Puudub Eestis kehtiv müügiluba või meil ei ole andmeid veel

Iscover

ATC Kood: B01AC04
Toimeaine: clopidogrel
Tootja: Sanofi-aventis groupe

Artikli sisukord

Iscover

Seda turustatakse roosade tablettidena (ümmargused 75 mg, piklikud 300 mg).

 

Iscover

 


 

Kokkuvõte üldsusele

Iscover

klopidogreel

Mis on Iscover?

Iscover on ravim, mis sisaldab toimeainena klopidogreeli. Seda turustatakse roosade tablettidena (ümmargused 75 mg, piklikud 300 mg).

Milleks Iscoveri kasutatakse?

Iscoveri kasutatakse trombidest põhjustatud probleemide ennetamiseks täiskasvanutel, kellel on:

hiljuti olnud südameinfarkt. Iscoveri manustamist võib alustada mõne kuni 35 päeva jooksul pärast infarkti;

hiljuti olnud isheemiline insult (aju teatud osa verevarustushäiretest tingitud insult). Iscoveri manustamist saab alustada 7 päeva kuni kuue 6 jooksul pärast insulti;

perifeersete arterite haigus (arteriverevoolu probleemid);


ägedaks koronaarsündroomiks nimetatav haigusseisund. Sel juhul tuleb manustada koos aspiriiniga (samuti antikoagulant). Äge koronaarsündroom on südamehaiguste rühm, kuhu kuuluvad südameinfarkt ja ebastabiilne rinnaangiin (tugevad valud rindkeres). Mõnedele nendele patsientidele on paigaldatud stent (ahenenud arterit avardav väike toru).

kodade virvendus (südamekodade korrapäratu kiire kokkutõmbumine), mille korral tuleb ravimit manustada koos aspiriiniga. Ravimit kasutatakse patsientidel, kellel on vähemalt üks vaskulaarhäirete, näiteks südameinfarkti või insuldi riskitegur, kes ei saa võtta K-vitamiini antagoniste (vere hüübimist pärssivad ravimid) ja kellel on väiksem verejooksu risk.

on retseptiravim.

Kuidas Iscoveri kasutatakse?

Iscoveri tavaannus on üks 75 mg tablett üks kord ööpäevas. Ägeda koronaarsündroomi korral algab ravi üldiselt küllastusannusega, kus võetakse üks 300 mg tablett või neli 75 mg tabletti. Seejärel jätkatakse tavalise annusega 75 mg ööpäevas vähemalt neli nädalat (ST-segmendi elevatsiooniga infarkti korral) või kuni 12 kuud (ebastabiilse rinnaangiini või Q-sakita südameinfarkti korral). Ägeda koronaarsündroomi ja kodade virvenduse korral kasutatakse Iscoveri koos aspiriiniga, mille annus ei tohi ületada 100 mg.

Iscover muundub organismis toimeaine aktiivseks vormiks. Geneetilistel põhjustel ei suuda kõikide patsientide organism Iscoveri edukalt muundada, mis võib nende ravivastust vähendada. Sellistel patsientidel kasutatavat parimat annust ei ole kindlaks määratud.

Kuidas Iscover toimib?

Iscoveri toimeaine klopidogreel on trombotsüütide agregatsiooni (vereliistakute kokkukleepumise) inhibiitor, mis aitab ennetada trombide (soonesiseste verehüüvete) tekkimist. Veri hüübib teatud vererakkude – trombotsüütide (vereliistakute) – agregatsiooni (kokkukleepumise) tõttu. Klopidogreel peatab trombotsüütide agregatsiooni, blokeerides adenosiindifosfaadi seondumise teatud retseptoriga trombotsüütide pinnal. Nii ei kleepu trombotsüüdid kokku ja väheneb trombide tekke risk, millega ennetatakse järgmist infarkti või insulti.

Kuidas Iscoveri uuriti?

Iscoveri kui antikoagulanti võrreldi aspiriiniga uuringus (CAPRIE), milles osales ligikaudu 19 000 patsienti, kellel oli hiljuti olnud südameinfarkt või isheemiline insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus. Efektiivsuse põhinäitaja oli arv, mitmel patsiendil tekkis uus isheemianäht (südameinfarkt, isheemiline insult või surm) 1–3 aasta jooksul.

Ägeda koronaarsündroomi uuringus võrreldi Iscoveri platseeboga (näiv ravim) uuringus, milles osales üle 12 000 ST-segmendi elevatsioonita patsiendi, kellest 2172 patsiendile sisestati uuringu ajal stent (uuring CURE, kestis kuni aasta). Iscoveri võrreldi platseeboga järgmises kahes uuringus, milles osalesid ST-segmendi elevatsiooniga patsiendid: CLARITY, milles osales üle 3000 patsiendi ja mis kestis kuni kaheksa päeva, ning COMMIT, milles osales ligi 46 000 patsienti ja milles patsiendid manustasid Iscoveri koos metoprolooliga (samuti südameprobleemide või kõrge vererõhu ravim) või ilma kuni nelja nädala vältel. Ägeda koronaarsündroomi uuringutes manustasid kõik patsiendid ka aspiriini ja efektiivsuse põhinäitaja oli nende patsientide arv, kellel esines uuringu ajal teatud näht, näiteks arteriummistus või uus südameinfarkt, või kes surid.

Kodade virvenduse korral võrreldi Iscoveri platseeboga (mõlemat manustatuna koos aspiriiniga) ühes põhiuuringus, milles osales ligikaudu 7500 vaskulaarhäirete vähemalt ühe riski teguriga patsienti, keda ei saa ravida K-vitamiini antagonistiga. Patsiente raviti keskmiselt kolm aastat ja efektiivsuse põhinäitaja oli nende patsientide arv, kellel tekkis näht, näiteks südameinfarkt, isheemiline insult või surm.

Milles seisneb uuringute põhjal Iscoveri kasulikkus?

Iscover oli uute isheemianähtude ennetamisel aspiriinist efektiivsem. Uuringus CAPRIE tekkis Iscoveriga ravitute rühmas 939 isheemianähtu ja aspiriinirühmas 1020, mille järgi on suhteline risk 9% väiksem kui aspiriini korral. See tähendab, et Iscoveri kasutamisel tekib uusi isheemianähte väiksemal

arvul patsientidel kui aspiriini kasutamisel. Teisisõnu jääb ligikaudu 10 patsiendil 1000st kahe aasta jooksul pärast aspiriini asemel Iscoveri manustamist uus isheemianäht tekkimata.

ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi korral oli nähtude tekke üldine suhteline risk 20% väiksem kui platseebo korral. Vähenemine esines ka stentiga patsientidel. ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti korral esines Iscoveri manustanud patsientide hulgas vähem nähte kui platseebot saanute seas (uuringus CLARITY 262 patsiendil 377st ning uuringus COMMIT 2121 patsiendil 2310st). See näitas, et Iscover vähendab nähu ilmnemise riski.

Kodade virvendusega patsientidel toimunud uuringus võrrelduna koos aspiriiniga manustatud platseeboga vähendas koos aspiriiniga võetud Iscover uute haigusnähtude riski 11%, kusjuures kõige rohkem vähenes insuldi risk (28%).

Mis riskid Iscoveriga kaasnevad?

Iscoveri kõige sagedamad kõrvalnähud (esinenud 1–10 patsiendil 100st) on hematoom (verevalum), epistaksis (ninaverejooks), seedekulgla hemorraagia (verejooks maos või sooles), kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia (kõrvetised) ning verevalumid ja veritsemine süstekohal. Iscoveri kohta teatatud kõrvalnähtude täielik loetelu on pakendi infolehel.

Iscoveri ei tohi kasutada patsiendid, kes võivad olla klopidogreeli või selle ravimi mis tahes muu koostisaine suhtes ülitundlikud (allergilised). Iscoveri ei tohi kasutada patsiendid, kellel on raske maksahaigus või verejookse põhjustav haigus, näiteks maohaavand või ajuverejooks.

Miks Iscover heaks kiideti?

Inimravimite komitee otsustas, et Iscoveri kasulikkus on suurem kui sellega kaasnevad riskid, ja soovitas anda ravimi müügiloa.

Muu teave Iscoveri kohta

Euroopa Komisjon andis Iscoveri müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, ettevõttele Bristol Myers Squibb Pharma EEIG 15. juulil 1998. Müügiluba on tähtajatu.

Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst Iscoveri kohta on ameti veebilehel: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports.. Kui vajate Iscoveriga toimuva ravi kohta lisateavet, lugege palun pakendi infolehte (mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa) või pöörduge oma arsti või apteekri poole.


 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iscover 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina).

Abiained: iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3 mg laktoosi ja 3,3 mg hüdrogeenitud

kastoorõli.

Abiaineteielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Roosa, ümmargune, kaksikkumer, ühele poolele on sisse pressitud “75 ja teisele poolele “1171.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aterotrombootiliste haigusjuhtude ärahoidmine

Klopidogreel on näidustatud:

müokardiinfarkti (tekkinud mõniev kuni 35 eva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud

7 eva kuni 6 kuud tagasi) i perifeersete arterite kindlakstehtud haigusega täiskasvanud

patsientidele.

ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanud patsientidele:

- ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi korral (ebastabiilne stenokardia i

Q-sakita müokardiinfarkt), k.a patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde võrktoru

(koronaarstent) perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus; kombinatsioonis

atsetüülsalitsüülhappega (ASH).

- ST-segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral kombinatsioonis ASH-ga

farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi

Aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude ärahoidmine südamekodade virvenduse korral

Klopidogreel on näidustatud kombinatsioonis ASH-ga aterotrombootiliste ja trombemboolsete

haigusjuhtude, k.a insuldi ärahoidmiseks südamekodade virvendusega täiskasvanud patsientidel, kellel

on vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor, ravi K-vitamiini antagonistidega (VKA) ei ole

sobiv ja veritsusoht on madal.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja vanurid.

Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööevase annusena 75 mg.

Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:



- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse

stenokardia i Q-sakita müokardiinfarkt), alustatakse ravi klopidogreeliga ühekordse

löökannusega 300 mg, seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kordevas (koos

atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75...325 mgevas). Kuna ASH suuremad annused

suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid ASH annuseid kui 100 mg. Ravi

optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal iks soovitada kuni

12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efektiheldati 3. kuul (vt lõik 5.1).

- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral peab klopidogreeli manustama

75 mg üks kordevas, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis ASH-ga

koos trombolüütiliste ravimitega i ilma. Üle 75 aasta vanustel patsientidel peab alustama

ravi klopidogreeliga ilma küllastusannuseta. Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu

kui imalik pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja

ASH kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud

näidustusel uuritud (vt lõik 5.1).

damekodade virvendusega patsientidele tuleb klopidogreeli manustada ühekordseevase

annusena 75 mg. Peab alustama ASH manustamist (75...100 mg ööevas) ja jätkama seda

kombinatsioonis klopidogreeliga (vt lõik 5.1).

Kui annus jääb vahele:

- ja tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab

patsient võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;

- ja möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel

ajal ja ei tohi annust kahekordistada.

Lapsed

Klopidogreeli ei soovitata kasutada lastel seoses efektiivsusega (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel ib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on

kasutamise kogemus piiratud.

Manustamisviis

Suukaudne.

Ravimit ib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiainete suhtes.

Raske maksakahjustus.

Äge verejooks, nt peptilisest haavandist i koljusisene verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsemine ja hematoloogilised ired

Veritsusohu ja hematoloogiliste rvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/i iki

muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised

mptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb

klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või

muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,

hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite i mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA),

sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaidmptomeid patsientidel tuleb väga

hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/i pärast

3


invasiivset kardiaalset protseduuri i kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete

antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime

ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 eva enne operatsiooni.

Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist

protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb

kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti

seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga i ilma) ib

verejooksu peatumine tta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad igist ebatavalistest

(lokalisatsioon i kestvus) veritsustest arstile teatama.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise

trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda

iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste

nähtude, neerufunktsiooni häirete i palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab

kohest ravi, k.a plasmaferees.

Hiljutine isheemiline insult

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi

esimese 7 päeva jooksul.

Ttokroom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub klopidogreeli

soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime trombotsüütidele on

nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle

ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.

Selle koostoime kliinilinehtsus ei ole teada. Ettevaatusabiuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt i

mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt

ka lõik 5.2).

Neerukahjustus

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste

patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel ib esineda

veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Abiained

Iscover sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, Lapp’i laktaasipuudulikkuse või

glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit tta.

See ravimpreparaat sisaldab hüdrogeenitud kastoorõli, mis ib tekitada maoärritusnähte ja

kõhulahtisust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid: klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei

soovitata, kuna see ib suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel,

4


manustatuna annuses 75 mg ööevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat i INR-i

(international normalised ratio) pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel, suurendab klopidogreeli

ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu hemostaasile.

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul,

keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH): ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud

trombotsüütide agregatsiooni , küll aga imendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile

kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda

evas üheeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist.

Klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab

verejooksu riski, on imalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei udnud klopidogreeli manustamine

hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne

manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimisele. imalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis

suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid: klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste i mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja

hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt

oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja

hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.4).

MSPVA: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni

samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud

teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi

MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2

inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasuv ravi:

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle

ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.

Selle koostoime kliinilinehtsus ei ole teada. Ettevaatusabiuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt i

mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin,

fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin,

karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI):

Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise

vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% rra (küllastusannuse korral) ja 40%

võrra (säilitusraviannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses 39%

(küllastusannus) ja 21% (säilitusraviannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune koostoime

klopidogreeliga.

Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle farmakokineetilise

(FK)/farmakodünaamilise (FD) koostoime kliinilisehtsuse kohta seoses suuremate

kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või esomeprasooli

samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).

5


Pantoprasooli ja lansoprasooliga onheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses

saadavuses.

Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööevas oli aktiivse metaboliidi

kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusraviannus).

Sellega seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused

näitavad, et klopidogreeli ib manustada koos pantoprasooliga.

Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite nt H2 blokaatorite (välja arvatud tsimetidiin,

mis on CYP2C19 inhibiitor) i antatsiidide koostoime kohta klopidogreeli trombotsüütide

agregatsiooni vastase toimega.

Muud ravimid: Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid imalike

farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist

farmakodünaamilist koostoimet eiheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,

nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Samaaegne fenobarbitaali i östrogeenide

manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt klopidogreeli farmakodüaamilist aktiivsust.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teolliini farmakokineetikat.

Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja

tolbutamiidi ib klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste

haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel

teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga

paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,

kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,

antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski ei

põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata

klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.

Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,

poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel

eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi Plavix’iga ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.

Fertiilsus

Klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele i on see toime ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 44000 patsiendil, kes osalesid kliinilistes uuringutes, kaasa

arvatud enam kui 12000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus

6


klopidogreel annuses 75 mg/ööevas rreldav ASH annusega 325 mg/ööevas sõltumata vanusest,

soost ja rassist. Alljärgnevalt käsitletakse kliiniliselt olulisi rvaltoimeid, mida täheldati CAPRIE,

CURE, CLARITY, COMMIT ja ACTIVE-A-nimelistes uuringutes. Lisaks kogemusele kliinilistest

uuringutest, onheldatud spontaanseid rvaltoimeid.

Veritsus on ige sagedasem rvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti

esimese kuu jooksul oli see ige sagedaminiheldatud.

CAPRIE uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel

9,3%. Tõsiste juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH-ga sarnane.

CURE uuringus ei lisandunud suurte verejooksude arv 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist

klopidogreel pluss ASH rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne kirurgiat. Patsientidel,

kes jätkasid koronaarkirurgiani jäänud viieeva jooksul ravi, esines verejookse klopidogreel pluss

ASH grupis 9,6%ja platseebo pluss ASH grupis 6,3%.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel pluss ASH grupis,

võrreldes platseebo pluss ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis

samaväärne. hteparameetrite ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide

alagruppides olid tulemused samalaadsed.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine esinemissagedus

madal ning samaväärne mõlemas grupis.

ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis kõrgem kui

platseebo + ASH grupis (6,7% versus 4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti

ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt

seedetraktis (3,5% vs 1,85%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui

platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4% versus 0,8%). hmadevaheline fataalsete verejooksude

esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7%

platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas

tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100, <1/10); aeg-ajalt (> 1/1000,

<1/100); harv (>1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed

toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel ib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele

veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi.

Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja

korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood: B01AC-

04.

Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.

Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne metaboliit,

mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt

adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järgnevat ADP vahendatud

glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide agregatsiooni.

Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli puni (ligikaudu

7...10 eva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses trombotsüütide taastekke

kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav trombotsüütide agregatsioon on

samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni võimendumisega vabanenud ADP

poolt.

Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit

moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite

poolt.

Korduvad annused 75 mgevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni

pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja

7 eva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus

40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt

5 eva jooksul peale ravi katkestamist.

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles osales

üle 80000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY ja COMMIT

uuringutes rreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH ja muulaadse

standardraviga.

Äsjane müokardi infarkt (MI), äsjane insult i ljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise

müokardiinfarktina (<35 eva), hiljutise isheemilise insuldina (7 eva kuni 6 kuud) i perifeersete

arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahtehma, kes hakkasid saama klopidogreeli

75 mg/päevas i ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti

enamikku patsiente infarktile järgnenud paarieva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:

müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) rreldes ASH-ga. Ravikavatsuse

alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreelihmas ja 1020 juhtu ASH rühmas (suhtelise

riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga 1000 patsiendi

kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise tüsistuse teke.


Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, eiheldatud klopidogreeli ja ASH rühmade

vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis

heldati ige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD

alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat

efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7

[p=0,258[). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis

klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI:

-22,5...11,7 [p=0.639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli efekt oli

üle 75 aastastel patsientidel rgem kui patsientidel vanusega 75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud imsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas

suhtelise riski erinevused patsiendihmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

Äge koronaarsündroom

CURE-uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti

(ebastabiilne stenokardia i Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või isheemia

mptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele isheemiale viitavad

EKG muutused i kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus i troponiin I või T väärtuse tõus vähemalt

kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahtehma, kes said klopidogreeli (300 mg

löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303), mõlemad grupid said ka

ASH-d (75...325 mg üks kordevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti kuni üks aasta. CURE-

uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine

manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi ei mõjutanud märkimisväärselt

veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseebohma vahel.

Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) i

insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseebohmas 719 (11,4%), suhtelise riski langus 20%

(95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreelihmas (suhtelise riski langus 17% konservatiivset ravi

saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride angioplastika (PTKA)

ilma või koos stendiga ja 10% kui neil teostati koronaararterite šunteerimine (KAŠ)). Uued

kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära suhtelise riski langusega 22% (CI:8,6 ,

33,4), 32% (CI: 12,8 , 46,4), 4% (CI:-26,9 , 26.7), 6%-lise (CI:-35,5 , 34,3) ja 14% (CI: -31,6 , 44,2)

vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna. Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral

klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid verejooksu riskilis (vt lõik

4.4).

Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI:24,3%,

57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega.

Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne

isheemia) patsientide arv oli klopidogreelihmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%),

suhtelise riski langus 14% (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreelihmas. See kasu väljendus

peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%)

klopidogreelihmas ja 363 (5,8%) platseebohmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga

patsientide rehospitaliseerimise sagedusele.

Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, i Q-sakita müokardiinfarkt, madal i rge risk,

diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendihmade tulemused olid vastavuses

esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17%

CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et rreldes

platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase


kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise

esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult i

refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud

esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.

Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest

raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid, beeta-

adrenoblokaatorid, AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest

(75...325 mg üks kordevas) sõltumatult.

ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust

2 randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja

COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli möödunud

kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli (300 mg

küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas, n=1752) i platseebot (n=1739), mõlemat kombinatsioonis

ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg/päevas), fibrinolüütilise ravimi ja

vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 eva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli infarktiga

seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm i korduv MI enne

koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane tulemusnäitaja

surm i korduv müokardi infarkt 8 eva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist.

Patsiendipopulatsioonis oli ≥65-aastaseid naisi 19,7% ja mehi 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai

fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7%

beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreelihmas ja 21,7% platseebohmas jõudis esmase

tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse

vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24, 47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud

arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning

fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.

2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate

mptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST

elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati

klopidogreeli (75 mg/päevas, n=22961) i platseebot (n=22891), kombinatsioonis ASH-ga

(162 mg/päevas) 28 eva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid

surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.

Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume

manustati 54,5% patsientidest.

Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja

reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002),

mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni jooksul,

sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest i mitte.

Südamekodade virvendus

ACTIVE uuringuprogrammi eraldi uuringutesse ACTIVE-W ja ACTIVE-A kaasatidamekodade

virvendusega (AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor.

Kaasamiskriteeriumite põhjal kaasasid arstid patsiente ACTIVE-W uuringusse, kui patsientidele oli

näidustatud ravi K-vitamiini antagonistiga (VKA, nt varfariin). ACTIVE-A uuringusse kaasati

patsiente, kes ei olnud võimelised saama ravi VKA-dega i ei soovinud seda.


ACTIVE-W uuring näitas, et hüübimisvastane ravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui ravi

klopidogreeli ja ASH-ga.

ACTIVE-A uuring (N=7554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga

uuring, milles rreldi klopidogreeli 75 mg ööevas + ASH (N=3772) ja platseebot + ASH (N=3782).

ASH soovitatav annus oli 75...100 mg ööevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.

ACTIVE programmi randomiseeriti patsiendid, kellel oli dokumenteeritud AF, st kas püsiv AF i

vähemalt 2 vahelduvat AF episoodi viimase 6 kuu jooksul, ja vähemalt üks järgnevatest riskifaktoritest:

vanus 75 a i vanus 55...74 a ja kaasuv diabeet, mis vajab medikamentoosset ravi i

dokumenteeritud varasem MI i dokumenteeritud varasemdame isheemiatõbi; ravitav

hüpertooniatõbi; eelnev insult, transitoorne ajuisheemiahoog (TIA) i embol suures vereringes

väljaspool kesknärvisüsteemi; vasaku vatsakese düsfunktsioon koos vasaku vatsakese

väljutusfraktsiooniga <45%; i dokumenteeritud perifeersete arterite ateroskleroos. Keskmine

CHADS2 skoor oli 2,0 (vahemik 0...6).

Peamised välistamiskriteeriumid olid dokumenteeritud haavandtõbi eelneva 6 kuu jooksul; eelnev

intratserebraalne hemorraagia; oluline trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 109/l); klopidogreeli või

suukaudsete antikoagulantide vajadus; i talumatus ükskõik kumma toimeaine suhtes.

Seitsmekümne kolmel protsendil (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei olnud ravi

VKA-dega uuringuarsti hinnangul imalik INR-monitooringu järgimise imatuse, kukkumise ja

ajutrauma eelsoodumuse või spetsiifilise verejooksuohu tõttu; 26% patsientidest põhines arsti otsus

patsiendi soovimatusel VKA-d võtta.

41,8% patsiendipopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat; 41,6% patsientidest oli

vanuses ≥75 aastat. Kokku 23,0% patsientidest sai raviks antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid,

54,6% AKE-inhibiitoreid ja 25,4% statiine.

Esmase tulemusnäitajani (esmakordne insult, MI, kesknärvisüsteemiväline embol suures vereringes i

surm veresoonkonnaga seotud põhjustel) jõudis 832 patsienti (22,1%) klopidogreel + ASH rühmas ja

924 patsienti (2,4%) platseebo + ASH rühmas, suhtelise riski vähenemine 11,1% (95% CI: 2,4% kuni

19,1%; p=0,013), peamiselt insultide esinemissageduse suure languse tõttu. Insult tekkis 296 patsiendil

(7,8%) klopidogreel + ASH rühmas ja 408 patsiendil (10,8%) platseebo + ASH rühmas (suhtelise riski

henemine 28,4%; 95% CI: 16,8% kuni 38,3%; p=0,00001).

Lapsed

Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu i imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines

tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja

imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks

inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 µMADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis oli

võrreldav Iscover 75 mg/kgiskasvanutel.

Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelhmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud

tsüanootilisedamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel on palliatiivselt teostatud süsteemse

vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg (n=467)

või platseebot (n=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine aeg

palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu 88%

patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg/päevas). 120 päeva enne

tromboosinähtude teket ei olnud (89 (19,1%) klopidogreelihmas ja 90 (20,5%) platseebohmas) (vt

lõik 4.2) märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise idamega seotud

juhtumi esmases liittulemusnäitajas. Klopidogreeli ja platseebohmas oli kõige sagedaminiheldatud

kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud. Selle uuringu

ohutuse pikaajalisel jälgimiselheldati, et 26 patsiendil, kes said klopidogreeli esimesest eluaastast kuni


CLARNET ja PICOLO uuringus kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli

klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne)

metaboliidi imendumine veidi kiirem rreldes registreeritud tabletiga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses

75 mg/päevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu

2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit

pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest

uriiniga.

Jaotumine

Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese

plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias

kontsentratsioonivahemikus.

Metabolism

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel

põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks

karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450

tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks 2-okso-

klopidogreeliks. Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne

metaboliit klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti

ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Aktiivse metaboliidi Cmax on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda rgem

kui pärast 75 mgilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. Cmax saavutatakse ligikaudu

30...60 minutit pärast manustamist.

Eliminatsioon

Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni

jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist

suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse)

metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Farmakogeneetika

CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes. Klopidogreeli

aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo trombotsüütide

agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele.

CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid

on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik metabolism

seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud alleelid on

CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt määratletud

mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide publitseeritud

esinemissagedused on 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On olemas

diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19

metabolismigrupist ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide

ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööevas ning

600 mg ja seejärel 150 mg ööevas, kumbki kokku 5 eva kuni püsitasakaalu saavutamiseni. Ülikiire,

ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses saadavuses ja

keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku metabolismiga

isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, rreldes ulatusliku metabolismiga

isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide ravivastus puuduliku

metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 µm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37% (5. ev), rreldes

IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5.Päev) ning vahepealse

metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5.Päev). rast manustamist annuses 600 mg/150 mg

oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem kui pärast

manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. ev), mis oli kõrgem

kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja samaväärne teiste

CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Asjakohane

annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga uuringutes

kindlaks tehtud.

Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi

kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga

isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni

pärssimine (5 µm ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, rreldes ulatusliku

metabolismiga isikutega.

CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes

randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et

hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas

genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227;

TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.

TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud

patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse i puuduliku metabolismiga isikutest, rgemdame-

veresoonkonna haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui

ulatusliku metabolismiga isikutel.

CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse tõusu

ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) eiheldatud haigusjuhtude

esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.

Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates

puuduliku metabolismi korral.

Eripopulatsioonid

Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.

Neerukahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mgevas tõsise neeruhaigusega isikutele (kreatiniini

kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine rgem

(25%) kui tervetel uuritavatelheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane sellega, mida täheldati

tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreelievas. Lisaks oli kliiniline talutavus hea igil

patsientidel.

Maksakahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mgevas raske maksakahjustusega

patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel

uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas rühmas.

Rass

CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik

metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika).

Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi kliinilist

mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.

Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel

kasutatav kliiniline annus (75 mgevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide

mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamiselheldatud mõju metabolismis

osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamiselheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid

ja/i oksendamine).

Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala

jooksul annustes kuni 77 mg/kgevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste kliiniline annus

75 mgevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei

oleheldatud.

Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega

küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase

arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud

klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa

välistada otsest (kerge toksilisus) i kaudset (maitse halvenemine) toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mannitool (E421)

Makrogool 6000

Mikrokristalne tselluloos

drogeenitud kastoorõli

Madalasendatud hüdroksüpropüültselluloos

Tableti kate:

Hüpromelloos (E464)

Laktoosmonohüdraat

Triatsetiin (E1518)

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Läikeaine:

Karnaubavaha

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.


6.3 lblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

PVC/PVDC/alumiinium blistrid: hoida temperatuuril kuni 30°C.

Alumiiniumist blistrid: see ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/Alumiinium blistrid või alumiiniumist blistrid papp-karbis sisaldavad 7, 14, 28, 30, 84, 90

ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

PVC/PVDC/Alumiinium i alumiiniumist üheannuselised perforeeritud blisterpakendid papp-karbis

sisaldavad 50x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Kasutamata ravim i jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/98/070/001a 28 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis

EU/1/98/070/001b 28 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis

EU/1/98/070/002a 50x1 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis

EU/1/98/070/002b 50x1 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis

EU/1/98/070/003a 84 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis

EU/1/98/070/003b 84 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis

EU/1/98/070/004a 100 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis

EU/1/98/070/004b 100 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis

EU/1/98/070/005a 30 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis

EU/1/98/070/005b 30 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis

EU/1/98/070/006a 90 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis

EU/1/98/070/006b 90 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis

EU/1/98/070/007a 14 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis

EU/1/98/070/007b 14 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis

EU/1/98/070/011a 7 õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blistris ja karbis

EU/1/98/070/011b 7 õhukese polümeerikattega tabletid alumiiniumblistris ja karbis


9. ESMASE MÜÜGILOA LJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 15. juuli 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. juuli 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel

 


 

LISA II

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST

B. MÜÜGILOA TINGIMUSED