Integrilin – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

l i m

i v a R

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTEGRILIN 0,75 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Infusioonilahuse 1 ml sisaldab 0,75 mg eptifibatiidi. Üks viaal 100 ml infusioonilahusega sisaldab 75 mg eptifibatiidi. Teadaolevat toimet omavad abiained n UU 100 ml viaali kohta sisaldab 161 mg naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. p

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus Selge, värvitu lahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INTEGRILIN on ette nähtud kasutamiseks koos atsetüülsalitsüülhappe ja fraktsioneerimata hepariiniga. INTEGRILIN on näidustatud varase müokardi infarkti vältimiseks täiskasvanutel, kellel esineb ebastabiilne stenokard ia või Q-sakita (non-Q-wave) müokardi infarkt, kui viimane rindkerevalu episood esinnes 24 tunni jooksul ja esinevad muutused elektrokardiogrammis (EKG) ja/või tõusnud kardiaalsete ensüümide aktiivsus. INTEGRILIN-ravist saavad enam kasu patsiendid, kellel esineb müokardi infarkti tekkimise l kõrge risk esimesei 3...4 päeva jooksul pärast ägedate stenokardia sümptomite tekkimist, sh m näiteks need patsiendid, kellele tõenäoliselt teostatakse varane PTKA (perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) (vt lõik 5.1). i v

4.2 Annustamine ja manustamisviis

a KäResolev preparaat on ette nähtud ainult haiglas kasutamiseks. Seda peavad manustama spetsialistid, kellel on varasemaid kogemusi ägedate koronaarsündroomide ravis. INTEGRILIN’i infusioonilahust tuleb kasutada koos INTEGRILIN’i süstelahusega. Soovitatav on hepariini samaaegne manustamine, välja arvatud juhul, kui see on vastunäidustatud põhjustel, nagu näiteks hepariini kasutamisega seotud trombotsütopeenia esinemine anamneesis (vt „Hepariini manustamine“, lõik 4.4). INTEGRILIN on ette nähtud ka kasutamiseks koos atsetüülsalitsüülhappega, sest see on osa ägedate koronaarsündroomide standardravist, välja arvatud juhul, kui atsetüülsalitsüülhape on vastunäidustatud. Annustamine UU

Täiskasvanud (≥ 18-aastased), kellel esineb ebastabiilne stenokardia (UA) või Q-sakita müokardi infarkt (NQMI) Soovitatav annus on intravenoosne boolus 180 mikrogrammi/kg, mida manustatakse võimalikult kiiresti pärast diagnoosimist. Sellele järgneb pidev infusioon 2 mikrogrammi/kg/min kuni 72 tunni jooksul koronaararteri šunteerimise (CABG – coronary artery bypass graft) või haiglast väljakirjutamiseni (kumb toimub varem). Kui eptifibatiidravi ajal tehakse perkutaanne koronaarne protseduur (PCI – percutaneous coronary intervention), jätkake infusiooni 20...24 tundi pärast PCI-d maksimaalse 96-tunnise ravi kestvuseni. Erakorraline või pool-plaaniline operatsioon Kui patsient vajab ravi ajal eptifibatiidiga erakorralist või kiiret südameoperatsiooni, lõpetage infusioon kohe. Kui patsient vajab pool-plaanilist operatsiooni, lõpetage neptifibatiidi infusioon sobival ajal, et anda aega trombotsüütide funktsiooni normaliseerumiseks. Maksakahjustus Kasutamise kogemused maksakahjustusega patsientidel on vägap piiratud. Manustage ravimit ettevaatlikult maksakahjustusega patsientidele, kellel võivad esineda koagulatsioonihäired (vt lõik 4.3, protrombiini aeg). Ravim on vastunäidustatud kliiniliselt väljendunud maksakahjustusega patsientidel. l Neerukahjustus Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens = 30...< 50 ml/min) patsientidele tuleb manustada intravenoosne boolusannus 180 mikruogrammi/kg, millele järgneb püsiinfusioon annuses 1,0 mikrogrammi/kg/min ülejäänud ravi kestel. See soovitus põhineb farmakodünaamilistel ja farmakokineetilistel iandmetel. Kuid saadaolevad kliinilised kogemused ei kinnita, et see annuse modifitseerimine tooks kaasa ravist saadava kasu säilimise (vt lõik 5.1). Kasutamine rasküema neerukahjustusega patsientidel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Lapsed m Ravimit ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

4.3 Vastunäidustused

INTEGRILIN’i ei tohi kasutada patsientide ravimiseks, kellel esineb: l − ülitundlikkuis toimeaine või ravimi lõigus 6.1 loetletud ükskõik millise abiaine suhtes m − anamneesis gastrointestinaalne, suur urogenitaalne või mingi muu aktiivne ebanormaalne verejooks viimase 30 ravipäeva jooksul − anamineesis insult viimase 30 päeva jooksul või hemorraagiline insult ükskõik millal v − anamneesis teadaolev koljusisene haigus (kasvaja, arteriovenoosne malformatsioon, aaneurüsm) − Rsuurem operatsioon või raske trauma viimase 6 nädala jooksul − anamneesis hemorraagiline diatees − trombotsütopeenia (< 100 000 rakku/mm ) − protrombiini aeg > 1,2 korra kontrollajast suurem või INR = 2,0 − raske hüpertensioon (antihüpertensiivse raviga süstoolne vererõhk > 200 mm Hg või diastoolne vererõhk > 110 mm Hg) − raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või sõltuvus neerudialüüsist − kliiniliselt oluline maksakahjustus − kaasnev või planeeritav muu parenteraalse glükoproteiin (GP) IIb/IIIa inhibiitori manustamine

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooks UU INTEGRILIN on antitrombootiline aine, mis toimib trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivalt; seetõttu tuleb patsienti ravi ajal hoolikalt verejooksu nähtude suhtes jälgida (vt lõik 4.8). Naissoost, eakatel ja väikese kehakaalu või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens > 30...< 50 ml/min) patsientidel võib esineda suurem verejooksu risk. Jälgige neid patsiente verejooksu suhtes hoolikalt. Nagu näidati Early ACS uuringus, võib suurem verejooksu risk esineda ka neild patsientidel, kes saavad varakult INTEGRILIN’i (nt juba diagnoosimisel), võrreldes nendega, kes saavad seda vahetult enne PCI-d. Erinevalt heakskiidetud näidustustest Euroopa Liidus, manustati kõikidelne selles uuringus osalejatele enne infusiooni kahekordne boolusannus (vt lõik 5.1) Verejooks on kõige tavalisem arteriaalse juurdepääsutee kohas patpsientidel, kellele tehakse perkutaanseid arteriaalseid protseduure. Kõiki potentsiaalseid vperejooksu kohti tuleb hoolikalt jälgida (nt kateetri paigalduskohti; arteriaalseid ja venoosseid punktsiooni- või süstekohti; gastrointestinaal- ja urogenitaaltrakti). Samuti tuleb mõelda teistele potentsiaalsetele verejooksu kohtadele nagu tsentraalne ja perifeerne närvisülsteem ning retroperitoneaalruum. Kuna INTEGRILIN inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, tuleb olla ettevaatlik ravimi kasutamisel koos teiste ravimitega, mis mõjutavad hemostaasi, sh tiklopidiin, klopidogreel, trombolüütikumid, suukaudsed antikoagulandidu, dekstraani lahused, adenosiin, sulfiinpürasoon, prostatsükliin, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid või dipüridamool (vt lõik 4.5). i Puudub kogemus INTEGRILIN’i ja müadalmolekulaarsete hepariinide kooskasutamise osas. INTEGRILIN’i kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle jaoks trombolüütiline ravi on üldiselt näidustatud (nt äge mtransmuraalne müokardi infarkt uute patoloogiliste Q- sakkidega või ST-segmendi elevatsiooniga või Hisi kimbu vasaku sääre blokaadiga EKG-s) on piiratud. Seetõttu ei soovi tata nende seisundite korral INTEGRILIN’i kasutada (vt lõik 4.5). n INTEGRILIN’i infusioon tuleb lõpetada koheselt, kui tekivad trombolüütilist ravi nõudvad asjaolud, kui patsiendile tuleb teha erakorraline koronaaršunteerimise operatsioon või patsient l vajab intraaortaalsiet balloonpumpa. m Kui tekib tõsine verejooks, mis ei ole surumise abil peatatav, tuleb otsekohe lõpetada INTEGRILIiN’i ja samal ajal manustatava fraktsioneerimata hepariini infusioon. v Arteriaaalsed protseduurid RaRvi ajal eptifibatiidiga tõuseb oluliselt verejooksude sagedus, eriti reiearteri piirkonnas, kust viiakse sisse kateeter. Kontrollige, et punkteeritaks ainult reiearteri eesmine sein. Arteriaalse kanüüli võib eemaldada siis, kui vere hüübimine on muutunud normaalseks (nt kui aktiveeritud hüübivusaeg on alla 180 sekundi (tavaliselt 2...6 tundi pärast hepariini manustamise lõpetamist)). Pärast kanüüli eemaldamist tuleb läbi viia hemostaas ja seda hoolikalt jälgida. Trombotsütopeenia ja GP IIb/IIIa inhibiitoritega seotud immunogeensus INTEGRILIN inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, kuid tõenäoliselt ei mõjuta trombotsüütide eluvõimelisust. Kliinilistes uuringutes on näidatud, et trombotsütopeenia esinemissagedus oli madal ja sarnane eptifibatiidi ja platseeboga ravitud patsientidel. Turustamisjärgselt on eptifibatiidi manustamisel täheldatud trombotsütopeenia, sh akuutse sügava trombotsütopeenia esinemist (vt lõik 4.8).

Mehhanism, mille kaudu eptifibatiid võib tekitada kas immuun- ja/või mitte- immuunvahendatud trombotsütopeeniat, ei ole täielikult selge. Immuun-vahendatud mehhanismi poolt viitas eptifibatiid-ravi seostamine antikehade tekkega, mis tunnevad ära eptifibatiidi poolt haaratud GPIIb/IIIa retseptori. Trombotsütopeenia ilmnemist pärast esmast kokkupuudet GPIIb/IIIa inhibiitoriga võib seletada asjaoluga, et mõnedel inimestel ongi need antikehad organismis algselt olemas.

Kuna nii korduv kokkupuude mistahes GP IIb/IIIa ligandi-mimeetilise ainega (dnt abtsiksimab või eptifibatiid) kui ka GP IIb/IIIa inhibiitori esmakordne manustamine võib olla seotud immuun-vahendatud trombotsütopeenilise vastureaktsiooniga, on vajalik patsiendi jälgimine, st trombotsüütide arvu tuleb määrata enne ravi algust, 6 tunni jooksul pärnast manustamist ja seejärel ravi ajal vähemalt kord päevas ning viivitamata ootamatu verejooksu kliiniliste tunnuste ilmnemisel. Kui täheldatakse trombotsüütide arvu kroonilist vähenemist kunpi < 100,000/mm3 või ägeda väljendunud trombotsütopeenia esinemist, tuleb koheselt lõpetada mistahes ravimi manustamine, millel teadaolevalt on või võiks olla trombotsütopeeniline toime, sh eptifibatiid, hepariin ja klopidogreel. Trombotsüütide ülekande vajadusl tuleb igal üksikjuhul otsustada vastavalt kliinilise seisundi hinnangule. INTEGRILIN´i kohta puuduvad andmed kasutamisest patsientidel, kellel on varem tekkinud immuun-vahendatud trombotsütopeenia teistest uparenteraalsetest GP IIb/IIIa inhibiitoritest. Seetõttu ei soovitata eptifibatiidi manustada patsientidele, kellel on varem esinenud immuun- vahendatud trombotsütopeeniat GP IIb/IIIa inihibiitorite, sh eptifibatiidi, tõttu. Hepariini manustamine ü Hepariini manustamist soovitatakse juhul, kui ei ole vastunäidustusi (nt anamneesis hepariini kasutamisega seotud trombotsütopeenia). UA/NQMI: Patsiendi jaoks, kes kaalub = 70 kg, soovitatakse 5000-ühikulist boolust, millele UU UU järgneb pidev intravenoosne infusioon 1000 ühikut/tunnis. Kui patsient kaalub < 70 kg, soovitatakse boolust annunses 60 ühikut/kg, millele järgneb infusioon 12 ühikut/kg/tunnis. Aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT) tuleb jälgida, et hoida seda vahemikus 50 kuni 70 sekundit; aeg üle 70 sekundi võib tekitada suurenenud verejooksude riski. l Kui UA/NQMI koirral tahetakse teha PCI-d, jälgige aktiveeritud hüübivusaega, hoides seda UU m UU vahemikus 300...350 sekundit. Lõpetage hepariini manustamine, kui aktiveeritud hüübivusaeg ületab 300 sekundit; ärge manustage hepariini enne, kui see langeb alla 300 sekundi. i v Laboratoorsete näitude jälgimine Enne aINTEGRILIN’i infusiooni soovitatakse hemostaasi häirete kindlakstegemiseks teha järRgmised laboratoorsed testid: protrombiini aeg (PT) ja aPTT, seerumi kreatiniini kontsentratsioon, trombotsüütide arv, hemoglobiini kontsentratsioon ja hematokrit. Hemoglobiini kontsentratsiooni, hematokritti ja trombotsüütide arvu tuleb samuti jälgida ravi esimese 6 tunni jooksul ja seejärel vähemalt kord päevas ravi ajal (või sagedamini, kui esineb oluline langus). Kui trombotsüütide arv langeb alla 100 000/mm , on vaja teha lisaanalüüse, et välistada pseudotrombotsütopeeniat. Lõpetage fraktsioneerimata hepariini manustamine. PCI patsientidel mõõtke ka aktiveeritud hüübivusaega. Naatrium See ravim sisaldab 100 ml viaali kohta 161 mg naatriumi, mis vastab 8,1% WHO poolt soovitatud maksimaalsest päevasest 2 g naatriumi kogusest täiskasvanule.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Varfariin ja dipüridamool INTEGRILIN ei suurendanud samaaegse varfariini ja dipüridamooli kasutamisega seotud suuremate ja väiksemate verejooksude riski. INTEGRILIN’iga ravitud patsientidel, kelle protrombiini aeg (PT) oli > 14,5 sekundit ja kes said samaaegselt varfariini, ei esinenud suuremat verejooksude riski.

INTEGRILIN ja trombolüütilised ained d Trombolüütilisi vahendeid saavatel patsientidel on andmed INTEGRILIN’i kasutamise kohta piiratud. Nii PCI kui ka ägeda müokardi infarkti uuringutes puudusid olulised tõendid selle kohta, et eptifibatiid oleks suurendanud koe plasminogeeni aktivaatorigan seotud suurte või väikeste verejooksude riski. Eptifibatiid suurendas verejooksu riski manustamisel koos streptokinaasiga ühes ägeda müokardi infarkti uuringus. ST-elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti uuringus suurenes vähendatud annuses tenekteplaasi ja eptpifibatiidi koosmanustamisel oluliselt nii suuremate kui ka väiksemate verejooksude risk võrrpeldes platseebo ja eptifibatiidi kasutamisega. 181 patsienti hõlmanud ägeda müokardi infarkti uuringus mlanustati eptifibatiidi (re˛iimiga boolussüst kuni 180 mikrogrammi/kg, millele järgnes infusioon kuni 2 mikrogrammi/kg/min kuni 72 tunni jooksul) samaaegselt streptokinaasiga (1,5 miljonit ühikut 60 minuti jooksul). Kõige kõrgemate uuritud infusioonikiiruste juures (1,3 mikrogrammi/kg/min ja 2,0 mikrogrammi/kg/min) esines eptifibatiidi muanustades verejookse sagedamini, kui ainult streptokinaasi manustamisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus UU ü Eptifibatiidi kasutamise kohta mrasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsete põhjal ei saa välistada toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõ ik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. INTEGRILIN’i ei tohi kansutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik. Imetamine UU l Eptifibatiidi eritumiine rinnapiima ei ole teada. Raviperioodil on soovitatav imetamine m katkestada.

4.7 Toimie reaktsioonikiirusele

v Pole aasjakohane, sest INTEGRILIN on ette nähtud ainult haiglas kasutamiseks. R

4.8 Kõrvaltoimed

Enamik eptifibatiidiga ravitud patsientidel esinevatest kõrvaltoimetest olid üldiselt seotud verejooksude või kardiovaskulaarsete komplikatsioonidega, mis esinevad selles patsientide populatsioonis sageli. Kliinilised uuringud UU Andmed kõrvaltoimete esinemissageduse kohta saadi kahest III faasi kliinilisest uuringust (PURSUIT ja ESPRIT). Neid uuringuid on lühidalt kirjeldatud allpool.

PURSUIT: See oli randomiseeritud topeltpimeuuring, mille käigus võrreldi Integrilin’i ja platseebo efektiivsust ja ohutust suremuse ja müokardi (re)infarkti vähendamisel ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardi infarktiga patsientidel.

ESPRIT: See oli topeltpime, mitmekeskuseline, randomiseeritud, paralleelsete rühmadega platseebokontrollitud uuring, mille käigus hinnati eptifibatiidravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellele plaaniti teha mitte-erakorraline perkutaanne koronaarne protseduur (PCI) koos stendi paigaldamisega. Uuringus PURSUIT koguti andmeid verejooksudega seotud ja mitteseotud komplikatsioonide kohta alates haiglast väljakirjutamisest kuni 30. päeva visiidini. Uuringus ESPRIT kirjeldati verejookse 48 tunni möödudes ja verejooksudega mitteseotud komplikatsnioone 30 päeva möödudes. Kuigi nii PURSUIT kui ESPRIT uuringus kasutati suurte ja väikeste verejooksude klassifitseerimisel TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) verejooksu kriteeriume, koguti PURSUIT andmed 30 päeva jooksul, samal ajal kui ESPRITp andmed piirdusid komplikatsioonidega 48 tunni jooksul või haiglast väljakirjutampiseni, ükskõik kumb saabus enne. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi ja esinemissagedluse järgi. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (= 1/10); sage (= 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (= 1/1000 kuni < 1/100); harv (= 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Need on absoluutsed teatamissagedused, mille puhul ei ole arvesse võetud platseebo puhul teatatud sagedusi. Iga kindla kõrvaltoime puhul, kui andmed saadi nii uPURSUIT kui ESPRIT uuringust, kasutati kõrvaltoime esinemissageduse määratlemisel suurimat kirjeldatud esinemissagedust. Teadke, et kõikide kõrvaltoimete puhul ei ole kindlaks tehtud põhjuslikku seost. Vere ja lümfisüsteemi häired UU ü Väga sage: verejooks (suured ja väikesed verejooksud, sh reiearteri juurdepääsu, koronaararterite šunteerimisegma [CABG-coronary artery bypass grafting] seotud, seedetrakti, urogenitaaltrakti, retroperitoneaalne, intrakraniaalne, hematemees, hematuuria, suuõõne/orofarüngeaalne, he moglobiini/hematokriti langus ja muud). Aeg-ajalt: trombotsütopeenia. Närvisüsteemi häired UU l Aeg-ajalt: ajuisheeimia. m Südame häired UU Sage: südamieseiskus, vatsakeste virvendus, ventrikulaarne tahhükardia, kongestiivne v südamepuudulikkus, atrioventrikulaarne blokaad, kodade virvendus. a VaRskulaarsed häired UU Sage: hüpotensioon, šokk, flebiit. Südameseiskus, kongestiivne südamepuudulikkus, kodade virvendus, hüpotensioon ja šokk, mida kirjeldati sageli uuringus PURSUIT, olid põhihaigusega seotud kõrvaltoimed. Eptifibatiidi manustamine on seotud TIMI uuringugrupi kriteeriumide järgi klassifitseeritud suurte ja väikeste verejooksude esinemissageduse suurenemisega. Soovitatud terapeutilise annuse kasutamisel, mida manustati PURSUIT uuringus peaaegu 11000 patsiendile, oli verejooks kõige sagedasem eptifibatiidravi ajal täheldatud komplikatsioon. Kõige sagedasemad verejooksud olid seotud südame invasiivsete protseduuridega (koronaararteri šunteerimise [coronary artery bypass grafting, CABG] või reiearteri juurdepääsuga).

Väikest verejooksu defineeriti PURSUIT uuringus kui spontaanset makrohematuuriat, spontaanset hematemeesi, nähtavat verekaotust hemoglobiini langusega üle 3 g/dl või hemoglobiini langust üle 4 g/dl nähtava veritsuskoha puudumisel. Selles uuringus oli väike verejooks Integrilin-ravi väga sage komplikatsioon (>1/10 ehk 13,1% Integrilin’i versus 7,6% platseebo puhul). Verejooks tekkis sagedamini patsientidel, kes said samaaegselt hepariini, kui neile tehti PCI ja aktiveeritud hüübimisaeg (ACT) ületas 350 sekundit (vt lõik 4.4, hepariini kasutamine).

Suurt verejooksu defineeriti PURSUIT uuringus kui intrakraniaalset hemorraagdiat või hemoglobiini kontsentratsiooni langust üle 5 g/dl. Suurt verejooksu esines PURSUIT uuringus samuti väga sageli ja seda kirjeldati sagedamini Integrilin’i kui platseebo kasutamisel (≥1/10 ehk 10,8% versus 9,3%), kuid seda esines harva suurnel enamusel patsientidest, kellele ei tehtud koronaararteri šunteerimist 30 päeva jooksul pärast uuringuga liitumist. Koronaararteri šunteerimise läbi teinud patsientidel ei suurenenud verejooksu esinemissagedus Integrilin’i toimel platseebot saanud patsientidega võrreldes. PCI läbi teinud patsientide alagrupis täheldati suurt verejooksu sageli, 9,7% Intpegrilin’iga ravitud vs. 4,6% platseebot saanud patsientidest. Tõsiste või eluohtlike verejooksude esinemissagedus oli Inltegrilin’i puhul 1,9% ja platseebo puhul 1,1%. Vereülekannete vajadus suurenes Integrilin-ravi tõttu mõõdukalt (11,8% versus 9,3% platseebo puhul). Eptifibatiidravi ajal tekkinud muutused on tingituud ravimi teadaolevast farmakoloogilisest toimest, st trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimisest. Seega on verejooksuga seotud laboratoorsete näitajate (nt veritsusaeg) muutiused sagedased ja oodatavad. Maksafunktsiooni (SGOT/ASAT, SGPT/ALAT, bilirubiini, alkaalse fosfataasi) või neerufunktsiooni näitajate (seerumi kreatiniini- ja vere uurealämmüastiku sisaldus) osas ei täheldatud ilmseid erinevusi eptifibatiidiga ravitud ja platseebot saanud patsientide vahel. Müügiloa saamise järgne kogemmus UU Vere ja lümfisüsteemi häired UU Väga harv: surmaga lõppennud verejooks (enamik hõlmas kesk- ja perifeerse närvisüsteemi häireid: aju- või intrakraniaalseid hemorraagiaid); kopsuverejooks, äge väljendunud trombotsütopeenia, hematoom. l Immuunsüsteemi hiäired UU m Väga harv: anafülaktilised reaktsioonid. Naha ja nahiaaluskoe kahjustused UU v Väga harv: lööve, manustamiskoha häired nagu urtikaaria. a VõRimalikest kõrvaltoimetest teavitamine UU Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu. 31TU31TU U31TU31T

4.9 Üleannustamine

Kogemused eptifibatiidi üleannustamise kohta inimestel on äärmiselt piiratud. Juhuslike suurte booluste manustamise, üleannustamisena teatatud kiire infundeerimise või suurte kumulatiivsete annuste manustamisel ei tekkinud raskeid kõrvaltoimeid. PURSUIT uuringus oli 9 patsienti, kes said booluse ja/või infusiooni soovitatud annusest vähemalt kaks korda suuremas annuses või kes identifitseeriti uurija poolt kui üleannuse saanud patsient. Ühelgi

neist patsientidest ei esinenud rasket verejooksu, kuigi ühe patsiendi puhul, kellele tehti koronaararterite šunteerimine, teatati mõõdukast verejooksust. Ühelgi patsiendil ei esinenud koljusisest verejooksu.

Potentsiaalselt võib eptifibatiidi üleannustamine viia verejooksu tekkimisele. Lühikese poolväärtusaja ja kiire kliirensi tõttu saab eptifibatiidi aktiivsust kohe tõkestada infusiooni peatamisega. Seetõttu ei ole dialüüsi vajadus tõenäoline, kuigi eptifibatiid on dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused n

Farmakoterapeutiline grupp: tromboosivastased ained (trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin), ATC kood: B01AC16. p Toimemehhanism Eptifibatiid on sünteetiline tsükliline heptapeptiid, mis sisalldab kuus aminohapet, sh üks tsüsteiinamiidi ja üks merkaptopropionüüli (desaminotsüsteinüül) jääk. Ravim on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor ja kuulub RGD (arginiin-glütsiin-aspartaat)- mimeetikumide klassi. Eptifibatiid inhibeerib pöörduvalt trombotsüütide agregatsiooni, vältides fibrinogeeni, von Willebrandi faktori ja teiste adhesiivsete liganidide seostumist glükoproteiini (GP)IIb/IIIa retseptoritega. Farmakodünaamilised toimed Eptifibatiid inhibeerib trombotmsüütide agregatsiooni annusest ja kontsentratsioonist sõltuvalt, nagu on näidatud ex vivo trombotsüütide agregatsioonil, kasutades trombotsüütide agregatsiooni indutseerimisek s adenosiindifosfaati (ADP) ja teisi agoniste. Eptifibatiidi toime tekib kohe pärast 180 miknrogrammi/kg intravenoosse booluse manustamist. Kui sellele järgneb 2,0 mikrogrammi/kg/min pidev infusioon, tekitab see re˛iim rohkem kui 80%-l patsientidest > 80%-lise ADP poolt indutseeritud ex vivo trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimise kaltsiumi füsioloogiliste kontsentratsioonide juures. l i m Trombotsüütide agregatsioon oli kergesti pöörduv ning trombotsüütide funktsioon taastus algsele tasemele (> 50% trombotsüütide agregatsioonist) 4 tunni jooksul pärast 2,0 mikrogriammi/kg/min pideva infusiooni lõpetamist. ADP poolt indutseeritud ex vivo v trombotsüütide agregatsiooni mõõtmised kaltsiumi füsioloogiliste kontsentratsioonide juures (D-fenaüülalanüül-L-prolüül-L-arginiinklorometüülketoon antikoagulant) patsientidel, kellel esiRnes ebastabiilne stenokardia ja Q-sakita müokardi infarkt, näitasid kontsentratsioonist sõltuvat inhibeerimist, mille puhul IC (50% inhibeeriv kontsentratsioon) oli umbes 550 ng/ml ja IC (80% inhibeeriv kontsentratsioon) oli umbes 1100 ng/ml. Neerupuudulikkusega patsientidel on trombotsüütide agregatsiooni pärssimise kohta andmeid piiratud hulgal. Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) saavutati 2 mikrogrammi/kg/min manustamise järgselt 24 tunniks 100% inhibeerimine. Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min), kellele manustati 1 mikrogramm/kg/min, saavutati 24 tunniks 80% inhibeerimine enam kui 80% patsientidest. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

PURSUIT uuring Ebastabiilse stenokardia (UA)/Q-sakita müokardi infarkti (NQMI) peamine uuring oli PURSUIT. Selles topeltpimedas, randomiseeritud ja platseebokontrollitud uuringus osales 726 keskust 27 riigist ja see hõlmas 10 948 ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardi infarktiga patsienti. Patsiendid kaasati uuringusse ainult siis, kui neil oli viimase 24 tunni jooksul esinenud puhkeolekus stenokardia (= 10 minuti) ja neil esines:

• kas ST-segmendi muutused: ST depressioon > 0,5 mm alla 30 minuti või püsiv ST tõus > 0,5 mm, mis ei vajanud reperfusioonravi ega trombolüütilisi aineid; T-saki inversioon (> 1 mm), d
• või CK-MB aktiivsuse tõus.

Patsiendid randomiseeriti kas platseebot, eptifibatiidi boolust annuses 18n0 mikrogrammi/kg, millele järgnes 2,0 mikrogrammi/kg/min infusioon (180/2,0) või eptifibatiidi boolust annuses 180 mikrogrammi/kg, millele järgnes 1,3 mikrogrammi/kg/min infusioon (180/1,3) saavatesse rühmadesse. Infusiooni jätkati kas haiglast väljakirjutamiseni, koronaararterite šunteerimiseni (CABG) või kuni 72 tunni jooksul olenevalt sellest, milline sündmus toimus esimesena. PCI teostamisel jätkati eptifibatiidi infusiooni 24 tunni jooksul pärast protselduuri ja sel juhul võis infusiooni kestus ulatuda 96 tunnini. a Vastavalt protokollile lõpetati uuring 180/1,3 rühmas pärast vaheanalüüsi, kui selgus, et mõlemas aktiivse ravi rühmas esines sama verejuooksude sagedus. Patsiente raviti vastavalt uurimiskeskuse tavailistele standarditele. Seetõttu erinesid angiograafia, PCI ja CABG sagedused keskuste ja riikide vahel küllaltki palju. PURSUIT uuringus osalenud patsientidest tehti 13ü%-l eptifibatiidi infusiooni ajal PCI, kellest umbes 50%-le paigaldati intrakoronaarsed stendid; 87% raviti medikamentoosselt (ilma PCI-ta eptifibatiidi infusiooni ajal). Suur enamus patsientidest sai atsetüülsalitsüülhapet (75...325 mg üks kord päevas). Fraktsioneerimata hepariini m anustati intravenoosselt või subkutaanselt vastavalt arsti korraldusele, kõige sagedanmini intravenoosse 5000-ühikulise boolusena, millele järgnes pidev infusioon 1000 ühikut/h. Soovitatav eesmärk oli saavutada aPPT 50...70 sekundit. Kokku 1250 patsiendil sooritati PCI 72 tunni jooksul pärast randomiseerimist ning sel juhul said nad fraktsioneerimata hepariini, et hoida aktiveeritud hüübivusaeg vahemikus 300...350 sekundit. l i m Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli surm ükskõik millisel põhjusel või uus müokardi infarkt (MI) (hinnatud pimesüsteemil vastava komitee poolt) 30 päeva jooksul alates randomiseeriimisest. MI esinemist võis defineerida kui asümptomaatilist, mida näitas CK-MB v aktiivsuse tõus või uue Q-saki ilmnemine. a EpRtifibatiid, manustatuna annuses 180/2,0, vähendas platseeboga võrreldes oluliselt esmase tulemusnäitaja esinemissagedust (tabel 1): 1000 ravitud patsiendi kohta umbes 15 ärahoitud juhtu: Tabel 1 Surmajuhtude / komitee poolt hinnatud MI esinemissagedus («Vastavalt randomiseerimisele ravitud» populatsioon) Aeg Platseebo Eptifibatiid p-väärtus 30 päeva 743/4697 667/4680 0,034 a a: Platseebo ja eptifibatiidi erinevuse Pearsoni hii-ruut test.

Esmane tulemusnäitaja oli enamasti seotud müokardi infarktiga. Tulemusnäitaja esinemissagedus vähenes eptifibatiidi saavatel patsientidel ravi varases järgus (esimese 72...96 tunni jooksul) ja vähenemine püsis 6 kuu jooksul ilma oluliselt suremust mõjutamata.

Eptifibatiidist saavad kõige rohkem kasu need patsiendid, kellel esineb kõrge risk müokardi infarkti tekkimiseks esimese 3...4 päeva jooksul pärast ebastabiilse stenokardia algust. Vastavalt epidemioloogilistele leidudele on kardiovaskulaarsete tüsistuste suurem esinemissagedus seotud teatud näitajatega, näiteks: − vanus, d − tõusnud pulsisagedus või vererõhk, − püsiv või korduv isheemiline kardiaalne valu, − väljendunud muutused EKG-s (eriti ST-segmendi muutused), n − tõusnud südame ensüümide aktiivsus või markerid (nt CK-MB, troponiinid) ja − südamepuudulikkus. PURSUIT-uuring viidi läbi sellel ajal, kui ägeda koronaarsündroomi standardravi erines praegusest, kus ravi põhineb trombotsüütide ADP retseptorite (P2Y12) antagonistide kasutamisel ning rutiinsel koronaarisiseste stentide paigaldamisel. õ ESPRIT uuring ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy – trombotsüütide IIb/IIIa retseptori supressiooni tugebvdamine eptifibatiidi raviga) oli intrakoronaarse stentimisega plaanilise PCI puhune topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrollitud uuring (n=2064). Kõik patsiendid said rutiinset standardravig ja nad randomiseeriti kas platseebot või eptifibatiidi (2 boolust 180 mikrogrammi/kg ja pidev infusioon kuni haiglast välja kirjutamiseni või maksimaalselt 18...24 tunni jooksul) saavatesse rühmadesse. Esimest boolust ja infusiooni alustati samaaegselt, kohe pärast PCI protseduuri ning sellele järgnes teine boolus 10 minutit pärast esimest. Infusiooni kiirus oli 2,0 mikrogrammi/kg/min patsientidel, kelle seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli = 175 mikromooli/l või 1,0 mikrogrammi/kg/min kui seerumi kratiniin oli > 175 kuni 350 mikromooli/l. Uuringu eptifibatiidi rühmas said peaaegu kõik patsiendid aspiriini (99,7 %) ning 98,1 % said tienopüridiini (klopid ogreeli 95,4 % ja tiklopidiini 2,7 %). PCI päeval enne kateteriseerimist said 53,2 % tienopülridiini (klopidogreeli 52,7 %; tiklopidiini 0,5 %), seda peamiselt i küllastusannumsena (300 mg või rohkem). Platseebo rühm oli võrreldav (aspiriin 99,7 %, klopidogreel 95,9 %, tiklopidiin 2,6 %). i ESPRIT vuuring kasutas PCI ajal hepariini manustamise lihtsustatud re˛iimi, mis koosnes algsest boolusest 60 ühikut/kg, eesmärgiga saavutada aktiveeritud hüübivusaeg a 200...300 sekundit. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli surm (D), MI, kiire südamelihase R revaskulariseerimine (UTVR - urgent target vessel revascularisation) ja akuutne antitrombootiline ravi GP IIb/IIIa inhibiitoriga (RT - rescue therapy) 48 tunni jooksul alates randomiseerimisest. MI identifitseeriti laboratoorsete CK-MB põhikriteeriumite alusel. Selle diagnoosi jaoks pidi pärast PCI protseduuri esinema 24 tunni jooksul vähemalt kaks CK-MB väärtust, mis olid = 3 korda üle normi ülemise piiri. Seetõttu polnud diagnoosi kinnitamine komitee poolt tarvilik. MI võidi ka arvesse võtta pärast komitee otsuse langetamist uurija raporti kohta. Esmase tulemusnäitaja [surm, MI, UTVR või trombolüütiline ravi 48 tunni jooksul] analüüs näitas 37 % suhtelist ja 3,9 % absoluutset vähenemist eptifibatiidirühmas (6,6 % episoode versus 10,5 %, p = 0,0015). Esmase tulemusnäitaja sagedus oli seotud peamiselt

ensümaatilise MI esinemise, mis identifitseeriti PCI järgse südameensüümide aktiivsuse varase tõusuga, vähenemisega (80 MI-d 92-st platseeborühmas vs 47 MI-d 56-st eptifibatiidirühmas). Ensümaatilise MI kliiniline olulisus on senini vastuoluline.

Sarnased tulemused saadi ka kahe sekundaarse tulemusnäitaja puhul, mida hinnati 30 päeva pärast: kolmest komponendist - surm, MI ja UTVR – koosnev tulemusnäitaja või surma ja MI kombinatsioon.

Tulemusnäitaja esinemissagedus vähenes eptifibatiidi saavatel patsientidel üsnda ravi alul. Hilisemat lisanduvat kasu ei täheldatud kuni 1 aasta jooksul. Veritsusaja pikenemine n Eptifibatiidi manustamine intravenoosse booluse ja infusioonina pikendab veritsusaega umbes 5 korda. See pikenemine on pöörduv infusiooni lõpetamisel, kusjuures veritsusajad saavutavad enam-vähem baasväärtuse umbes 6 (2...8) tunni jooksupl. Üksinda manustatuna ei avaldanud eptifibatiid mõõdetavat toimet protrombiini ajale (PTp) või aktiveeritud osalisele tromboplastiini ajale (aPTT). EARLY-ACS uuring l EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome – glükoproteiin IIb/IIIa varane inhibeerimine mitte-ST-segmendi elevatsiooniga koronaarsündroomi korral) uuringus võrreldi NSTE ACS kõrge riskiga patsientidel eptifibatiidi varast rutiinset manustaumist platseebo manustamisega (koos eptifibatiidi hilisema provisoorse kasutamisega kateteriseerimise laboris), mida kasutati kombinatsioonis antitrombootilise raviga (ASiA, UFH, bivalirudiin, fondapariinuks või madalmolekulaarne hepariin). 12...96 tundi pärast uuringuravimi manustamist pidid patsiendid edasise ravina läbima invasiüivse protseduuri. Patsiendid võisid saada medikamentoosset ravi, läbima koronaararteri šunteerimise (CABG) või perkutaanse koronaarinterventsiooni (PCI). Erinevalt Euroopa Liidus heaks kiidetud annustamise skeemist manustati uuringus enne infusimooni uuringuravimit kaks korda boolusena (10 minutilise vahega). Eptifibatiidi varane rutiinnne kasutamine invasiivset ravi saanud kõrge riskiga NSTE-ASC optimaalselt ravitud populatsioonil ei andnud statistiliselt olulist vähenemist liidetud esmaste tulemusnäitajate osas nagu surm, MI, RI-UR ja TBO 96 tunni jooksul võrreldes hilisema provisoorse eptifibatiidi ravirežiimiga (9,3% varase eptifibatiidi patsientidel versus 10,0% l patsientidel, kes saiid hilisema provisoorse eptifibatiidi; riskide suhe OR=0,920; 95% m CI=0,802-1,055; p=0,234). GUSTO tõsist/eluohtlikku verejooksu esines harva ja see oli võrreldav mõlemas ravirühmas (0,8%). GUSTO mõõdukat või tõsist/eluohtlikku verejooksu esines märkiimisväärselt sagedamini varase rutiinse eptifibatiidi grupis (7,4% versus 5,0% v hilisema provisoorse eptifibatiidi grupis; p <0,001). Sarnaseid erinevusi täheldati TIMI suure verejoaoksu osas (118 [2,5%] varane rutiinne kasutamine vs. 83 [1,8%] hilisem provisoorne kaRsutamine; p=0,016). Varase rutiinse eptifibatiidi ravist saadavat statistiliselt olulist kasu ei demonstreeritud patsientide alagrupis, keda raviti medikamentoosselt või medikamentoosse ravi ajal enne PCI või CABG läbiviimist. EARLY ACS uuringu post hoc analüüsis oli mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel annuse vähendamisest saadava kasu riski suhe ebaveenev. Esmase tulemusnäitaja juhtumite esinemus oli 11,9 % nendel patsientidel, kes said vähendatud annust (1 mikrogramm/kg/min) versus 11,2% patsientidel, kes said standardse annuse eptifibatiidi (2 mikrogrammi/kg/min) varase rutiini alusel (p=0,81). Eptifibatiidi hilisema provisoorse manustamise korral oli juhtumite esinemus 10% versus 11,5% patsientidel, kes said vastavalt vähendatud annust ja standardannust (p=0,61). TIMI suur verejooks esines 2,7 % patsientidel, kes said vähendatud

annust (1 mikrogramm/kg/min) versus 4,2% patsientidel, kes said standardse annuse eptifibatiidi (2 mikrogrammi/kg/min) varase rutiini alusel (p=0.36). Eptifibatiidi hilisema provisoorse manustamise korral oli TIMI suurte verejooksude esinemus 1,4% versus 2,0% patsientidel, kes said vastavalt vähendatud annust ja standardannust (p=0,54). GUSTO tõsise verejooksu esinemuses märkimisväärset erinevust ei olnud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Eptifibatiidi farmakokineetika on lineaarne ja annusega proportsionaalne booludse annuste 90 kuni 250 mikrogrammi/kg ja infusioonikiiruste 0,5 kuni 3,0 mikrogrammi/kg/min puhul. 2,0 mikrogrammi/kg/min infusiooni puhul on keskmine eptifibatiidi plasma tasakaalukontsentratsioon südame isheemiatõvega patsientidel 1,5 kuni 2n,2 mikrogrammi/ml. Need plasmakontsentratsioonid saavutatakse kiiresti, kui infusioonile eelneb 180 mikrogrammi/kg boolus. Eptifibatiidi sidumise tase inimese plasma proteiinidega on umbes 25 %. Samas populatsioonis on plasma eliminatsiooni poolvpäärtusaeg umbes 2,5 tundi, plasma kliirens 55 kuni 80 ml/kg/tunnis ja jaotusruumala umbesp 185 kuni 260 ml/kg. Tervetel isikutel moodustas renaalne ekskretsioon umbes 50 % kogu keha kliirensist; umbes 50 % eritub muutumatul kujul. Mõõduka kuni raske neerupluudulikkusega (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) patsientidel vähenes eptifibatiidi kliirens ligikaudu 50% ja püsikontsentratsiooni faasi plasmakontsentratsioon ligikaudu kahekordistus. Formaalseid farmakokineetilisi koostoime uuringuid ei ole läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilises uuringus ei leitud eptifibatiiudil koostoimeid järgmiste ravimitega: amlodipiin, atenolool, atropiin, kaptopriil, tsefasoliin, diasepaam, digoksiin, diltiaseem, difenhüdramiin, enalapriil, fentanüül, furosemiiid, hepariin, lidokaiin, lisinopriil, metoprolool, midasolaam, morfiin, nitraadid, nifedipiin ja varfariin.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eptifibatiidi toksikoloogiliste umuringute hulka kuuluvad ühekordsete ja korduvate annuste uuringud rottidel, küülikutel ja ahvidel, reproduktsiooniuuringud rottidel ja küülikutel, in vitro ja in vivo geneetilised toksilis use uuringud ning ärrituse, ülitundlikkuse ja antigeensuse uuringud. Sellise farmakonloogilise profiiliga ainel ei leitud mingeid ootamatuid toksilisi toimeid ja tulemused kinnitusid hilisema kliinilise kogemuse alusel. Peamiseks kõrvaltoimeks olid verejooksud. Eptifibatiidil ei leitud genotoksilist toimet. l Teratoloogilised uiuringud on läbi viidud eptifibatiidi pideva intravenoosse infusiooniga m tiinetele rottidele päevastes koguannustes kuni 72 mg/kg/päevas (umbes 4 korda keha pindala alusel inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest suurem) ning tiinetele küülikutele päevastes koiguannustes kuni 36 mg/kg/päevas (umbes 4 korda keha pindala alusel inimesele v soovitatavast maksimaalsest annusest suurem). Neis uuringutes ei leitud viiteid sigivuashäiretele või loote kahjustustele eptifibatiidi tõttu. Reproduktsiooniuuringud looRmaliikidel, kellel eptifibatiid on samasuguse farmakoloogilise aktiivsusega kui inimesel, ei ole kättesaadaval. Seetõttu ei saa nende alusel hinnata eptifibatiidi toksilisust reproduktiivsele funktsioonile (vt lõik 4.6). Eptifibatiidi kantserogeenset potentsiaali ei ole pikaajalistes uuringutes hinnatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat Naatriumhüdroksiid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

INTEGRILIN ei sobi kokku furosemiidiga.

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi INTEGRILIN’i segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat n

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Hoida originaalpakendis, valgusep eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks 100 ml I tüüpi klaasviaal, mis on suletud butüülkummist korgiga ja kinnitatud kroogitud alumiiniumist ümbrisega.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käusitlemiseks

Füüsikalised ja keemilised sobivuse testid näiitavad, et INTEGRILIN’i võib manustada intravenoosselt koos atropiinsulfaadi, dobutamiini, hepariini, lidokaiini, meperidiini, metoprolooli, midasolaami, morfiini, nüitroglütseriini, koeplasminogeeni aktivaatori või verapamiiliga. INTEGRILIN sobib 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahusega ja 5% glükoosiga Normosol R-is nii kaaliumkloriidiga kui ilma. Täpsem informatsioon Normosol R-i koostise kohta vt ravimi ommaduste kokkuvõte. Enne kasutamist kontrollida v iaali sisaldist. Sademe esinemise või värvuse muutuse korral mitte kasutada. Manustamnise ajal ei ole vajalik INTEGRILIN’i lahust valguse eest kaitsta. Pärast avamist kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada. l i m

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithiKline (Ireland) Limited v 12 Riverwalk Citywaest Business Campus DuRblin 24 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/109/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE

KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 01.07.1999

Müügiloa uuendamise kuupäev: 09.07.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

l i m

i v a R

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTEGRILIN 2 mg/ml, süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Süstelahuse 1 ml sisaldab 2 mg eptifibatiidi. Üks viaal 10 ml süstelahusega sisaldab 20 mg eptifibatiidi. Teadaolevat toimet omavad abiained n 10 ml viaali kohta sisaldab 13.8 mg naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. p

3. RAVIMVORM

Süstelahus Selge, värvitu lahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INTEGRILIN on ette nähtud kasutamiseks koos atsetüülsalitsüülhappe ja fraktsioneerimata hepariiniga. INTEGRILIN on näidustatud varase müokardi infarkti vältimiseks täiskasvanutel, kellel esineb ebastabiilne stenokard ia või Q-sakita (non-Q-wave) müokardi infarkt, kui viimane rindkerevalu episood esinnes 24 tunni jooksul ja esinevad muutused elektrokardiogrammis (EKG) ja/või tõusnud kardiaalsete ensüümide aktiivsus. INTEGRILIN-ravist saavad enam kasu patsiendid, kellel esineb müokardi infarkti tekkimise l kõrge risk esimesei 3...4 päeva jooksul pärast ägedate stenokardia sümptomite tekkimist, sh m näiteks need patsiendid, kellele tõenäoliselt teostatakse varane PTKA (perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) (vt lõik 5.1). i v

4.2 Annustamine ja manustamisviis

a KäResolev preparaat on ette nähtud ainult haiglas kasutamiseks. Seda peavad manustama spetsialistid, kellel on varasemaid kogemusi ägedate koronaarsündroomide ravis. INTEGRILIN’i infusioonilahust tuleb kasutada koos INTEGRILIN’i süstelahusega. Soovitatav on hepariini samaaegne manustamine, välja arvatud juhul, kui see on vastunäidustatud põhjustel, nagu näiteks hepariini kasutamisega seotud trombotsütopeenia esinemine anamneesis (vt „Hepariini manustamine“, lõik 4.4). INTEGRILIN on ette nähtud ka kasutamiseks koos atsetüülsalitsüülhappega, sest see on osa ägedate koronaarsündroomide standardravist, välja arvatud juhul, kui atsetüülsalitsüülhape on vastunäidustatud. Annustamine

Täiskasvanud (= 18-aastased), kellel esineb ebastabiilne stenokardia (UA) või Q-sakita müokardi infarkt (NQMI) Soovitatav annus on intravenoosne boolus 180 mikrogrammi/kg, mida manustatakse võimalikult kiiresti pärast diagnoosimist. Sellele järgneb pidev infusioon 2,0 mikrogrammi/kg/min kuni 72 tunni jooksul koronaararteri šunteerimise (CABG – coronary artery bypass graft) või haiglast väljakirjutamiseni (kumb toimub varem). Kui eptifibatiidravi ajal tehakse perkutaanne koronaarne protseduur (PCI – percutaneous coronary intervention), jätkake infusiooni 20...24 tundi pärast PCI-d maksimaalse 96-tunnise ravi kestvuseni. d Erakorraline või pool-plaaniline operatsioon Kui patsient vajab ravi ajal eptifibatiidiga erakorralist või kiiret südameonperatsiooni, lõpetage infusioon kohe. Kui patsient vajab pool-plaanilist operatsiooni, lõpetage eptifibatiidi infusioon sobival ajal, et anda aega trombotsüütide funktsiooni normaliseerumiseks. Maksakahjustus p Kasutamise kogemused maksakahjustusega patsientidel on väga piiratud. Manustage ravimit ettevaatlikult maksakahjustusega patsientidele, kellel võivad esineda koagulatsioonihäired (vt lõik 4.3, protrombiini aeg). Ravim on vastunäidustatud kliilniliselt väljendunud maksakahjustusega patsientidel. Neerukahjustus Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirensu = 30...< 50 ml/min) patsientidele tuleb manustada intravenoosne boolusannus 180 mikrogrammi/kg, millele järgneb püsiinfusioon annuses 1,0 mikrogrammi/kg/min ülejäänud riavi kestel. See soovitus põhineb farmakodünaamilistel ja farmakokineetilistel andmetel. Kuid saadaolevad kliinilised kogemused ei kinnita, et see annuse moüdifitseerimine tooks kaasa ravist saadava kasu säilimise (vt lõik 5.1). Kasutamine raskema neerukahjustusega patsientidel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Lapsed Ravimit ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.n

4.3 Vastunäidustused

l INTEGRILIN’i eii tohi kasutada patsientide ravimiseks, kellel esineb: m − ülitundlikkus toimeaine või ravimi lõigus 6.1 loetletud ükskõik millise abiaine suhtes − anamneesis gastrointestinaalne, suur urogenitaalne või mingi muu aktiivne ebanoirmaalne verejooks viimase 30 ravipäeva jooksul v − anamneesis insult viimase 30 päeva jooksul või hemorraagiline insult ükskõik millal − aanamneesis teadaolev koljusisene haigus (kasvaja, arteriovenoosne malformatsioon, Raneurüsm) − suurem operatsioon või raske trauma viimase 6 nädala jooksul − anamneesis hemorraagiline diatees − trombotsütopeenia (< 100 000 rakku/mm ) − protrombiini aeg > 1,2 korra kontrollajast suurem või INR = 2,0 − raske hüpertensioon (antihüpertensiivse raviga süstoolne vererõhk > 200 mm Hg või diastoolne vererõhk > 110 mm Hg) − raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või sõltuvus neerudialüüsist − kliiniliselt oluline maksakahjustus − kaasnev või planeeritav muu parenteraalse glükoproteiin (GP) IIb/IIIa inhibiitori manustamine

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooks INTEGRILIN on antitrombootiline aine, mis toimib trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivalt; seetõttu tuleb patsienti ravi ajal hoolikalt verejooksu nähtude suhtes jälgida (vt lõik 4.8). Naissoost, eakatel ja väikese kehakaalu või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens > 30...< 50 ml/min) patsientidel võib esineda suurem verejooksu risk. Jälgige neid patsiente verejooksu suhtes hoolikalt. Nagu näidati Early ACS uuringus, võib suurem verejooksu risk esineda ka neil patsientidel, kes saavad varakult INTEGRILIN’i (nt juba diagnoosimisel), võrreldes nendega, kes saavad seda vahetult enne PCI-d. n Erinevalt heakskiidetud näidustustest Euroopa Liidus, manustati kõikidele selles uuringus osalejatele enne infusiooni kahekordne boolusannus (vt lõik 5.1) Verejooks on kõige tavalisem arteriaalse juurdepääsutee kohas ppatsientidel, kellele tehakse perkutaanseid arteriaalseid protseduure. Kõiki potentsiaalseid verejooksu kohti tuleb hoolikalt jälgida, nt kateetri paigalduskohti; arteriaalseid ja venoosseid punktsiooni- või süstekohti; gastrointestinaal- ja urogenitaaltrakti. Samuti tuleb mõelda lteistele potentsiaalsetele verejooksu kohtadele nagu tsentraalne ja perifeerne närvisüsteem ning retroperitoneaalruum. Kuna INTEGRILIN inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, tuleb olla ettevaatlik ravimi kasutamisel koos teiste ravimitega, mis mõjutavuad hemostaasi, sh tiklopidiin, klopidogreel, trombolüütikumid, suukaudsed antikoagulandid, dekstraani lahused, adenosiin, sulfiinpürasoon, prostatsükliin, mittesteroidseid põletikuvastased ravimid või dipüridamool (vt lõik 4.5). Puudub kogemus INTEGRILIN’i ja madalmolekulaarsete hepariinide kooskasutamise osas. INTEGRILIN’i kasutamise kliminiline kogemus patsientidel, kelle jaoks trombolüütiline ravi on üldiselt näidustatud (nt äge transmuraalne müokardi infarkt uute patoloogiliste Q- sakkidega või ST-segmendi e levatsiooniga või Hisi kimbu vasaku sääre blokaadiga EKG-s) on piiratud. Seetõttu ei sonovitata nende seisundite korral INTEGRILIN’i kasutada (vt lõik 4.5). INTEGRILIN’i infusioon tuleb lõpetada koheselt, kui tekivad trombolüütilist ravi nõudvad l asjaolud, kui patsiiendile tuleb teha erakorraline koronaaršunteerimise operatsioon või patsient m vajab intraaortaalset balloonpumpa. Kui tekib tõisine verejooks, mis ei ole surumise abil peatatav, tuleb otsekohe lõpetada v INTEGRILIN’i ja samal ajal manustatava fraktsioneerimata hepariini infusioon. a ArRteriaalsed protseduurid Ravi ajal eptifibatiidiga tõuseb oluliselt verejooksude sagedus, eriti reiearteri piirkonnas, kust viiakse sisse kateeter. Kontrollige, et punkteeritaks ainult reiearteri eesmine sein. Arteriaalse kanüüli võib eemaldada siis, kui vere hüübimine on muutunud normaalseks (nt kui aktiveeritud hüübivusaeg on alla 180 sekundi (tavaliselt 2...6 tundi pärast hepariini manustamise lõpetamist)). Pärast kanüüli eemaldamist tuleb läbi viia hemostaas ja seda hoolikalt jälgida. Trombotsütopeenia ja GP IIb/IIIa inhibiitoritega seotud immunogeensus INTEGRILIN inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, kuid tõenäoliselt ei mõjuta trombotsüütide eluvõimelisust. Kliinilistes uuringutes on näidatud, et trombotsütopeenia esinemissagedus oli madal ja sarnane eptifibatiidi ja platseeboga ravitud patsientidel.

Turustamisjärgselt on eptifibatiidi manustamisel täheldatud trombotsütopeenia, sh akuutse sügava trombotsütopeenia esinemist (vt lõik 4.8).

Mehhanism, mille kaudu eptifibatiid võib tekitada kas immuun- ja/või mitte- immuunvahendatud trombotsütopeeniat, ei ole täielikult selge. Immuun-vahendatud mehhanismi poolt viitas eptifibatiid-ravi seostamine antikehade tekkega, mis tunnevad ära eptifibatiidi poolt haaratud GPIIb/IIIa retseptori. Trombotsütopeenia ilmnemist pärast esmast kokkupuudet GPIIb/IIIa inhibiitoriga võib seletada asjaoluga, et mõnedel inimestel ongi need antikehad organismis algselt olemas. d Kuna nii korduv kokkupuude mistahes GP IIb/IIIa ligandi-mimeetilise ainega (nt abtsiksimab või eptifibatiid) kui ka GP IIb/IIIa inhibiitori esmakordne manustamine vnõib olla seotud immuun-vahendatud trombotsütopeenilise vastureaktsiooniga, on vajalik patsiendi jälgimine, st trombotsüütide arvu tuleb määrata enne ravi algust, 6 tunni jooksul pärast manustamist ja seejärel ravi ajal vähemalt kord päevas ning viivitamata ootamatu vperejooksu kliiniliste tunnuste ilmnemisel. p Kui täheldatakse trombotsüütide arvu kroonilist vähenemist kuni < 100,000/mm3 või ägeda väljendunud trombotsütopeenia esinemist, tuleb koheselt lõlpetada mistahes ravimi manustamine, millel teadaolevalt on või võiks olla trombotsütopeeniline toime, sh eptifibatiid, hepariin ja klopidogreel. Trombotsüütide ülekande vajadus tuleb igal üksikjuhul otsustada vastavalt kliinilise seisundi hinnangule. INTEGRILIN´i kohta puuduvad andmed kasutamisest patsientidel, kellel on varem tekkinud immuun-vuahendatud trombotsütopeenia teistest parenteraalsetest GP IIb/IIIa inhibiitoritest. Seetõttu ei soovitata eptifibatiidi manustada patsientidele, kellel on varem esinenud immuiun-vahendatud trombotsütopeeniat GP IIb/IIIa inhibiitorite, sh eptifibatiidi, tõttu. Hepariini manustamine Hepariini manustamist soovitatakse juhul, kui ei ole vastunäidustusi (nt anamneesis hepariini kasutamisega seotud trombotsümtopeenia). UA/NQMI: Patsiendi jaoks, k es kaalub = 70 kg, soovitatakse 5000-ühikulist boolust, millele järgneb pidev intravenoosnne infusioon 1000 ühikut/tunnis. Kui patsient kaalub < 70 kg, soovitatakse boolust annuses 60 ühikut/kg, millele järgneb infusioon 12 ühikut/kg/tunnis. Aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT) tuleb jälgida, et hoida seda vahemikus 50 kuni 70 sekundit; aeg üle 70 sekundi võib tekitada suurenenud verejooksude riski. l i m Kui UA/NQMI korral tahetakse teha PCI-d, jälgige aktiveeritud hüübivusaega, hoides seda vahemikus 300...350 sekundit. Lõpetage hepariini manustamine, kui aktiveeritud hüübivusaeg ületab 300 siekundit; ärge manustage hepariini enne, kui see langeb alla 300 sekundi. v Laboraatoorsete näitude jälgimine EnRne INTEGRILIN’i infusiooni soovitatakse hemostaasi häirete kindlakstegemiseks teha järgmised laboratoorsed testid: protrombiini aeg (PT) ja aPTT, seerumi kreatiniini kontsentratsioon, trombotsüütide arv, hemoglobiini kontsentratsioon ja hematokrit. Hemoglobiini kontsentratsiooni, hematokritti ja trombotsüütide arvu tuleb samuti jälgida ravi esimese 6 tunni jooksul ja seejärel vähemalt kord päevas ravi ajal (või sagedamini, kui esineb oluline langus). Kui trombotsüütide arv langeb alla 100 000/mm , on vaja teha lisaanalüüse, et välistada pseudotrombotsütopeeniat. Lõpetage fraktsioneerimata hepariini manustamine. PCI patsientidel mõõtke ka aktiveeritud hüübivusaega. Naatrium See ravim sisaldab 10 ml viaali kohta 13.8 mg naatriumi, mis vastab 0.69% WHO poolt soovitatud maksimaalsest päevasest 2 g naatriumi kogusest täiskasvanule.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Varfariin ja dipüridamool INTEGRILIN ei suurendanud samaaegse varfariini ja dipüridamooli kasutamisega seotud suuremate ja väiksemate verejooksude riski. INTEGRILIN’iga ravitud patsientidel, kelle protrombiini aeg (PT) oli > 14,5 sekundit ja kes said samaaegselt varfariini, ei esinenud suuremat verejooksude riski. INTEGRILIN ja trombolüütilised ained Trombolüütilisi vahendeid saavatel patsientidel on andmed INTEGRILIN’i kasutamise kohta piiratud. Nii PCI kui ka ägeda müokardi infarkti uuringutes puudusid olunlised tõendid selle kohta, et eptifibatiid oleks suurendanud koe plasminogeeni aktivaatoriga seotud suurte või väikeste verejooksude riski. Eptifibatiid suurendas verejooksu riski manustamisel koos streptokinaasiga ühes ägeda müokardi infarkti uuringus. ST-elevatpsiooniga ägeda müokardi infarkti uuringus suurenes vähendatud annuses tenekteplaasi ja peptifibatiidi koosmanustamisel oluliselt nii suuremate kui ka väiksemate verejooksude risk võrreldes platseebo ja eptifibatiidi kasutamisega. 181 patsienti hõlmanud ägeda müokardi infarkti uuringus manustati eptifibatiidi (re˛iimiga boolussüst kuni 180 mikrogrammi/kg, millele järgnes infusioon kuni 2 mikrogrammi/kg/min kuni 72 tunni jooksul) samaaegselt streptokinaasiga (1,5 miljonit ühikut 60 minuti jooksul). Kõige kõrgemate uuritud infusioonikiiruste juurues (1,3 mikrogrammi/kg/min ja 2,0 mikrogrammi/kg/min) esines eptifibatiidi manustades verejookse sagedamini, kui ainult streptokinaasi manustamisel. i

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetaminüe

Rasedus Eptifibatiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsete põhjal ei saa vä listada toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vnt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. INTEGRILIN’i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik. Imetamine l i m Eptifibatiidi eritumine rinnapiima ei ole teada. Raviperioodil on soovitatav imetamine katkestada. i v

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

a PoRle asjakohane, sest INTEGRILIN on ette nähtud ainult haiglas kasutamiseks.

4.8 Kõrvaltoimed

Enamik eptifibatiidiga ravitud patsientidel esinevatest kõrvaltoimetest olid üldiselt seotud verejooksude või kardiovaskulaarsete komplikatsioonidega, mis esinevad selles patsientide populatsioonis sageli. Kliinilised uuringud Andmed kõrvaltoimete esinemissageduse kohta saadi kahest III faasi kliinilisest uuringust (PURSUIT ja ESPRIT). Neid uuringuid on lühidalt kirjeldatud allpool.

PURSUIT: See oli randomiseeritud topeltpimeuuring, mille käigus võrreldi Integrilin’i ja platseebo efektiivsust ja ohutust suremuse ja müokardi (re)infarkti vähendamisel ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardi infarktiga patsientidel.

ESPRIT: See oli topeltpime, mitmekeskuseline, randomiseeritud, paralleelsete rühmadega platseebokontrollitud uuring, mille käigus hinnati eptifibatiidravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellele plaaniti teha mitte-erakorraline perkutaanne koronaarne protseduur (PCI) koos stendi paigaldamisega. Uuringus PURSUIT koguti andmeid verejooksudega seotud ja mitteseotud komplikatsioonide kohta alates haiglast väljakirjutamisest kuni 30. päeva visiidini. Uuringus ESPRIT kirjeldati verejookse 48 tunni möödudes ja verejooksudega mitteseotud komplikatsnioone 30 päeva möödudes. Kuigi nii PURSUIT kui ESPRIT uuringus kasutati suurte ja väikeste verejooksude klassifitseerimisel TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) verejooksu kriteeriume, koguti PURSUIT andmed 30 päeva jooksul, samal ajal kui ESPRITp andmed piirdusid komplikatsioonidega 48 tunni jooksul või haiglast väljakirjutampiseni, ükskõik kumb saabus enne. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi ja esinemissagedluse järgi. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (= 1/10); sage (= 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (= 1/1000 kuni < 1/100); harv (= 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Need on absoluutsed teatamissagedused, mille puhul ei ole arvesse võetud platseebo puhul teatatud sagedusi. Iga kindla kõrvaltoime puhul, kui andmed saadi nii uPURSUIT kui ESPRIT uuringust, kasutati kõrvaltoime esinemissageduse määratlemisel suurimat kirjeldatud esinemissagedust. Teadke, et kõikide kõrvaltoimete puhul ei ole kindlaks tehtud põhjuslikku seost. Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: verejooks (suured ja väikesed verejooksud, sh reiearteri juurdepääsu, koronaararteri šunteerimisega [mCABG-coronary artery bypass grafting] seotud, seedetrakti, urogenitaaltrakti, retroperitoneaalne, intrakraniaalne, hematemees, hematuuria, suuõõne/orofarüngeaalne, he moglobiini/hematokriti langus ja muud). Aeg-ajalt: trombotsütopeenia. Närvisüsteemi häired l Aeg-ajalt: ajuisheeimia. m Südame häired Sage: südamieseiskus, vatsakeste virvendus, ventrikulaarne tahhükardia, kongestiivne v südamepuudulikkus, atrioventrikulaarne blokaad, kodade virvendus. a VaRskulaarsed häired Sage: hüpotensioon, šokk, flebiit. Südameseiskus, kongestiivne südamepuudulikkus, kodade virvendus, hüpotensioon ja šokk, mida kirjeldati sageli uuringus PURSUIT, olid põhihaigusega seotud kõrvaltoimed. Eptifibatiidi manustamine on seotud TIMI uuringugrupi kriteeriumide järgi klassifitseeritud suurte ja väikeste verejooksude esinemissageduse suurenemisega. Soovitatud terapeutilise annuse kasutamisel, mida manustati PURSUIT uuringus peaaegu 11000 patsiendile, oli verejooks kõige sagedasem eptifibatiidravi ajal täheldatud komplikatsioon. Kõige sagedasemad verejooksud olid seotud südame invasiivsete protseduuridega (koronaararteri šunteerimise [coronary artery bypass grafting, CABG] või reiearteri juurdepääsuga).

Väikest verejooksu defineeriti PURSUIT uuringus kui spontaanset makrohematuuriat, spontaanset hematemeesi, nähtavat verekaotust hemoglobiini langusega üle 3 g/dl või hemoglobiini langust üle 4 g/dl nähtava veritsuskoha puudumisel. Selles uuringus oli väike verejooks Integrilin-ravi väga sage komplikatsioon (>1/10 ehk 13,1% Integrilin’i versus 7,6% platseebo puhul). Verejooks tekkis sagedamini patsientidel, kes said samaaegselt hepariini, kui neile tehti PCI ja aktiveeritud hüübimisaeg (ACT) ületas 350 sekundit (vt lõik 4.4, hepariini kasutamine).

Suurt verejooksu defineeriti PURSUIT uuringus kui intrakraniaalset hemorraagdiat või hemoglobiini kontsentratsiooni langust üle 5 g/dl. Suurt verejooksu esines PURSUIT uuringus samuti väga sageli ja seda kirjeldati sagedamini Integrilin’i kui platseebo kasutamisel (≥1/10 ehk 10,8% versus 9,3%), kuid seda esines harva suurnel enamusel patsientidest, kellele ei tehtud koronaararteri šunteerimist 30 päeva jooksul pärast uuringuga liitumist. Koronaararteri šunteerimise läbi teinud patsientidel ei suurenenud verejooksu esinemissagedus Integrilin’i toimel platseebot saanud patsientidega võrreldes. PCI läbi teinud patsientide alagrupis täheldati suurt verejooksu sageli, 9,7% Intpegrilin’iga ravitud vs. 4,6% platseebot saanud patsientidest. Tõsiste või eluohtlike verejooksude esinemissagedus oli Inltegrilin’i puhul 1,9% ja platseebo puhul 1,1%. Vereülekannete vajadus suurenes Integrilin-ravi tõttu mõõdukalt (11,8% versus 9,3% platseebo puhul). Eptifibatiidravi ajal tekkinud muutused on tingituud ravimi teadaolevast farmakoloogilisest toimest, st trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimisest. Seega on verejooksuga seotud laboratoorsete näitajate (nt veritsusaeg) muutiused sagedased ja oodatavad. Maksafunktsiooni (SGOT/ASAT, SGPT/ALAT, bilirubiini, alkaalse fosfataasi) või neerufunktsiooni näitajate (seerumi kreatiniini- ja vere uurealämmüastiku sisaldus) osas ei täheldatud ilmseid erinevusi eptifibatiidiga ravitud ja platseebot saanud patsientide vahel. Müügiloa saamise järgne kogemmus Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv: surmaga lõppennud verejooks (enamik hõlmas kesk- ja perifeerse närvisüsteemi häireid: aju- või intrakraniaalseid hemorraagiaid); kopsuverejooks, äge väljendunud trombotsütopeenia, hematoom. l Immuunsüsteemi hiäired m Väga harv: anafülaktilised reaktsioonid. Naha ja nahiaaluskoe kahjustused v Väga harv: lööve, manustamiskoha häired nagu urtikaaria. a VõRimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemused eptifibatiidi üleannustamise kohta inimestel on äärmiselt piiratud. Juhuslike suurte booluste manustamise, üleannustamisena teatatud kiire infundeerimise või suurte kumulatiivsete annuste manustamisel ei tekkinud raskeid kõrvaltoimeid. PURSUIT uuringus oli 9 patsienti, kes said booluse ja/või infusiooni soovitatud annusest vähemalt kaks korda suuremas annuses või kes identifitseeriti uurija poolt kui üleannuse saanud patsient. Ühelgi

neist patsientidest ei esinenud rasket verejooksu, kuigi ühe patsiendi puhul, kellele tehti koronaararterite šunteerimine, teatati mõõdukast verejooksust. Ühelgi patsiendil ei esinenud koljusisest verejooksu.

Potentsiaalselt võib eptifibatiidi üleannustamine viia verejooksu tekkimisele. Lühikese poolväärtusaja ja kiire kliirensi tõttu saab eptifibatiidi aktiivsust kohe tõkestada infusiooni peatamisega. Seetõttu ei ole dialüüsi vajadus tõenäoline, kuigi eptifibatiid on dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused n

Farmakoterapeutiline grupp: tromboosivastased ained (trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin), ATC kood: B01AC16. p Toimemehhanism Eptifibatiid on sünteetiline tsükliline heptapeptiid, mis sisalldab kuus aminohapet, sh üks tsüsteiinamiidi ja üks merkaptopropionüüli (desaminotsüsteinüül) jääk. Ravim on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor ja kuulub RGD (arginiin-glütsiin-aspartaat)- mimeetikumide klassi. Eptifibatiid inhibeerib pöörduvalt trombotsüütide agregatsiooni, vältides fibrinogeeni, von Willebrandi faktori ja teiste adhesiivsete liganidide seostumist glükoproteiini (GP)IIb/IIIa retseptoritega. Farmakodünaamilised toimed Eptifibatiid inhibeerib trombotmsüütide agregatsiooni annusest ja kontsentratsioonist sõltuvalt, nagu on näidatud ex vivo trombotsüütide agregatsioonil, kasutades trombotsüütide agregatsiooni indutseerimisek s adenosiindifosfaati (ADP) ja teisi agoniste. Eptifibatiidi toime tekib kohe pärast 180 miknrogrammi/kg intravenoosse booluse manustamist. Kui sellele järgneb 2,0 mikrogrammi/kg/min pidev infusioon, tekitab see režiim rohkem kui 80%-l patsientidest > 80%-lise ADP poolt indutseeritud ex vivo trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimise kaltsiumi füsioloogiliste kontsentratsioonide juures. l i m Trombotsüütide agregatsioon oli kergesti pöörduv ning trombotsüütide funktsioon taastus algsele tasemele (> 50% trombotsüütide agregatsioonist) 4 tunni jooksul pärast 2,0 mikrogriammi/kg/min pideva infusiooni lõpetamist. ADP poolt indutseeritud ex vivo v trombotsüütide agregatsiooni mõõtmised kaltsiumi füsioloogiliste kontsentratsioonide juures (D-fenaüülalanüül-L-prolüül-L-arginiinklorometüülketoon antikoagulant) patsientidel, kellel esiRnes ebastabiilne stenokardia ja Q-sakita müokardi infarkt, näitasid kontsentratsioonist sõltuvat inhibeerimist, mille puhul IC (50% inhibeeriv kontsentratsioon) oli umbes 550 ng/ml ja IC (80% inhibeeriv kontsentratsioon) oli umbes 1100 ng/ml. Neerupuudulikkusega patsientidel on trombotsüütide agregatsiooni pärssimise kohta andmeid piiratud hulgal. Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) saavutati 2 mikrogrammi/kg/min manustamise järgselt 24 tunniks 100% inhibeerimine. Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min), kellele manustati 1 mikrogramm/kg/min, saavutati 24 tunniks 80% inhibeerimine enam kui 80% patsientidest. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

PURSUIT uuring Ebastabiilse stenokardia (UA)/Q-sakita müokardi infarkti (NQMI) peamine uuring oli PURSUIT. Selles topeltpimedas, randomiseeritud ja platseebokontrollitud uuringus osales 726 keskust 27 riigist ja see hõlmas 10 948 ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardi infarktiga patsienti. Patsiendid kaasati uuringusse ainult siis, kui neil oli viimase 24 tunni jooksul esinenud puhkeolekus stenokardia (= 10 minuti) ja neil esines:

• kas ST-segmendi muutused: ST depressioon > 0,5 mm alla 30 minuti või püsiv ST tõus > 0,5 mm, mis ei vajanud reperfusioonravi ega trombolüütilisi aineid; T-saki inversioon (> 1 mm), d
• või CK-MB aktiivsuse tõus.

Patsiendid randomiseeriti kas platseebot, eptifibatiidi boolust annuses 18n0 mikrogrammi/kg, millele järgnes 2,0 mikrogrammi/kg/min infusioon (180/2,0) või eptifibatiidi boolust annuses 180 mikrogrammi/kg, millele järgnes 1,3 mikrogrammi/kg/min infusioon (180/1,3) saavatesse rühmadesse. Infusiooni jätkati kas haiglast väljakirjutamiseni, koronaararterite šunteerimiseni (CABG) või kuni 72 tunni jooksul olenevalt sellest, milline sündmus toimus esimesena. PCI teostamisel jätkati eptifibatiidi infusiooni 24 tunni jooksul pärast protselduuri ja sel juhul võis infusiooni kestus ulatuda 96 tunnini. a Vastavalt protokollile lõpetati uuring 180/1,3 rühmas pärast vaheanalüüsi, kui selgus, et mõlemas aktiivse ravi rühmas esines sama verejuooksude sagedus. Patsiente raviti vastavalt uurimiskeskuse tavailistele standarditele. Seetõttu erinesid angiograafia, PCI ja CABG sagedused keskuste ja riikide vahel küllaltki palju. PURSUIT uuringus osalenud patsientidest tehti 13ü%-l eptifibatiidi infusiooni ajal PCI, kellest umbes 50%-le paigaldati intrakoronaarsed stendid; 87% raviti medikamentoosselt (ilma PCI-ta eptifibatiidi infusiooni ajal). Suur enamus patsientidest sai atsetüülsalitsüülhapet (75...325 mg üks kord päevas). Fraktsioneerimata hepariini m anustati intravenoosselt või subkutaanselt vastavalt arsti korraldusele, kõige sagedanmini intravenoosse 5000-ühikulise boolusena, millele järgnes pidev infusioon 1000 ühikut/h. Soovitatav eesmärk oli saavutada aPPT 50...70 sekundit. Kokku 1250 patsiendil sooritati PCI 72 tunni jooksul pärast randomiseerimist ning sel juhul said nad fraktsioneerimata hepariini, et hoida aktiveeritud hüübivusaeg vahemikus 300...350 sekundit. l i m Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli surm ükskõik millisel põhjusel või uus müokardi infarkt (MI) (hinnatud pimesüsteemil vastava komitee poolt) 30 päeva jooksul alates randomiseeriimisest. MI esinemist võis defineerida kui asümptomaatilist, mida näitas CK-MB v aktiivsuse tõus või uue Q-saki ilmnemine. a EpRtifibatiid, manustatuna annuses 180/2,0, vähendas platseeboga võrreldes oluliselt esmase tulemusnäitaja esinemissagedust (tabel 1): 1000 ravitud patsiendi kohta umbes 15 ärahoitud juhtu. Tabel 1 Surmajuhtude / komitee poolt hinnatud MI esinemissagedus («Vastavalt randomiseerimisele ravitud» populatsioon) Aeg Platseebo Eptifibatiid p-väärtus 30 päeva 743/4697 667/4680 0,034 a

a: Platseebo ja eptifibatiidi erinevuse Pearsoni hii-ruut test.

Esmane tulemusnäitaja oli enamasti seotud müokardi infarktiga. Tulemusnäitaja esinemissagedus vähenes eptifibatiidi saavatel patsientidel ravi varases järgus (esimese 72...96 tunni jooksul) ja vähenemine püsis 6 kuu jooksul ilma oluliselt suremust mõjutamata.

Eptifibatiidist saavad kõige rohkem kasu need patsiendid, kellel esineb kõrge risk müokardi infarkti tekkimiseks esimese 3...4 päeva jooksul pärast ebastabiilse stenokardiad algust. Vastavalt epidemioloogilistele leidudele on kardiovaskulaarsete tüsistuste suurem esinemissagedus seotud teatud näitajatega, näiteks: − vanus, n − tõusnud pulsisagedus või vererõhk, e − püsiv või korduv isheemiline kardiaalne valu, − väljendunud muutused EKG-s (eriti ST-segmendi muutused), − tõusnud südame ensüümide aktiivsus või markerid (nt CKp-MB, troponiinid) ja − südamepuudulikkus. PURSUIT-uuring viidi läbi sellel ajal, kui ägeda koronaarsündrolomi standardravi erines praegusest, kus ravi põhineb trombotsüütide ADP retseptorite (P2Y12) antagonistide kasutamisel ning rutiinsel koronaarisiseste stentide paigaldamisel. ESPRIT uuring ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy – trombotsüütide IIb/IIIa retseptori supressiooni tugevdamine eptifibatiidi raviga) oli intrakoronaarse stentimisega plaanilise PCgI puhune topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrollitud uuring (n=2064). Kõik patsiendid said rutiinset standardravi ja nad randomiseeriti kas platseebot või eptifibatiidi (2 boolust 180 mikmrogrammi/kg ja pidev infusioon kuni haiglast välja kirjutamiseni või maksimaalselt 18...24 tunni jooksul) saavatesse rühmadesse. Esimest boolust ja infusiononi alustati samaaegselt, kohe pärast PCI protseduuri ning sellele järgnes teine boolus 10 minutit pärast esimest. Infusiooni kiirus oli 2,0 mikrogrammi/kg/min patsientidel, kelle seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli = 175 mikromooli/l või 1,0 mikrogrammi/kg /min kui seerumi kratiniin oli > 175 kuni 350 mikromooli/l. l i Uuringu eptifmibatiidi rühmas said peaaegu kõik patsiendid aspiriini (99,7 %) ning 98,1 % said tienopüridiini (klopidogreeli 95,4 % ja tiklopidiini 2,7 %). PCI päeval enne kateteriseerimist said 53,2 %i tienopüridiini (klopidogreeli 52,7 %; tiklopidiini 0,5 %), seda peamiselt v küllastusannusena (300 mg või rohkem). Platseebo rühm oli võrreldav (aspiriin 99,7 %, klopidaogreel 95,9 %, tiklopidiin 2,6 %). R ESPRIT uuring kasutas PCI ajal hepariini manustamise lihtsustatud re˛iimi, mis koosnes algsest boolusest 60 ühikut/kg, eesmärgiga saavutada aktiveeritud hüübivusaeg 200...300 sekundit. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli surm (D), MI, kiire südamelihase revaskulariseerimine (UTVR - urgent target vessel revascularisation) ja akuutne antitrombootiline ravi GP IIb/IIIa inhibiitoriga (RT - rescue therapy) 48 tunni jooksul alates randomiseerimisest. MI identifitseeriti laboratoorsete CK-MB põhikriteeriumite alusel. Selle diagnoosi jaoks pidi pärast PCI protseduuri esinema 24 tunni jooksul vähemalt kaks CK-MB väärtust, mis olid = 3 korda üle normi ülemise piiri. Seetõttu polnud diagnoosi kinnitamine komitee poolt tarvilik. MI võidi ka arvesse võtta pärast komitee otsuse langetamist uurija raporti kohta.

Esmase tulemusnäitaja [surm, MI, UTVR või trombolüütiline ravi 48 tunni jooksul] analüüs näitas 37 % suhtelist ja 3,9 % absoluutset vähenemist eptifibatiidirühmas (6,6 % episoode versus 10,5 %, p = 0,0015). Esmase tulemusnäitaja sagedus oli seotud peamiselt ensümaatilise MI esinemise, mis identifitseeriti PCI järgse südameensüümide aktiivsuse varase tõusuga, vähenemisega (80 MI-d 92-st platseeborühmas vs 47 MI-d 56-st eptifibatiidirühmas). Ensümaatilise MI kliiniline olulisus on senini vastuoluline.

Sarnased tulemused saadi ka kahe sekundaarse tulemusnäitaja puhul, mida hinnati 30 päeva pärast: kolmest komponendist - surm, MI ja UTVR – koosnev tulemusnäitaja vdõi surma ja MI kombinatsioon. Tulemusnäitaja esinemissagedus vähenes eptifibatiidi saavatel patsientidnel üsna ravi alul. Hilisemat lisanduvat kasu ei täheldatud kuni 1 aasta jooksul. Veritsusaja pikenemine p Eptifibatiidi manustamine intravenoosse booluse ja infusiooninpa pikendab veritsusaega umbes 5 korda. See pikenemine on pöörduv infusiooni lõpetamisel, kusjuures veritsusajad saavutavad enam-vähem baasväärtuse umbes 6 (2...8) tunni jooksul. Üksinda manustatuna ei avaldanud eptifibatiid mõõdetavat toimet protrombiini ajalel (PT) või aktiveeritud osalisele tromboplastiini ajale (aPTT). EARLY-ACS uuring EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibuition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome – glükoproteiin IIb/IIIa varane inhibeerimine mitte-ST-segmendi elevatsiooniga koronaarsündroomi korral) uuiringus võrreldi NSTE ACS kõrge riskiga patsientidel eptifibatiidi varast rutiinset manustamist platseebo manustamisega (koos eptifibatiidi hilisema provisoorse kasutüamisega kateteriseerimise laboris), mida kasutati kombinatsioonis antitrombootilise raviga (ASA, UFH, bivalirudiin, fondapariinuks või madalmolekulaarne hepariin). 12...96 tundi pärast uuringuravimi manustamist pidid patsiendid edasise ravina läbimma invasiivse protseduuri. Patsiendid võisid saada medikamentoosset ravi, läbima koronaararteri šunteerimise (CABG) või perkutaanse koronaarinterventsiooni (PCI ). Erinevalt Euroopa Liidus heaks kiidetud annustamise skeemist manustati uuringus enne innfusiooni uuringuravimit kaks korda boolusena (10 minutilise vahega). Eptifibatiidi varane rutiinne kasutamine invasiivset ravi saanud kõrge riskiga NSTE-ASC l optimaalselt ravituid populatsioonil ei andnud statistiliselt olulist vähenemist liidetud esmaste m tulemusnäitajate osas nagu surm, MI, RI-UR ja TBO 96 tunni jooksul võrreldes hilisema provisoorse eptifibatiidi ravirežiimiga (9,3% varase eptifibatiidi patsientidel versus 10,0% patsientidel,i kes said hilisema provisoorse eptifibatiidi; riskide suhe OR=0,920; 95% v CI=0,802-1,055; p=0,234). GUSTO tõsist/eluohtlikku verejooksu esines harva ja see oli võrreladav mõlemas ravirühmas (0,8%). GUSTO mõõdukat või tõsist/eluohtlikku verejooksu esiRnes märkimisväärselt sagedamini varase rutiinse eptifibatiidi grupis (7,4% versus 5,0% hilisema provisoorse eptifibatiidi grupis; p <0,001). Sarnaseid erinevusi täheldati TIMI suure verejooksu osas (118 [2,5%] varane rutiinne kasutamine vs. 83 [1,8%] hilisem provisoorne kasutamine; p=0,016). Varase rutiinse eptifibatiidi ravist saadavat statistiliselt olulist kasu ei demonstreeritud patsientide alagrupis, keda raviti medikamentoosselt või medikamentoosse ravi ajal enne PCI või CABG läbiviimist. EARLY ACS uuringu post hoc analüüsis oli mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel annuse vähendamisest saadava kasu riski suhe ebaveenev. Esmase tulemusnäitaja juhtumite esinemus oli 11,9 % nendel patsientidel, kes said vähendatud annust (1 mikrogramm/kg/min) versus 11,2% patsientidel, kes said standardse annuse eptifibatiidi (2 mikrogrammi/kg/min)

varase rutiini alusel (p=0,81). Eptifibatiidi hilisema provisoorse manustamise korral oli juhtumite esinemus 10% versus 11,5% patsientidel, kes said vastavalt vähendatud annust ja standardannust (p=0,61). TIMI suur verejooks esines 2,7 % patsientidel, kes said vähendatud annust (1 mikrogramm/kg/min) versus 4,2% patsientidel, kes said standardse annuse eptifibatiidi (2 mikrogrammi/kg/min) varase rutiini alusel (p=0.36). Eptifibatiidi hilisema provisoorse manustamise korral oli TIMI suurte verejooksude esinemus 1,4% versus 2,0% patsientidel, kes said vastavalt vähendatud annust ja standardannust (p=0,54). GUSTO tõsise verejooksu esinemuses märkimisväärset erinevust ei olnud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Eptifibatiidi farmakokineetika on lineaarne ja annusega proportsionaalnen booluse annuste 90 kuni 250 mikrogrammi/kg ja infusioonikiiruste 0,5 kuni 3,0 mikrogrammi/kg/min puhul. 2,0 mikrogrammi/kg/min infusiooni puhul on keskmine eptifibatiidi plasma tasakaalukontsentratsioon südame isheemiatõvega patsientidel 1,5 pkuni 2,2 mikrogrammi/ml. Need plasmakontsentratsioonid saavutatakse kiiresti, kui infusioponile eelneb 180 mikrogrammi/kg boolus. Eptifibatiidi sidumise tase inimese plasma proteiinidega on umbes 25 %. Samas populatsioonis on plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg umbes 2,5 tundi, plasma kliirens 55 kuni 80 ml/kg/tunnis ja jaotusruumala ulmbes 185 kuni 260 ml/kg. Tervetel isikutel moodustas renaalne ekskretsioon umbes 50 % kogu keha kliirensist; umbes 50 % eritub muutumatul kujul. Mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) patsientidel vähenes eptifibatiidi kuliirens ligikaudu 50% ja püsikontsentratsiooni faasi plasmakontsentratsioon ligikaudu kahekordistus. Formaalseid farmakokineetilisi koostoime uuiringuid ei ole läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilises uuringus ei leitud eptifibatiidil koostoimeid järgmiste ravimitega: amlodipiin, atenolool, atropiin, kaptoprüiil, tsefasoliin, diasepaam, digoksiin, diltiaseem, difenhüdramiin, enalapriil, fentanüül, furosemiid, hepariin, lidokaiin, lisinopriil, metoprolool, midasolaam, morfiin, nitraadid, nifedipiin ja varfariin.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eptifibatiidi toksikoloogilniste uuringute hulka kuuluvad ühekordsete ja korduvate annuste uuringud rottidel, küülikutel ja ahvidel, reproduktsiooniuuringud rottidel ja küülikutel, in vitro ja in vivo geneetilised toksilisuse uuringud ning ärrituse, ülitundlikkuse ja antigeensuse uuringud. Sellise farmakoloogilise profiiliga ainel ei leitud mingeid ootamatuid toksilisi l toimeid ja tulemusied kinnitusid hilisema kliinilise kogemuse alusel. Peamiseks kõrvaltoimeks m olid verejooksud. Eptifibatiidil ei leitud genotoksilist toimet. Teratoloogiilised uuringud on läbi viidud eptifibatiidi pideva intravenoosse infusiooniga v tiinetele rottidele päevastes koguannustes kuni 72 mg/kg/päevas (umbes 4 korda keha pindala alusela inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest suurem) ning tiinetele küülikutele päRevastes koguannustes kuni 36 mg/kg/päevas (umbes 4 korda keha pindala alusel inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest suurem). Neis uuringutes ei leitud viiteid sigivushäiretele või loote kahjustustele eptifibatiidi tõttu. Reproduktsiooniuuringud loomaliikidel, kellel eptifibatiid on samasuguse farmakoloogilise aktiivsusega kui inimesel, ei ole kättesaadaval. Seetõttu ei saa nende alusel hinnata eptifibatiidi toksilisust reproduktiivsele funktsioonile (vt lõik 4.6). Eptifibatiidi kantserogeenset potentsiaali ei ole pikaajalistes uuringutes hinnatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat Naatriumhüdroksiid Süstevesi

6.2 Sobimatus

INTEGRILIN ei sobi kokku furosemiidiga. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi INTEGRILIN’i segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat p

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Hoida originaalpakendis, vallguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks 10 ml I tüüpi klaasviaal, mis on suletud butuüülkummist korgiga ja kinnitatud kroogitud alumiiniumist ümbrisega.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Füüsikalised ja keemilised sobivuse testid näitavad, et INTEGRILIN’i võib manustada intravenoosselt koos atropiinsulfaadi, dobutamiini, hepariini, lidokaiini, meperidiini, metoprolooli, midasolaami, momrfiini, nitroglütseriini, koeplasminogeeni aktivaatori või verapamiiliga. INTEGRILIN sobib 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahusega ja 5% glükoosiga Normosol R-is ni i kaaliumkloriidiga kui ilma. Täpsem informatsioon Normosol R-i koostise kohta vt ravimni omaduste kokkuvõte. Enne kasutamist kontrollida viaali sisaldist. Sademe esinemise või värvuse muutuse korral mitte kasutada. Manustamise ajal ei ole vajalik INTEGRILIN’i lahust valguse eest kaitsta. l i m Pärast avamist kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada. i v

7. MÜÜGILOA HOIDJA

a GlRaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/109/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE

KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 01.07.1999 Müügiloa uuendamise kuupäev: 09.07.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/. d

l i m

i v a R

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EüEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) B. HANKE- JmA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGnILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD l i m i v a R

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Euroopa majanduspiirkonnas ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A. Strada Provinciale Asolana No. 90 San Polo di Torrile 43056 Parma d Itaalia Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutanmiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress. B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANpGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, 4.2). C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded u

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutuisaruannnete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Eurooüpa ravimite veebiportaalis. D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIImRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. l i m Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui i muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt v mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski a minimeerimise) eesmärk.

l i m

i v a R

l i m

i v a R

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTEGRILIN 0,75 mg/ml infusioonilahus eptifibatiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Infusioonilahuse 1 ml sisaldab 0,75 mg eptifibatiidi. Üks 100 ml viaal sisaldab 75 mg eptifibatiidi.

3. ABIAINED b

Sidrunhappe monohüdraat, naatriumhüdroksiid, süstevesi. See ravim sisaldab naatriumi (lisateabe sagamiseks vaata pakendi infolehte)

4. RAVIMVORM JA PAKENüDI SUURUS

Infusioonilahus 1 viaal/100 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

l Intravenoosne i Enne kasutammist lugege pakendi infolehte. i v

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

aKÄTTESAAMATUS KOHAS R Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kontrollige viaali sisaldist. Sademe esinemise või värvuse muutuse korral mitte kasutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMdATERJALI

HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE Pärast avamist kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada. e

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS p

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/99/109/001 l

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim. l i

15. KASUmTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

a Õigustus Braille kirja puudumisele aktsepteeritud. R

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

INTEGRILIN 0,75 mg/ml infusioonilahus d eptifibatiid Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte õ

3. KÕLBLIKKUSAEG a

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER g

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 viaal/100 ml n

l i m

i v a R

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTEGRILIN 2 mg/ml süstelahus eptifibatiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Süstelahuse 1 ml sisaldab 2 mg eptifibatiidi. Üks 10 ml viaal sisaldab 20 mg eptifibatiidi.

3. ABIAINED b

Sidrunhappe monohüdraat, naatriumhüdroksiid, süstevesi. See ravim sisaldab naatriumi (lisateabe sagamiseks vaata pakendi infolehte)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal/10 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

l Intravenoosne i Enne kasutammist lugege pakendi infolehte. i v

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

aKÄTTESAAMATUS KOHAS R Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Kontrollige viaali sisaldist. Sademe esinemise või värvuse muutuse korral mitte kasutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI

HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE n Pärast avamist kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Cityw est Business Campus, Dublin 24, Iirimaa a

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/99/109/002

13. PARTII NUMBER ü

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim. l i m

15. KASUTUSJUHEND

16. aINFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

R Õigustus Braille kirja puudumisele aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

INTEGRILIN 2 mg/ml süstelahus d eptifibatiid Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte õ

3. KÕLBLIKKUSAEG a

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER g

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 viaal/10 ml n

l i m

i v a R

l i m

i v a R