Imuran - õhukese polümeerikattega tablett (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMURAN, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kaetud tablett sisaldab 50 mg asatiopriini.

INN. Azathioprinum

Abiaine: laktoosmonohüdraat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Tabletid on kollast värvi, ümmargused, kaksikkumerad, poolitusjoonega; tablettidele on pressitud ´GX CH1´.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Organtransplantatsioon.

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i ravi.

Autoimmuunhaigused (raskekujuline aktiivne reumatoidartriit, süsteemne erütematoosne luupus, dermatomüosiit ja polümüosiit, krooniline autoimmuunne hepatiit, nodoosne polüarteriit, autoimmuunne hemolüütiline aneemia, krooniline refraktoorne idiopaatiline trombotsütopeeniline purpur).

Annustamine ja manustamisviis

IMURANi tablette ei tohi poolitada. Kaetud tablettide puutumine ei ole ohtlik.

IMURANi kasutamisalad on organite siirdamise järgsed seisundid; raske reumatoidartriit; süsteemne luupus; dermatomüosiit/polümüosiit; krooniline autoimmuunne hepatiit; lihtne pemfigus; nodoosne polüartriit; autoimmuunne hemolüütiline aneemia ja krooniline idiopaatiline trombotsütopeeniline purpur.

Täiskasvanud

Transplantatsioon

Algannus on tavaliselt kuni 5 mg/kg ööpäevas. Annust vähendatakse vastavalt kliinilisele toimele ja hematoloogilistele näitajatele. Terapeutilise efekti ilmnemisel kasutatakse minimaalset säilitusannust, mis annab tulemusi. Vajalik säilitusannus kõigub tavaliselt 1...4 mg/kg kohta ööpäevas ning on patsientidel individuaalne. Äratõukereaktsiooni vältimiseks tuleb ravi IMURANi väikeste annustega pidevalt jätkata.

Sclerosis multiplex

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i korral on soovitatav annus 2...3 mg kehakaalu kilogrammi kohta ööpäevas. Ravi efektiivsuse avaldumiseks võib vajalikuks osutuda ravi kestus üle 1 aasta. Haiguse progresseerumist kontrolliv toime ei pruugi ilmneda enne 2 raviaastat.

Muud haigused

Algannus on tavaliselt 1...3 mg/kg kohta ööpäevas. Annust vähendatakse vastavalt kliinilisele efektile ja hematoloogilistele näitajatele. Kui 3 kuu jooksul raviefekti ei ilmne, tuleks kaaluda IMURANi ärajätmist.

Lapsed

Transplantatsioon

Vt „Annustamine ja manustamisviis – Transplantatsioon – täiskasvanud“.

Sclerosis multiplex

Sclerosis multiplex’i lastel tavaliselt ei diagnoosita. Asatiopriini kasutamine ei ole soovitatav.

Muud näidustused Ülekaalulised lapsed

Ülekaalulised lapsed võivad vajada soovitatud annusevahemiku ülemisel piiril olevaid annuseid ning soovitatav on ravivastuse pidev monitoorimine (vt lõik 5.2 – Patsientide erirühmad – Ülekaalulised lapsed).

Eakad patsiendid

Kuna asatiopriin lõhustub kudedes kiiresti, on ebatõenäoline, et ravim saavutab plasmakontsentratsiooni toksilised väärtused. Andmed eakate patsientide IMURANi taluvuse kohta on ebapiisavad. Soovitatav on jälgida neeru- ja maksafunktsiooni ning kahjustuse korral kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.2 – Neeru- ja/või maksakahjustus).

Neeru- ja/või maksakahjustus . Asatiopriini või 6-merkaptopuriini plasmakontsentratsiooni on võimatu seostada terapeutilise efekti või toksilisusega. Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustuse tõttu ravimi metabolism organismis ei muutu. Neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidel tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.4).

Koostoimed teiste ravimitega

Ksantiinoksüdaasi inhibiitorite (nt allopurinool) ja asatiopriini samaaegsel manustamisel on väga oluline manustada ainult 25% asatiopriini tavalisest annusest, sest allopurinool aeglustab asatiopriini katabolismi (vt lõik 4.5).

TPMT defitsiidiga patsiendid

Tiopuriin-S-metüültransferaasi aktiivsuse päriliku languse või puudusega patsientidel on asatiopriini tavaannuste kasutamisel suurem risk asatiopriini tõsise toksilisuse tekkeks ja need patsiendid vajavad üldjuhul märgatavalt väiksemaid annuseid. Optimaalset algannust homosügootse defitsiidiga patsientidele ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.4 – Jälgimine ja lõik 5.2 „).

Enamus heterosügootse TPMT defitsiidiga patsientidest taluvad asatiopriini soovitatavaid annuseid, kuid mõnel juhul tuleb annust vähendada. Saadaval on TPMT genotüübi ja fenotüübi testid (vt

lõik 4.4 – Jälgimine ja lõik 5.2).

NUDT15 mutatsiooniga patsiendid

Patsientidel, kellel on pärilik muteerunud geen NUDT15, on suurem oht raskekujulise asatiopriini toksilisuse tekkeks (vt lõik 4.4). Nende patsientide puhul tuleb tavaliselt annust vähendada, eriti kui tegemist on NUDT15 mutatsiooni homosügootidega (vt lõik 4.4). Enne asatiopriiniga ravi alustamist

võib kaaluda NUDT15 mutatsioonide genotüüpilist testimist. Igal juhul tuleb hoolikalt jälgida vererakkude arvu.

Manustamisviis

Imurani tablette tuleb manustada vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast söömist või piima joomist (vt lõik 5.2 - Imendumine“).

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• ülitundlikkus asatiopriini, 6merkaptopuriini (asatiopriini metaboliit) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• rasked infektsioonid;
• raske maksa või luuüdifunktsiooni kahjustus;
• pankreatiit;
• elusvaktsiinid, eriti BCG, rõuged, kollapalavik;
• rasedus, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab riski (vt lõik 4.6);
• imetamine (vt lõik 4.6).

IMURANi kasutamisega kaasneb toksiliste kõrvaltoimete oht. Seda ravi tohib määrata ainult juhul, kui on võimalik tagada piisav toksilisuse kontroll kogu ravi kestel.

Sagedasem kontrollimine on vajalik järgnevatel juhtudel:

• kasutatakse suuri annuseid;
• eakad patsiendid;
• neerufunktsiooni kahjustus;
• kerge või mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2);
• kerge või mõõdukas luuüdifunktsiooni kahjustus (vt ka lõik 4.2);
• splenomegaalia.

Erilist tähelepanu tuleb pöörata hematoloogilise vastuse jälgimisele ja säilitusannust tuleb vähendada väikseima annuseni, mis on vajalik kliinilise vastuse saamiseks.

Esimese 8 ravinädala jooksul tuleb täisverepilti (sh trombotsüütide arvu) kontrollida kord nädalas või sagedamini juhul, kui kasutatakse suuri annuseid või kui esineb raske neeru- ja/või maksafunktsiooni häire. Edasise ravi käigus võib täisverepilti kontrollida harvem, kuid soovitatav on seda teha kord kuus või kõige rohkem iga 3 kuu tagant.

Ravi tuleb katkestada kohe, kui ilmnevad esimesed märgid vererakkude arvu ebanormaalsest vähenemisest, sest leukotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine võib jätkuda ka pärast ravi lõpetamist.

IMURAN-ravi saavaid patsiente tuleb hoiatada, et nad teataksid koheselt infektsiooninähtude, spontaanse verevalumi või verejooksu ning muude luuüdi supressiooninähtude tekkest. Luuüdi supressioon on pöörduva iseloomuga, kui asatiopriini kasutamine lõpetatakse piisavalt vara.

Ravi lõpetamine

Ravi lõpetamine asatiopriiniga võib põhjustada seisundi olulist halvenemist, nt süsteemse erütematoosse luupuse ja kaasuva nefriidi, dermatomüosiidi ja polümüosiidi, Crohn’i tõve, haavandilise koliidi, nodoosse polüarteriidi, kroonilise refraktaarse idiopaatilise trombotsütopeenilise

purpura, autoimmuunse hemolüütilise aneemia, tõsise ägeda reumatoidartriidi või autoimmuunse hepatiidi korral.

Ravi asatiopriiniga tuleb alati lõpetada järk-järgult, patsiendi seisundit hoolikalt jälgides.

TPMT defitsiidiga patsiendid

Isikud, kellel esineb ensüüm tiopuriinmetüültransferaasi (TPMT) kaasasündinud defitsiit, võivad olla ebatavaliselt tundlikud asatiopriini luuüdi pärssiva toime suhtes ning neil on kalduvus luuüdi supressiooni kiireks tekkeks pärast IMURAN-ravi alustamist. Olukorda halvendab veelgi TPMT-d pärssivate ravimite (nt olsalasiin, mesalasiin või sulfasalasiin) samaaegne manustamine.

Mõned laborid teevad analüüse tiopuriinmetüültransferaasi (TPMT) defitsiidi määramiseks, kuigi nende analüüsidega ei ole õnnestunud kindlaks teha kõiki patsiente, kellel on oht raskekujulise mürgistuse tekkeks. Seetõttu on siiski vajalik vererakkude arvu hoolikas jälgimine (vt lõik 4.2).

NUDT15 mutatsiooniga patsiendid

Patsientidel, kellel on pärilik muteerunud geen NUDT15, on tiopuriini tavapäraste annuste korral suurem oht raskekujulise asatiopriini toksilisuse, nt varajase leukopeenia ja alopeetsia tekkeks. Nende patsientide puhul tuleb tavaliselt annust vähendada, eriti kui tegemist on NUDT15 mutatsiooni homosügootidega (vt lõik 4.2). NUDT15 c.415C>T esinemissagedus erinevates etnilistes gruppides on järgmine: ida-aasialastel 10%, latiinodel 4%, eurooplastel 0,2% ja aafriklastel 0%. Igal juhul tuleb hoolikalt jälgida vererakkude arvu.

Neeru- ja/või maksakahjustus.

Neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidele tuleb asatiopriini manustada ettevaatusega. Sellistel patsientidel tuleb kaaluda annuse vähendamist ning hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid (vt lõik 4.2).

Asatiopriin on hepatotoksiline ja ravi ajal tuleb korrapäraselt teha maksafunktsiooni teste. Eelneva maksahaiguse esinemisel või teise potentsiaalselt hepatotoksilise ravi samaaegsel saamisel võib osutuda vajalikuks sagedasem jälgimine. Patsiente tuleb informeerida, et nad ikteruse tekkimisel ravi kohe katkestaksid.

Lesch-Nyhani sündroom

Piiratud andmed näitavad, et IMURAN ei ole kasulik patsientidele, kellel esineb hüpoksantiin- guaniin-fosforibosüültransferaasi defitsiit (Lesch-Nyhani sündroom). Nendele patsientidele ei soovitata IMURANi määrata.

Olulised koostoimed

Vajalikuks võib osutuda asatiopriini annuse vähendamine, kui seda manustatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, mille esmaseks või teiseseks toksiliseks kõrvaltoimeks on müelosupressioon (vt lõik 4.5 – Tsütostaatilised/müelosupressiivsed ravimid“).

Elusvaktsiiniga vaktsineerimine võib immuunpuudulikkusega isikutel põhjustada infektsiooni teket. Seetõttu ei ole elusvaktsiinidega immuniseerimine soovitatav (vt lõik 4.3 ja 4.5)

Ribaviriini ja asatiopriini kooskasutamine ei ole soovitatav. Ribaviriin võib vähendada asatiopriini efektiivsust ja suurendada toksilisust (vt lõik 4.5).

Samaaegsel ravil kumariintüüpi antikoagulantidega peab hoolikalt kontrollima verehüübivust (vt lõik 4.5).

Mutageensus

Kromosoomimutatsioone on täheldatud nii IMURAN-ravi saanud mees- kui naispatsientidel. Raske on hinnata IMURANi rolli nende mutatsioonide tekkes.

Kromosoomimutatsioone, mis aja jooksul kaovad, on demonstreeritud asatiopriinravi saanud patsientide järglaste lümfotsüütides. Välja arvatud mõned äärmiselt harvad juhud, ei ole mutatsioonid asatiopriinravi saanud patsientide järglastel füüsiliselt avaldunud. On näidatud, et asatiopriinil ja pika lainepikkusega ultraviolettkiirgusel on sünergistlik klastogeenne toime erinevate haiguste ravimiseks asatiopriinravi saavatel patsientidel.

Kartsinogeensus (vt lõik 4.8)

Immunosupressiivset ravi (sh asatiopriin) saavatel patsientidel on lümfoproliferatiivsete haiguste ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eelkõige nahavähi (melanoom ja mittemelanoom), sarkoomide (Kaposi ja mitte-Kaposi sarkoom) ja emakakaela in situ vähi tekke suurem risk. Suurem risk näib olevat seotud immunosupressiivse ravi tugevuse ja kestusega. On andmeid, et immunosupressiivse ravi katkestamine põhjustab lümfoproliferatiivse haiguse osalist taandumist.

Mitut immunosupressanti (sh tiopuriinid) sisaldavat raviskeemi tuleb seetõttu rakendada ettevaatusega, sest see võib põhjustada mõnel juhul surmaga lõppevaid lümfoproliferatiivseid haigusi. Mitme samaaegselt manustatava immunosupressandi kombinatsioon suurendab Epsteini-Barri viirusega (EBV) seotud lümfoproliferatiivsete haiguste tekkimise riski.

Mitut immunosupressiivset ainet saavatel patsientidel on oht ülemäärase immunosupressiooni tekkeks, mistõttu tuleb neil kasutada väikseimaid efektiivseid annuseid. Patsiendid, kellel on suurem oht nahavähi tekkeks, peavad piirama kokkupuudet päikesevalguse ja ultraviolettkiirgusega, kandes kaitsvat riietust või kasutades kõrge faktoriga päikesekaitset.

Makrofaagide aktiveerumise sündroom

Makrofaagide aktiveerumise sündroom (MAS) on tuntud eluohtlik haigus, mis võib tekkida autoimmuunhaiguse, eelkõige põletikulise soolehaigusega (IBD) patsientidel, ja asatiopriini kasutamine võib vastuvõtlikkust selle haiguse tekkeks suurendada. Kui makrofaagide aktiveerumise sündroom tekib või on selle kahtlus, tuleb seda hinnata ja ravida võimalikult vara ning ravi asatiopriiniga tuleb katkestada. Arstid peavad olema eriti tähelepanelikud selliste nakkuste nagu Epsteini-Barri viiruse ja tsütomegaloviiruse suhtes, sest teadaolevalt käivitavad need makrofaagide aktiveerumise sündroomi.

Varicella zoster-infektsioon (vt lõik 4.8)

Infektsioon varicella zoster-viirusega (VZV; tuulerõuged ja herpes zoster) võib immunosupressantide manustamise ajal olla raske kuluga. Ettevaatlik peab olema eeskätt järgneva suhtes:

Enne immunosupressantide manustamise alustamist peab arst kontrollima, kas patsiendil on anamneesis VZV. Varasema kokkupuute kindlakstegemiseks võivad kasulikuks osutuda seroloogilised testid. Vastava anamneesita patsiendid peavad hoiduma kokkupuutest inimestega, kellel on tuulerõuged või herpes zoster. Kui patsient puutub kokku VZV-ga, peab olema eriti ettevaatlik, et vältida tuulerõugete või herpes zoster’i teket ning kaaluda võib passiivset immuniseerimist varicella-zoster immuunglobuliiniga (VZIG).

Kui patsiendil on VZV-infektsioon, peab rakendama vajalikke abinõusid, mis võivad hõlmata viirusevastast ravi ja toetavat ravi.

Progresseeruv hulgikoldeline leukoentsefalopaatia

Patsientidel, kes saavad asatiopriini koos teiste immunosupressiivsete ainetega, on teada antud inimese polüoomiviiruse poolt põhjustatud oportunistlikust infektsioonist – progresseeruvast hulgikoldelisest leukoentsefalopaatiast. Immunosupressiivne ravi tuleb katkestada progresseeruva hulgikoldelise leukoentsefalopaatia esimeste märkide või haigusele viitavate sümptomite ilmnemisel ja diagnoosi kindlaks tegemiseks tuleb läbi viia asjakohane hindamine (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimed“).

Ravim sisaldab abiainena laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega nagu näiteks laktaasi defitsiit, laktoosi talumatus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohiks antud ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vaktsiinid

Asatiopriini immunosupressiivne toime võib põhjustada atüüpilist või potentsiaalselt kahjulikku vastust elusvaktsiinidele, mistõttu elusvaktsiinide manustamine asatiopriinravi saavatele patsientidele on vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Ravivastus surmatud vaktsiinidele on tõenäoline vähenenud ja sellist ravivastust hepatiit B vaktsiinile on täheldatud patsientidel, kes on saanud asatiopriini kombinatsioonis kortikosteroididega.

Väikeses kliinilises uuringus selgus, et asatiopriini standardsed raviannused ei mõjuta negatiivselt ravivastust polüvalentsele pneumokokkvaktsiinile, nagu hinnati antikapsulaarse spetsiifilise antikeha keskmise kontsentratsiooni põhjal.

Samaaegselt manustatavate ravimite toime asatiopriinile

Ribaviriin

Ribaviriin inhibeerib ensüüm inosiinmonofofaatdehüdrogenaasi (IMPDH), mis põhjustab aktiivsete 6-tioguaniinnukleotiidide tekke vähenemist. Asatiopriini ja ribaviriini samaaegse manustamise järgselt on teatatud raskekujulisest müelosupressiooni tekkest, mistõttu ei ole nende ravimite samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.4 ja lõik 5.2 – Metabolism“).

Tsütostaatilised/müelosupressiivsed ravimid (vt lõik 4.4).

Võimalusel tuleb vältida tsütostaatiliste ravimite või müelosupressiivse toimega ravimite, nt penitsilliini samaaegset manustamist. Tõsiseid hematoloogilisi hälbeid põhjustavate asatiopriini ja kotrimoksasooli koostoimete kohta on vastukäivad kliinilised aruanded.

Osades juhtumiaruannetes oletatakse, et hematoloogilised hälbed võivad tekkida asatiopriini ja AKE- inhibiitorite samaaegsest manustamisest.

Tsimetidiinil ja indometatsiinil võivad olla müelosupressiivsed toimed, mida asatiopriini samaaegne manustamine võib võimendada.

Allopurinool/oksipurinool/tiopurinool. Allopurinool, oksipurinool ja tiopurinool inhibeerivad ensüümi ksantiinoksüdaasi, mis põhjustab bioloogiliselt aktiivse 6-tioinosiinhappe vähenenud muutumist bioloogiliselt inaktiivseks 6-tiokusihappeks. Allopurinooli, oksipurinooli ja/või tiopurinooli samaaegsel manustamisel 6-merkaptopuriiniga või asatiopriiniga tuleb 6-merkaptopuriini või asatiopriini annust vähendada 25% algannuseni (vt lõik 4.2– Koostoimed teiste ravimitega“).

Aminotsalitsülaat

In vitro ja in vivo on tõestatud, et aminosalitsülaadi derivaadid (nt olsasalasiin, mesalasiin või sulfasalasiin) pärsivad TPMT ensüümi. Seetõttu võib samaaegsel manustamisel aminosalitsülaadi derivaatidega osutuda vajalikuks asatiopriini väiksemate annuste kasutamine (vt lõik 4.4).

Metotreksaat

Metotreksaat (suukaudselt 20 mg/m) suurendas 6-merkaptopuriini AUC-d ligikaudu 31% ja metotreksaat (intravenoosselt 2 või 5 g/m) suurendas 6-merkaptopuriini AUC-d vastavalt 69% ja 93%. Seetõttu tuleb asatiopriini manustamisel koos suures annuses metotreksaadiga annust kohandada, et säilitada sobiv vere valgeliblede arv.

Müorelaksandid

Kliiniliselt on tõendatud, et asatiopriin nõrgestab mitte-depolariseerivate müorelaksantide toimet nagu kuraare, d-tubokurariin ja pankuroonium. Eksperimentaalsed andmed kinnitavad, et asatiopriin nõrgestab d-tubokurariini poolt tekitatud neuromuskulaarset blokaadi ja võimendab suktsinüülkoliini poolt tekitatud neuromuskulaarset blokaadi. Patsientidele peab soovitama, et nad informeeriksid enne kirurgiat anestesioloogi oma ravist Immunoprin’iga.

Immunosupressandid

Asatiopriini kombinatsiooni korral immuunsupressantidega nagu tsüklosporiin või takroliimus peab arvestama ülemäärase immuunsupressiooni kõrgendatud riskiga.

Infliksimab

Crohni tõve korral on täheldatud asatiopriini ja infliksamabi koostoimet. Esimestel nädalatel pärast infliksimabi infusiooni tõusis asatiopriini saavatel patsientidel mööduvalt 6-TGN (6-tioguaniinnukelotiid – asatiopriini aktiivne metaboliit) tase ja vähenes leukotsüütide keskmine arv, mis taastusid 3 kuu pärast eelnevate näitudeni.

Asatiopriini toime teistele ravimitele

Antikoagulandid

Samaaegsel manustamisel asatiopriiniga on teatatud varfariini ja atsenokumarooli antikoaguleeriva toime vähenemisest. Antikoagulantide samaaegsel manustamisel asatiopriiniga on soovitatav hoolikalt jälgida koagulatsiooniteste.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Teratogeensus

Loomkatsetes oli asatiopriin teratogeenne ja embrüotoksiline. Tiinetel rottidel, hiirtel ja küülikutel teostatud uuringutes, kus asatiopriini manustati organogeneesi perioodil annustes 5...15 mg/kg päevas, täheldati erineva raskusega väärarengute teket. Teratogeenne toime ilmnes küülikutel annuse 10 mg/kg/päevas kasutamisel.

TOIME FERTIILSUSELE

Kroonilise neerupuudulikkuse taandumist pärast neeru siirdamist koos asatiopriini manustamisega võib seostada fertiilsuse tõusuga nii mees- kui naispatsientidel.

Rasedus

Asatiopriin ja selle metaboliidid kanduvad märkimisväärses koguses emalt lootele läbi platsenta ja amniomivedeliku.

Ravimi manustamine raseduse ajal on vastunäidustatud, välja arvatud juhul kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud riskid (vt lõik 4.3).

Reproduktiivses eas mees- ja naispatsiendid peavad kasutama efektiivseid kontratseptsioonimeetodeid ravi ajal asatiopriiniga ja vähemalt vähemalt kolm kuud pärast selle lõppu.

See kehtib ka kroonilisest ureemiast tingitud kahjustatud fertiilsusega patsientide kohta, sest pärast transplantatsiooni fertiilsus tavaliselt normaliseerub.

On teateid, et asatiopriin mõjutab emakasisese kontratseptiivse vahendi efektiivsust. Seetõttu on soovitatav kasutada kontraseptsiooniks teisi või lisameetodeid.

Asatiopriini manustamisel rasedale, eelkõige kombinatsioonis kortikosteroididega, on kirjeldatud enneaegsete sündide sagenemist ja madalamat sünnikaalu.

Samuti on kirjeldatud spontaanabortide teket ravimi manustamisel rasedale või juhul, kui meespartner kasutab ravimit eostamise ajal

Leukopeenia ja/või trombotsütopeenia teket on täheldatud vastsündinutel, kelle emad said asatiopriinravi kogu raseduse jooksul. Raseduse ajal on hematoloogiliste näitajate kontroll eriti tähtis.

Rinnaga toitmine

6-merkaptopuriini on leitud asatiopriinravi saavate naiste rinnapiimas ja kolostrumis. Asatiopriini kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Võimalike kõrvaltoimete, nt pearingluse, ja individuaalselt esinevate erinevate reaktsioonide tõttu võib ravi asatiopriiniga mõjutada võimet aktiivselt osaleda liikluses või käsitseda masinaid. Sellega peab eriti arvestama samaaegse alkoholitarbimise korral.

Kõrvaltoimed

Asatiopriini kohta puuduvad kaasaegsed kliinilised andmed, mida saaks kasutada kõrvaltoimete esinemissageduse kindlakstegemiseks. Kõrvaltoimete esinemissagedus võib varieeruda näidustusest olenevalt. Esinemissageduse hindamiseks on kasutusel järgmine klassifikatsioon: väga sageli ≥1/10, sageli ≥1/100, <1/10, aeg-ajalt ≥1/1000 ja <1/100, harv ≥1/10000 ja <1/1000 ja väga harv <1/10000.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Patsiendid, kes saavad IMURANi monoteraapiana või kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, eriti glükokortikosteroididega, on vastuvõtlikumad igasugustele bakteriaalsetele, viirus- ja seeninfektsioonidele, sealhulgas raskekujuline või ebatüüpiline infektsioon varicella, herpes zoster’i ja teiste infektsioonitekitajatega (vt lõik 4.4).

Väga harv: asatiopriini kasutamise järgselt kombinatsioonis immunosupressiivsete ainetega on esinenud inimese polüoomiviirusega seotud progresseeruva hulgikoldelise leukoentsefalopaatia juhte (vt lõik 4.4).

Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Harva: kasvajad, nagu lümfoproliferatiivsed haigused, nahavähid (melanoomid ja mittemelanoomid), sarkoomid (Kaposi ja mitte-Kaposi sarkoom) ja emakakaela in situ vähk (vt lõik 4.4).

Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel (eriti agressiivset ravi saavatel transplantatsioonipatsientidel) on suurenenud oht lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate (eriti nahavähi) tekkeks; neil juhtudel tuleb kasutada minimaalseid efektiivseid annuseid. Lümfoomide tekke suurenenud risk immunosupresseeritud reumatoidartriidiga patsientidel tundub olevat vähemalt osaliselt seotud haiguse endaga.

Harva on kirjeldatud ägeda müelodise leukeemia ja müelodüsplaasia teket (mõningatel juhtudel seoses kromosoomimutatsioonidega).

Vere ja lümfisüsteemi häired

erütrotsüütide hüpoplaasia.

IMURAN-raviga võib kaasneda annusest sõltuv ja üldjuhul pöörduv luuüdi supressioon, mis sagedamini avaldub leukopeeniana, kuid mõnikord ka aneemia ja trombotsütopeeniana ning harva agranulotsütoosi, pantsütopeenia ja aplastilise aneemiana. Need kõrvaltoimed esinevad eeskätt TPMT defitsiidi ja neeru- või maksapuudulikkuse korral ning patsientidel, kes ei saa samaaegse allopurinoolravi ajal vähendada IMURANi annust.

IMURANi kasutamisel on tekkinud pöörduv ja annusest sõltuv erütrotsüütide arvu ja erütrotsüütide hemoglobiinisisalduse suurenemine. Täheldatud on luuüdi megaloblastilisi muutusi, kuid raske megaloblastiline aneemia ja erütrotsüütide hüpoplaasia on tekkinud harva.

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsiooni kliinilisteks nähtudeks on üldine halb enesetunne, pearinglus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, palavik, lihaskangus, nahalööve, vaskuliit, lihas- ja liigesvalud, hüpotensioon, neeru- ja maksafunktsiooni häired ning kolestaas (vt maksa ja sapiteede häired). Paljudel juhtudel on kindlaks tehtud seos IMURANi kasutamisega.

Asatiopriini kohene ärajätmine ja toetavate ravimeetmete rakendamine on enamikel juhtudel viinud ülitundlikkusnähtude taandumiseni. Väga harva on asatiopriini kasutamisel esinenud surmajuhtumeid, mille puhul on esinenud kaasuv raske patoloogia. Pärast ülitundlikkusreaktsiooni tekkimist tuleb IMURAN-ravi jätkamise vajaduse üle otsustada individuaalselt.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv: pöörduv pneumoniit.

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus.

Vähesel hulgal patsientidest esineb tablettide manustamise järgselt esialgu iiveldust. Seda saab vähendada, kui tablette manustada pärast sööki.

sooleperforatsioonide teket ning põletikulise soolehaigusega patsientidel rasket kõhulahtisust. Immunosupressiivset ravi saavatel transplantatsioonipatsientidel on kirjeldatud raskeid seedetrakti kõrvaltoimeid, sealhulgas koliidi, divertikuliidi ja sooleperforatsiooni teket. Nende kõrvaltoimete etioloogia ei ole aga täielikult kindlaks tehtud ja seda seostatakse glükokortikosteroidide suurte annustega. Põletikulise soolehaiguse ravimisel võib tekkida raske kõhulahtisus. Selliste patsientide ravimisel tuleks meeles pidada, et haiguse ägenemine võib olla tingitud ravimi tarvitamisest. Väikesel osal patsientidest on tekkinud pankreatiit, eelkõige neil, kellel esineb põletikuline soolehaigus või on siirdatud neer. Raske on pankreatiiti seostada ühe kindla ravimi manustamisega, kuigi mõnel juhul on kindlaks tehtud seos IMURAN-raviga.

Maksa ja sapiteede häired

IMURAN-ravi ajal on mõnikord tekkinud kolestaas ja maksafunktsiooni häired, mis üldjuhul taanduvad ravi ärajätmisel. See võib olla seotud ülitundlikkusreaktsiooni sümptomitega (vt

Immuunsüsteemi häired).

Asatiopriini pikaajalise manustamisega seoses on harva kirjeldatud eluohtliku maksakahjustuse teket, eriti transplantatsioonipatsientidel. Histoloogiline leid näitab sinusoidaalset laienemist, maksa pelioosi, veenide oklusiivset haigust või nodulaarset regeneratiivset hüperplaasiat. Mõnel juhul on asatiopriini ärajätmine viinud maksakahjustuse histoloogilise leiu ja sümptomite ajutise või püsiva taandumiseni.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv: alopeetsia.

Asatiopriini ja teisi immunosupressante kasutavatel patsientidel on sageli esinenud juuste väljalangemist. Paljudel juhtudel on see taandunud spontaanselt, vaatamata ravi jätkumisele. Seost alopeetsia ja asatiopriinravi vahel ei ole kindlaks tehtud.

Üleannustamine

IMURANi üleannustamise põhisümptomiteks on atüüpilised infektsioonid, suuõõne haavandid, verevalumid ja veritsemine. Need on põhjustatud luuüdi supressioonist ning võivad avalduda maksimaalselt 9...14 päeva pärast ravi algust. Antud sümptomid on iseloomulikumad pidevale, mitte ühekordsele üleannustamisele. Ühekordse üleannustamise sümptomiteks võivad olla iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kergekujuline leukopeenia ning mõningad kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates.

Ravi üleannustamise korral. Et spetsiifilist antidooti ei ole, tuleb jälgida vererakkude arvu ja rakendada üldiseid toetavaid meetmeid koos asjakohase vereülekande alustamisega, kui see on vajalik. Aktiivsed meetmed (nt aktiivsöe kasutamine) ei pruugi asatiopriini üleannustamisel olla efektiivsed, v.a juhul, kui protseduuri saab teha 60 minuti jooksul pärast tableti alla neelamist.

Edasine ravi peab toimuma vastavalt kliinilisele näidustusele.

Kuigi asatiopriin on osaliselt dialüüsitav, ei ole dialüüsi väärtus asatiopriini eemaldamisel organismist teada.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised immunosupressiivsed ained; ATC-kood. L04AX01

IMURAN on antimetaboliitide klassi kuuluv immunosupressant. IMURANi kasutatakse immunosupressiivse vahendina ning tihti kombineeritakse teda teiste ravimitega (tavaliselt glükokortikosteroididega). Terapeutiline toime ilmneb pärast nädalaid või kuid kestnud ravi. Asatiopriini manustamisel koos glükokortikosteroididega on viimaste vajadus väiksem, seega vähenevad glükokortikosteroidide pikaajalise suurtes annustes kasutamisega kaasnevad kõrvaltoimed.

Asatiopriin on 6-merkaptopuriini (6-MP) eelravim. 6-MP on inaktiivne, kuid toimib puriini antagonistina ja vajab immunosupressiivse toime tekkeks rakku sisenemist ning intratsellulaarset anabolismi tioguaniinnukleotiidideks (TGN). TGN-id ja teised metaboliidid (nt 6-metüül-merkaptopuriin-ribonukleotiidid) inhibeerivad de novo puriini sünteesi ja puriinnukleotiidide interkonversiooni. TGN-id inkorporeeritakse ka nukleiinhapetesse ja see täiendab ravimi immunosupressiivset toimet. Asatiopriini teised võimalikud mehhanismid on järgmised:

•nukleiinhappe biosünteesi inhibeerimine erinevatel viisidel, mis takistab immuunvastust tagavate rakkude proliferatsiooni.

IMURANi terapeutiline efekt saabub nädalate või kuude jooksul.

Metüülnitroimidasooli rühma – asatiopriini metaboliidi, kuid mitte 6-MP – toime ei ole selgelt kindlaks tehtud. Siiski näib see mitmetes süsteemides asatiopriini toimet siiski muutvat, võrreldes 6-MP toimega.

Farmakokineetilised omadused

IMENDUMINE

Asatiopriini imendumine on ebatäielik ja muutuv. 6-MP keskmine (vahemik) absoluutne biosaadavus pärast 50 mg asatiopriini manustamist on 47% (27-80%). Asatiopriini imendumisulatus on samasugune kogu seedetraktis, sh maos, tühisooles ja umbsooles. Siiski on 6-MP imendumisulatus pärast asatiopriini manustamist varieeruv ja erineb imendumiskohtade vahel – imendumine on kõige ulatuslikum tühisooles, sellele järgneb magu ja seejärel umbsool.

Ehkki uuringuid toidu toime kohta koos asatiopriiniga ei ole läbi viidud, on tehtud farmakokineetilisi uuringuid 6-MP-ga, mis sobivad ka asatiopriini kohta. 6-MP keskmine suhteline biosaadavus oli ligikaudu 26% väiksem koos toidu või piimaga manustamisel võrreldes üleöö paastumisega. 6-MP ei ole piimas stabiilne ksantiinoksüdaaside sisalduse tõttu (30% degradeerub 30 minutiga) (vt “Farmakokineetilised omadused – Metabolism”). Asatiopriini tuleb manustada vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast sööki või piima joomist (vt lõik 4.2 ).

JAOTUMINE

Asatiopriini jaotusruumala püsikontsentratsioonii juures on teadmata. 6-MP keskmine (± SD) näiline jaotusruumala on 0,9 (± 0,8) l/kg, kuid see võib olla alahinnatud, sest 6-MP puhastub kogu kehas (mitte ainult maksas).

6-MP kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus (CSF) on pärast 6-MP intravenoosset või suukaudset manustamist madal või olematu.

METABOLISM

Glutatioon-S-transferaas lagundab asatiopriini in vivo kiiresti 6-MP-ks ja metüülnitroimidasooli rühmaks. 6-MP läbib kergelt rakumembraane ja metaboliseeritakse ulatuslikult paljusid mitmeastmelisi metabolismi radasid pidi aktiivseteks ja inaktiivseteks metaboliitideks, ilma et ükski ensüüm domineeriks. Kompleksse metabolismi tõttu ei selgita ühe ensüümi inhibeerimine toime puudumist ja/või väljendunud müelosupressiooni. 6-MP või tema metaboliitide metabolismi eest vastutavad peamised ensüümid on: polümorfne ensüüm tiopuriin-S-metüültransferaas (TPMT) (vt “Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel – Jälgimine ja koostoimed – Aminosalitsülaadid), ksantiinoksüdaas (vt “Koostoimed – Allopurinool/oksipurinool/tiopurinool” ja “Farmakokineetilised omadused – Imendumine), inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaas (IMPDH) (vt “Koostoimed – Ribaviriin” ja hüpoksantiinguaniini fosfribosüültransferaas (HPRT). Lisaks osalevad aktiivsete ja inaktiivsete metaboliitide tekkes järgmised ensüümid: guanosiinmonofosfaadi süntetaas (GMPS, mis moodustab TGN-id) ja inosiintrifosfaadi pürofosfataas (ITPase). Asatiopriin ise metaboliseerib aldehüüdoksidaasi vahendusel 8-hüdroksüasatiopriiniks, mis võib olla aktiivne. Mitmed inaktiivsed metaboliidid tekivad lisaks teisi metabolisimi radasid pidi.

On tõendeid, et geneetilise polümorfismiga, mis kodeerib asatiopriini metabolismi erinevaid ensüümisüsteeme, võib ennustada asatiopriinravi kõrvaltoimeid.

Tiopuriin-S-metüültransferaas (TPMT)

TPMT aktiivsus on pöördsuhteliselt seotud vere punalibles 6-MP-st tekkiva tioguaniinnukleotiidi kontsentratsiooniga – tioguaniinnukleotiidi kõrgem kontsentratsioon põhjustab vere valgeliblede ja neutrofiilide arvu suurema languse. TPMT defitsiidiga isikutel tekib tsütotoksilise tioguaniinnukleotiidi väga kõrge kontsentratsioon.

Genotüübi testimisega saab kindlaks määrata patsiendi alleeli mustri. Hetkel on teada, et 3 alleeli - TPMT*2, TPMT*3A ja TPMT*3C – on umbes 95% isikutest, kellel on TPMT aktiivsus vähenenud. Ligikaudu 0,3% (1:300) patsientidest on TPMT geeni kaks mittefunktsioneerivat alleeli (homosügootne puudulikkus) ning neil on väike või tuvastamatu ensüümiaktiivsus. Ligikaudu 10% patsientidest on üks TPMT mittefunktsioneeriv alleel (heterosügootne), mis põhjustab väikest või keskmist TPMT aktiivsust ja 90% isikutest on normaalne TPMT aktiivsus kahe funktsioneeriva alleeliga. Ligikaudu 2% isikutest võib TPMT aktiivsus olla väga suur. Fenotüübi testimine võib olla

informatiivne ning määrab kindlaks tiopuriinnukleotiidide või TPMT aktiivsuse vere punalibledes (vt lõik 4.4).

ERITUMINE

1. Pärast 100 mg S-asatiopriini suukaudset manustamist eritus 50% radioaktiivsusest uriini kaudu ja 12% väljaheite kaudu pärast 24 tunni möödumist. Uriinis oli peamiseks ühendiks inaktiivne oksüdeeritud metaboliit tio-kusihape. Vähem kui 2% eritus uriini kaudu asatiopriini või 6-MP-na. Asatipriinil on suur ekstraktsiooni suhtarv kogukliirensiga, mis on tervetel vabatahtlikel suurem kui 3 l/min. Andmed asatiopriini poolestusaja renaalse kliirensi kohta puuduvad. 6-MP renaalne kliirens ja 6-MP poolestusaeg on vastavalt 191 ml/min/m2 ja 0,9 tundi.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud (vt “Annustamine ja manustamisviis”).

Ülekaalulised lapsed

USA-s läbi viidud kliinilises uuringus jaotati 18 last (vanuses 3...14 aastat) ühtlaselt kahte rühma vastavalt sellele, kas kaalu/pikkuse suhe oli üle või alla 75 protsentiili. Kõik lapsed said 6-MP säilitusravi ja annus arvutati vastavalt nende kehapindalale. Rühmas, kus kaalu/pikkuse suhe oli üle 75 protsentiili, oli 6-MP keskmine AUC (0-∞) 2,4 korda madalam kui rühmas, kus kaalu/pikkuse suhe oli alla 75 protsentiili. Seetõttu võivad ülekaalulised lapsed vajada soovitatud annusevahemiku ülemisel piiril olevaid annuseid ning soovitatav on ravivastuse pidev monitoorimine (vt „Annustamine ja manustamisviis“).

Neerukahjustus

Uuringutes asatiopriiniga ei esinenud ureemilistel patsientidel võrreldes neerutransplantaadiga patsientidega 6-MP farmakokineetilika osas mingit erinevust. Et asatiopriini aktiivsete metaboliitide kohta neerukahjustuse korral on vähe andmeid, tuleb neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel kaaluda annuse vähendamist (vt „Annustamine ja manustamisviis“).

Asatiopriin ja/või selle metaboliidid on hemodialüüsiga eemaldatavad – 8-tunnise dialüüsiga eritus ligikaudu 45% radioaktiivsetest metaboliitidest.

Maksakahjustus

Asatiopriiniga uuring viidi läbi neerutransplantaadiga patsientide kolmel rühmal: maksahaiguseta patsiendid, maksakahjustusega (kuid mitte tsirroosiga) patsiendid ning maksakahjustuse ja tsiroosiga patsiendid. Uuringus ilmnes, et võrreldes maksahaiguseta patsientidega oli 6-merkaptopuriini ekspositsioon 1,6 korda kõrgem maksakahjustusega (kuid mitte tsirroosiga) patsientidel ja 6 korda kõrgem maksakahjustuse ja tsirroosiga patsientidel. Seetõttu tuleb kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.2 „Annustamine ja manustamisviis“)

Prekliinilised ohutusandmed

Täiendavad kliiniliselt olulised andmed puuduvad.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat, tärklised, hüdrolüüsitud tärklis, stearhape, magneesiumstearaat, metüülhüdroksüpropüültselluloos, polüetüleenglükool 400.

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

50 mg tabletid, 100 tk karbis.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Asatiopriini tabletid tuleb hävitada vastavalt kehtivatele kohalikele regulatiivsetele eeskirjadele ohtlike ainete hävitamise kohta.

MÜÜGILOA HOIDJA

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Iirimaa

MÜÜGILOA NUMBER

MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. aprill 2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2017