < 5% blaste luuüdis ja ekstramedullaarse haiguse puudumine koos hematoloogilise taastumisega vähemalt 4 nädala jooksul, vastavalt uurija hinnangule. MRD-negatiivse täieliku ravivastuse ja molekulaarse ravivastuse analüüsi patsientide populatsiooni kuulus 232 randomiseeritud patsienti, kellel oli lähteandmetel keskse labori testide alusel määratud BCR-ABL1 domineeriv variant p190 või p210 (154 patsienti Iclusig’i rühmas ja 78 imatiniibi rühmas). Peamine teisene efektiivsuse tulemusnäitaja, haigusevaba elulemus, määratleti kui aeg randomiseerimisest kuni ühe järgmise nähu esmakordse tekkimiseni: täieliku ravivastuse puudumine induktsioonravi lõpuks, retsidiiv täielikust ravivastusest või surm mis tahes põhjusel. Haigusevaba elulemusega patsientide populatsioon põhines ITT-populatsiooni 245 randomiseeritud patsiendil, sh 164 randomiseeritud patsiendil Iclusig’i rühmas (sealhulgas 1 patsient, kes suri COVID-i tõttu enne esimese annuse saamist) ja 81 randomiseeritud patsiendil imatiniibi rühmas, kui ei ole märgitud teisiti.

HSCT üldine esinemissagedus oli Iclusig’i rühmas 34% (56/164) ja imatiniibi rühmas 48% (39/81).

Kogu elulemuse jälgimise keskmine kestus oli Iclusig’i rühmas 20,43 kuud (95% CI: 18,39, 23,93) ja imatiniibi rühmas 18,14 kuud (95% CI: 13,86, 24,25). Uuring näitas, et induktsioonravi lõpus oli MRD-negatiivse täieliku ravivastuse määr statistiliselt oluliselt kõrgem patsientidel, kes olid randomiseeritud Iclusig’i rühma, võrreldes imatiniibi rühmaga.

Andmete kogumise lõpphetkel ei olnud EFS-i kui peamise sekundaarse efektiivsuse tulemusnäitaja tulemused veel lõplikud, kuna lõpliku analüüsi jaoks vajalikest sündmustest oli toimunud 33,5% (34/164 sündmust Iclusig’i rühmas ja 24/81 sündmust imatiniibi rühmas).

Efektiivsuse tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 21.

Tabel 21 Efektiivsuse tulemused Ph+ ALL-iga patsientidel uuringus PhALLCON(a) MRD-negatiivne CR(b) induktsiooni lõpus Saavutatud induktsiooni lõpus % 34,4% (53/154) 16,7% (13/78) (n/N) Riski erinevus (95% CI)(c) 0,18 (0,06, 0,29) p-väärtus(d) 0,0021 Suhteline risk (95% CI)(e) 2,06 (1,19, 3,56) MRD: minimaalne residuaalhaigus; CR: täielik ravivastus; MR: molekulaarne ravivastus; BCR-ABL1: murdepunkti klasterpiirkond – Abelson. (a) Põhineb 232 randomiseeritud patsiendil, kellel oli BCR-ABL1 domineeriv variant p190 või p210, mis määrati kindlaks kesklaboratooriumi analüüsidega uuringu alguses. (b) MRD-negatiivse täieliku ravivastuse määr on defineeritud kui MRD-negatiivse täieliku ravivastuse saavutanud patsientide osakaal (≤ 0,01% BCR-ABL1/ABL1 või BCR-ABL1 transkriptid cDNA-s, mis on ≥ 10 000 ABL1 transkripti, ja vastavad täieliku ravivastuse kriteeriumidele). (c) Erinevus ja 95% CI: korrigeeritud risk ICLUSIG – korrigeeritud risk imatiniib ja selle 95% CI. (d) p-väärtus põhineb Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) hi-ruut-testil, stratifitseerimisel vastavalt randomiseerimise kihtidele (vanus): 18 kuni < 45 aastat, ≥ 45 kuni < 60 aastat ja ≥ 60 aastat. (e) Korrigeeritud suhteline risk ja selle 95% CI, mis põhineb joonealuses märkuses [d] määratletud CMH-meetodil. Lapsed

Kroonilises faasis KML Ühe ravirühmaga I/II faasi avatud uuring (uuring 102), milles hinnati suukaudse ponatiniibi taluvust, ohutust, farmakokineetikat/farmakodünaamikat ja efektiivsust 61 lapsel (vanuses ≥ 1 kuni < 18 aastat), kellel esines retsidiveeruv või refraktaarne leukeemia, lümfoom või soliidtuumor; uuring hõlmas ka kroonilises faasis KML-iga patsientide laienduskohorti.

Kokku said ponatiniibiga ravi 10 kroonilises faasis KML-iga patsienti vanuses 6 kuni < 18 aastat, kes olid resistentsed vähemalt ühe varasema BCR-ABL-ile suunatud TKI-ravi suhtes või talusid seda halvasti või kellel esines kinaasidomeeni mutatsioon T315I. Kroonilises faasis KML-iga osalejatel oli ponatiniibiga ravi mediaankestus 533 päeva (vahemik 72…1100) ning keskmise ööpäevase annuse mediaan 40,59 mg.

Kroonilise KML-iga osalejate esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) 12 kuul, mida hinnati tavapärase tsütogeneetilise analüüsi või FISH-uuringuga. Teisesed tulemusnäitajad olid täielik hematoloogiline ravivastus (CHR) 6 kuul, täielik tsütogeneetiline ravivastus (CCyR) 12 kuul, oluline molekulaarne ravivastus (MMR) 12 kuul, ravivastuse tekkeni kulunud aeg (TTR), ravivastuse kestus (DoR), progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS).

Kõik kroonilises faasis KML-iga osalejad (100%) olid saanud varem ravi BCR-ABL-ile suunatud TKI-dega. Nendel osalejatel oli MCyR 12 kuul 90,0%. CHR-i määr 6 kuul oli 90%. CyR-i saavutamiseni kulunud aja mediaan oli 1 kuu ja molekulaarse ravivastuse (MR) saavutamiseni kulunud aja mediaan 2,83 kuud. Ponatiniibi kliinilise efektiivsuse ja ohutuse profiil kroonilises faasis KMML-iga lastel oli kooskõlas kroonilises faasis KML-iga täiskasvanutel täheldatud profiiliga.

Ph+ALL 11 lapsega vanuses 9…17 aastat viidi läbi mitmekeskuseline ühe ravirühmaga I/II faasi avatud uuring (uuring 1501), milles hinnati ponatiniibi ohutust, talutavust, farmakokineetikat ja efektiivsust, kui seda manustati kombinatsioonis mitmest ravimist koosneva keemiaraviga Ph+ ALL-i raviks lastel, kellel esines retsidiveerunud või vähemalt ühele varasemale BCR-ABL-ile suunatud TKI-d sisaldanud ravile resistentne või seda mitte taluv Ph+ ALL, Ph+ MPAL või Ph-sarnane ALL, või kellel esines T315I mutatsiooniga Ph+ ALL.

Uuring lastel, kellel esines R/R Ph+ ALL ja keda raviti ponatiniibiga kombinatsioonis intensiivse neljast ravimist koosneva induktsioon keemiaravi skeemiga (PEG-asparaginaas, daunorubitsiin, deksametasoon ja vinkristiin), näitas, et ponatiniibi manustamine üks kord ööpäevas koos intensiivse neljast ravimist koosneva keemiaravi skeemiga ei ole neil patsientidel talutav.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ponatiniibi maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati ligikaudu 4 tunni möödumisel suukaudsest manustamisest. Patsientidel hinnatud kliiniliselt asjakohases annusevahemikus (15 mg kuni 60 mg) suurenesid nii C kui ka AUC ponatiniibi annusega proportsionaalselt. Ponatiniibi 45 mg päevas manustamisel saavutati püsikontsentratsioonil C ja AUC geomeetrilised keskmised (CV%) vastavalt 77 ng/ml (50%) ja 1296 ng•h/ml (48%). Ponatiniibi plasmakontsentratsioonid (C ja AUC) pärast suure või vähese rasvasisaldusega toidukorda ei olnud erinevad võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Iclusig’i võib võtta koos toiduga või ilma. Iclusig’i samaaegsel manustamisel maomahla eritumise tugevatoimelise inhibiitoriga vähenes vähesel määral ponatiniibi C ilma AUC vähenemiseta. max 0-∞ Jaotumine Ponatiniib seondub in vitro aktiivselt (> 99%) plasmavalkudega. Ponatiniibi vere/plasma kontsentratsioonide suhe on 0,96. Ibuprofeeni, nifedipiini, propranolooli, salitsüülhappe või varfariini samaaegsel manustamisel ponatiniibi välja ei tõrjuta. Annuste 45 mg päevas korral on hinnangulise jaotusruumala geomeetriline keskmine (CV%) püsikontsentratsioonil 1101 l (94%), mis näitab ponatiniibi ulatuslikku jaotumist ekstravaskulaarses ruumis. In vitro uuringute tulemuste kohaselt ei ole ponatiniib P-gp ja rinnavähi resistentse valgu BCRP substraat või on nende nõrk substraat. Ponatiniib ei ole inimese orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide OATP1B1, OATP1B3 ega orgaaniliste katioonide transporteri OCT-1 substraat. Biotransformatsioon Ponatiniibi metaboliseerivad inaktiivseks karboksüülhappeks esteraasid ja/või amidaasid ning see metaboliseerub CYP3A4 toimel N-desmetüülmetaboliidiks, mille aktiivsus on ponatiniibist 4 korda väiksem. Karboksüülhape ja N-desmetüülmetaboliit moodustavad vastavalt 58% ja 2% ponatiniibi tasemest vereringes. Terapeutilistel seerumikontsentratsioonidel ei inhibeerinud ponatiniib OATP1B1 ega OATP1B3, OCT1 ega OCT2, orgaaniliste anioonide transportereid OAT1 ega OAT3, ega sapisoolade väljavoolu pumpa BSEP in vitro. Seetõttu on ravimite kliiniliste koostoimete tekkimine nende transporterite inhibeerimise tulemusena ponatiniibi vahendusel ebatõenäoline. In vitro uuringute kohaselt on ravimite kliiniliste koostoimete tekkimine CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A või CYP2D6 substraatide metabolismi inhibeerimisel ponatiniibi vahendusel ebatõenäoline.

Inimese hepatotsüütide in vitro uuring näitas, et ravimite kliiniliste koostoimete tekkimine CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A substraatide metabolismi indutseerimisel ponatiniibi vahendusel on samuti ebatõenäoline. Eritumine Pärast Iclusig’i ühekordseid ja korduvaid 45 mg annuseid on ponatiniibi eritumise lõplik poolväärtusaeg 22 tundi ja püsikontsentratsioon saavutatakse tavaliselt pärast 1-nädalast pidevat annustamist. Üks kord päevas manustatavate annustega suurenevad ponatiniibi kontsentratsioonid vereplasmas esimesest annusest kuni püsikontsentratsioonini ligikaudu 1,5-kordselt. Kuigi ponatiniibi plasmakontsentratsioonid tõusid pideval annustamisel püsikontsentratsioonide tasemeni, toimub populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt suukaudse kliirensi piiratud tõus pideva annustamise kahel esimesel nädalal, mida ei loeta kliiniliselt asjakohaseks. Ponatiniib eritub põhiliselt väljaheitega. Pärast [14C]-märgistusega ponatiniibi ühekordset suukaudset annust väljub ligikaudu 87% radioaktiivsest annusest väljaheitega ja ligikaudu 5% uriiniga. Ponatiniib muutumatul kujul moodustas väljaheites ja uriinis vastavalt 24% ja < 1% manustatud annusest ja ülejäänud osa annusest moodustasid metaboliidid.

Neerufunktsiooni kahjustus Iclusig’i kasutamist neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Kuigi eritumine neerude kaudu ei ole ponatiniibi põhiline eritumistee, ei ole mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustuse võimalik mõju eritumisele maksa kaudu kindlaks määratud (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Ponatiniibi ühekordne annus 30 mg manustati kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele ja normaalse maksafunktsiooniga tervetele vabatahtlikele. Ponatiniibi C oli kerge maksakahjustusega patsientidel ja normaalse maksafunktsiooniga tervetel vabatahtlikel võrreldav. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel olid ponatiniibi C ja AUC madalamad ja ponatiniibi vereplasmast eritumise poolväärtusaeg pikemad, kuid mitte kliiniliselt oluliselt erinevad võrreldes normaalse maksafunktsiooniga tervete vabatahtlikega. Seondumises plasmavalkudega ei esinenud in vitro andmetel erinevusi tervete uuringus osalejate ning kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuringus osalejate vereplasma proovide vahel. Eri raskusastmetega maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga tervete vabatahtlikega olulisi erinevusi ponatiniibi farmakokineetikas ei täheldatud. Iclusig’i algannuse vähendamine maksakahjustusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Iclusig’i manustamisel maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Iclusig’i kasutamist annustes üle 30 mg ei ole maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ A-, B- ja C-klass) uuritud. Ponatiniibi farmakokineetikat mõjutavad tegurid Soo, vanuse, rassi ega kehakaalu mõju hindamiseks ponatiniibi farmakokineetikale ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Ponatiniibi integreeritud populatsioonifarmakokineetiline analüüs viitab sellele, et vanus võib olla ponatiniibi näiva suukaudse kliirensi (CL/F) varieeruvuse ennustav tegur. Ponatiniibi farmakokineetika varieerumist ei olnud võimalik soo, rassi ja kehakaalu põhjal seletada.

Lapsed Pärast ponatiniibi manustamist 61 lapsele kehakaalust lähtuva annustamisskeemi järgi üks kord ööpäevas leiti, et ponatiniibi ekspositsioon tasakaalukontsentratsioonil oli võrreldav täiskasvanud patsientidel, keda raviti annusega 45 mg üks kord ööpäevas. Ponatiniibi farmakokineetiline ekspositsioon pärast korduvat manustamist oli 6- kuni < 12-aastaste ja ≥ 12- kuni < 18-aastaste laste puhul võrreldav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Iclusig’i kasutamist on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse, valgustoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes.

Ponatiniibil ei olnud genotoksilisi omadusi selle hindamisel standardsetes in vitro ja in vivo süsteemides.

Järgnevalt kirjeldatud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised.

Rottide ja Cynomolgus-makaakide korduvtoksilisuse uuringutes täheldati lümfoidorganite depletsiooni. Need toimed olid pärast ravi lõpetamist pöörduvad.

Rottide korduvtoksilisuse uuringutes esines füüsises kondrotsüütide hüper-/hüpoplastilisi muutusi.

Rottidel leiti pärast korduvaid annuseid eesnaha ja kliitori näärmete põletikulisi muutusi, millega kaasnes neutrofiilide, monotsüütide, eosinofiilide ja fibrinogeeni tasemete tõus.

Cynomolgus-makaakide toksilisuse uuringus täheldati nahamuutusi koorikute, hüperkeratoosi või erüteemina. Rottide toksilisuse uuringus täheldati kuiva nahaketendust.

Rottide uuringus täheldati 5 ja 10 mg/kg ponatiniibiga ravitud loomadel difuusset sarvkesta turset koos neutrofiilirakkude infiltratsiooniga ja läätse epiteeli hüperplastilisi muutusi, mis viitasid kergele valgustoksilisuse reaktsioonile.

Cynomolgus-makaakidel, keda raviti ühekordse annuse toksilisuse uuringus annustega 5 ja 45 mg/kg ja 4-nädalases korduvtoksilisuse uuringus annustega 1, 2,5 ja 5 mg/kg, esines süstoolseid südamekahinaid ilma vastavate makroskoopiliste või mikroskoopiliste leidudeta. Selle leiu kliiniline asjakohasus ei ole teada.

Cynomolgus-makaakidel täheldati Cynomolgus-makaakide 4-nädalases korduvtoksilisuse uuringus kilpnäärme folliikulite atroofiat, millega enamasti kaasnes T3-tasemete vähenemine ja kalduvus TSH-tasemete tõusule.

Cynomolgus-makaakide korduvtoksilisuse uuringus täheldati 5 mg/kg ponatiniibiga ravitud loomadel ponatiniibiga seotud mikroskoopilisi leide munasarjades (folliikulite suurenenud atreesia) ja munandites (sugurakkude minimaalne degenereerumine). Rottide farmakoloogilise ohutuse uuringutes suurendas ponatiniib annustes 3, 10 ja 30 mg/kg uriinieritust ja elektrolüütide eritumist ja põhjustas mao tühjenemise vähenemist.

Rottidel täheldati emasloomale toksilistes annustes toksilisust embrüol ja lootel implantatsioonijärgsete kadudena, loote kehamassi vähenemisena ja mitmete muutustena pehmetes kudedes ja luustikus. Loodetel täheldati mitmeid muutusi pehmetes kudedes ja luustikus ka emasloomale mittetoksilistes annustes.

Fertiilsuse uuringus rottide isas- ja emasloomadega vähenesid emasloomade fertiilsuse parameetrid annusetasemetel, mis vastasid inimestel kasutatavatele kliinilistele kontsentratsioonidele. Rottide emasloomadel leiti embrüote implantatsioonieelseid ja -järgseid kadusid, mistõttu ponatiniib võib emasloomade fertiilsust kahjustada. Rottide isasloomade fertiilsuse parameetreid ravim ei mõjutanud. Nende leidude kliiniline asjakohasus inimese fertiilsuse suhtes ei ole teada.

Noortel rottidel täheldati annusega 3 mg/kg päevas ravitud loomadel põletikulistest toimetest põhjustatud suremust ning annuste 0,75, 1,5 ja 3 mg/kg päevas kasutamisel võõrutuseelsel ja varajasel

võõrutusjärgsel ravietapil kaaluiibe vähenemist. Ponatiniib ei kahjustanud noorloomade toksilisuse uuringus tähtsaid arenguparameetreid. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus rottide isas- ja emasloomadega ei tekitanud ponatiniibi suukaudne manustamine isasloomadele 0,05, 0,1 ja 0,2 mg/kg ööpäevas ja emasloomadele 0,2 ja 0,4 mg/kg ööpäevas tumorigeenseid toimeid. Annusega 0,8 mg/kg ööpäevas emasloomadele saavutati kontsentratsioon vereplasmas, mis oli üldjuhul madalam või samaväärne kontsentratsioonist inimesel annusevahemikus 15 mg kuni 45 mg ööpäevas. Selle annusega täheldati kliitori lamerakulise kartsinoomi esinemissageduse statistiliselt olulist suurenemist. Selle leiu kliiniline olulisus inimesele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Talk Makrogool Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pudel sisaldab üht molekulaarsõel-kuivatusaine õhukindlalt suletud pakikest. Hoida kuivatusaine pakike pudelis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iclusig 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, keeratava korgiga, sisaldavad 30, 60 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti koos ühe molekulaarsõel-kuivatusaine plastpakikesega.

Iclusig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, keeratava korgiga, sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti koos ühe molekulaarsõel-kuivatusaine plastpakikesega.

Iclusig 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, keeratava korgiga, sisaldavad 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti koos ühe molekulaarsõel-kuivatusaine plastpakikesega. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Iclusig 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/839/001 EU/1/13/839/002 EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/839/003 EU/1/13/839/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01. juuli 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. veebruar 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iclusig 5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kõvakapsel sisaldab 35 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Märgistuseta läbipaistmatu valge, ligikaudu 6 mm läbimõõduga ja ligikaudu 17,6 mm pikkusega kõvakapsel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Iclusig on näidustatud monoteraapiana 6-aastastele ja vanematele lastele, kellel on

• kroonilises faasis müeloidne leukeemia ja resistentsus dasatiniibi või nilotiniibi suhtes; kellel on dasatiniibi või nilotiniibi talumatus ja kellele on edasine ravi imatiniibiga kliiniliselt sobimatu; või kellel on T315I-mutatsioon.

Vt lõiku 4.2 südame veresoonkonna seisundi hindamise kohta enne ravi algust ja lõiku 4.4 olukordade kohta, mille puhul võib kaaluda alternatiivse ravi kasutamist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama leukeemia diagnoosimises ja ravis kogenud arst. Ravi ajal võib kliinilise näidustuse korral anda toetavat hematoloogilist ravi, näiteks trombotsüütide ülekannete või hematopoeetiliste kasvufaktoritega. Enne ravi alustamist ponatiniibiga tuleb hinnata patsiendi südame-veresoonkonna seisundit, sealhulgas võtta anamnees ja teha arstlik läbivaatus, ja vähendada aktiivselt südame-veresoonkonna riskitegureid. Ravi ajal ponatiniibiga tuleb jätkata südame-veresoonkonna seisundi jälgimist ning südame veresoonkonna riske suurendavate seisundite korral meditsiinilist ja toetavat ravi optimeerida.

Annustamine

Ponatiniibi manustatakse suu kaudu üks kord ööpäevas kas Iclusig’i õhukese polümeerikattega tablettide või Iclusig’i kõvakapslitena. Soovitatav algannus määratakse igale lapsele individuaalselt kehakaalu alusel (vt tabel 1):

Tabel 1 Soovitatav algannus ja vähendatud annus pärast molekulaarse vastuse saavutamist kroonilises faasis KML-iga lastel Kehamass Soovitatav vähendatud Soovitatav vähendatud > 45 kg 45 mg 15 mg > 30 kg kuni 45 kg 30 mg 10 mg 15 kg kuni 30 kg 15 mg 5 mg

Ravi tuleb jätkata, kuni patsiendil ei esine haiguse progresseerumise ega talumatu toksilisuse tunnuseid. Patsientide ravivastust tuleb jälgida standardsete kliiniliste ravijuhiste kohaselt.

Nagu täiskasvanutel, sõltub arteriaalsete oklusiivsete sündmuste risk tõenäoliselt annusest. Iclusig’i annuse vähendamist vastavalt tabelile 1 tuleb kaaluda kroonilises faasis KML-iga lastel, kes on saavutanud molekulaarse ravivastuse, võttes patsiendi individuaalsel hindamisel arvesse järgmisi tegureid: kardiovaskulaarne risk, ponatiniibiga ravi kõrvaltoimed, ravivastuse saavutamiseni kulunud aeg ja BCR-ABL transkriptide tasemed (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annuse vähendamisel on soovitatav ravivastust hoolikalt jälgida. Patsientidel, kellel puudub ravivastus Iclusig’i annusele, võib annust suurendada varem talutava annuseni. Ravi Iclusig’iga tuleb jätkata kuni ravivastuse kadumiseni suurendatud annuse juures või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.

Samaaegne tugevate CYP3A inhibiitorite kasutamine

Tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda Iclusig’i algannuse vähendamist lastel vastavalt allpool esitatud tabelile 2 (vt lõik 4.4).

Tabel 2 Soovitatav algannus lastel, kes kasutavad samal ajal tugevaid CYP3A inhibiitoreid Kehamass Soovitatav algannus > 45 kg 30 mg > 30 kg kuni 45 kg 20 mg 15 kg kuni 30 kg 10 mg

Toksilisuste ravi

Hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste raviks tuleb kaaluda Iclusig’i annuse muutmist või annustamise katkestamist. Raskete kõrvaltoimete korral tuleb ravi peatada.

Patsientidel, kellel kõrvaltoimed kaovad või nende raskusaste väheneb, võib Iclusig’i manustamist uuesti alustada ja kaaluda kliinilise vajaduse korral annuse suurendamist enne kõrvaltoime tekkimist kasutatud päevaannuseni.

Müelosupressioon Juhised annuse muutmiseks leukeemiaga mitteseotud neutropeenia ja trombotsütopeenia korral on kokkuvõtlikult esitatud laste puhul tabelis 3.

Tabel 3 Annuse muutmine müelosupressiooni korral lastel Ponatiniibi algannus Esmakordsel tekkimisel: 45 mg üks kord • katkestada ja jätkata sama annusega, kui ööpäevas ANC on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv Ponatiniibi algannus ANC* < 1,0 x 109/l Esmakordsel tekkimisel: 30 mg üks kord või katkestada ja jätkata sama annusega, kui ANC ööpäevas trombotsüütide arv on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on Ponatiniibi algannus ANC* < 1,0 x 109/l Esmakordsel tekkimisel: 15 mg üks kord või katkestada ja jätkata sama annusega, kui ANC ööpäevas trombotsüütide arv on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on *ANC = neutrofiilide absoluutarv Arterite sulgus ja veenide trombemboolia Kui patsiendil tekib arteri sulguse nähu või veenide trombemboolia kahtlus, tuleb ravi Iclusig’iga kohe katkestada. Pärast nähu kadumist tuleb kasu-riski suhte põhjal otsustada, kas ravi Iclusig’iga võib uuesti alustada (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Hüpertensioon võib arteri sulguse nähtude riski suurendada. Kui hüpertensioon ei allu ravile, tuleb ravi Iclusigiga ajutiselt katkestada.

Pankreatiit Pankreasega seotud kõrvaltoimete puhul soovitatavad muudatused on kokkuvõtlikult esitatud laste puhul tabelis 4.

Tabel 4 Annuse muutmine pankreatiidi ja lipaasi taseme tõusu korral lastel Ponatiniibi algannus 2. astme pankreatiit 45 mg üks kord ja/või 2. astme lipaasi ööpäevas taseme tõus (> 1,5– Ponatiniibi algannus 2. astme pankreatiit 30 mg üks kord ja/või 2. astme lipaasi ööpäevas taseme tõus (> 1,5–

Ponatiniibi algannus 2. astme pankreatiit 15 mg üks kord ja/või 2. astme lipaasi ööpäevas taseme tõus (> 1,5– *IULN = normi ülempiir raviasutuses Hepatotoksilisus Võib osutuda vajalikuks annust muuta või kohandada, nagu kirjeldatud tabelis 5 laste puhul.

Tabel 5 Soovitatav annuse kohandamine hepatotoksilisuse korral lastel Ponatiniibi algannus Maksa transaminaaside Tekkimine annusega 45 mg: 45 mg üks kord ööpäevas taseme tõus > 3 × normi • katkestada Iclusig’i kasutamine Ponatiniibi algannus Maksa transaminaaside Tekkimine annusega 30 mg: 30 mg üks kord ööpäevas taseme tõus > 3 × normi • katkestada Iclusig’i kasutamine

Ponatiniibi algannus Maksa transaminaaside Tekkimine annusega 15 mg: 15 mg üks kord ööpäevas taseme tõus > 3 × normi • katkestada Iclusig’i kasutamine *ULN = laboratoorne normi ülempiir Eakad patsiendid Iclusig’i kliinilistes uuringutes PACE ja OPTIC osalenud 732 patsiendist olid 191 (26%) vanuses ≥ 65 aastat. Vanematel patsientidel on kõrvaltoimete teke tõenäolisem võrreldes patsientidega vanuses < 65 aastat. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib kasutada soovitatavat algannust. Iclusig’i manustamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Neerude kaudu eritumine ei ole ponatiniibi põhiline eritumistee. Iclusig’i kasutamist neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Patsientidele, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens on ≥ 50 ml/min, peaks Iclusig’i kasutamine annuse kohandamiseta olema ohutu. Ettevaatlik peab olema Iclusig’i manustamisel patsientidele, kellel on hinnanguline kreatiniini kliirens < 50 ml/min või lõppstaadiumis neeruhaigus.

Lapsed Iclusig’i monoteraapia ohutus ja efektiivsus alla 6 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud. Iclusig’i ohutus ja efektiivsus lastel kombinatsioonis keemiaraviga ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Iclusig on suukaudne. Seda võib võtta koos toiduga või ilma. Iclusig on saadaval õhukese polümeerikattega tablettidena ja kõvakapslitena. Annuste puhul, mida ei ole võimalik saavutada õhukese polümeerikattega tablettide kasutamisel või lastele, kes ei ole võimelised õhukese polümeerikattega tablette alla neelama, on saadaval 5 mg kõvakapslid. Kõvakapsleid võib alla neelata tervelt, kuid patsientidele, kes ei ole võimelised neid alla neelama, võib kapsli avada ja segada sisu pehmesse toitu (õunapüree või jogurt) ja manustada kohe.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Olulised kõrvaltoimed

Müelosupressioon Iclusig’i kasutamisega seostatakse rasket (USA Riikliku Vähiinstituudi (NCI) kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumide järgi 3. või 4. astme) trombotsütopeeniat, neutropeeniat ja aneemiat. Enamikul patsientidest, kellel esines 3. või 4. astme trombotsüütide vähenemine, aneemia või neutropeenia, tekkis see ravi esimese 3 kuu jooksul. Neid kõrvaltoimeid esineb sagedamini aktseleratsiooni-, blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga või Philadelphia-kromosoom- positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga kui kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel. Täielik verepilt tuleb teha esimese 3 kuu jooksul iga 2 nädala järel ja seejärel üks kord kuus või vastavalt kliinilisele näidustusele. Müelosupressioon oli üldjuhul pöörduv ja tavaliselt ravitav Iclusig’i ravi katkestamisega või annuse vähendamisega (vt lõik 4.2).

Arterite sulgus Iclusig’iga ravitavatel patsientidel on esinenud arterite sulgust, sealhulgas surmaga lõppeva müokardiinfarkti juhtumeid, insulti, reetina arterite sulgust, millega mõnel juhul kaasnes püsiv nägemise halvenemine või nägemise kaotus, aju suurte arterite stenoosi, rasket perifeersete veresoonte haigust, neeruarteri stenoosi (millega on seotud süvenev, labiilne või ravile allumatu hüpertensioon) ja kiireloomuliste revaskularisatsiooni protseduuride vajadust. Neid nähte esines nii südame- veresoonkonna riskifaktoritega kui ka ilma nende riskifaktoriteta 50-aastastel või noorematel patsientidel. Arterite sulgusega seotud kõrvaltoimed sagenesid vanuse suurenedes ja ka patsientidel, kellel oli esinenud isheemiat, hüpertensiooni, diabeeti või hüperlipideemiat.

Arterite sulguse nähtude risk on tõenäoliselt annusega seotud (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kliinilises arendusfaasis esines arterite sulgusega seotud kõrvalnähte, sh tõsiseid (vt lõik 4.8).Mõnel patsiendil tekkis rohkem kui üht tüüpi nähte.

Iclusig’i ei tohi kasutada patsientidel, kellel on esinenud müokardiinfarkti, revaskularisatsiooni või insulti, välja arvatud, kui ravi potentsiaalne kasu kaalub üles potentsiaalse riski (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Neil patsientidel tuleb kaaluda enne ravi alustamist ponatiniibiga ka alternatiivseid ravivõimalusi.

Enne ravi alustamist ponatiniibiga tuleb hinnata patsiendi südame-veresoonkonna seisundit, sealhulgas võtta anamnees ja teha arstlik läbivaatus, ja vähendada aktiivselt südame-veresoonkonna riskitegureid. Ravi ajal ponatiniibiga tuleb jätkata südame-veresoonkonna seisundi jälgimist ning südame veresoonkonna riski suurendavate seisundite korral meditsiinilist ja toetavat ravi optimeerida. Kodade virvendusega patsientidel ei ole ponatiniibiga ravi uuritud. Patsienti tuleb jälgida arterite sulguse nähtude suhtes ja nägemise halvenemise või hägustumise korral tuleb teha oftalmiline läbivaatus (sealhulgas fundoskoopia). Arterite sulguse korral tuleb ravi Iclusig’iga kohe katkestada. Iclusig’i ravi uuesti alustamise üle otsustamisel tuleb lähtuda kasu-riski suhtest (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Venoosne trombemboolia Kliinilises arendusfaasis esines venoosse trombembooliaga seotud kõrvalnähte, sh tõsiseid (vt lõik 4.8).

Patsienti tuleb jälgida trombemboolia tunnuste suhtes. Trombemboolia korral tuleb ravi Iclusig’iga kohe katkestada. Iclusig’i ravi uuesti alustamise üle otsustamisel tuleb lähtuda kasu-riski suhtest (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Mõnel juhul esines Iclusig’iga ravitavatel patsientidel võrkkesta veenide oklusiooni, millega mõnel juhul kaasnes püsiv nägemise halvenemine või kaotus. Nägemise halvenemisel või hägustumisel tuleb teha oftalmiline läbivaatus (sealhulgas fundoskoopia).

Hüpertensioon Hüpertensioon võib suurendada arteriaalse tromboosi nähtude, sealhulgas neeruarteri stenoosi riski. Ravi ajal Iclusig’iga tuleb patsiendil jälgida vererõhku ja ravida igal visiidil kliinikusse ning ravida kõrgenenud vererõhk normaalväärtusteni. Kui hüpertensioon ei allu ravile, tuleb ravi Iclusig’iga ajutiselt katkestada (vt lõik 4.2).

Olulise süveneva, labiilse või ravile allumatu hüpertensiooni korral tuleb ravi katkestada ja kaaluda hindamist neeruarteri stenoosi suhtes.

Iclusig’iga ravitavatel patsientidel esines ravi ajal hüpertensiooni (sealhulgas hüpertensiivset kriisi). Kui hüpertensiooniga kaasneb segasus, peavalu, valu rinnus või õhupuudus, võib patsient vajada kiireloomulist kliinilist sekkumist.

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne Iclusig kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Südame paispuudulikkus Iclusig’iga ravitavatel patsientidel esines surmaga lõppenud ja tõsist südamepuudulikkust või vasaku vatsakese funktsioonihäiret, sealhulgas varasemate veresoonte sulgustega seotud nähte. Patsiente tuleb jälgida südamepuudulikkusele viitavate tunnuste või sümptomite suhtes ja ravida vastavalt kliinilisele vajadusele, sealhulgas Iclusig-ravi katkestada. Tõsise südamepuudulikkuse tekkimisel tuleb kaaluda patsiendil ponatiniibravi lõpetamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Pankreatiit ja seerumi lipaasitase Iclusig’i kasutamisega on seostatud pankreatiidi tekkimist. Pankreatiidi esinemissagedus on suurem esimesel 2 kasutamiskuul. Seerumi lipaasitaset tuleb kontrollida 2 esimesel kuul iga 2 nädala järel ja seejärel perioodiliselt. Võib osutuda vajalikuks ravi katkestada või annust vähendada. Kui lipaasitaseme tõusuga kaasnevad kõhupiirkonna sümptomid, tuleb katkestada Iclusig-ravi ja hinnata patsiente pankreatiidi nähtude suhtes (vt lõik 4.2). Pankreatiiti põdenud või alkoholi kuritarvitanud patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik. Raske või väga raske hüpertriglütserideemiaga patsientidele tuleb anda sobivat ravi pankreatiidi tekkeriski vähendamiseks. Hepatotoksilisus Iclusig’i kasutamisel võivad tõusta ALAT, ASAT, bilirubiin ja aluseline fosfataas. Enamikul patsientidest, kellel tekkis hepatotoksilisus, tekkis see esmakordselt ravi esimesel aastal. On esinenud maksapuudulikkust (sealhulgas surmaga lõppevat). Kliinilise näidustuse korral tuleb teha enne ravi alustamist maksafunktsiooni analüüse ja neid perioodiliselt jälgida. Maksafunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida, kui ponatiniibi kasutatakse kombinatsioonis keemiaravimitega, mis on samuti teadaolevalt seotud maksafunktsiooni häiretega (vt lõik 4.8).

Verejooksud Iclusig’iga ravitavatel patsientidel esines raskeid verejookse, sealhulgas surmaga lõppevaid. Raskete veritsemisnähtude esinemissagedus oli suurem aktseleratsiooni- või blastses faasis KML-iga ja Ph+ ALL-iga patsientidel. Kõige sagemini esinenud 3./4. astme veritsemisnähud olid seedetrakti verejooks ja subduraalne hematoom. Enamik veritsemisnähte, kuid mitte kõik, tekkisid 3./4. astme

trombotsütopeeniaga patsientidel. Tõsise või raske verejooksu korral tuleb Iclusig-ravi katkestada ja patsiente hinnata. B-hepatiidi reaktivatsioon On esinenud B-hepatiidi reaktiveerumist viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR-ABL-türosiinkinaasiinhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri. Enne Iclusig-ravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Iclusig-ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8).

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom Iclusig-ravi saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud posterioorse pöörduva entsefalopaatia (PRES) juhtudest. PRES on neuroloogiline häire, mille käigus võivad esineda sellised nähud ja sümptomid nagu krambid, peavalu, vähenenud tähelepanuvõime, muutused vaimses võimekuses, nägemise kaotus ja muud nägemis- ja neuroloogilised häired. Kui see diagnoositakse, katkestage Iclusig-ravi ja jätkake uuesti raviga vaid juhul, kui see on taandunud ning jätkuvast ravist saadav kasu kaalub üles PRES-i riski.

Lapsed BCR-ABL-ile suunatud türosiinkinaasiinhibiitoriga (TKI) ravitud lastel on täheldatud kasvupeetust. Arvestades tõenäolist toimemehhanismi ja TKI-de oletatavat seost kasvupeetusega, soovitatakse ponatiniibiga ravitud laste kasvu hoolikalt jälgida.

Ravimite koostoimed

Iclusig’i samaaegsel kasutamisel mõõdukate ja tugevate CYP3A inhibiitoritega ning mõõdukate ja tugevate CYP3A-d indutseerivate ainetega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5). Ponatiniibi manustamisel koos P-gp või BCRP substraatidega on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Ponatiniibi samaaegsel kasutamisel hüübimisvastaste ainetega tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel võib olla veritsemisnähtude tekkimise risk (vt „Müelosupressioon“ ja „Verejooksud“). Ponatiniibi kasutamist koos hüübimisvastaste ravimitega ei ole ametlikult uuritud. Ph+ ALL-iga patsientidel võib ponatiniibi samaaegsel manustamisel koos keemiaraviga (vt lõik 5.1) suureneda kõrvaltoimete, sh hepatotoksilisuse, müelosupressiooni või teiste kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõik 4.8). Ponatiniibi kasutamine koos keemiaraviga nõuab erilist ettevaatust.

QT-intervalli pikenemine

QT-intervalli potentsiaalset pikenemist Iclusig’i toimel hinnati 39 leukeemiaga patsiendil, kellel kliiniliselt olulist QT-intervalli pikenemist ei täheldatud (vt lõik 5.1). Põhjalikku QT-intervalli uuringut ei ole siiski tehtud; seetõttu ei saa kliiniliselt olulist toimet QT-intervallile välistada.

Erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib kasutada soovitatavat algannust. Iclusig’i manustamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Ettevaatlik peab olema Iclusig’i manustamisel patsientidele, kellel on hinnanguline kreatiniini kliirens < 50 ml/min või lõppstaadiumis neeruhaigus (vt lõik 4.2). Laktoos

Ravimpreparaat sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ained, mis võivad suurendada ponatiniibi seerumikontsentratsioone

CYP3A inhibiitorid Ponatiniibi metaboliseerib CYP3A4. Iclusig’i ühekordne suukaudse annuse 15 mg samaaegne manustamine ketokonasooliga (400 mg ööpäevas), mis on tugev CYP3A inhibiitor, suurendas mõõdukalt ponatiniibi plasmakontsentratsiooni, kusjuures AUC ja C väärtused olid vastavalt 78% ja 47% suuremad kui ainult ponatiniibi 0-∞ max manustamisel. Iclusig’i samaaegsel kasutamisel täiskasvanutel tugevate CYP3A inhibiitoritega nagu klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, troleandomütsiin, vorikonasool ja greibimahl tuleb olla ettevaatlik ja kaaluda Iclusig’i algannuse vähendamist 30 mg-le. Laste puhul tuleb kaaluda algannuse vähendamist lõigu 4.2 kohaselt.

Ained, mis võivad vähendada ponatiniibi seerumikontsentratsioone

CYP3A indutseerijad Iclusig’i ühekordse annuse 45 mg manustamisel samaaegselt tugeva CYP3A indutseerija rifampiiniga (600 mg ööpäevas) 19 tervele vabatahtlikule vähenesid ponatiniibi AUC ja C vastavalt 62% ja 42% võrreldes ponatiniibi manustamisega ainsa ravimina. Tugevate CYP3A4 indutseerijate nagu karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampitsiin ja naistepuna samaaegset kasutamist ponatiniibiga tuleb vältida ja leida CYP3A4 indutseerijatele alternatiivsed ained, välja arvatud, kui ravi kasulikkus ületab ponatiniibi kontsentratsiooni liigse vähenemise riski. Ained, mille seerumikontsentratsioone võib ponatiniib muuta

Transporteri substraadid In vitro on ponatiniib P-gp ja BCRP inhibiitor. Seetõttu võib ponatiniib potentsiaalselt suurendada samaaegselt manustatavate P-gp substraatide (nt digoksiin, dabigatraan, kolhitsiin, pravastatiin) või BCRP substraatide (nt metotreksaat, rosuvastatiin, sulfasalasiin) plasmakontsentratsioone ja tugevdada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. Ponatiniibi kasutamisel koos nende ravimitega on soovitatav patsienti hoolikalt kliiniliselt jälgida.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Iclusig-ravi saavatel fertiilses eas naistel on soovitatav rasestumisest hoiduda ning Iclusig-ravi saavatel meestel on soovitatav ravi ajal last mitte eostada. Ravi ajal tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit. Ei ole teada, kas ponatiniib mõjutab süsteemsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Tuleb kasutada alternatiivset või täiendavat rasestumisvastast meetodit.

Rasedus Piiratud inimandmete põhjal (vähem kui 50 teadaolevat raseduse tulemust) on teatatud kaasasündinud megakooloni (Hirschsprungi tõve) juhtudest lastel, kes sündisid ponatiniibiga esimesel trimestril ravitud naistel. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Iclusig’i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi ponatiniibiga. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest ohust lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas Iclusig eritub rinnapiima. Olemasolevate farmakodünaamiliste ja toksikoloogiliste andmete põhjal ei saa potentsiaalset eritumist rinnapiima välistada. Iclusig-ravi ajaks tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus Ponatiniibi toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Rottidel avaldas ravi ponatiniibiga mõju emasloomade fertiilsusele, kuid isasloomade fertiilsust ei mõjutanud (vt lõik 5.3). Nende leidude tähtsus inimeste fertiilsusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Iclusig’il on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Iclusig’i kasutamisega on seostatud selliseid kõrvaltoimeid nagu letargia, pearinglus ja nägemise ähmastumine. Seepärast on soovitatav olla autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Patsiendid, kellel on varem ravitud KML või Ph+ ALL või kellel on T315I mutatsioon (uuring PACE) PACE II faasi uuringus (vt lõik 5.1) olid kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed (ravi ajal tekkinud kõrvaltoimete sageduse järgi) kopsupõletik (7,3%), pankreatiit (5,8%), kõhuvalu (4,7%), kodade virvendus (4,5%), palavik (4,5%), müokardiinfarkt (4,0%), perifeersete arterite oklusiivne haigus (3,8%), aneemia (3,8%), stenokardia (3,3%), trombotsüütide arvu vähenemine (3,1%), palavikuga neutropeenia (2,9%), hüpertensioon (2,9%), südame pärgarteri haigus (2,7%), südame paispuudulikkus (2,4%), insult (2,4%), sepsis (2,4%), tselluliit (2,2%), äge neerukahjustus (2,0%), kuseteede infektsioon (2,0%) ja lipaaside taseme tõus (2,0%). Tõsiseid arteriaalseid südame veresoonkonna, aju veresoonkonna ja perifeersete veresoonte sulgusega seotud kõrvaltoimeid (esinemissagedused ravi ajal) esines vastavalt 10%, 7% ja 9% Iclusig’iga ravitavatest patsientidest. Tõsiseid veenide sulgusega seotud kõrvaltoimeid (esinemissagedused ravi ajal) esines 5%-l patsientidest.

Arteriaalseid südame veresoonkonna, aju veresoonkonna ja perifeersete veresoonte sulgusega seotud kõrvaltoimeid (esinemissagedused ravi ajal) esines vastavalt 13%, 9% ja 11%-l Iclusig’iga ravitavatest patsientidest. PACE II faasi uuringus ja vähemalt 64 kuud kestnud järelkontrolli ajal esines arterite sulgusega seotud kõrvaltoimeid kokku 25% Iclusig’iga ravitavatest patsientidest, sealhulgas tõsiseid kõrvaltoimeid 20% patsientidest. Mõnel patsiendil tekkis mitut tüüpi nähte.

Veenide trombembooliaga seotud kõrvaltoimeid (esinemissagedus ravi ajal) esines 6%-l patsientidest. Trombemboolia nähtude esinemissagedus on suurem blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemia / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel võrreldes kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga või aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidega. Ükski veenide sulguse juhtum ei lõppenud surmaga. Pärast vähemalt 64-kuulist järelkontrolli oli ravi lõpetamist põhjustanud kõrvaltoimete esinemissagedus kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia puhul 20%, aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemia puhul 11%, blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemia puhul 15% ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemia puhul 9%.

Varem ravitud kroonilises faasis KML (uuring OPTIC) II faasi uuringus OPTIC (vt lõik 5.1) esines üldisi arteriaalse sulgusega seotud kõrvaltoimeid 13,8% Iclusig’iga ravitud patsientidest (45 mg kohort), sh 2 surmlõppega, ja tõsiseid kõrvaltoimeid 8,5% patsientidest (45 mg kohort). Arteriaalseid kardiovaskulaarseid, tserebrovaskulaarseid ja perifeerseid vaskulaarse sulguse kõrvaltoimeid (ravitekkelise sagedusega) esines vastavalt 5,3%, 4,3% ja 4,3% Iclusig’iga ravitud patsientidest (45 mg kohort). 94-st 45 mg kohordi patsiendist esines venoosset trombembooliat (1 astme võrkkesta veenide oklusioon) 1 patsiendil.

Patsiendid, kellel on äsja diagnoositud Ph+ ALL (uuring PhALLCON) Uuringus PhALLCON esines ponatiniibiga ravitud patsientidel müelosupressioon 83% juhtudest. Kõige sagedamini esinenud ravimireaktsioonid olid trombotsütopeenia (47%), neutropeenia (44%) ja aneemia (44%). Hepatotoksilisuse juhtumeid registreeriti 64% patsientidel. Üldiselt täheldati keemiaraviga seotud müelosupressiooni (febriilne neutropeenia, palavik, kopsupõletik ja sepsis) ning perifeerse sensoorse neuropaatia ja stomatiidi suuremat esinemissagedust võrreldes ainult ponatiniibi kasutamisega.

Kõrvaltoimete tabelid Kõik Iclusig’i monoteraapia kõrvaltoimete sagedused on loetletud tabelis 9 ja põhinevad 499 kroonilise müeloidse leukeemiaga ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel, kes said II faasi PACE uuringus ponatiniibi, ja 94 kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiendil, kes said II faasi uuringus OPTIC, mille järelkontrolli mediaankestus oli 77,93 kuud, ponatiniibi (algannus 45 mg). Iclusig’i ja keemiaravi kombinatsiooni kõrvaltoimete sagedused on esitatud tabelis 10 ja need põhinevad 163-l hiljuti diagnoositud Ph+ ALL patsiendil, kes said ponatiniibi koos vähendatud intensiivsusega keemiaraviga, millele järgnes Iclusig’iga monoteraapia uuringu PhALLCON III faasis. Uuringutes osalejate põhiomadusi vt lõik 5.1. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja sageduse järgi. Esinemissageduse kategooriad on väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 6 KML ja Ph+ALL-iga või T3151 mutatsiooniga patsientidel esinenud kõrvaltoimed – esinemissagedus esitatud ravi ajal tekkinud nähtude esinemissageduse järgi Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja sepsis infestatsioonid sage follikuliit

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Endokriinsüsteemi häired sage hüpotüreoidisma Ainevahetus- ja hüpofosfateemia toitumishäired hüpokaleemia Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired paresteesia

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Silma kahjustused Südame häired vasaku vatsakese hüpertroofia Vaskulaarsed häired

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired stomatiit Maksa ja sapiteede häired

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe luu- ja lihasevalu kahjustused kaelavalu Neerude ja kuseteede häired sage proteinuuria Reproduktiivse süsteemi ja erektsioonihäired rinnanäärme häired amenorröa

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud sage *Spontaansed teatised turuletulekujärgselt a Hüpotüreoidism hõlmab hüpotüreoidismi ja primaarset hüpotüreoidismi Tabel 7 Uuringus PhALLCON esmalordselt diagnoositud Ph+ ALL-patsientidel esinenud kõrvaltoimed – esinemissagedus esitatud ravi ajal tekkinud nähtude esinemissageduse järgi Organsüsteemi klass Sagedus intensiivsusega keemiaraviga Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Ainevahetus- ja isu vähenemine toitumishäired hüpertriglütserideemia Psühhiaatrilised häired väga sage unetus Närvisüsteemi häired väga sage paresteesia

Organsüsteemi klass Sagedus intensiivsusega keemiaraviga

Silma kahjustused Südame häired siinussõlme bradükardia Vaskulaarsed häired emboolia Respiratoorsed, rindkere ja orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired sage pleuraefusioon Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired toksiline hepatiit Naha ja nahaaluskoe nahakuivus kahjustused

Organsüsteemi klass Sagedus intensiivsusega keemiaraviga Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja väga sage manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Veresoonte sulgus (vt lõigud 4.2 ja 4.4) Ravi ajal Iclusig’iga on patsientidel esinenud tõsiseid veresoonte sulgusi, sealhulgas südame-veresoonkonna, aju veresoonkonna ja perifeersete veresoonte nähte ning veenitromboosi nähte. Neid nähte esines nii südame-veresoonkonna riskifaktoritega kui ka ilma nende riskifaktoriteta 50-aastastel või noorematel patsientidel. Arterite sulgusega seotud kõrvaltoimed sagenesid vanuse suurenedes ja ka patsientidel, kellel oli esinenud isheemiat, hüpertensiooni, diabeeti või hüperlipideemiat. II faasi PACE uuringus (vt lõik 5.1), mille järelkontrolli periood kestis vähemalt 64 kuud, esinesid Iclusig’iga ravitud patsientidel kardiovaskulaarsed, tserebrovaskulaarsed ja perifeersed vaskulaarse sulgusega seotud kõrvaltoimed (ravitekkelise esinemissagedusega) vastavalt 13%, 9% ja 11%. Üldiselt on arteriaalse sulgusega seotud kõrvaltoimeid II faasi PACE uuringus esinenud 25% Iclusig’iga ravitud patsientidest, tõsiseid kõrvaltoimeid 20% patsientidest. Mõnel patsiendil tekkis rohkem kui

ühte tüüpi nähte. Mediaanaeg esimese kardiovaskulaarse, tserebrovaskulaarse ja perifeerse vaskulaarse arteriaalse sulguse nähu avaldumiseni oli PACE uuringus vastavalt 351, 611 ja 605 päeva. Venoossed trombemboolsed kõrvaltoimed (ravitekkelise esinemissagedusega) esinesid 6% patsientidest. II faasi uuringus OPTIC (vt lõik 5.1), mille järelkontrolli perioodi mediaankestus oli 77,9, kuud, esinesid arteriaalsed kardiovaskulaarsed, tserebrovaskulaarsed ja perifeersed vaskulaarse sulgusega seotud kõrvaltoimed (ravitekkelise esinemissagedusega) vastavalt 5,3%, 4,3% ja 4,3% Iclusig’iga ravitud patsientidest (45 mg kohort). Üldiselt on arteriaalse sulgusega kõrvaltoimeid esinenud 13,8% Iclusig’iga ravitud patsientidest (45 mg kohort), tõsiseid kõrvaltoimeid 8,5% patsientidest (45 mg kohort). Mediaanaeg esimese kardiovaskulaarse, tserebrovaskulaarse ja perifeerse vaskulaarse arteriaalse sulguse nähu avaldumiseni oli uuringus OPTIC vastavalt 473, 356 ja 108 päeva. 94-st uuringus OPTIC osalenud patsiendist (45 mg kohort) esines venoosne trombemboolne kõrvaltoime 1 patsiendil.

III faasi uuringus PhALLCON (vt lõik 5.1), mille järelkontrolli perioodi mediaankestus oli 20,43 kuud, esinesid arteriaalsed kardiovaskulaarsed, tserebrovaskulaarsed ja perifeersed vaskulaarsed oklusiivsed kõrvaltoimed (ravi ajal esinenud sagedus) vastavalt 1,2%, 0,6% ja 0,6% patsientidest, keda raviti ponatiniibi ja keemiaraviga. Venoosse tromemboolia nähte esines 12% patsientidest, kes said uuringus PhALLCON ponatiniibi koos keemiaraviga.

Müelosupressioon Uuringus PACE esines müelosupressiooni sageli kõikides patsiendirühmades. 3. või 4. astme trombotsütopeeniat, neutropeeniat ja aneemiat esines sagedamini aktseleratsiooni- ja blastses faasis KML ja Ph+ALL patsientidel (vt tabel 11). Müelosupressiooni esines nii normaalsete ravieelsete laboratoorsete väärtustega kui ka ravieelsete laboratoorsete näitajate kõrvalekalletega patsientidel. Ravi lõpetamist müelosupressiooni tõttu esines harva (trombotsütopeenia tõttu 4%, neutropeenia ja aneemia tõttu kummalgi < 1%).

Müelosupressiooni nähte esines uuringus PhALLCON 83%-il ponatiniibiga ravitud patsientidest, uuringus OPTIC (45 mg rühm) 63%-il ponatiniibiga ravitud patsientidest ja uuringus PACE 60%-il ponatiniibiga ravitud patsientidest.

Hepatotoksilisus Hepatotoksilisuse juhtumeid esines uuringus PhALLCON 64%-il ponatiniibi ja keemiaraviga ravitud patsientidest, uuringus OPTIC (45 mg rühm) 28%-il ponatiniibiga ravitud patsientidest ja uuringus PACE 30%-il ponatiniibiga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi reaktivatsioon B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik 4.4). Rasked kutaansed kõrvaltoimed (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) Mõnede BCR-ABL türosiinkinaasi inhibiitorite kasutamisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (nt Stevensi-Johnsoni sündroom). Patsiente tuleb hoiatada kohe teavitama kahtlustatavatest nahareaktsioonidest, eriti kui need on seotud villide esinemisega, naha mahakoorumisega, hõlmavad limaskesta või süsteemseid sümptomeid.

Tabel 8 Kliiniliselt oluliste 3./4.* astme laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus ≥ 2% patsientidest II faasi uuringu (N = 449) igas haigusrühmas: minimaalne järelkontroll kõikidel olemasolevatel patsientidel 64 kuud

Laboratoorsed analüüsid Kõik Kroonilise Aktselerat Blastses faasis Hematoloogilised trombotsütopeenia (trombotsüütide 40 35 49 46 arvu vähenemine) neutropeenia (neutrofiilide 34 23 52 52 absoluutarvu vähenemine) leukopeenia (valgeliblede arvu 25 12 37 53 vähenemine) aneemia (hemoglobiinitaseme 20 8 31 46 langus) lümfopeenia 17 10 25 28 Biokeemilised lipaasitaseme tõus 14 14 13 14 fosforitaseme langus 10 10 13 9 glükoositaseme tõus 7 8 13 1 ALAT-i taseme tõus 6 4 8 7 naatriumitaseme langus 5 6 6 2 ASAT-i taseme tõus 4 3 5 3 amülaasitaseme tõus 4 4 4 3 kaaliumitaseme langus 2 < 1 6 2 kaaliumitaseme tõus 2 2 1 3 aluselise fosfataasi taseme tõus 2 2 4 2 bilirubiin 1 < 1 2 1 kaltsiumitaseme langus 1 < 1 2 1 ALAT = alaniini aminotransferaas, ASAT = aspartaadi aminotransferaas. *Esitatud USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumide versiooni 4.0 järgi. Lapsed Ponatiniibi monoteraapia ohutust lastel on hinnatud I/II faasi avatud, ühe ravirühmaga avatud uuringus, milles osales 61 last (vanuses ≥ 1 kuni < 18 aastat) retsidiveeruva või ravile allumatu leukeemia, lümfoomi või soliidtuumoriga (vt lõik 5.1). Ponatiniibi monoteraapia ohutusprofiil lastel on üldiselt olnud sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes esines üksikjuhtudel Iclusig’i tahtmatut üleannustamist. Ühekordsed annused 165 mg ja hinnanguline annus 540 mg kahel patsiendil kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ei tekitanud. Korduvad annused 90 mg ööpäevas 12 päeva jooksul tekitasid patsiendil kopsupõletiku, süsteemse põletikulise reaktsiooni, kodade virvenduse ja asümptomaatilise mõõduka perikardi efusiooni. Ravi katkestamisel nähud kadusid ja Iclusig’i kasutamist alustati uuesti annuses 45 mg üks kord päevas. Iclusig’i üleannustamisel tuleb patsienti jälgida ja anda sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EA05

Toimemehhanism Ponatiniib on tugev pan-BCR-ABL inhibiitor, mille struktuurielemendid, sealhulgas süsinik-süsinik kolmikside, võimaldavad suure afiinsusega seondumist natiivse BCR-ABL-iga ja ABL-kinaasi muteerunud vormidega.

Farmakodünaamilised toimed Ponatiniib inhibeerib ABL-i türosiini kinaasi ja T315I-mutatsiooniga ABL-i aktiivsust IC - väärtustega vastavalt 0,4 ja 2,0 nM. Rakuanalüüsides oli ponatiniib efektiivne resistentsuse korral imatiniibi, dasatiniibi ja nilotiniibi suhtes BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsioonide tõttu. Prekliinilistes mutageensuse uuringutes määrati kindlaks, et ponatiniibi kontsentratsioonist 40 nM piisab kõiki testitud BCR-ABL mutatsioone (sealhulgas T315I) ekspresseerivate rakkude elujõulisuse inhibeerimiseks > 50% ja muteerunud kloonide tekkimise supresseerimiseks. Rakupõhises kiirendatud mutageneesi analüüsis ei leitud BCR-ABL-i mutatsiooni, mis võiks anda edasi resistentsust 40 nM ponatiniibile.

Ponatiniib kutsus esile tuumori vähenemise ja elulemusaja pikenemise hiirtel, kelle tuumorid ekspresseerisid natiivset või T315I-mutatsiooniga BCR-ABL-i. 30 mg või suurematel annustel ületavad ponatiniibi madalaimad püsikontsentratsioonid plasmas tüüpiliselt 21 ng/ml (40 nM). 15 mg või suurematel annustel vähenes 32 patsiendil 34-st (94%) ≥ 50% perifeerse vere mononukleaarrakkudes CRK-sarnane (CRKL) fosforülatsioon, mis on BCR-ABL-i inhibeerimise biomarker.

Ponatiniib inhibeerib muude kliiniliselt oluliste kinaaside aktiivsust IC -väärtustega alla 20 nM ja on näidanud rakkude aktiivsust RET-i, FLT3 ja KIT-i ja kinaasiperekondade FGFR, PDGFR ja VEGFR liikmete vastu. Südame elektrofüsioloogia Iclusig’i potentsiaalset QT-intervalli pikendavat toimet hinnati 39 leukeemiaga patsiendil, kellele manustati 30 mg, 45 mg või 60 mg Iclusig’i üks kord päevas. EKG-de seeriad kolme kordusega tehti ravi algul ja püsikontsentratsioonide saavutamisel ponatiniibi toime hindamiseks QT-intervallidele. Uuringus ei leitud keskmise QTc-intervalli (s.t > 20 ms) kliiniliselt olulisi muutusi ravieelse tasemega võrreldes. Ka farmakokineetilised/farmakodünaamilised mudelid ei näita plasmakontsentratsiooni ja toime vahelist seost, sest hinnanguline QTcF keskmine muutus C -i korral 60 mg rühmas oli –6,4 ms (usaldusvahemiku ülemine piir –0,9 ms). Kliiniline efektiivsus ja ohutus KML-i ja Ph+ ALL-iga patsiendid, keda on varem ravitud teiste türosiinkinaasi inhibiitoritega (TKI-d) või kellel on T315I mutatsioon. Uuring PACE Iclusig’i ohutust ja efektiivsust kroonilise müeloidse leukeemiaga ja Philadelphia-kromosoom- positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel, kes olid varasema ravi suhtes türosiinkinaasi inhibiitoriga resistentsed või ei talunud seda, hinnati ühe ravirühmaga avatud rahvusvahelises mitmekeskuselises uuringus. Kõikidele patsientidele manustati 45 mg Iclusig’i üks kord päevas võimalusega annust vähendada ja ravi katkestada ning seejärel jätkata ja uuesti annust suurendada. Patsiendid määrati ühte kuuest kohordist, mis põhinesid haiguse faasil (kroonilises faasis krooniline müeloidne leukeemia, aktseleratsioonifaasis krooniline müeloidse leukeemia või blastses faasis krooniline müeloidne leukeemia / Philadelphia-kromosoom-positiivne äge lümfoblastne leukeemia), resistentsusel või taluvusel dasatiniibi või nilotiniibi suhtes ning T315I-mutatsiooni olemasolul.

Resistentsust kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia puhul määratleti täieliku hematoloogilise ravivastuse (3 kuu jooksul), vähemolulise tsütogeneetilise ravivastuse (6 kuu jooksul) või olulise tsütogeneetilise ravivastuse (12 kuu jooksul) mittetekkimisena dasatiniib- või nilotiniibraviga. Resistentseteks loeti ka kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiente, kellel kadus dasatiniib- või nilotiniibravi ajal mingil ajal ravivastus või tekkis kinaasi domeeni mutatsioon täieliku tsütogeneetilise ravivastuse puudumisel või haiguse progresseerumisel aktseleratsiooni- või blastses faasis krooniliseks müeloidseks leukeemiaks. Resistentsust aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel määratleti kas täieliku hematoloogilise ravivastuse mittetekkimisena (aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga 3 kuu jooksul ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga 1 kuu jooksul), olulise hematoloogilise ravivastuse kadumisena (mis tahes ajal) või kinaasi domeeni mutatsiooni tekkimisena hematoloogilise ravivastuse puudumisel dasatiniib- või nilotiniibravi ajal. Talumatust määratleti dasatiniib- või nilotiniibravi lõpetamisena toksilisuse tõttu hoolimata optimaalsest ravist täieliku tsütogeneetilise ravivastuse puudumisel kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel või olulise hematoloogilise ravivastuse puudumisel aktseleratsiooni- või blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga või Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel.

Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia korral oli efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oluline tsütogeneetiline ravivastus, mis hõlmas nii täielikku kui ka osalist tsütogeneetilist ravivastust 12. kuuks. Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia korral olid täielik hematoloogiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus.

Aktseleratsiooni- ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemia ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemia korral oli efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oluline hematoloogiline ravivastus, mida määratleti kas täieliku hematoloogilise ravivastusena või leukeemia puudumisena. Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad aktseleratsiooni- ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemia ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemia korral olid oluline tsütogeneetiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus.

Kõikide patsientide puhul olid täiendavad teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad: tõestatud oluline tsütogeneetiline ravivastus, aeg ravivastuse tekkimiseni, ravivastuse kestus, progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus. Tehti ka järelanalüüse lühemaajalise tsütogeenetilise ravivastuse ja molekulaarse ravivastuse osas saadud tulemuste suhte hindamiseks pikemaajaliste tulemuste progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse suhtes, ravivastuse (oluline tsütogeneetiline ja oluline molekulaarne ravivastus) püsimise hindamiseks annuse vähendamise järel ning progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse hindamiseks arterite sulguse juhtumite staatuste järgi. Uuringusse kaasati 449 patsienti, kellest 444 vastasid analüüsi tingimustele: 267 kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsienti (resistentsuse/talumatuse kohort: n = 203, T315I kohort: n = 64), 83 aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsienti (resistentsuse/talumatuse kohort: n = 65, T315I kohort: n = 18) 62 blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga (resistentsuse/talumatuse kohort: n = 38, T315I kohort: n = 24) ja 32 Philadelphia- kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsienti (resistentsuse/talumatuse kohort: n = 10, T315I kohort: n = 22). Varasem oluline või parem tsütogeneetiline ravivastus (oluline tsütogeneetiline ravivastus, oluline molekulaarne ravivastus või täielik molekulaarne ravivastus) dasatiniib- või nilotiniibravile oli saavutatud ainult 26% kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest ja varasem oluline või parem hematoloogiline ravivastus (oluline hematoloogiline ravivastus, oluline tsütogeneetiline ravivastus, oluline molekulaarne ravivastus või täielik molekulaarne ravivastus) oli saavutatud ainult vastavalt 21% ja 24% aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga /

Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidest. Ravieelsed demograafilised andmed on esitatud allpool tabelis 12.

Tabel 9 Demograafilised andmed ja haiguse iseloomustus uuringus PACE Patsientide andmed uuringusse kaasamisel kokku Vanus mediaan, aastates (vahemik) 59 (18–94) Sugu, naised (%) mehed 238 (53%) Rass, n (%) aasia 59 (13%) must/afroameerika 25 (6%) valge 352 (78%) muu 13 (3%) Sooritusvõime ECOG-i järgi, n (%) ECOG = 0 või 1 414 (92%) Haiguslugu mediaanaeg diagnoosimisest esimese annuseni, aastates (vahemik) 6,09 (0,33–28,47) resistentsed varasema ravi suhtes türosiinkinaasi inhibiitoritegaa*, n (%) 374 (88%) varasem ravi türosiinkinaasi inhibiitoritega – raviskeemide arv, n (%) 1 32 (7%) 2 155 (35%) ≥ 3 262 (58%) uuringusse kaasamisel avastatud BCR-ABL mutatsioon, n (%)b puudus 198 (44%) 1 192 (43%) ≥ 2 54 (12%) Kaasuvad haigused hüpertensioon 159 (35%) diabeet 57 (13%) hüperkolesteroleemia 100 (22%) südame isheemiatõbi anamneesis 67 (15%) a* 427 patsiendist, kes olid varem saanud ravi türosiinkinaasi inhibiitori dasatiniibi või nilotiniibiga b Patsientidel, kellel avastati uuringusse kaasamisel üks või mitu BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsiooni, leiti 37 erinevat mutatsiooni. Uuringusse kaasamisel oli üks või mitu BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsiooni kokku 55% patsientidest, neist kõige sagedamad olid: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) ja F359V (4%). 67% kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest resistentsuse/talumatuse kohordis mutatsioone uuringusse kaasamisel ei avastatud.

Efektiivsusega seotud tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelites 13, 14 ja 15.

Tabel 10 Iclusig’i efektiivsus resistentsuse või talumatusega kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel Tsütogeneetiline ravivastus olulinea % 55% 51% 70% 95% usaldusvahemik) (49...62) (44...58) (58...81) täielik % 46% 40% 66% (95% usaldusvahemik) (40...52) (33...47) (53...77) Oluline molekulaarne ravivastusb % 40% 35% 58% (95% usaldusvahemik) (35...47) (28...42) (45...70) a Esmane tulemusnäitaja kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientide kohortides oli oluline tsütogeneetiline ravivastus, mis hõlmas nii täielikku (Ph+ rakke ei avastatud) kui ka osalist (1% kuni 35% Ph+ rakke) tsütogeneetilist ravivastust. b Mõõdetud perifeersest verest. Määratletud BCR-ABL ≤ 0,1% osakaaluna ABL-transkriptidest rahvusvahelisel skaalal (IS) (s.t ≤ 0,1% BCR-ABLIS; patsientidel peab olema b2a2/b3a2 (p210) transkript) perifeerses veres, mõõdetuna kvantitatiivse pöördtranskriptaasi ja polümeraasahela reaktsioonina (qRT PCR). Andmebaasi andmete lõppkuupäev: 06. veebruar 2017. Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel, kes olid saanud varem vähem raviskeeme türosiinkinaasi inhibiitoritega, saavutati kõrgemad tsütogeneetilised, hematoloogilised ja molekulaarsed ravivastused. Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest, keda oli varem ravitud ühe, kahe, kolme või nelja türosiinkinaasi inhibiitorite raviskeemiga, saavutati Iclusig-raviga vastavalt oluline tsütogeneetiline ravivastus 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) ja 58% (7/12). Annuse mediaan oli 28 mg ööpäevas ehk 63% eeldatavast 45 mg annusest. Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest, kellel ei olnud uuringusse kaasamisel mutatsiooni avastatud, saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus 49% (66/136).

Iga BCR-ABL mutatsiooni puhul, mida avastati uuringusse kaasamisel mitmel kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiendil, saavutati Iclusig-raviga oluline tsütogeneetiline ravivastus.

Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus, oli mediaanaeg olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 2,8 kuud (vahemik: 1,6 kuni 11,3 kuud) ja olulise molekulaarse ravivastuse saavutanud patsientidel oli mediaanaeg olulise molekulaarse ravivastuse saavutamiseni 5,5 kuud (vahemik: 1,8 kuni 55,5 kuud). Uuendatud teatamise ajal, mil kõikide uuringus osalevate patsientide järelkontrolli minimaalne kestus oli 64 kuud, ei olnud olulise tsütogeneetilise ravivastuse ja olulise molekulaarse ravivastuse mediaanseid kestusi saavutatud. Kaplani-Meieri hinnangute põhjal püsib 82%-l (95% usaldusvahemik: [74%…88%]) kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest (ravi kestuse mediaan: 32,2 kuud), kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus, see ravivastus prognooside kohaselt 48. kuuks, ja 61%-l (95% usaldusvahemik: [51%…70%]) kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest, kellel saavutati oluline molekulaarne ravivastus, püsib see ravivastus prognooside kohaselt 36. kuuks. Tõenäosus kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ja oluline molekulaarne ravivastus, ei muutunud, kui analüüsi pikendati 5 aastani.

Vähemalt 64-kuulisel järelkontrolli perioodil muutus 3,4%-l (9/267) kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest haigus aktseleratsioonifaasis krooniliseks müeloidseks leukeemiaks või blastses faasis krooniliseks müeloidseks leukeemiaks. Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel (N = 267), samuti kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga resistentsuse/talumatuse kohort A (N = 203) ja T315I kohort B (N = 64) patsientidel, ei saavutatud üldise elulemuse mediaani. Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia üldises grupis on elulemuse tõenäosus 2., 3., 4. ja 5. aastal eeldatavalt vastavalt 86,0%, 81,2%, 76,9%, ja 73,3% nagu on näidatud joonisel 1.

Joonis 1- Kaplan-Meier üldise elulemuse hinnangud kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga populatsioonis (ravitud populatsioon)

Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus või oluline molekulaarne ravivastus ravi esimesel aastal, oli statistiliselt parem progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus võrreldes patsientidega, kes nende ravi teetähisteni ei jõudnud. Olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamine 3 kuuga oli tugevas ja statistiliselt olulises korrelatsioonis progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemusega (vastavalt p < 0,0001 ja p = 0,0006). Statistiline olulisus saavutati progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse korrelatsioonis olulise tsütogeneetilise ravivastusega 12 kuu täitumisel (vastavalt p = <0,0001ja p = 0,0012).

Tabel 11 Iclusig’i efektiivsus resistentsuse või talumatusega kaugelearenenud faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel Hematoloogilise ravivastuse esinemissagedus olulinea % 57% 57% 56% 31% 32% 29% (95% usaldusvahemik) (45...68) (44...69) (31...79) (20...44) (18...49) (13...51) täielikb % 51% 49% 56% 21% 24% 17% (95% usaldusvahemik) (39...62) (37...62) (31...79) (12...33) (11...40) (5...37) Oluline tsütogeneetiline ravivastusc % 39% 34% 56% 23% 18% 29% (95% usaldusvahemik) (28...50) (23...47) (31...79) (13...35) (8...34) (13...51) a Aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga kohortides oli esmane tulemusnäitaja oluline hematoloogiline ravivastus, mis hõlmab täielikku hematoloogilist ravivastust ja leukeemia puudumist. b Täielik hematoloogiline ravivastus: leukotsüütide arv ≤ raviasutuse normaalse taseme ülempiir, neutrofiilide absoluutarv ≥ 1000/mm3, trombotsüütide arv ≥ 100 000/mm3, blastide ja promüelotsüütide puudumine perifeerses veres, luuüdi blastide tase ≤ 5%, < 5% müelotsüüte pluss metamüelotsüüte perifeerses veres, basofiile < 5% perifeerses veres, ekstramedullaarse kaasatuseta (sealhulgas hepato- või splenomegaalia puudumine). c Oluline tsütogeneetiline ravivastus hõlmab nii täielikku (Ph+ rakke ei avastatud) kui ka osalist (1% kuni 35% Ph+ rakke) tsütogeneetilist ravivastust. Andmebaasi andmete lõppkuupäev: 06. veebruar 2017. Kroonilise müeloidse leukeemia akseleratsioonifaasis patsientidel annuse mediaan 32 mg ööpäevas.

Tabel 12 Iclusig’i efektiivsus resistentsuse või talumatusega Philadelphia-kromosoom- positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel Hematoloogilise ravivastuse esinemissagedus olulinea % 41% 50% 36% (95% usaldusvahemik) (24…59) (19…81) (17…59) täielikb % 34% 40% 32% (95% usaldusvahemik) (19…53) (12…74) (14…55) Oluline tsütogeneetiline ravivastusc % 47% 60% 41% (95% usaldusvahemik) (29…65) (26…88) (21…64) a Aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga kohortides oli esmane tulemusnäitaja oluline hematoloogiline ravivastus, mis hõlmab täielikku hematoloogilist ravivastust ja leukeemia puudumist. b Täielik hematoloogiline ravivastus: leukotsüütide arv ≤ raviasutuse normaalse taseme ülempiir, neutrofiilide absoluutarv ≥ 1000/mm3, trombotsüütide arv ≥ 100 000/mm3, blastide ja promüelotsüütide puudumine perifeerses veres, luuüdi blastide tase ≤ 5%, < 5% müelotsüüte pluss metamüelotsüüte perifeerses veres, basofiile < 5% perifeerses veres, ekstramedullaarse kaasatuseta (sealhulgas hepato- või splenomegaalia puudumine). c Oluline tsütogeneetiline ravivastus hõlmab nii täielikku (Ph+ rakke ei avastatud) kui ka osalist (1% kuni 35% Ph+ rakke) tsütogeneetilist ravivastust. Andmebaasi andmete lõppkuupäev: 06. veebruar 2017. BP KML /Ph+ ALL patsientidel oli annuse mediaan 44 mg ööpäevas. Mediaanaeg olulise hematoloogilise ravivastuse tekkimiseni aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga, blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel oli vastavalt 0,7 kuud (vahemik: 0,4 kuni 5,8 kuud), 1,0 kuud (vahemik: 0,4 kuni 3,7 kuud) ja 0,7 kuud (vahemik: 0,4 kuni 5,5 kuud). Uuendatud teatamise ajal, mil kõikide uuringus osalevate patsientide järelkontrolli minimaalne kestus oli 64 kuud, oli olulise hematoloogilise ravivastuse kestuse hinnanguline mediaan aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga (ravi kestuse mediaan: 19,4 kuud), blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga (ravi kestuse mediaan: 2,9 kuud) ja Philadelphia-kromosoom- positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga (ravi kestuse mediaan: 2,7 kuud) patsientidel oli vastavalt 12,9 kuud (vahemik: 1,2 kuni 68,4 kuud), 6,0 kuud (vahemik: 1,8 kuni 59,6 kuud) ja 3,2 kuud (vahemik: 1,8 kuni 12,8 kuud).

Kõikide II faasi PACE uuringu patsientide puhul näitas annuse intensiivsuse ja ohutuse vaheline suhe ≥ 3. astme kõrvaltoimete (südamepuudulikkus, arteriaalne tromboos, hüpertensioon, trombotsütopeenia, pankreatiit, neutropeenia, lööve, ALAT taseme tõus, ASAT taseme tõus, lipaaside taseme tõus, müelosupressioon, artralgia) olulist suurenemist annusevahemikus 15 kuni 45 mg üks kord ööpäevas.

II faasi PACE uuringu annuse intensiivsuse ja ohutuse vahelise suhte analüüsi tulemusena järeldati, et pärast ühismuutujate suhtes korrigeerimist on annuse üldine intensiivsus arteriaalse sulguse riski suurenemisega oluliselt seotud, riskisuhtega ligikaudu 1,6 iga 15 mg võrra suurenemise kohta. Peale selle näitavad I faasi uuringu patsientide andmete logistilised regressioonanalüüsid süsteemse kontsentratsiooni (AUC) seost arteriaalse tromboosi nähtude tekkimisega. Seetõttu vähendab annuse vähendamine eeldatavalt veresoonte sulguse nähte, kuid analüüsi kohaselt võib suuremate annuste mõju ülekandumisefekti tõttu kuluda annuse vähenemise mõju avaldumiseni riski vähenemisena mitu

kuud. Muud ühismuutujad selles analüüsis, mis näitavad statistiliselt olulist seost veresoonte sulguse nähtudega, on varem esinenud isheemia ning vanus. Annuse vähendamine kroonilises faasis KML-iga patsientidel

II faasi PACE uuringus soovitati kõrvaltoimete tekkimisel annust vähendada. Selles uuringus kehtestati uued soovitused annuse perspektiivseks vähendamiseks kõrvaltoimete puudumisel kõikidel kroonilises faasis KML-iga patsientidel, et vähendada veresoonte sulgusega seotud nähtude riski.

Vähemalt 48-kuulise järelkontrolli korral ja 2 aastat pärast annuse perspektiivse vähendamise soovitamist oli olemasolevaid kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiente 110. Enamik neist olemasolevatest patsientidest (82/110 patsienti; 75%) said viimase annusena 15 mg ja 24/110 patsienti (22%) said 30 mg ning 4/110 (4%) said 45 mg. Uuringu sulgemise ajal (vähemalt 64- kuulise järelkontrolli korral ja rohkem kui 3 aastat pärast annuse perspektiivse vähendamise soovitamist) oli olemasolevaid kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiente 99 ja 77 (78%) nendest patsientidest said uuringus viimase annusena 15 mg.

Ohutus II faasi PACE uuringus saavutati 86 kroonilises faasis KML-iga patsiendil oluline tsütogeneetiline ravivastus annusega 45 mg, 45 kroonilises faasis KML-iga patsiendil saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus pärast annuse vähendamist 30 mg-ni, põhiliselt kõrvaltoimete tõttu. Veresoonte sulguse nähte esines 44 patsiendil neist 131-st. Enamik neist nähtudest tekkis annuse korral, millega patsiendil saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus; pärast annuse vähendamist tekkis nähte vähem.

Tabel 13 Veresoonte sulgusega seotud esmased kõrvalnähud kroonilises faasis KML-iga patsientidel, kes saavutasid olulise tsütogeneetilise ravivastuse annusega 45 mg või 30 mg (andmed 7. aprilli 2014. aasta seisuga) Oluline tsütogeneetiline ravivastus saavutatud annusega 45 mg (N = 86) Oluline tsütogeneetiline ravivastus saavutatud annusega 30 mg (N = 45) Mediaanaeg esimese südame-veresoonkonna, ajuveresoonkonna ja perifeersete veresoonte arteri sulguse juhtumini oli vastavalt 351, 611 ja 605 päeva. Ekspositsiooniga korrigeerituna oli esimese arteri sulguse juhtumi esinemissagedus suurim järelkontrolli kahel esimesel aastal ja vähenes ööpäevase annuse tugevuse vähenedes (järgides annuse perspektiivse vähendamise soovitusi). Seda arterite sulguse riski võivad suurendada ka muud tegurid peale annuse. Efektiivsus II faasi PACE uuringu andmed on saadaval ravivastuse (oluline tsütogeneetiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus) püsimise kohta kõikidel kroonilises faasis KML-iga patsientidel, kellel mingil põhjusel annust vähendati. Tabelis 17 on need andmed näidatud patsientide kohta, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus annusega 45 mg; sarnased andmed on saadaval patsientide kohta, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus annusega 30 mg. Enamikul patsientidel, kellel annust vähendati, püsis ravivastus (oluline tsütogeneetiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus) praegu saadaoleva järelkontrolli vältel. Osal patsientidest annust üldse ei vähendatud, lähtudes individuaalsest kasu-riski hindamisest.

Tabel 14 Ravivastuse säilitamine kroonilises faasis KML-iga patsientidel, kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus või oluline molekulaarne ravivastus annusega 45 mg (andmed 06. veebruari 2017. aasta seisuga) Annust ei vähendatud 19 13 (68%) 18 11 (61%) Annust vähendati ainult 30 mg-ni 15 13 (87%) 5 3 (60%) ≥ 3 kuud vähendamine 30 mg-ni 12 10 (83%) 3 2 (67%) ≥ 6 kuud vähendamine 30 mg-ni 11 9 (82%) 3 2 (67%) ≥ 12 kuud vähendamine 30 mg-ni 8 7 (88%) 3 2 (67%) ≥ 18 kuud vähendamine 30 mg-ni 7 6 (86%) 2 2 (100%) ≥ 24 kuud vähendamine 30 mg-ni 6 6 (100%) 2 2 (100%) ≥ 36 kuud vähendamine 30 mg-ni 1 1 (100%) -- -- Annuse kõik vähendamised 52 51 (98%) 40 36 (90%) 15 mg-ni ≥ 3 kuud vähendamine 15 mg-ni 49 49 (100%) 39 36 (92%) ≥ 6 kuud vähendamine 15 mg-ni 47 47 (100%) 37 35 (95%) ≥ 12 kuud vähendamine 15 mg-ni 44 44 (100%) 34 33 (97%) ≥ 18 kuud vähendamine 15 mg-ni 38 38 (100%) 29 29 (100%) ≥ 24 kuud vähendamine 15 mg-ni 32 32 (100%) 23 23 (100%) ≥ 36 kuud vähendamine 15 mg-ni 8 8 (100%) 4 4 (100%)

Iclusig’i leukeemiavastast aktiivsust hinnati ka I faasi eskaleeritava annusega uuringus, milles osales 65 kroonilise müeloidse leukeemiaga ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsienti; uuring on lõppenud. 43 kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiendist 31 patsiendil saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus järelkontrolli kestuse mediaan 55,5 kuud (vahemik: 1,7 kuni 91,4 kuud). Teatamise ajal oli 25 kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiendil tekkinud oluline tsütogeneetiline ravivastus (olulise tsütogeneetilise ravivastuse mediaanset kestust ei olnud saavutatud).

II faasi avatud randomiseeritud uuring OPTIC Iclusig’i ohutust ja efektiivsust hinnati II faasi optimaalse annuse suhtes avatud uuringus OPTIC. Uuringusse sobivatel patsientidel oli krooniline müeloidne leukeemia ja blastses faasis krooniline müeloidne leukeemia (CP-KML) ning haigust loeti vähemalt 2 varasema kinaasi inhibiitori suhtes resistentseks, või neil oli T315I mutatsioon. CP-KML-i resistentsuseks loeti varasemate kinaasi inhibiitorite puhul suutmatust saavutada täielikku hematoloogilist ravivastust (3 kuu jooksul), väiksemat tsütogeneetilist ravivastust (6 kuu jooksul) või suuremat tsütogeneetilist ravivastust (12 kuu jooksul) või uue BCR-ABL1 kinaasi domeeni mutatsiooni või uue klonaalse evolutsiooni teket. Patsientidel pidi uuringuga liitudes olema > 1% BCR-ABL1IS (reaalajas polümeraasi ahelreaktsiooni alusel). Patsiendid said ühte kolmest algannusest: 45 mg suukaudselt üks kord ööpäevas, 30 mg suukaudselt üks kord ööpäevas või 15 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes said algannusena 45 mg või 30 mg suukaudselt üks kord ööpäevas, oli pärast ≤ 1% BCR-ABL1IS saavutamist kohustuslik annuse vähendamine 15 mg-ni üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli molekulaarne ravivastus 12. kuul lähtuvalt ≤ 1% BCR-ABL1IS saavutamisest. Kõik patsiendid jõudsid 12 kuu ajapunkti (esmase tulemusnäitajani) andmete esmase kogumisperioodi lõpuks. 45 mg kohordi (N = 94) järelkontrolli mediaankestus oli 77,9 kuud (95% CI: 72,4; 84,0). Allpool on kirjeldatud üksnes soovitatud algannuse 45 mg efektiivsustulemusi. Iclusig’i sai kokku 282 patsienti: 94 said algannust 45 mg, 94 said algannust 30 mg ja 94 said algannust 15 mg. 45 mg algannust saanud patsientide ravieelseid demograafilisi näitajaid on kirjeldatud tabelis 18.

Tabel 15 Uuringu OPTIC demograafilised ja haiguse näitajad Patsientide näitajad uuringu alguses 45 mg → 15 mg Vanus Mediaan, aastates (vahemik) 46 (19 kuni 81) Sugu, n (%) Mees 50 (53%) Rass, n (%) Valge 73 (78%) Asiaat 16 (17%) Muu/teadmata 4 (4%) Must või afroameeriklane 1 (1%) ECOG sooritusnäitaja, n (%) ECOG 0 või 1 93 (99%) Anamnees Mediaanaeg diagnoosist esimese annuseni, aastates (vahemik) 5,5 (1 kuni 21) Varasema kinaasi inhibiitori resistentsus, n (%) 92 (98%) Ühe või mitme BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsiooni olemasolu, n (%) 41 (44%) Varasemate kinaasi inhibiitorite arv, n (%) 1 1 (1%) 2 43 (46%) ≥ 3 50 (53%) T315I mutatsioon ravieelselt 25 (27%) Kaasuvad haigused

Hüpertensioon 29 (31%) Diabeet 5 (5%) Hüperkolesteroleemia 3 (3%) Südame isheemiatõbi anamneesis 3 (3%)

Efektiivsuse tulemusnäitajad on kokku võetud tabelis 19.

Esmane tulemusnäitaja saavutati patsientidel, kes said algannust 45 mg.

Kokku oli 44% patsientidest uuringuga liitudes üks või mitu BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsiooni, kõige sagedamini esinev mutatsioon oli T315I (27%). Alarühma T315I olemasolul põhinev analüüs näitas sarnast ≤ 1% BCR-ABL1IS määra 2 kuu pärast nii T315IT315I-ga kui ka ilma T315IT315I-ta patsientidel (vt altpool tabel 19). 54%-l algannust 45 mg saanud patsientidest uuringuga liitumisel mutatsioone ei leitud.

CP-KML-patsientide järelkontrolli mediaanperiood oli 6,5 aastat ning nende patsientide osakaal, kelle haigus läks üle kas AP-KML-iks või BP-KML-iks, oli vastavalt 11,7% ja 3,2%.

Tabel 16 Iclusig’i algannust 45 mg saanud CP-KML-iga patsientide efektiivsuse andmed II faasi uuringus OPTIC Molekulaarne ravivastus 12. kuul(b) Üldine ≤ 1% BCR-ABL1IS osakaal % (n/N) 44% (41/93) (98,3% CI)(c) (32%, 57%) T315I mutatsiooniga patsiendid % (n/N) 44% (11/25) (95% CI) (24%, 65%) Ilma T315I mutatsioonita patsiendid % (n/N) 44% (29/66)(d) (95% CI) (32%, 57%) Tsütogeneetiline ravivastus 12. kuul Major (MCyR)(e) % (n/N) 48% (44/91)(f) (95% CI) (38%, 59%) T315I mutatsiooniga patsiendid % (n/N) 52% (13/25) (95% CI) (31%, 72%) Ilma T315I mutatsioonita patsiendid % (n/N) 46% (30/65)(g) (95% CI) (34%, 59%) (a) ITT (ravikavatsuslik) populatsioon (N = 93) määratleti kui patsiendid, kellel olid b2a2/b3a2 BCR ABL1 transkriptsioonid. (b) Esmane tulemusnäitaja oli ≤ 1% BCR-ABL1IS osakaal 12. kuul. Seda määratleti kui BCR ABL/ABL transkriptsioonide ≤ 1% osakaal rahvusvahelise skaala (IS) järgi (st ≤ 1% BCR-ABLIS; patsientidel peab olema b2a2/b3a2 (p210) transkriptsioon) perifeerses veres, mõõdetuna kvantitatiivse pöördtranskriptaasi polümeraasi ahelreaktsiooniga (qRT PCR). (c) 98,3% CI arvutatakse täpse binomiaalse meetodiga (Clopper-Pearson). (d) 93-st patsiendist kahel ei olnud läbi viidud ravieelset mutatsioonide hindamist ning nad jäeti mutatsioonipõhise ravivastuse analüüsist välja. (e) Teisene tulemusnäitaja oli MCyR 12. kuul, mis ühendab nii täieliku (tuvastatavaid Ph+ rakke ei ole) ja osalise (1…35% Ph+ rakku vähemalt 20 metafaasis) tsütogeneetilise ravivastuse. (f) Analüüs põhineb ITT tsütogeneetilisel populatsioonil (N = 91), kes määratleti kui patsiendid, kelle ravieelne tsütogeneegiline hindamine näitas vähemalt 20 metafaasi. Üks patsient näitas ravieelselt täielikku tsütogeneetilist ravivastust, jäeti analüüsist välja. (g) 91-st patsiendist ühel ei olnud ravieelset mutatsioonide hindamist läbi viidud ja ta jäeti mutatsioonipõhisest ravivastuse analüüsist välja. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid täielikku tsütogeneetilist ravivastust (CCyR) 12. kuul, suurt molekulaarset ravivastust (MMR) 12. ja 24. kuul, täielikku hematoloogilist ravivastust 3. kuul, aega ravivastuseni, ravivastuse kestust, ravivastuse püsimist, progressioonivaba elulemust (PFS) ja üldist elulemust (OS). Lisahindamised hõlmasid molekulaarse ravivastuse osakaalu igal patsiendi 3- kuulise intervalliga toimunud visiidil 36 kuu vältel, lähtuvalt ≤ 1% BCR-ABL1IS saavutamisest.

• 12. kuul saavutas 34% (32/93) ja 17% (16/93) patsientidest vastavalt CCyR-i ja MMR-i. 24. kuul saavutas 34% (18/75) patsientidest MMR-i. MMR-i mediaankestust ei olnud veel saavutatud.
• Ponatiniibiga ravi kestuse mediaan oli 31 kuud.
• 45-st patsiendist 25 (55,6%), kelle annust vähendati 45 mg-lt 15 mg-le pärast ≤ 1% BCR-ABL1IS saavutamist, säilitasid vähendatud annuse juures ravivastuse vähemalt ühe aasta. 25-st patsiendist 16 (64%) säilitasid 15 mg juures ravivastuse kauem kui 60 kuud. Ravivastuse (MR2) mediaankestust ei saavutatud. MR2 säilitamise tõenäosus 60. kuul oli vastavalt 68,8% (95% CI, 53,9; 79,8).
• Molekulaarse ravivastuse määr (≤ 1% BCR-ABLIS) 60. kuul oli 64,0% (95% CI 42,5; 82,0) patsientidel, kellel oli T315I mutatsioon, ja 59,1% (95% CI, 46,3; 71,0) patsientidel, kellel T315I mutatsiooni ei olnud.

• Molekulaarse ravivastuse määr (≤ 1% BCR-ABL1IS) 12. kuul oli madalam nende patsientide seas, kes olid saanud ravi ≤ 2 varasema TKI-ga, võrreldes nende patsientidega, kes olid saanud varem ≥ 3 TKI-d (vastavalt 40% ja 48%).

Äsjase Ph+ ALL diagnoosiga patsiendid Uuring PhALLCON Iclusig’i efektiivsust kombinatsioonis vähendatud intensiivsusega keemiaraviga, millele järgnes ravi jätkamine Iclusig’iga monoteraapiana, hinnati randomiseeritud, aktiivse kontrolliga, mitmekeskuselises, avatud uuringus PhALLCON. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli äsja diagnoositud Ph+ALL. Randomiseerimine toimus induktsioonravi ajal vanuse järgi (18…< 45 aastat; ≥ 45…< 60 aastat ja ≥ 60 aastat). Patsiendid randomiseeriti (2:1) saama kas Iclusig’i 30 mg suukaudselt üks kord ööpäevas või imatiniibi 600 mg suu kaudu üks kord ööpäevas kombinatsioonis keemiaravi 20 tsükliga, millele järgnes Iclusig või imatiniib monoteraapiana. Pärast induktsioonifaasi lõppu ja MRD-negatiivse täieliku ravivastuse saavutamist vähendati Iclusig’i annust 15 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui patsient kaotas MRD- negatiivsuse mis tahes ajal pärast ravivastusest lähtuvat annuse vähendamist 15 mg-ni, oli lubatud annust uuesti suurendada 30 mg-ni üks kord ööpäevas. Ainult patsiendid, kellel tekkis täielik ravivastus või mittetäielik täielik ravivastus MRD-negatiivsusega induktsiooni lõpus, võisid uurija otsuse alusel uuringuravi jätkata.

Uuringufaasid ja raviskeemid

• Induktsioonifaas: patsiendid said kolme 28-päevase tsükli jooksul Iclusig’i algannusega 30 mg suu kaudu üks kord ööpäevas või imatiniibi algannusega 600 mg suu kaudu üks kord ööpäevas; manustatuna raviskeemi 1. kuni 3. tsükli 1. kuni 28. päeval kombinatsioonis järgmiste ravimitega: vinkristiin: 1,4 mg/m2, i.v, 1. ja 14. päeval; maksimaalselt 2 mg ja o deksametasoon: < 60-aastased patsiendid said 40 mg, suu kaudu, 1. kuni 4. päeval ja 11. o kuni 14. päeval. ≥ 60-aastased patsiendid: 20 mg, suu kaudu, 1. kuni 4. päeval ja 11. kuni 14. päeval.
• Konsolideeriva ravi faas (metotreksaadi ja tsütarabiiniga vaheldumisi): patsiendid said kuus 28-päevast Iclusig’i ravitsüklit, alustades viimasest induktsioonifaasi annusest; muudetud annus MRD-negatiivsete täieliku ravivastuse tulemuste põhjal või imatiniib, alustades viimase induktsioonifaasi annusega; manustatud raviskeemi 4. kuni 9. tsükli 1. kuni 28. päeval kombinatsioonis ravimitega: metotreksaat: < 60-aastased patsiendid said 1000 mg/m2, i.v, 1. päeval, 24-tunnine o infusioon. ≥ 60-aastased patsiendid said 250 mg/m2, i.v, 1. päeval, 24-tunnine infusioon. Päästeravim: foliinhape. Uuringu 4., 6., ja 8. tsükkel. Tsütarabiin: < 60-aastased patsiendi said 1000 mg/m2 iga 12 tunni järel i.v, 1., 3. ja o 5 päeval, 2-tunnine infusioon. ≥ 60-aastased patsiendid said 250 mg/m2 iga 12 tunni järel i.v, 1., 3. ja 5. päeval, 2-tunnine infusioon. Uuringu 5., 7., ja 9. tsükkel.
• Säilitusravi faas: patsiendid said üksteist 28-päevast Iclusig’i ravitsüklit, alustades viimasest konsolideeriva ravi faasi annusest; muudetud annus MRD-negatiivsete täieliku ravivastuse tulemuste põhjal või imatiniib, alustades viimasest konsolideeriva ravi faasi annusest; manustatud raviskeemi 10. kuni 20. tsükli 1. kuni 28. päeval kombinatsioonis järgmiste ravimitega: vinkristiin: 1,4 mg/m2, i.v, süstitud iga säilitusravi faasi tsükli 1. päeval üle 1 minuti, o 1 süste kuus; maksimaalselt 2 mg ja prednisoon: < 60-aastased patsiendid: 200 mg ööpäevas, suu kaudu, 1. kuni 5. päeval. o ≥ 60- kuni 69-aastased patsiendid: 100 mg ööpäevas, suu kaudu, 1. kuni 5. päeval. ≥70- aastased patsiendid: 50 mg ööpäevas, suu kaudu, 1. kuni 5. päeval.

Pärast 20 tsüklit Iclusig’i või imatiniibi koos keemiaraviga jätkasid patsiendid Iclusig’i (21%) või imatiniibi (9%) saamist monoteraapiana kuni täielikust ravivastusest retsidiivi tekkeni, haiguse progresseerumiseni, vereloome tüvirakkude siirdamisele (HSCT) üleminekuni, teisele ravile üleminekuni või talumatute toksiliste kõrvaltoimete tekkeni. Randomiseeritud populatsiooni algsed demograafilised andmed on esitatud tabelis 20.

Tabel 17 Demograafilised andmed ja haiguse iseloomustus uuringus PhALLCON Patsiendi andmed uuringusse kaasamisel Vanus (aastates) mediaan, aastates (vahemik) 54 (19…82) 52 (19…75) Vanusekategooria(a), n (%) 18...< 45 aastat 58 (35%) 29 (36%) 45...< 60 aastat 45 (27%) 22 (27%) ≥ 60 aastat 61 (37%) 30 (37%) Sugu, n (%) naised 90 (55%) 43 (53%) Rass, n (%) valge 104 (63%) 62 (77%) ei ole teatatud 28 (17%) 2 (3%) aasia 20 (12%) 11 (14%) must/afroameeriklane 9 (5%) 4 (5%) Sooritusvõime ECOG-i järgi, n (%) 0 72 (44%) 33 (41%) 1 85 (52%) 43 (53%) 2 7 (4%) 5 (6%) Haiguslugu BCR-ABL1 domineerivate variantide p190 või p210 esinemine, n (%) ilma ekstramedullaarse haiguseta, n (%) 154 (94%) 78 (96%) mediaan, valgeliblede arv (b) (vahemik) 4,37 (0,4…197) 3,21 (0,2…81) mediaan, leukeemilisi blaste luuüdis (%) 80% 75% Kaasuvad haigused, n (%) hüpertensioon 58 (35%) 30 (37%) diabeet 39 (24%) 24 (30%) düslipideemia 29 (18%) 23 (28%) (a) Randomiseerimine stratifitseeriti vanuse järgi (18 kuni < 45 aastat; ≥ 45 kuni < 60 aastat; ja ≥ 60 aastat) (b) Valgeliblede arv, väljendatuna ühikutes 10^9/l Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli MRD-negatiivne täielik ravivastus induktsioonravi lõpus. MRD-negatiivsust määratleti kui ≤ 0,01% BCR-ABL1 kesklabori analüüside alusel. Täieliku ravivastuse staatus määratleti kui < 5% blaste luuüdis ja ekstramedullaarse haiguse puudumine koos hematoloogilise taastumisega vähemalt 4 nädala jooksul, vastavalt uurija hinnangule. MRD-negatiivse täieliku ravivastuse ja molekulaarse ravivastuse analüüsi patsientide populatsiooni kuulus 232 randomiseeritud patsienti, kellel oli lähteandmetel keskse labori testide alusel määratud BCR-ABL1 domineeriv variant p190 või p210 (154 patsienti Iclusig’i rühmas ja 78 imatiniibi rühmas). Peamine teisene efektiivsuse tulemusnäitaja, haigusevaba elulemus, määratleti kui aeg randomiseerimisest kuni ühe järgmise nähu esmakordse tekkimiseni: täieliku ravivastuse puudumine induktsioonravi lõpuks, retsidiiv täielikust ravivastusest või surm mis tahes põhjusel. Haigusevaba elulemusega patsientide populatsioon põhines ITT-populatsiooni 245 randomiseeritud patsiendil, sh 164 randomiseeritud patsiendil Iclusig’i rühmas (sealhulgas 1 patsient, kes suri COVID-i tõttu enne esimese annuse saamist) ja 81 randomiseeritud patsiendil imatiniibi rühmas, kui ei ole märgitud teisiti.

HSCT üldine esinemissagedus oli Iclusig’i rühmas 34% (56/164) ja imatiniibi rühmas 48% (39/81).

Kogu elulemuse jälgimise keskmine kestus oli Iclusig’i rühmas 20,43 kuud (95% CI: 18,39, 23,93) ja imatiniibi rühmas 18,14 kuud (95% CI: 13,86, 24,25). Uuring näitas, et induktsioonravi lõpus oli MRD-negatiivse täieliku ravivastuse määr statistiliselt oluliselt kõrgem patsientidel, kes olid randomiseeritud Iclusig’i rühma, võrreldes imatiniibi rühmaga.

Andmete kogumise lõpphetkel ei olnud EFS-i kui peamise sekundaarse efektiivsuse tulemusnäitaja tulemused veel lõplikud, kuna lõpliku analüüsi jaoks vajalikest sündmustest oli toimunud 33,5% (34/164 sündmust Iclusig’i rühmas ja 24/81 sündmust imatiniibi rühmas).

Efektiivsuse tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 21.

Tabel 18 Efektiivsuse tulemused Ph+ ALL-iga patsientidel uuringus PhALLCON(a) MRD-negatiivne CR(b) induktsiooni lõpus Saavutatud induktsiooni lõpus % 34,4% (53/154) 16,7% (13/78) (n/N) Riski erinevus (95% CI)(c) 0,18 (0,06, 0,29) p-väärtus(d) 0,0021 Suhteline risk (95% CI)(e) 2,06 (1,19, 3,56) MRD: minimaalne residuaalhaigus; CR: täielik ravivastus; MR: molekulaarne ravivastus; BCR-ABL1: murdepunkti klasterpiirkond – Abelson. (a) Põhineb 232 randomiseeritud patsiendil, kellel oli BCR-ABL1 domineeriv variant p190 või p210, mis määrati kindlaks kesklaboratooriumi analüüsidega uuringu alguses. (b) MRD-negatiivse täieliku ravivastuse määr on defineeritud kui MRD-negatiivse täieliku ravivastuse saavutanud patsientide osakaal (≤ 0,01% BCR-ABL1/ABL1 või BCR-ABL1 transkriptid cDNA-s, mis on ≥ 10 000 ABL1 transkripti, ja vastavad täieliku ravivastuse kriteeriumidele). (c) Erinevus ja 95% CI: korrigeeritud risk ICLUSIG – korrigeeritud risk imatiniib ja selle 95% CI. (d) p-väärtus põhineb Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) hi-ruut-testil, stratifitseerimisel vastavalt randomiseerimise kihtidele (vanus): 18 kuni < 45 aastat, ≥ 45 kuni < 60 aastat ja ≥ 60 aastat. (e) Korrigeeritud suhteline risk ja selle 95% CI, mis põhineb joonealuses märkuses [d] määratletud CMH-meetodil. Lapsed Kroonilises faasis KML Korraldati ühe ravirühmaga I/II faasi avatud uuring (uuring 102), milles hinnati suukaudse ponatiniibi talutavust, ohutust, farmakokineetikat/farmakodünaamikat ja efektiivsust 61 lapsel (vanuses ≥ 1 kuni < 18 aastat), kellel esines retsidiveeruv või refraktaarne leukeemia, lümfoom või soliidtuumor; uuring hõlmas ka kroonilises faasis KML-iga patsientide laienduskohorti.

Kokku said ponatiniibiga ravi 10 kroonilises faasis KML-iga patsienti vanuses 6 kuni < 18 aastat, kes olid resistentsed vähemalt ühe varasema BCR-ABL-ile suunatud TKI-ravi suhtes või talusid seda halvasti või kellel esines kinaasidomeeni mutatsioon T315I.

Kroonilises faasis KML-iga osalejatel oli ponatiniibiga ravi mediaankestus 533 päeva (vahemik 72…1100) ning keskmise ööpäevase annuse mediaan 40,59 mg. Kroonilise KML-iga osalejate esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) 12 kuul, mida hinnati tavapärase tsütogeneetilise analüüsi või FISH-uuringuga. Teisesed tulemusnäitajad olid täielik hematoloogiline ravivastus (CHR) 6 kuul, täielik tsütogeneetiline ravivastus (CCyR) 12 kuul, oluline molekulaarne ravivastus (MMR) 12 kuul, ravivastuse tekkeni kulunud aeg (TTR), ravivastuse kestus (DoR), progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldelulemus (OS).

Kõik kroonilises faasis KML-iga osalejad (100%) olid saanud varem ravi BCR-ABL-ile suunatud TKI-dega.

Nendel osalejatel oli MCyR 12 kuul 90,0%. CHR-i määr 6 kuul oli 90%. CyR-i saavutamiseni kulunud aja mediaan oli 1 kuu ja molekulaarse ravivastuse (MR) saavutamiseni kulunud aja mediaan 2,83 kuud. Ponatiniibi kliinilise efektiivsuse ja ohutuse profiil kroonilises faasis KMML-iga lastel oli kooskõlas kroonilises faasis KML-iga täiskasvanutel täheldatud profiiliga. Ph+ALL 11 lapsega vanuses 9…17 aastat viidi läbi mitmekeskuseline ühe ravirühmaga I/II faasi avatud uuring (uuring 1501), milles hinnati ponatiniibi ohutust, talutavust, farmakokineetikat ja efektiivsust, kui seda manustati kombinatsioonis mitmest ravimist koosneva keemiaraviga Ph+ ALL-i raviks lastel, kellel esines retsidiveerunud või vähemalt ühele varasemale BCR-ABL-ile suunatud TKI-d sisaldanud ravile resistentne või seda mitte taluv Ph+ ALL, Ph+ MPAL või Ph-sarnane ALL, või kellel esines T315I mutatsiooniga Ph+ ALL.

Uuring lastel, kellel esines R/R Ph+ ALL ja keda raviti ponatiniibiga kombinatsioonis intensiivse neljast ravimist koosneva induktsioon kemoteraapia skeemiga (PEG-asparaginaas, daunorubitsiin, deksametasoon ja vinkristiin), näitas, et ponatiniibi manustamine üks kord ööpäevas koos intensiivse neljast ravimist koosneva keemiaravi skeemiga ei ole neil patsientidel talutav.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ponatiniibi maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati ligikaudu 4 tunni möödumisel suukaudsest manustamisest. Patsientidel hinnatud kliiniliselt asjakohases annusevahemikus (15 mg kuni 60 mg) suurenesid nii C kui ka AUC ponatiniibi annusega proportsionaalselt. Ponatiniibi 45 mg päevas manustamisel saavutati püsikontsentratsioonil C ja AUC geomeetrilised keskmised (CV%) vastavalt 77 ng/ml (50%) ja 1296 ng•h/ml (48%). Ponatiniibi plasmakontsentratsioonid (C ja AUC) pärast suure või vähese rasvasisaldusega toidukorda ei olnud erinevad võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Iclusig’i võib võtta koos toiduga või ilma. Iclusig’i samaaegsel manustamisel maomahla eritumise tugevatoimelise inhibiitoriga vähenes vähesel määral ponatiniibi C ilma AUC vähenemiseta. max 0-∞ Jaotumine Ponatiniib seondub in vitro aktiivselt (> 99%) plasmavalkudega. Ponatiniibi vere/plasma kontsentratsioonide suhe on 0,96. Ibuprofeeni, nifedipiini, propranolooli, salitsüülhappe või varfariini samaaegsel manustamisel ponatiniibi välja ei tõrjuta. Annuste 45 mg päevas korral on hinnangulise jaotusruumala geomeetriline keskmine (CV%) püsikontsentratsioonil 1101 l (94%), mis näitab ponatiniibi ulatuslikku jaotumist ekstravaskulaarses ruumis. In vitro uuringute tulemuste kohaselt ei ole ponatiniib P-gp ja rinnavähi resistentse valgu BCRP substraat või on nende nõrk substraat. Ponatiniib ei ole inimese orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide OATP1B1, OATP1B3 ega orgaaniliste katioonide transporteri OCT-1 substraat. Biotransformatsioon Ponatiniibi metaboliseerivad inaktiivseks karboksüülhappeks esteraasid ja/või amidaasid ning see metaboliseerub CYP3A4 toimel N-desmetüülmetaboliidiks, mille aktiivsus on ponatiniibist 4 korda väiksem. Karboksüülhape ja N-desmetüülmetaboliit moodustavad vastavalt 58% ja 2% ponatiniibi tasemest vereringes. Terapeutilistel seerumikontsentratsioonidel ei inhibeerinud ponatiniib OATP1B1 ega OATP1B3, OCT1 ega OCT2, orgaaniliste anioonide transportereid OAT1 ega OAT3, ega sapisoolade väljavoolu pumpa BSEP in vitro. Seetõttu on ravimite kliiniliste koostoimete tekkimine nende transporterite inhibeerimise tulemusena ponatiniibi vahendusel ebatõenäoline. In vitro uuringute kohaselt on ravimite kliiniliste koostoimete tekkimine CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A või CYP2D6 substraatide metabolismi inhibeerimisel ponatiniibi vahendusel ebatõenäoline.

Inimese hepatotsüütide in vitro uuring näitas, et ravimite kliiniliste koostoimete tekkimine CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A substraatide metabolismi indutseerimisel ponatiniibi vahendusel on samuti ebatõenäoline. Eritumine Pärast Iclusig’i ühekordseid ja korduvaid 45 mg annuseid on ponatiniibi eritumise lõplik poolväärtusaeg 22 tundi ja püsikontsentratsioon saavutatakse tavaliselt pärast 1-nädalast pidevat annustamist. Üks kord päevas manustatavate annustega suurenevad ponatiniibi kontsentratsioonid vereplasmas esimesest annusest kuni püsikontsentratsioonini ligikaudu 1,5-kordselt. Kuigi ponatiniibi plasmakontsentratsioonid tõusid pideval annustamisel püsikontsentratsioonide tasemeni, toimub populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt suukaudse kliirensi piiratud tõus pideva annustamise kahel esimesel nädalal, mida ei loeta kliiniliselt asjakohaseks. Ponatiniib eritub põhiliselt väljaheitega. Pärast [14C]-märgistusega ponatiniibi ühekordset suukaudset annust väljub ligikaudu 87% radioaktiivsest annusest väljaheitega ja ligikaudu 5% uriiniga. Ponatiniib muutumatul kujul moodustas väljaheites ja uriinis vastavalt 24% ja < 1% manustatud annusest ja ülejäänud osa annusest moodustasid metaboliidid.

Neerufunktsiooni kahjustus Iclusig’i kasutamist neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Kuigi eritumine neerude kaudu ei ole ponatiniibi põhiline eritumistee, ei ole mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustuse võimalik mõju eritumisele maksa kaudu kindlaks määratud (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Ponatiniibi ühekordne annus 30 mg manustati kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele ja normaalse maksafunktsiooniga tervetele vabatahtlikele. Ponatiniibi C oli kerge maksakahjustusega patsientidel ja normaalse maksafunktsiooniga tervetel vabatahtlikel võrreldav. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel olid ponatiniibi C ja AUC madalamad ja ponatiniibi vereplasmast eritumise poolväärtusaeg pikemad, kuid mitte kliiniliselt oluliselt erinevad võrreldes normaalse maksafunktsiooniga tervete vabatahtlikega. Seondumises plasmavalkudega ei esinenud in vitro andmetel erinevusi tervete uuringus osalejate ning kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuringus osalejate vereplasma proovide vahel. Eri raskusastmetega maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga tervete vabatahtlikega olulisi erinevusi ponatiniibi farmakokineetikas ei täheldatud. Iclusig’i algannuse vähendamine maksakahjustusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Iclusig’i manustamisel maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Iclusig’i kasutamist annustes üle 30 mg ei ole maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh A-, B- ja C-klass) uuritud. Ponatiniibi farmakokineetikat mõjutavad tegurid Soo, vanuse, rassi ega kehakaalu mõju hindamiseks ponatiniibi farmakokineetikale ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Ponatiniibi integreeritud populatsioonifarmakokineetiline analüüs viitab sellele, et vanus võib olla ponatiniibi näiva suukaudse kliirensi (CL/F) varieeruvuse ennustav tegur. Ponatiniibi farmakokineetika varieerumist ei olnud võimalik soo, rassi ja kehakaalu põhjal seletada.

Lapsed Pärast ponatiniibi manustamist 61 lapsele kehakaalust lähtuva annustamisskeemi järgi üks kord ööpäevas leiti, et ponatiniibi ekspositsioon püsikontsentratsioonil oli võrreldav täiskasvanud patsientidel, keda raviti annusega 45 mg üks kord ööpäevas. Ponatiniibi farmakokineetiline ekspositsioon pärast korduvat manustamist oli 6- kuni < 12-aastaste ja ≥ 12- kuni < 18-aastaste pediaatriliste patsientide puhul võrreldav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Iclusig’i kasutamist on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse, valgustoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes. Ponatiniibil ei olnud genotoksilisi omadusi selle hindamisel standardsetes in vitro ja in vivo süsteemides.

Järgnevalt kirjeldatud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised.

Rottide ja Cynomolgus-makaakide korduvtoksilisuse uuringutes täheldati lümfoidorganite depletsiooni. Need toimed olid pärast ravi lõpetamist pöörduvad.

Rottide korduvtoksilisuse uuringutes esines füüsises kondrotsüütide hüper-/hüpoplastilisi muutusi.

Rottidel leiti pärast korduvaid annuseid eesnaha ja kliitori näärmete põletikulisi muutusi, millega kaasnes neutrofiilide, monotsüütide, eosinofiilide ja fibrinogeeni tasemete tõus.

Cynomolgus-makaakide toksilisuse uuringus täheldati nahamuutusi koorikute, hüperkeratoosi või erüteemina. Rottide toksilisuse uuringus täheldati kuiva nahaketendust.

Rottide uuringus täheldati 5 ja 10 mg/kg ponatiniibiga ravitud loomadel difuusset sarvkesta turset koos neutrofiilirakkude infiltratsiooniga ja läätse epiteeli hüperplastilisi muutusi, mis viitasid kergele valgustoksilisuse reaktsioonile.

Cynomolgus-makaakidel, keda raviti ühekordse annuse toksilisuse uuringus annustega 5 ja 45 mg/kg ja 4-nädalases korduvtoksilisuse uuringus annustega 1, 2,5 ja 5 mg/kg, esines süstoolseid südamekahinaid ilma vastavate makroskoopiliste või mikroskoopiliste leidudeta. Selle leiu kliiniline asjakohasus ei ole teada.

Cynomolgus-makaakidel täheldati Cynomolgus-makaakide 4-nädalases korduvtoksilisuse uuringus kilpnäärme folliikulite atroofiat, millega enamasti kaasnes T3-tasemete vähenemine ja kalduvus TSH-tasemete tõusule.

Cynomolgus-makaakide korduvtoksilisuse uuringus täheldati 5 mg/kg ponatiniibiga ravitud loomadel ponatiniibiga seotud mikroskoopilisi leide munasarjades (folliikulite suurenenud atreesia) ja munandites (sugurakkude minimaalne degenereerumine). Rottide farmakoloogilise ohutuse uuringutes suurendas ponatiniib annustes 3, 10 ja 30 mg/kg uriinieritust ja elektrolüütide eritumist ja põhjustas mao tühjenemise vähenemist.

Rottidel täheldati emasloomale toksilistes annustes toksilisust embrüol ja lootel implantatsioonijärgsete kadudena, loote kehamassi vähenemisena ja mitmete muutustena pehmetes kudedes ja luustikus. Loodetel täheldati mitmeid muutusi pehmetes kudedes ja luustikus ka emasloomale mittetoksilistes annustes.

Fertiilsuse uuringus rottide isas- ja emasloomadega vähenesid emasloomade fertiilsuse parameetrid annusetasemetel, mis vastasid inimestel kasutatavatele kliinilistele kontsentratsioonidele. Rottide emasloomadel leiti embrüote implantatsioonieelseid ja -järgseid kadusid, mistõttu ponatiniib võib emasloomade fertiilsust kahjustada. Rottide isasloomade fertiilsuse parameetreid ravim ei mõjutanud. Nende leidude kliiniline asjakohasus inimese fertiilsuse suhtes ei ole teada.

Noortel rottidel täheldati annusega 3 mg/kg päevas ravitud loomadel põletikulistest toimetest põhjustatud suremust ning annuste 0,75, 1,5 ja 3 mg/kg päevas kasutamisel võõrutuseelsel ja varajasel

võõrutusjärgsel ravietapil kaaluiibe vähenemist. Ponatiniib ei kahjustanud noorloomade toksilisuse uuringus tähtsaid arenguparameetreid. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus rottide isas- ja emasloomadega ei tekitanud ponatiniibi suukaudne manustamine isasloomadele 0,05, 0,1 ja 0,2 mg/kg ööpäevas ja emasloomadele 0,2 ja 0,4 mg/kg ööpäevas tumorigeenseid toimeid. Annusega 0,8 mg/kg ööpäevas emasloomadele saavutati kontsentratsioon vereplasmas, mis oli üldjuhul madalam või samaväärne kontsentratsioonist inimesel annusevahemikus 15 mg kuni 45 mg ööpäevas. Selle annusega täheldati kliitori lamerakulise kartsinoomi esinemissageduse statistiliselt olulist suurenemist. Selle leiu kliiniline olulisus inimesele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat Talk Makrogool Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171)

Kapsli kest Hüpromelloos Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

1 aasta.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pudel sisaldab üht molekulaarsõel-kuivatusaine õhukindlalt suletud pakikest. Hoida kuivatusaine pakike pudelis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedusega polüetüleenist (HDPE) keeratava korgiga pudelid, mis sisaldavad 30 kõvakapslit, ning üks plastkanister, mis sisaldab molekulaarsõela kuivatusainet.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/839/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01. juuli 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. veebruar 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Iclusig’i ja vähendatud intensiivsusega keemiaravi konbinatsiooni efektiivsuse ja Detsember ohutuse kinnitamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on esmakordselt 2028 diagnoositud Ph+ ALL, peab ravimi müügiloa hoidja esitama Ponatinib-3001 (PhALLCON) randomiseeritud, aktiivse kontrolliga, mitmekeskuselise, avatud uuringu lõpptulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iclusig 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid ponatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti 60 tabletti 180 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Hoida kuivatusaine pakike pudelis, mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/839/001 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/839/002 180 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/839/005 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Iclusig 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iclusig 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid ponatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti 60 tabletti 180 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/839/001 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/839/002 180 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/839/005 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iclusig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid ponatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Hoida kuivatusaine pakike pudelis, mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/839/006 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Iclusig 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKET

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iclusig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid ponatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/839/006 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iclusig 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid ponatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave vtpakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti 90 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Hoida kuivatusaine pakike pudelis, mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/839/003 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/839/004 90 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Iclusig 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iclusig 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid ponatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti 90 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/839/003 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/839/004 90 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iclusig 5 mg kõvakapslid ponatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Hoida kuivatusaine pakike pudelis, mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/839/007 30 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Iclusig 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iclusig 5 mg kõvakapslid ponatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab5 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/839/007 30 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED