Intrinsa

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Intrinsa transdermaalne plaaster 300 mikrogrammi 24 tunni jooksul

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 28 cm2 plaaster sisaldab 8,4 mg testosterooni ja sellest vabaneb 24 tunni jooksul 300 mikrogrammi testosterooni.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Transdermaalne plaaster.

Õhuke läbipaistev ovaalne maatriksi-tüüpi transdermaalne plaaster, mis koosneb kolmest kihist: läbipaistev kilest pealiskiht, kleepuv maatriksi-tüüpi ravimikiht ja kaitsekiht, mis eemaldatakse enne plaastri pealepanekut. Iga plaastri pinnale on trükitud T001.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Intrinsa on näidustatud hüpoaktiivse seksuaalse soovi häire (hypoactive sexual desire disorder, HSDD) raviks bilateraalselt ooforektomeeritud ja hüsterektomeeritud (kirurgiliselt esilekutsutud menopausiga) naistel, kes saavad samaaegselt östrogeenravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav testosterooni ööpäevane annus on 300 mikrogrammi. See saavutatakse plaastri järjepideva asetamisega nahale kaks korda nädalas. Plaaster tuleb uue vastu vahetada iga 3…4 päeva tagant. Korraga tuleb kasutada ainult ühte plaastrit.

Samaaegne östrogeenravi

Enne Intrinsa-ravi alustamist ja raviefekti igakordsel rutiinsel ümberhindamisel tuleb arvesse võtta östrogeenraviga seotud kohast kasutamist ja piiranguid. Intrinsa pidev kasutamine on soovitatav vaid siis, kui östrogeeni samaaegset kasutamist loetakse sobivaks (st väikseim efektiivne annus lühimaks võimalikuks ajaks).

Konjugeeritud hobuse östrogeeniga (conjugated equine estrogen, CEE) ravitavatel patsientidel ei ole Intrinsa kasutamine soovitatav, sest efektiivsust ei ole näidatud (vt lõike 4.4 ja 5.1).

Ravi kestus

Reageerimist Intrinsa-ravile tuleb hinnata 3…6 kuu jooksul pärast ravi alustamist, et määrata, kas ravi jätkamine on näidustatud. Patsientidel, kellel ravi erilisi tulemusi ei anna, tuleb ravi ümberhinnata ja kaaluda selle katkestamist.

Kuna Intrinsa efektiivsust ja ohutust ei ole hinnatud uuringutes kestusega üle 1 aasta, on soovitav ravi hinnata iga 6 kuu järel.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

Eakad

Intrinsat soovitatakse kasutada kirurgiliselt esilekutsutud menopausiga naistel vanuses kuni 60 aastat. HSDD esinemise tõttu on vähe andmeid kasutamise kohta üle 60-aastastel.

Lapsed

Puudub Intrinsa asjakohane kasutamine lastel.

Manustamisviis

Plaastri kleepuv pool tuleb asetada puhtale kuivale nahale alakõhul, vöökohast allpool. Konkreetset kasutamiskohta tuleks muuta vähemalt seitsmepäevase kasutamise järel. Plaastreid ei tohi panna rindadele või muudele kehapiirkondadele. Soovitatav on minimaalsete kortsudega ja mitte tihedate riietega kaetud nahk. Koht ei tohi olla rasune, kahjustatud või ärritunud. Et vältida Intrinsa kleepuvusomaduste halvenemist, ei tohi sellele nahapiirkonnale, kuhu plaaster asetatakse, kanda kreeme, ihupiima ega pulbreid.

Plaaster tuleb peale panna kohe pärast kotikese avamist ja kilest kaitsekihi mõlema poole eemaldamist. Plaaster tuleb suruda tugevalt vastu nahka umbes 10 sekundi jooksul ja veenduda, et see on korralikult nahale kleepunud, eriti servadest. Kui mõni koht plaastril kerkib üles, tuleb sellele tugevasti suruda. Kui plaaster enneaegselt lahti tuleb, võib selle tagasi panna. Kui sama plaastrit ei saa tagasi panna, tuleb uus plaaster asetada teise kohta. Mõlemal juhul tuleb säilitada algset ravirežiimi. Plaaster on valmistatud nõnda, et see püsib peal duši all, vannis, ujumas või teeningutel käimisel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Diagnoositud, kahtlustatav või varem esinenud rinnavähk või teadaolev või kahtlustatav östrogeensõltuv kasvaja või ükskõik milline muu haigusseisund, mille puhul östrogeeni kasutamine on vastunäidustatud.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused

Androgeensed reaktsioonid

Ravi ajal peavad arstid regulaarsete intervallidega jälgima patsientidel võimalikke androgeenseid kõrvaltoimeid (nt akne, muutused karvakasvus või karvakadu). Patsientidele tuleb öelda, et nad jälgiksid ise androgeensete kõrvaltoimete tekkimist. Virilisatsiooninähud nagu hääle madalamaks muutumine, hirsutism või kliitori suurenemine võivad olla pöördumatud ja nende esinemisel tuleb kaaluda ravi katkestamist. Kliinilistes uuringutes olid suuremal osal patsientidest need reaktsioonid pöörduvad (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus

Ülitundlikkuse tõttu plaastri suhtes võib kasutamiskohas esineda tõsine nahaerüteem, paikne turse ja villid. Selle esinemisel tuleb plaastri kasutamine katkestada.

Pikaajaline ohutus, k.a rinnavähk

Intrinsa ohutust ei ole hinnatud topeltpimedates platseeboga kontrollitud uuringutes kestusega üle ühe aasta. Pikaajalise ohutuse kohta on vähe andmeid, sealhulgas toimete kohta rinnanäärmekoele, kardiovaskulaarsüsteemile ja insuliiniresistentsuse tõusule.

Kirjanduses kättesaadavad andmed testosterooni mõju kohta rinnavähi tekkeriskile naistel on piiratud, ei ole veenvad ja on vastukäivad. Testosteroonravi pikaajaline toime rinnanäärmekoele ei ole praegu teada, seetõttu tuleb patsiente rinnavähi suhtes tähelepanelikult jälgida vastavalt praegustele heakskiidetud skriinimistavadele ja konkreetse patsiendi vajadustele.

Kardiovaskulaarne haigus

Teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiente ei ole uuritud. Kardiovaskulaarsete riskifaktorite (eriti hüpertensiooniga) ja teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, eriti nende vererõhu ja kehamassi muutuste suhtes.

Diabeediga patsiendid

Diabeediga patsientidel võivad testosterooni metaboolsed toimed vähendada vere glükoosisisaldust ja seega insuliini vajadust. Diabeediga patsiente ei ole uuritud.

Toime endomeetriumile

Testosterooni toimete kohta endomeetriumile on vähe andmeid. Piiratud andmed testosterooni mõju kohta endomeetriumile ei luba teha järeldusi ega anna kinnitust endomeetriumivähi esinemise kohta.

Ödeem

Olemasoleva südame-, neeru või maksahaigusega patsientidel võib suurte testosterooni või teiste anaboolsete steroidide annuste manustamise tõsiseks komplikatsiooniks olla turse (koos südame paispuudulikkusega või ilma). Intrinsa plaastrist vabanevad väikesed testosterooni annused seda siiski ei põhjusta.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Intrinsat ei soovitata kasutada loomulikus menopausis naistel.

Intrinsa efektiivsust ja ohutust loomulikus menopausis HSDD-ga naistel, kes samaaegselt saavad östrogeeni, koos progestageeniga või ilma, ei ole hinnatud. Loomulikus menopausis naistel Intrinsat kasutada ei soovitata.

Intrinsat ei soovitata kasutada samaaegselt CEE-d võtvatel naistel

Et Intrinsa on näidustatud kasutamiseks koos samaaegse östrogeenraviga, ei esinenud suukaudseid konjugeeritud hobuse östrogeene (conjugated equine estrogen, CEE) saavate patsientide alarühmas olulist seksuaalfunktsiooni paranemist. Seetõttu ei tohiks Intrinsat kasutada naistel, kes saavad samaaegselt CEE-d (vt lõike 4.2 ja 5.1).

Türeoidhormooni sisaldus

Androgeenid võivad alandada türoksiini siduva globuliini taset, põhjustades kogu T4 taseme langust seerumis ja suurenenud T3 ning T4 sidumismahtu. Siiski jäävad vaba türeoidhormooni tasemed muutumatuks ja ei ole kliinilisi tõendeid kilpnäärmetalitluse häirumise kohta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Testosterooni manustamisel koos antikoagulantidega võib antikoagulantide toime tugevneda. Suukaudseid antikoagulante saavad patsiendid vajavad hoolikat jälgimist, eriti testosteroonravi alustamisel või lõpetamisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Intrinsat ei tohi kasutada naistel, kes on rasedad või võivad rasestuda.

Testosteroon võib rasedatele manustamisel põhjustada naissoost lootele virilisatsioonilisi toimeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Tahtmatu kasutamise korral raseduse ajal tuleb Intrinsa kasutamine katkestada.

Imetamine

Imetavad naised ei tohi Intrinsat kasutada.

Fertiilsus

Intrinsa toime kohta fertiilsuse andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Intrinsa ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb siiski teavitada sellest, et Intrinsa-ravi ajal on täheldatud migreeni, unetust, tähelepanuhäireid ja diploopiat.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks (30,4%) olid manustamiskoha reaktsioonid. Enamik neist kõrvaltoimetest hõlmas kerget erüteemi ja sügelemist ning ei põhjustanud patsientide uuringust loobumist.

Väga sageli täheldati ka liigkarvasust. Suurem osa teada antud karvakasvu suurenemise juhutudest lõual ja ülahuule kohal olid kerged (≥90%) ja vähem kui 1% kõikidest patsientidest katkestas uuringud liigkarvasuse tõttu. Enamusel patsientidest oli liigkarvasus pöörduv.

Teised sageli täheldatud androgeensed reaktsioonid olid akne, hääle madalamaks muutumine ja alopeetsia. Enam kui 90% nendest teadaantud juhtudest olid kerged. Enamusel patsientidest olid need reaktsioonid pöörduvad. Vähem kui 1% patsientidest katkestas uuringud nende reaktsioonide tõttu. Suurem osa kõikidest teistest sageli esinevatest kõrvaltoimetest kadus enamusel patsientidest.

Kõrvatoimete tabel

Kuuekuulises topeltpimedas uuringus oli järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus ravigrupis (n=549) suurem kui platseebogrupis (n=545) ja neid hinnati uurijate poolt kui ilmselt või tõenäoliselt Intrinsa-raviga seotud. Kui kõrvaltoime ilmnes integreeritud III faasi uuringutes suurema esinemissagedusega (Intrinsat saanud patsientidel n=1498, platseebot saanud patsientidel n=1297), on see esinemissagedus näidatud allolevas tabelis. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10°000 kuni <1/1000) või väga harv (<1/10°000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kehamassi suurenemine

Ebanormaalne vere fibrinogeen, südame löögisageduse suurenemine, alaniini aminotransferaasi taseme tõus, aspartaadi aminotransferaasi taseme tõus, vere bilirubiini taseme tõus, maksatalitluse testi kõrvalekalle, vere triglütseriidide sisalduse suurenemine

4.9 Üleannustamine

Arvestades Intrinsa manustamisviisi, on üleannustamine ebatõenäoline. Plaastri eemaldamisel väheneb testosteroonisisaldus seerumis kiiresti (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, androgeenid, ATC-kood: G03BA03

Toimemehhanism

Testosteroon, peamine veres ringlev androgeen naistel, on looduslikult esinev steroid, mida sekreteerivad munasarjad ja neerupealis. Menopausieelsetel naistel on testosterooni produtseerimise määr 100...400 mikrogrammi 24 tunni jooksul, millest poole produtseerivad munasarjad kas testosterooni või selle prekursorina. Androgeenide sisaldus seerumis väheneb naiste vananedes. Testosteroonisisaldus seerumis väheneb naistel, kellel on eemaldatud mõlemad munasarjad, operatsioonijärgsetel päevadel umbes 50%.

Intrinsa on transdermaalne ravim HSDD raviks, mis tõstab seksuaalsoovi, sest testosterooni kontsentratsioon tõuseb menopausieelse tasemega võrreldavale tasemele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Intrinsa efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks viidi läbi kaks mitmekeskuselist topeltpimedat platseeboga kontrollitud kuuekuulist uuringut 562 (INTIMATE SM1) ja 533 (INTIMATE SM2) ooforektomeeritud ja hüsterektomeeritud (kirurgiliselt esilekutsutud menopausiga) HSDD-ga naistel vanuses 20...70 aastat, kes said samaaegselt ka östrogeeni. Valideeritud vahenditega hinnati kogu rahuldust pakkuvat seksuaalset aktiivsust (primaarne tulemusnäitaja), seksuaalsoovi ja vähese seksuaalsooviga seotud distressi (sekundaarsed tulemusnäitajad).

24. nädalal tehtud kombineeritud uuringu analüüsis oli täielikult rahuldavate perioodide keskmise esinemissageduse erinevus Intrinsat ja platseebot kasutanud grupi vahel 1,07 4 nädala kohta.

Võrreldes platseebot saanud naistega teatas oluliselt suurem protsent Intrinsat kasutanud naistest soodsast mõjust nendele kolmele tulemusnäitajale, mida nad pidasid kliiniliselt oluliseks. Kombineeritud III faasi uuringu andmete põhjal, millesse ei hõlmatud suukaudset CEE-d võtvaid patsiente, kellel ei ilmnenud märkimisväärset seksuaalfunktsiooni paranemist, saavutas 50,7% (n=274) Intrinsaga ravitud ja 29,4% (n=269) platseebot saanud naistest ravivastuse, arvestades täielikku rahuldust pakkuvat seksuaalset aktiivsust (primaarne tulemusnäitaja). Ravile reageerimine oli eelnevalt määratletud kui rahuldustpakkuva seksuaalse aktiivsuse sageduse suurenemine 4 nädala jooksul > 1.

Intrinsa toimet määrati 4 nädalat pärast ravi alustamist (esimene määratud ajamoment) ja seejärel iga kuu kõikidel efektiivsuse määramise ajamomentidel.

Efektiivsus võrreldes platseeboga oli oluline alarühmade vahel, mis hõlmasid patsiente, kes olid eraldatud järgmiste algtaseme näitajate alusel: vanus (kõik alarühmad kuni vanuseni 65 aastat); kehamass (kuni 80 kg) ja ooforektoomia (kuni 15 aastat tagasi).

Alarühmade analüüsid näitasid, et patsiendi ravivastust võib mõjutada samaaegselt kasutatava östrogeeni manustamisviis ja preparaadi tüüp (transdermaalne östradiool, suukaudne konjugeeritud hobuse östrogeen (CEE), suukaudne mitte-CEE). Kesksetes II ja III faasi uuringutes osalejate analüüs näitas olulist paranemist kõigis kolmes peamises kliinilises tulemusnäitajas võrreldes platseebot saanud patsientidega, kes kasutasid samaaegselt transdermaalset ja suukaudset mitte-CEE östrogeeni. Siiski ei esinenud suukaudset CEE-d saavate patsientide alarühmas olulist paranemist seksuaalses aktiivsuses võrreldes platseeborühmaga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Intrinsast vabanev testosteroon transporditakse läbi intaktse naha passiivse difusiooniprotsessiga, mida kontrollitakse peamiselt marrasnahast läbitungimise kaudu. Intrinsa on tehtud nii, et sellest vabaneb ööpäevas süsteemsesse vereringesse 300 mikrogrammi. Plaastri asetamisel kõhunahale saabuvad testosterooni maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis 24...36 tunni jooksul, kusjuures indiviididevaheline varieeruvus on suur. Testosterooni kontsentratsioonid seerumis saavutavad tasakaaluoleku pärast teise plaastri panemist, kui kasutatakse “kaks korda nädalas” režiimi. Intrinsa ei mõjutanud suguhormooni siduva globuliini (sex hormone binding globulin, SHBG), östrogeenide ega neerupealise hormoonide kontsentratsioone seerumis.

Jaotumine

Naistel seondub veres ringlev testosteroon peamiselt seerumis SHBG (65...80%) ja albumiiniga (20...30%), vaba fraktsioonina esineb vaid umbes 0,5...2%. Seerumi SHBG-ga seondumise afiinsus on suhteliselt kõrge ja SHBG-ga seondunud fraktsiooni loetakse bioloogiliselt mitteaktiivseks. Albumiiniga seondumine on suhteliselt madala afiinsusega ja pöörduv. Albumiiniga seondunud fraktsiooni ja seondumata fraktsiooni nimetatakse üheskoos “biosaadavaks” testosterooniks. SHBG ja albumiini kogus seerumis ja testosterooni üldkontsentratsioon määravad vaba ja biosaadava testosterooni jaotumise. SHBG kontsentratsiooni seerumis mõjutab samaaegse östrogeenravi manustamisviis.

Biotransformatsioon

Testosteroon metaboliseeritakse peamiselt maksas. Testosteroon metaboliseeritakse mitmesugusteks 17-ketosteroidideks ja edasise metabolismi tulemusena tekivad inaktiivsed glükuroniidid ja muud konjugaadid. Testosterooni aktiivseteks metaboliitideks on östradiool ja dihüdrotestosteroon (DHT). DHT-l on suurem afiinsus SHBG suhtes kui testosteroonil. DHT kontsentratsioonid suurenevad Intrinsa-ravi ajal paralleelselt testosterooni kontsentratsioonidega. Patsientidel, keda raviti Intrinsaga kuni 52 nädalat, ei olnud olulisi erinevusi seerumi östradiooli ja östrooni tasemetes võrreldes algtasemega.

Intrinsa plaastri eemaldamisel saavutavad testosterooni kontsentratsioonid peaaegu algtaseme väärtuse 12 tunni jooksul testosterooni lühikese terminaalse eksponentsiaalse poolväärtusaja tõttu (umbes 2 tundi). 52-nädalase ravi jooksul ei täheldatud testosterooni kuhjumist organismis.

Eliminatsioon

Testosteroon eritub peamiselt uriiniga testosterooni ja selle metaboliitide glükuroon- ja väävelhappe konjugaatidena.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Testosterooni toksikoloogilised uuringud on näidanud ainult neid toimeid, mida saab seletada hormooni toimeprofiili põhjal.

Genotoksilist toimet ei ole testosteroonil tõestatud. Mittekliinilised uuringud testosteroonravi ja vähi seose kohta näitavad, et suured annused võivad soodustada suguorganite, piimanäärmete ja maksaskasvajate rohkenemist laboriloomadel. Nende andmete olulisus Intrinsa kasutamise kohta inimesel ei ole teada.

Testosteroonil on maskuliniseeriv mõju emastele rotiloodetele, kui seda manustatakse subkutaanselt annuses 0,5 või 1 mg/ööpäev (propionaatestrina) tiinetele rottidele organogeneesi ajal.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pealiskiht

Läbipaistev polüetüleenkilest tagakülg

Trükitint

sunset yellow FCF-i (E110),

latolrubine BK (E180),

vaskftalotsüaniinsinine pigment.

Isekleepuv maatriksi-tüüpi ravimkiht

Sorbitaanoleaat,

akrüülkopolümeerliim, mis sisaldab 2-etüülheksüülakrülaat-1-vinüül-2-pürrolidoonkopolümeeri.

Eemaldatav kaitsekiht

Silikoonitud polüesterkile.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Mitte hoida külmkapis või sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga plaaster on pakendatud suletud mitmekihilisse kotikesse. Kotikese materjaliks on toiduklassi paber/LDPE/alumiiniumkile/etüleenmetakrüülhappe kopolümeer (välimisest sisemise kihini). Etüleenmetakrüülhappe kopolümeer (Surlyn) on soojuse toimel sulguv kiht, mis võimaldab kahte kihilist kotikese poolt soojusega kokku sulgeda, moodustades kotikese.

Karbid 2, 8 ja 24 plaastriga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Transdermaalset plaastrit ei tohi visata tualettpotti.

Kasutatud plaaster tuleb murda pooleks, kleepuvad pooled vastamisi, ja kõrvaldada ohutul viisil (nt prügikasti), et plaaster ei satuks laste kätte.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Warner Chilcott UK Limited

Old Belfast Road

Millbrook, Larne

County Antrim

BT40 2SH

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/352/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 28. juuli 2006

Viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel