Iscover
Artikli sisukord
Iscover
Seda turustatakse roosade tablettidena (ümmargused 75 mg, piklikud 300 mg).
Iscover
Kokkuvõte üldsusele
Iscover
klopidogreel
Mis on Iscover?
Iscover on ravim, mis sisaldab toimeainena klopidogreeli. Seda turustatakse roosade tablettidena (ümmargused 75 mg, piklikud 300 mg).
Milleks Iscoveri kasutatakse?
Iscoveri kasutatakse trombidest põhjustatud probleemide ennetamiseks täiskasvanutel, kellel on:
hiljuti olnud südameinfarkt. Iscoveri manustamist võib alustada mõne kuni 35 päeva jooksul pärast infarkti;
hiljuti olnud isheemiline insult (aju teatud osa verevarustushäiretest tingitud insult). Iscoveri manustamist saab alustada 7 päeva kuni kuue 6 jooksul pärast insulti;
perifeersete arterite haigus (arteriverevoolu probleemid);
ägedaks koronaarsündroomiks nimetatav haigusseisund. Sel juhul tuleb manustada koos aspiriiniga (samuti antikoagulant). Äge koronaarsündroom on südamehaiguste rühm, kuhu kuuluvad südameinfarkt ja ebastabiilne rinnaangiin (tugevad valud rindkeres). Mõnedele nendele patsientidele on paigaldatud stent (ahenenud arterit avardav väike toru).
kodade virvendus (südamekodade korrapäratu kiire kokkutõmbumine), mille korral tuleb ravimit manustada koos aspiriiniga. Ravimit kasutatakse patsientidel, kellel on vähemalt üks vaskulaarhäirete, näiteks südameinfarkti või insuldi riskitegur, kes ei saa võtta K-vitamiini antagoniste (vere hüübimist pärssivad ravimid) ja kellel on väiksem verejooksu risk.
on retseptiravim.
Kuidas Iscoveri kasutatakse?
Iscoveri tavaannus on üks 75 mg tablett üks kord ööpäevas. Ägeda koronaarsündroomi korral algab ravi üldiselt küllastusannusega, kus võetakse üks 300 mg tablett või neli 75 mg tabletti. Seejärel jätkatakse tavalise annusega 75 mg ööpäevas vähemalt neli nädalat (ST-segmendi elevatsiooniga infarkti korral) või kuni 12 kuud (ebastabiilse rinnaangiini või Q-sakita südameinfarkti korral). Ägeda koronaarsündroomi ja kodade virvenduse korral kasutatakse Iscoveri koos aspiriiniga, mille annus ei tohi ületada 100 mg.
Iscover muundub organismis toimeaine aktiivseks vormiks. Geneetilistel põhjustel ei suuda kõikide patsientide organism Iscoveri edukalt muundada, mis võib nende ravivastust vähendada. Sellistel patsientidel kasutatavat parimat annust ei ole kindlaks määratud.
Kuidas Iscover toimib?
Iscoveri toimeaine klopidogreel on trombotsüütide agregatsiooni (vereliistakute kokkukleepumise) inhibiitor, mis aitab ennetada trombide (soonesiseste verehüüvete) tekkimist. Veri hüübib teatud vererakkude – trombotsüütide (vereliistakute) – agregatsiooni (kokkukleepumise) tõttu. Klopidogreel peatab trombotsüütide agregatsiooni, blokeerides adenosiindifosfaadi seondumise teatud retseptoriga trombotsüütide pinnal. Nii ei kleepu trombotsüüdid kokku ja väheneb trombide tekke risk, millega ennetatakse järgmist infarkti või insulti.
Kuidas Iscoveri uuriti?
Iscoveri kui antikoagulanti võrreldi aspiriiniga uuringus (CAPRIE), milles osales ligikaudu 19 000 patsienti, kellel oli hiljuti olnud südameinfarkt või isheemiline insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus. Efektiivsuse põhinäitaja oli arv, mitmel patsiendil tekkis uus isheemianäht (südameinfarkt, isheemiline insult või surm) 1–3 aasta jooksul.
Ägeda koronaarsündroomi uuringus võrreldi Iscoveri platseeboga (näiv ravim) uuringus, milles osales üle 12 000 ST-segmendi elevatsioonita patsiendi, kellest 2172 patsiendile sisestati uuringu ajal stent (uuring CURE, kestis kuni aasta). Iscoveri võrreldi platseeboga järgmises kahes uuringus, milles osalesid ST-segmendi elevatsiooniga patsiendid: CLARITY, milles osales üle 3000 patsiendi ja mis kestis kuni kaheksa päeva, ning COMMIT, milles osales ligi 46 000 patsienti ja milles patsiendid manustasid Iscoveri koos metoprolooliga (samuti südameprobleemide või kõrge vererõhu ravim) või ilma kuni nelja nädala vältel. Ägeda koronaarsündroomi uuringutes manustasid kõik patsiendid ka aspiriini ja efektiivsuse põhinäitaja oli nende patsientide arv, kellel esines uuringu ajal teatud näht, näiteks arteriummistus või uus südameinfarkt, või kes surid.
Kodade virvenduse korral võrreldi Iscoveri platseeboga (mõlemat manustatuna koos aspiriiniga) ühes põhiuuringus, milles osales ligikaudu 7500 vaskulaarhäirete vähemalt ühe riski teguriga patsienti, keda ei saa ravida K-vitamiini antagonistiga. Patsiente raviti keskmiselt kolm aastat ja efektiivsuse põhinäitaja oli nende patsientide arv, kellel tekkis näht, näiteks südameinfarkt, isheemiline insult või surm.
Milles seisneb uuringute põhjal Iscoveri kasulikkus?
Iscover oli uute isheemianähtude ennetamisel aspiriinist efektiivsem. Uuringus CAPRIE tekkis Iscoveriga ravitute rühmas 939 isheemianähtu ja aspiriinirühmas 1020, mille järgi on suhteline risk 9% väiksem kui aspiriini korral. See tähendab, et Iscoveri kasutamisel tekib uusi isheemianähte väiksemal
arvul patsientidel kui aspiriini kasutamisel. Teisisõnu jääb ligikaudu 10 patsiendil 1000st kahe aasta jooksul pärast aspiriini asemel Iscoveri manustamist uus isheemianäht tekkimata.
ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi korral oli nähtude tekke üldine suhteline risk 20% väiksem kui platseebo korral. Vähenemine esines ka stentiga patsientidel. ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti korral esines Iscoveri manustanud patsientide hulgas vähem nähte kui platseebot saanute seas (uuringus CLARITY 262 patsiendil 377st ning uuringus COMMIT 2121 patsiendil 2310st). See näitas, et Iscover vähendab nähu ilmnemise riski.
Kodade virvendusega patsientidel toimunud uuringus võrrelduna koos aspiriiniga manustatud platseeboga vähendas koos aspiriiniga võetud Iscover uute haigusnähtude riski 11%, kusjuures kõige rohkem vähenes insuldi risk (28%).
Mis riskid Iscoveriga kaasnevad?
Iscoveri kõige sagedamad kõrvalnähud (esinenud 1–10 patsiendil 100st) on hematoom (verevalum), epistaksis (ninaverejooks), seedekulgla hemorraagia (verejooks maos või sooles), kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia (kõrvetised) ning verevalumid ja veritsemine süstekohal. Iscoveri kohta teatatud kõrvalnähtude täielik loetelu on pakendi infolehel.
Iscoveri ei tohi kasutada patsiendid, kes võivad olla klopidogreeli või selle ravimi mis tahes muu koostisaine suhtes ülitundlikud (allergilised). Iscoveri ei tohi kasutada patsiendid, kellel on raske maksahaigus või verejookse põhjustav haigus, näiteks maohaavand või ajuverejooks.
Miks Iscover heaks kiideti?
Inimravimite komitee otsustas, et Iscoveri kasulikkus on suurem kui sellega kaasnevad riskid, ja soovitas anda ravimi müügiloa.
Muu teave Iscoveri kohta
Euroopa Komisjon andis Iscoveri müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, ettevõttele Bristol Myers Squibb Pharma EEIG 15. juulil 1998. Müügiluba on tähtajatu.
Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst Iscoveri kohta on ameti veebilehel: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports.. Kui vajate Iscoveriga toimuva ravi kohta lisateavet, lugege palun pakendi infolehte (mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa) või pöörduge oma arsti või apteekri poole.
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Iscover 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina).
Abiained: iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3 mg laktoosi ja 3,3 mg hüdrogeenitud
kastoorõli.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett
Roosa, ümmargune, kaksikkumer, ühele poolele on sisse pressitud “75” ja teisele poolele “1171”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Aterotrombootiliste haigusjuhtude ärahoidmine
Klopidogreel on näidustatud:
• müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud
7 päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haigusega täiskasvanud
patsientidele.
• ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanud patsientidele:
- ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi korral (ebastabiilne stenokardia või
Q-sakita müokardiinfarkt), k.a patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde võrktoru
(koronaarstent) perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus; kombinatsioonis
atsetüülsalitsüülhappega (ASH).
- ST-segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral kombinatsioonis ASH-ga
farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi
Aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude ärahoidmine südamekodade virvenduse korral
Klopidogreel on näidustatud kombinatsioonis ASH-ga aterotrombootiliste ja trombemboolsete
haigusjuhtude, k.a insuldi ärahoidmiseks südamekodade virvendusega täiskasvanud patsientidel, kellel
on vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor, ravi K-vitamiini antagonistidega (VKA) ei ole
sobiv ja veritsusoht on madal.
Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
• Täiskasvanud ja vanurid.
Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena 75 mg.
Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:
- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse
stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), alustatakse ravi klopidogreeliga ühekordse
löökannusega 300 mg, seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord päevas (koos
atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75...325 mg päevas). Kuna ASH suuremad annused
suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid ASH annuseid kui 100 mg. Ravi
optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal võiks soovitada kuni
12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik 5.1).
- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral peab klopidogreeli manustama
75 mg üks kord päevas, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis ASH-ga
koos trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta vanustel patsientidel peab alustama
ravi klopidogreeliga ilma küllastusannuseta. Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu
kui võimalik pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja
ASH kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud
näidustusel uuritud (vt lõik 5.1).
Südamekodade virvendusega patsientidele tuleb klopidogreeli manustada ühekordse päevase
annusena 75 mg. Peab alustama ASH manustamist (75...100 mg ööpäevas) ja jätkama seda
kombinatsioonis klopidogreeliga (vt lõik 5.1).
Kui annus jääb vahele:
- ja tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab
patsient võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;
- ja möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel
ajal ja ei tohi annust kahekordistada.
• Lapsed
Klopidogreeli ei soovitata kasutada lastel seoses efektiivsusega (vt lõik 5.1).
• Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).
• Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on
kasutamise kogemus piiratud.
Manustamisviis
Suukaudne.
Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiainete suhtes.
• Raske maksakahjustus.
• Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Veritsemine ja hematoloogilised häired
Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki
muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,
hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA),
sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga
hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast
3
invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete
antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).
Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti- ja silmasisesed).
Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.
Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)
Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab
kohest ravi, k.a plasmaferees.
Hiljutine isheemiline insult
Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi
esimese 7 päeva jooksul.
Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub klopidogreeli
soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime trombotsüütidele on
nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.
Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.
Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või
mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt
ka lõik 5.2).
Neerukahjustus
Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).
Maksakahjustus
Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).
Abiained
Iscover sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, Lapp’i laktaasipuudulikkuse või
glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.
See ravimpreparaat sisaldab hüdrogeenitud kastoorõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja
kõhulahtisust.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Suukaudsed antikoagulandid: klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei
soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel,
4
manustatuna annuses 75 mg ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i
(international normalised ratio) pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel, suurendab klopidogreeli
ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu hemostaasile.
Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul,
keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).
Atsetüülsalitsüülhape (ASH): ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsiooni , küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile
kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda
päevas ühe päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist.
Klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab
verejooksu riski, on võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).
Hepariin: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine
hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne
manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni
pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis
suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Trombolüütikumid: klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja
hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt
oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja
hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.4).
MSPVA: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni
samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud
teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi
MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2
inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).
Muu kaasuv ravi:
Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.
Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või
mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin,
fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin,
karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.
Prootonpumba inhibiitorid (PPI):
Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise
vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja 40%
võrra (säilitusraviannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses 39%
(küllastusannus) ja 21% (säilitusraviannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune koostoime
klopidogreeliga.
Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle farmakokineetilise
(FK)/farmakodünaamilise (FD) koostoime kliinilise tähtsuse kohta seoses suuremate
kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või esomeprasooli
samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).
5
Pantoprasooli ja lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses
saadavuses.
Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi
kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusraviannus).
Sellega seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused
näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.
Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite nt H2 blokaatorite (välja arvatud tsimetidiin,
mis on CYP2C19 inhibiitor) või antatsiidide koostoime kohta klopidogreeli trombotsüütide
agregatsiooni vastase toimega.
Muud ravimid: Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike
farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist
farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,
nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Samaaegne fenobarbitaali või östrogeenide
manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt klopidogreeli farmakodüaamilist aktiivsust.
Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.
CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja
tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.
Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,
kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,
antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski ei
põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.
Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,
poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).
Imetamine
Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi Plavix’iga ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.
Fertiilsus
Klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime ebaoluline.
4.8 Kõrvaltoimed
Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 44000 patsiendil, kes osalesid kliinilistes uuringutes, kaasa
arvatud enam kui 12000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus
6
klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg/ööpäevas sõltumata vanusest,
soost ja rassist. Alljärgnevalt käsitletakse kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, mida täheldati CAPRIE,
CURE, CLARITY, COMMIT ja ACTIVE-A-nimelistes uuringutes. Lisaks kogemusele kliinilistest
uuringutest, on täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.
Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti
esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.
CAPRIE uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Tõsiste juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH-ga sarnane.
CURE uuringus ei lisandunud suurte verejooksude arv 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist
klopidogreel pluss ASH rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne kirurgiat. Patsientidel,
kes jätkasid koronaarkirurgiani jäänud viie päeva jooksul ravi, esines verejookse klopidogreel pluss
ASH grupis 9,6%ja platseebo pluss ASH grupis 6,3%.
CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel pluss ASH grupis,
võrreldes platseebo pluss ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne. Lähteparameetrite ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide
alagruppides olid tulemused samalaadsed.
COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine esinemissagedus
madal ning samaväärne mõlemas grupis.
ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis kõrgem kui
platseebo + ASH grupis (6,7% versus 4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti
ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt
seedetraktis (3,5% vs 1,85%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui
platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4% versus 0,8%). Rühmadevaheline fataalsete verejooksude
esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7%
platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).
Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas
tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100, <1/10); aeg-ajalt (> 1/1000,
<1/100); harv (>1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed
toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele
veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi.
Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja
korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood: B01AC-
04.
Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.
Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne metaboliit,
mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt
adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järgnevat ADP vahendatud
glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide agregatsiooni.
Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli lõpuni (ligikaudu
7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses trombotsüütide taastekke
kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav trombotsüütide agregatsioon on
samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni võimendumisega vabanenud ADP
poolt.
Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit
moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite
poolt.
Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni
pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja
7 päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus
40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt
5 päeva jooksul peale ravi katkestamist.
Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles osales
üle 80000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY ja COMMIT
uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH ja muulaadse
standardraviga.
Äsjane müokardi infarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus
CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete
arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli
75 mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti
enamikku patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.
Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga. Ravikavatsuse
alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH rühmas (suhtelise
riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga 1000 patsiendi
kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise tüsistuse teke.
Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja ASH rühmade
vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).
Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis
täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD
alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat
efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7
[p=0,258[). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis
klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI:
-22,5...11,7 [p=0.639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli efekt oli
üle 75 aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega ≤75 aastat.
Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.
Äge koronaarsündroom
CURE-uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti
(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või isheemia
sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele isheemiale viitavad
EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T väärtuse tõus vähemalt
kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said klopidogreeli (300 mg
löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303), mõlemad grupid said ka
ASH-d (75...325 mg üks kord päevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti kuni üks aasta. CURE-
uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine
manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi ei mõjutanud märkimisväärselt
veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel.
Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või
insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), suhtelise riski langus 20%
(95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (suhtelise riski langus 17% konservatiivset ravi
saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride angioplastika (PTKA)
ilma või koos stendiga ja 10% kui neil teostati koronaararterite šunteerimine (KAŠ)). Uued
kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära suhtelise riski langusega 22% (CI:8,6 ,
33,4), 32% (CI: 12,8 , 46,4), 4% (CI:-26,9 , 26.7), 6%-lise (CI:-35,5 , 34,3) ja 14% (CI: -31,6 , 44,2)
vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna. Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral
klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid verejooksu risk säilis (vt lõik
4.4).
Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI:24,3%,
57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega.
Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne
isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%),
suhtelise riski langus 14% (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus
peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%)
klopidogreeli rühmas ja 363 (5,8%) platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga
patsientide rehospitaliseerimise sagedusele.
Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge risk,
diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses
esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17%
CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes
platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase
kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise
esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või
refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud
esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.
Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest
raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid, beeta-
adrenoblokaatorid, AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest
(75...325 mg üks kord päevas) sõltumatult.
ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust
2 randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja
COMMIT.
CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli möödunud
kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli (300 mg
küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat kombinatsioonis
ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg/päevas), fibrinolüütilise ravimi ja
vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli infarktiga
seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne
koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane tulemusnäitaja
surm või korduv müokardi infarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist.
Patsiendipopulatsioonis oli ≥65-aastaseid naisi 19,7% ja mehi 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai
fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7%
beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.
Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase
tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse
vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24, 47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud
arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning
fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.
2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate
sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST
elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati
klopidogreeli (75 mg/päevas, n=22961) või platseebot (n=22891), kombinatsioonis ASH-ga
(162 mg/päevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid
surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.
Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume
manustati 54,5% patsientidest.
Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja
reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002),
mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni jooksul,
sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.
Südamekodade virvendus
ACTIVE uuringuprogrammi eraldi uuringutesse ACTIVE-W ja ACTIVE-A kaasati südamekodade
virvendusega (AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor.
Kaasamiskriteeriumite põhjal kaasasid arstid patsiente ACTIVE-W uuringusse, kui patsientidele oli
näidustatud ravi K-vitamiini antagonistiga (VKA, nt varfariin). ACTIVE-A uuringusse kaasati
patsiente, kes ei olnud võimelised saama ravi VKA-dega või ei soovinud seda.
ACTIVE-W uuring näitas, et hüübimisvastane ravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui ravi
klopidogreeli ja ASH-ga.
ACTIVE-A uuring (N=7554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga
uuring, milles võrreldi klopidogreeli 75 mg ööpäevas + ASH (N=3772) ja platseebot + ASH (N=3782).
ASH soovitatav annus oli 75...100 mg ööpäevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.
ACTIVE programmi randomiseeriti patsiendid, kellel oli dokumenteeritud AF, st kas püsiv AF või
vähemalt 2 vahelduvat AF episoodi viimase 6 kuu jooksul, ja vähemalt üks järgnevatest riskifaktoritest:
vanus ≥75 a või vanus 55...74 a ja kaasuv diabeet, mis vajab medikamentoosset ravi või
dokumenteeritud varasem MI või dokumenteeritud varasem südame isheemiatõbi; ravitav
hüpertooniatõbi; eelnev insult, transitoorne ajuisheemiahoog (TIA) või embol suures vereringes
väljaspool kesknärvisüsteemi; vasaku vatsakese düsfunktsioon koos vasaku vatsakese
väljutusfraktsiooniga <45%; või dokumenteeritud perifeersete arterite ateroskleroos. Keskmine
CHADS2 skoor oli 2,0 (vahemik 0...6).
Peamised välistamiskriteeriumid olid dokumenteeritud haavandtõbi eelneva 6 kuu jooksul; eelnev
intratserebraalne hemorraagia; oluline trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 109/l); klopidogreeli või
suukaudsete antikoagulantide vajadus; või talumatus ükskõik kumma toimeaine suhtes.
Seitsmekümne kolmel protsendil (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei olnud ravi
VKA-dega uuringuarsti hinnangul võimalik INR-monitooringu järgimise võimatuse, kukkumise ja
ajutrauma eelsoodumuse või spetsiifilise verejooksuohu tõttu; 26% patsientidest põhines arsti otsus
patsiendi soovimatusel VKA-d võtta.
41,8% patsiendipopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat; 41,6% patsientidest oli
vanuses ≥75 aastat. Kokku 23,0% patsientidest sai raviks antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid,
54,6% AKE-inhibiitoreid ja 25,4% statiine.
Esmase tulemusnäitajani (esmakordne insult, MI, kesknärvisüsteemiväline embol suures vereringes või
surm veresoonkonnaga seotud põhjustel) jõudis 832 patsienti (22,1%) klopidogreel + ASH rühmas ja
924 patsienti (2,4%) platseebo + ASH rühmas, suhtelise riski vähenemine 11,1% (95% CI: 2,4% kuni
19,1%; p=0,013), peamiselt insultide esinemissageduse suure languse tõttu. Insult tekkis 296 patsiendil
(7,8%) klopidogreel + ASH rühmas ja 408 patsiendil (10,8%) platseebo + ASH rühmas (suhtelise riski
vähenemine 28,4%; 95% CI: 16,8% kuni 38,3%; p=0,00001).
Lapsed
Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu või imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines
tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja
imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks
inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 µMADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis oli
võrreldav Iscover 75 mg/kg täiskasvanutel.
Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud
tsüanootilise südamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel on palliatiivselt teostatud süsteemse
vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg (n=467)
või platseebot (n=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine aeg
palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu 88%
patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg/päevas). 120 päeva enne
tromboosinähtude teket ei olnud (89 (19,1%) klopidogreeli rühmas ja 90 (20,5%) platseebo rühmas) (vt
lõik 4.2) märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise või südamega seotud
juhtumi esmases liittulemusnäitajas. Klopidogreeli ja platseebo rühmas oli kõige sagedamini täheldatud
kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud. Selle uuringu
ohutuse pikaajalisel jälgimisel täheldati, et 26 patsiendil, kes said klopidogreeli esimesest eluaastast kuni
CLARNET ja PICOLO uuringus kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli
klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne)
metaboliidi imendumine veidi kiirem võrreldes registreeritud tabletiga.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses
75 mg/päevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu
2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit
pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest
uriiniga.
Jaotumine
Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese
plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias
kontsentratsioonivahemikus.
Metabolism
Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel
põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks
karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450
tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-okso-
klopidogreeliks. Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne
metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti
ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.
Aktiivse metaboliidi Cmax on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda kõrgem
kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. Cmax saavutatakse ligikaudu
30...60 minutit pärast manustamist.
Eliminatsioon
Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist
suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse)
metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.
Farmakogeneetika
CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes. Klopidogreeli
aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo trombotsüütide
agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele.
CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid
on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik metabolism
seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud alleelid on
CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt määratletud
mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide publitseeritud
esinemissagedused on 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On olemas
diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.
Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19
metabolismigrupist – ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide
ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas ning
600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni püsitasakaalu saavutamiseni. Ülikiire,
ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses saadavuses ja
keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku metabolismiga
isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes ulatusliku metabolismiga
isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide ravivastus puuduliku
metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 µm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37% (5. Päev), võrreldes
IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5.Päev) ning vahepealse
metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5.Päev). Pärast manustamist annuses 600 mg/150 mg
oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem kui pärast
manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. Päev), mis oli kõrgem
kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja samaväärne teiste
CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Asjakohane
annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga uuringutes
kindlaks tehtud.
Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi
kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga
isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni
pärssimine (5 µm ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes ulatusliku
metabolismiga isikutega.
CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes
randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et
hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas
genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227;
TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.
TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud
patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem südame-
veresoonkonna haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui
ulatusliku metabolismiga isikutel.
CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse tõusu
ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.
CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud haigusjuhtude
esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.
Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates
puuduliku metabolismi korral.
Eripopulatsioonid
Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.
Neerukahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg päevas tõsise neeruhaigusega isikutele (kreatiniini
kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine nõrgem
(25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane sellega, mida täheldati
tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli päevas. Lisaks oli kliiniline talutavus hea kõigil
patsientidel.
Maksakahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg päevas raske maksakahjustusega
patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel
uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas rühmas.
Rass
CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik
metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika).
Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi kliinilist
mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.
Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).
Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala
jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste kliiniline annus
75 mg päevas).
Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.
Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase
arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud
klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa
välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Mannitool (E421)
Makrogool 6000
Mikrokristalne tselluloos
Hüdrogeenitud kastoorõli
Madalasendatud hüdroksüpropüültselluloos
Tableti kate:
Hüpromelloos (E464)
Laktoosmonohüdraat
Triatsetiin (E1518)
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)
Läikeaine:
Karnaubavaha
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
PVC/PVDC/alumiinium blistrid: hoida temperatuuril kuni 30°C.
Alumiiniumist blistrid: see ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVDC/Alumiinium blistrid või alumiiniumist blistrid papp-karbis sisaldavad 7, 14, 28, 30, 84, 90
ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
PVC/PVDC/Alumiinium või alumiiniumist üheannuselised perforeeritud blisterpakendid papp-karbis
sisaldavad 50x1 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erinõuded hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/98/070/001a – 28 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/98/070/001b – 28 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/98/070/002a – 50x1 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/98/070/002b – 50x1 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/98/070/003a – 84 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/98/070/003b – 84 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/98/070/004a – 100 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/98/070/004b – 100 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/98/070/005a – 30 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/98/070/005b – 30 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/98/070/006a – 90 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/98/070/006b – 90 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/98/070/007a – 14 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/98/070/007b – 14 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
EU/1/98/070/011a – 7 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis
EU/1/98/070/011b – 7 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 15. juuli 1998
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. juuli 2008
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel
LISA II
A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST
B. MÜÜGILOA TINGIMUSED