Irinotecan teva - inf lahuse konts 20mg / 1ml 2ml n1; 2ml n5; 5ml n1; 5ml n5; 25ml n1; 25ml n5; 15ml n1; 15ml n5 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irinotecan Teva, 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg irinotekaanile.

INN. Irinotecanum

Teadaolevat toimet omav abiaine: sorbitool (E420)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Lahus on selge, värvitu kuni kahvatukollase värvusega, ilma nähtavate osakesteta.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Irinotekaan on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalvähi raviks:

-kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva kemoteraapiata,

-monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-fluorouratsiili sisaldava raviskeemiga ei ole tulemusi andnud.

Irinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ekspressiooniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks patsientidel, kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi on osutunud ebaefektiivseks (vt lõik 5.1).

Irinotekaan kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku raviks.

Irinotekaan kombinatsioonis kapetsitabiini ja koos bevatsizumabiga või ilma selleta on näidustatud metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ainult täiskasvanutele.

Irinotecan Teva 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati tuleb infundeerida perifeersesse või tsentraalsesse veeni.

Soovitatav annus:

Monoteraapias (varem ravitud patsientidel):

Irinotekaanvesinikkloriidi soovitatav annus on 350 mg/m, manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minutilise perioodi jooksul iga kolme nädala järel (vt lõigud 6.6 ja 4.4).

Kombinatsioonravis (varem ravi mitte saanud patsientidel):

Irinotekaanvesinikkloriidi ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on kindlaks tehtud järgmise skeemi puhul (vt lõik 5.1).

Irinotekaanvesinikkloriid pluss 5FU/FA iga 2 nädala järel

Irinotekaanvesinikkloriidi soovitatav annus on 180 mg/m2 manustatuna iga 2 nädala järel intravenoosse infusioonina 30...90 minutilise perioodi jooksul, millele järgnevad foliinhappe ja 5- fluorouratsiili infusioonid.

Annustamist ja manustamisviisi manustamiseks koos tsetuksimabiga vt selle ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tavaliselt kasutatakse samasugust irinotekaani annust, nagu manustati viimaste tsüklite ajal enne irinotekaani sisaldavat raviskeemi. Irinotekaani ei tohi manustada varem kui 1 tunni möödudes tsetuksimabi infusiooni lõpust.

Annustamist ja manustamisviisi manustamiseks koos bevatsizumabiga vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kapetsitabiini kombinatsiooni annustamise ja manustamisviisi kohta vt lõik 5.1 ja viidatavale vastavale lõigule kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes vastavatest lõikudest.

Annuse kohandamine:

Irinotecan Teva’t tuleb manustada pärast taastumist kõigist kõrvaltoimetest nii, et nende raskusaste NCI-CTC (Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi on 0 või 1 ja raviga seotud kõhulahtisus on täielikult taandunud.

Järgneva ravitsükli alguses peaks irinotekaanvesinikkloriidi ning ka 5FU annust vähendama infusioonile eelnenud perioodil esinenud kõige raskemale kõrvaltoimele vastavalt. Raviga peab ootama 1...2 nädalat, kuni kõik raviga seotud kõrvaltoimed on täielikult taandunud.

Irinotekaanvesinikkloriidi ja/või 5FU annust peaks vähendama 15...20% võrra järgmiste kõrvaltoimete esinemisel:

-hematoloogiline toksilisus (4. raskusastme neutropeenia), febriilne neutropeenia (3…4. raskusastme neutropeenia ja 2…4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste),

-mittehematoloogiline toksilisus (3…4. raskusaste).

Soovitusi tsetuksimabi annuse kohandamiseks manustamisel koos irinotekaaniga tuleb järgida vastava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Soovitusi bevatsizumabi annuse kohandamiseks manustamisel koos irinotekaani/5FU/FH-ga tuleb järgida vastava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kasutamisel kombinatsioonis kapetsitabiiniga 65-aastastel ja vanematel on soovitatav kapetsitabiini algannuse vähendamine 800 mg/m2 kaks korda ööpäevas vastavalt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttele. Kombineeritud ravi korral saate teavet soovitatavate annustamise kohandamiste kohta kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Ravi kestus:

Ravi Irinotecan Teva’ga tuleb jätkata kuni haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilise toime ilmnemiseni.

Patsientide erirühmad:

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid:

Monoteraapia korral: Irinotecan Teva algannuse määramisel patsientidele, kelle üldseisund WHO skaala järgi on ≤ 2, tuleb lähtuda bilirubiinitasemest veres (kuni 3 korda üle normi ülemise piiri). Nendel patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia ning protrombiiniaeg on üle 50%, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja seetõttu hematoloogiliste kõrvaltoimete risk suurenenud. Seega peab nendel patsientidel üks kord nädalas kontrollima täielikku verevalemit.

-Patsientidel, kellel on bilirubiini sisaldus kuni 1,5 korda üle normi ülemise piiri on irinotekaanvesinikkloriidi soovitatav annus 350 mg/m.

-Patsientidel, kellel on bilirubiini sisaldus 1,5 kuni 3 korda üle normi ülemise piiri, on irinotekaanvesinikkloriidi soovitatav annus 200 mg/m.

-Patsiente, kellel bilirubiini sisaldus ületab enam kui 3 korda normi ülemist piiri ei tohi

irinotekaanvesinikkloriidiga ravida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Irinotekaani kasutamise kohta kombinatsioonravis maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid:

Irinotecan Teva’t ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel soovitatav kasutada, kuna kliinilisi uuringuid nendel patsientidel ei ole läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid:

Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi farmakokineetika uuringuid teostatud. Selles patsientide rühmas tuleb annust siiski hoolikalt valida, kuna neil esineb sagedamini elutähtsate bioloogiliste funktsioonide langust. Need patsiendid vajavad ka intensiivsemat jälgimist (vt lõik 4.4).

4.3Vastunäidustused

-Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4)

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

-Imetamine (vt lõigud 4.6 ja 4.4)

-Bilirubiinisisaldus >3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.4)

-Raske luuüdi puudulikkus

-WHO skaala järgi üldseisund >2

-Samaaegne kasutamine koos naistepuna ürdiga (vt lõik 4.5).

Tsetuksimabi, bevatsizumabi või kapetsitabiini täiendavate vastunäidustuste kohta vt nende ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Irinotecan Teva kasutamisel tuleb piirduda vaid nende üksustega, mis on määratud tsütotoksilise kemoteraapia jaoks ja ravimit tohib kasutada ainult arsti järelevalve all, kes on kvalifitseerunud vähivastases kemoteraapias.

Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades võib järgnevatel juhtudel Irinotecan Teva’t määrata vaid pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike raviriskidega:

-patsientidel, kellel esineb riskifaktor, eriti nendel, kellel üldseisund WHO skaala järgi = 2;

-mõnedel harvadel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimetega toimetulemise ravisoovitusi (vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse ravi järele koos suure vedelikukoguse manustamisega hilise kõhulahtisuse tekke korral). Sellistele patsientidele on soovitatav range jälgimine haiglas.

Kui irinotekaanvesinikkloriidi kasutatakse monoteraapiana, määratakse seda tavaliselt skeemiga iga 3 nädala järel. Kuid patsientidel, kes võivad vajada sagedasemat jälgimist või kellel on eriti suur risk raske neutropeenia tekkeks, võib kaaluda iganädalase manustamisskeemi kasutamist (vt lõik 5.1).

Hiline kõhulahtisus:

Patsiente tuleb teavitada hilise kõhulahtisuse tekke võimalusest mistahes hetkel enam kui 24 tundi pärast Irinotecan Teva manustamist kuni järgmise manustamiskorrani. Monoteraapia korral tekkis esimene vedel iste keskmiselt 5. päeval pärast infusiooni irinotekaani infusioonilahuse kontsentraadiga. Patsiendid peaksid sellest kiiresti informeerima oma arsti ja otsekohe alustama sobiva raviga.

Suurema kõhulahtisuse riskiga patsiendid on need, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite piirkonna kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle staatus on ≥2 ja naissoost patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt neutropeenia.

Niipea, kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama jooma suures mahus elektrolüüte sisaldavaid jooke ning otsekohe tuleb alustada sobiva kõhulahtisusevastase raviga. Kõhulahtisusevastane ravi tuleb määrata samas kliinikus, kus Irinotecan Teva’t manustati. Haiglast väljakirjutamisel peab patsiendile määrama ka ravimid kõhulahtisuse raviks, et ta saaks raviga alustada niipea kui see ilmneb. Lisaks peab patsient kõhulahtisuse ilmnemisel koheselt informeerima oma arsti või Irinotecan Teva’t manustanud osakonda.

Hetkel soovitatav kõhulahtisusevastane ravi koosneb suures annuses loperamiidist (algannus 4 mg, edaspidi 2 mg iga 2 tunni järel). Seda ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet ning seda ei tohi muuta. Mitte mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48 järjestikuse tunni jooksul, kuna esineb paralüütilise iileuse oht, ega vähem kui 12 tunni jooksul.

Kui kõhulahtisusega kaasneb raskekujuline neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm), tuleb lisaks kõhulahtisusevastasele ravile alustada profülaktilist laia toimespektriga antibiootikumi manustamist.

Lisaks antibiootikumravile, on järgmistel juhtudel soovitatav kõhulahtisuse raviks hospitaliseerimine:

-kõhulahtisus, millega kaasneb palavik,

-raske kõhulahtisus (mis vajab intravenoosset rehüdratsiooni),

-kõhulahtisus, mis kestab enam kui 48 tundi pärast ravi alustamist suurte loperamiidi annustega. Loperamiidi ei tohi manustada profülaktiliselt, isegi mitte patsientidele, kellel eelmiste tsüklite käigus esines hilist kõhulahtisust.

Patsientidel, kellel esines raske kõhulahtisus, on soovitatav järgnevate tsüklite korral annust vähendada (vt lõik 4.2).

Hematoloogilised muutused:

Irinotecan Teva ravi ajal on soovitatav kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb teavitada neutropeenia riskidest ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat (kehatemperatuur >38ºC ja neutrofiilide arv ≤1000 rakku/mm) tuleb kiiresti ravida haiglas laia toimespektriga intravenoossete antibiootikumidega.

Patsientidel, kellel esines raskeid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, on soovitatav järgneva manustamise ajal annust vähendada (vt lõik 4.2).

Raske kõhulahtisusega patsientidel on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Raske kõhulahtisusega patsientidel peab määrama täieliku verevalemi.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsient

Enne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb teha maksafunktsiooni testid.

Patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus ulatub 1,5...3 korda üle normi ülemise piiri irinotekaani kliirensi langemise tõttu (vt lõik 5.2), suurendades seega hematoloogiliste kõrvaltoimete riski selles

populatsioonis, tuleb kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsientide kohta, kellel bilirubiinisisaldus on suurenenud >3 korda üle normi ülemise piiri vt lõik 4.3.

Iiveldus ja oksendamine

Enne iga irinotekaanvesinikkloriidi ravi on soovitatav läbi viia profülaktika antiemeetikumidega. Iiveldusest ja oksendamisest on teatatud sageli. Patsiendid, kellel kaasneb oksendamisega hiline kõhulahtisus, tuleb ravi saamiseks nii pea kui võimalik hospitaliseerida.

Äge kolinergiline sündroom

Kui ilmneb äge kolinergiline sündroom (määratletud kui varane kõhulahtisus koos erinevate muude nähtude ja sümptomitega, nagu higistamine, kõhukrambid, mioos ja süljevool) tuleb vastunäidustuste puudumisel (vt lõik 4.8) manustada atropiinsulfaati (0,25 mg nahaalusi). Astmaga patsientide puhul tuleb ravimit manustada ettevaatusega. Patsientidel, kellel oli äge ja raske kolinergiline sündroom, on soovitatav pärast järgnevaid irinotekaanvesinikkloriidi annuseid profülaktiliselt kasutada atropiinsulfaati.

Respiratoorsed häired

Interstitsiaalne kopsuhaigus, mis avaldub pulmonaarsete infiltraatidena, tekib irinotekaanravi ajal aeg- ajalt. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib olla surmaga lõppev. Interstitsiaalse kopsuhaiguse tekkega seotud võimalike riskifaktorite hulka kuulub pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja koolonit stimuleerivate faktorite kasutamine. Riskifaktoritega patsiente tuleb respiratoorsete sümptomite osas hoolikalt jälgida nii enne ravi kui irinotekaanravi ajal.

Ekstravasatsioon

Kuigi irinotekaan ei ole teadaolevalt vesikant (villide tekitaja), tuleb olla ettevaatlik, et vältida ekstravasatsiooni ning infusioonikohta tuleb jälgida põletiku nähtude suhtes. Ekstravasatsiooni ilmnemisel on soovitatav ekstravasatsiooni piirkonda loputada ja jääga jahutada.

Eakad patsiendid

Kuna eakatel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni langust, tuleb nende patsientide puhul irinotekaanvesinikkloriidi annuse valikul rakendada ettevaatust (vt lõik 4.2).

Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus

Patsiente ei tohi Irinotecan Teva’ga ravida enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Nendel patsientidel ei ole uuringuid teostatud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Südame häired

Irinotekaanravi järgselt on täheldatud südamelihase isheemilist kahjustust, eelkõige patsientidel, kellel on olemasolev südamehaigus, teised südamehaiguse teadaolevad riskitegurid või kes on varem tsütotoksilist keemiaravi saanud (vt lõik 4.8).

Seetõttu tuleb teadaolevate riskiteguritega patsiente hoolikalt jälgida ning rakendada tegevusi kõigi muudetavate riskitegurite (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia) minimeerimiseks.

Immunosupressiivsed toimed/suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonhaiguste suhtes

Elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine patsientidele, kellel immuunsus on langenud keemiaravimite, sh irinotekaani kasutamise tõttu, võib põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid infektsioone. Irinotekaanravi saavatel patsientidel tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiinide kasutamine on lubatud, kuid nende vaktsiinide puhul võib vastusreaktsioon olla nõrgem.

Muud

Kuna see ravim sisaldab sorbitooli, ei tohi päriliku fruktoositalumatusega patsiendid seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Harvadel juhtudel on patsientidel, kellel esines dehüdratsiooni episoode koos kõhulahtisuse ja/või oksendamisega või sepsist, täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või vereringepuudulikkuse teket.

Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.

Irinotekaani samaaegne manustamine koos CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool) või indutseerijate (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepunaürt) võib irinotekaani metabolism muutuda ja seetõttu tuleb seda vältida (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Välistada ei saa koostoimet irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna irinotekaanvesinikloriidil on antikolinergiline toime, võivad antikolinergilise aktiivsusega ravimid pikendada suksametooniumi neuromuskulaarset blokeerivat toimet ja avaldada vastupidist toimet mittedepolariseerivate ravimite neuromuskulaarsele blokaadile.

Mitmed uuringud on näidanud, et samaaegne manustamine koos CYP3A-d indutseerivate antikonvulsiivsete ravimitega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) viib irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükuroniidi toime vähenemiseni ja vähendab nende farmakodünaamilist toimet. Nende antikonvulsiivsete ravimite toime kajastus SN-38 ja SN-38G AUC languses 50% võrra või rohkem. Lisaks tsütokroom P4503A ensüümide indutseerimisele, suurenenud glükuroniseerimisele ja täiendavale sapieritusele võib väheneda irinotekaani ja tema metaboliitide toime.

Uuring on näidanud, et manustamine koos ketokonasooliga langetab APC AUC-d 87% ja tõstab SN- 38 AUC-d 109% võrreldes irinotekaani manustamisel üksi.

Ettevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kes võtavad samaaegselt irinotekaaniga ravimeid, mis teadaolevalt inhibeerivad (nt ketokonasool) või indutseerivad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) ravimi metabolismi tsütokroom P450 3A4 kaudu. Irinotekaani samaaegne manustamine koos selle metaboolse raja inhibiitorite/indutseerijatega, võib mõjutada irinotekaani metabolismi ja seda tuleks vältida (vt lõik 4.4).

Väikses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles 350 mg/m2 irinotekaani manustati koos 900 mg naistepunaürdiga, täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi, SN-38, kontsentratsiooni vähenemist plasmas 42%. Naistepunaürt langetab SN-38 plasmakontsentratsiooni. Järelikult ei tohi naistepuna manustada koos irinotekaaniga (vt lõik 4.3).

Irinotekaani samaaegne manustamine kombinatsioonravi skeemis 5-fluoruratsiili/foliinhappega ei mõjuta irinotekaani farmakokineetikat.

Atasanaviirsulfaat. CYP3A4 ja UGT1A1 inhibiitori atasanaviirsulfaadi samaaegne manustamine võib suurendada süsteemset ekspositsiooni SN-38’le, mis on irinotekaani aktiivne metaboliit. Arst peab sellega arvestama nende ravimite samaaegsel koosmanustamisel.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed:

Tavaline on kasutada antikoagulante, sest kasvajaliste haigustega kaasneb suurenenud risk trombootiliste tüsistuste tekkeks. Kui antikoagulantidena on näidustatud vitamiin K antagonistide kasutamine, on nõutav sagedasem INR (rahvusvahelise normaliseeritud suhte, International Normalised Ratio) jälgimine, kuna nende terapeutiline vahemik on väike, vere trombogeensuse

interindividuaalne varieeruvus on suur ja võimalikud on koostoimed suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste keemiaravimite vahel.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

-Kollapalaviku vaktsiin: risk surmaga lõppeva generaliseerunud reaktsiooni tekkeks vaktsiini kasutamisel

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

-Nõrgestatud elusvaktsiinid (välja arvatud kollapalaviku vaktsiin): risk süsteemsete, potentsiaalselt surmaga lõppevate haiguste (nt infektsioonide) tekkeks. Risk on suurem isikutel, kellel immuunsus on langenud kaasneva haiguse tõttu

Kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit)

-Fenütoiin: risk krampide ägenemiseks, mille põhjuseks on fenütoiini imendumise vähenemine seedetraktist tsütotoksilise ravimi toimel.

Samaaegsel kasutamisel on vajalik arvestada

- Tsüklosporiin, takroliimus: liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga

Puuduvad tõendid selle kohta, et irinotekaan mõjutab tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi.

Ühes uuringus (AVF2107g) olid irinotekaani kontsentratsioonid sarnased nii patsientidel, kes said irinotekaan/5FU/FA boolusena (irinotekaan 125 mg/m, 5-FU 500 mg/m2 ja leukovoriin 20 mg/m, manustatuna korduvate 6-nädalaste tsüklitena, mis hõlmasid iganädalast ravi 4 nädala jooksul koos sellele järgnenud 2-nädalase puhkepausiga) eraldi ja kombineeritult bevatsizumabiga. Patsientide alarühmas (raviharu kohta ligikaudu 30 patsienti) analüüsiti irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsioone plasmas.

Patsientidel, kes said boolusena irinotekaan/5FU/FA koos bevatsizumabiga, olid SN-38 kontsentratsioonid keskmiselt 33% suuremad kui patsientidel, kes said ainult irinotekaan/5FU/FA boolust. Patsientidevahelise suure erinevuse ja analüüsideks võetud materjali vähesuse tõttu ei selgunud, kas täheldatud SN-38 tasemete tõusud võisid olla tingitud bevatsizumabist. Bevatsizumabi ravirühmas esines kõrvaltoimena tekkinud 3/4 astme kõhulahtisuse ja leukopeenia esinemissageduse vähene tõus. Irinotekaani annuse vähendamisest teatati sagedamini patsientidel, kes said irinotekaan/5FU/FA koos bevatsizumabiga.

Patsientidel, kellel bevatsizumabi ja irinotekaani kombinatsiooni kasutamisel tekib raske kõhulahtisus, leukopeenia või neutropeenia, tuleb irinotekaani annust muuta, nagu on näidatud lõigus 4.2.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus:

Puudub informatsioon irinotekaani kasutamise kohta rasedatel naistel.

On näidatud, et irinotekaanil on loomadele embrüotoksiline ja teratogeenne toime (vt lõik 5.3). Seetõttu, tuginedes loomkatsete tulemustele ja irinotekaani toimemehhanismile, ei tohi Irinotecan Teva’t raseduse ajal kasutada, eeskätt raseduse esimesel trimestril, välja arvatud juhul kui see on hädavajalik. Igal üksikjuhul tuleb individuaalselt kaaluda ravist saadavat kasu ja võimalikke riske lootele.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised ja meessoost patsiendid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja vähemalt veel 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Fertiilsus

Irinotekaani toime kohta inimese viljakusele puuduvad andmed. Loomadel on registreeritud irinotekaani kõrvaltoimeid järglaste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine:

C-irinotekaani on määratud lakteerivate rottide piimast. Ei ole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima. Sellest lähtuvalt tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks irinotekaanvesinikloriidiga katkestada, kuna esineb kõrvaltoimete tekke risk imikutel (vt lõik 4.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada pearingluse ja nägemishäirete võimaluse eest, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul pärast Irinotecan Teva manustamist ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel mitte juhtida autot ega töötada masinatega.

4.8Kõrvaltoimed

Selles lõigus toodud kõrvaltoimed kehtivad irinotekaani kohta. Puuduvad tõendid selle kohta, et irinotekaan mõjutab tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi. Kombinatsioonis tsetuksimabiga on täiendavalt teatatud veel tsetuksimabiga seostatavatest kõrvaltoimetest (nt aknetaoline lööve 88%). Seetõttu vt ka tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Informatsiooni kõrvaltoimete kohta, mis esinevad kombinatsiooni irinotekaan ja bevatsizumab kasutamisel, vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kapetsitabiini ja irinotekaani kombinatsioonravis ilmnenud kõrvaltoimed, mis võivad esineda lisaks kapetsitabiini monoteraapia korral märgituile või mille esinemise risk on suurem kui kapetsitabiini monoteraapia korral, on järgmised: väga sageli esinevad, erinevate raskusastmetega kõrvaltoimed: tromboos/emboolia; sageli esinevad, erinevate raskusastmetega kõrvaltoimed:

ülitundlikkusreaktsioonid, südame isheemia/infarkt; sageli esinevad, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: febriilne neutropeenia. Täielik loetelu kapetsitabiini kõrvaltoimete kohta on toodud kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.

3. ja 4. astme kõrvaltoimed kapetsitabiini ja irinotekaani ning bevatsizumabi kombinatsioonravis, mis võivad esineda lisaks kapetsitabiini monoteraapia korral märgituile või mille esinemise risk on suurem kui kapetsitabiini monoteraapia korral, on järgmised: sageli esinevad, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: neutropeenia, tromboos/emboolia, hüpertensioon ja südame isheemia/infarkt. Täielik loetelu kapetsitabiini ja bevatsizumabi kõrvaltoimete kohta on toodud vastavalt kapetsitabiini ja bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Järgnevatest kõrvaltoimetest, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt seotud irinotekaanvesinikkloriidi manustamisega on teatatud 765 patsiendil monoteraapia korral soovitatud annuses 350 mg/m2 ja 145 patsiendil, keda raviti irinotekaanvesinikkloriidiga kombinatsioonis 5FU/FA-ga manustatuna 2-nädalase intervalliga skeemi järgi soovitatavas annuses 180 mg/m.

Kõige sagedasemateks (>1/10), annust piiravateks irinotekaani kontsentraadi kõrvaltoimeteks on hiline kõhulahtisus (tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) ja vere häired, sh neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia.

Sageli on täheldatud mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi. Peamisteks sümptomiteks peeti varajast kõhulahtisust ja mitmeid teisi sümptomeid, nagu kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, pearinglus, nägemishäired, mioos, lakrimatsioon ja suurenenud süljevool, mis esinevad irinotekaani infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Need sümptomid kaovad pärast atropiini manustamist (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Hiline kõhulahtisus

Kõhulahtisus (tekib rohkem kui 24 tundi pärast ravimi manustamist) on irinotekaani annust piirav toksiline toime.

Monoteraapia korral:

Monoteraapia korral tekkis raske kõhulahtisus 20% patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravisoovitusi. Hinnatud tsüklitest 14%-l esines raske kõhulahtisus. Esimene vedel iste tekkis keskmiselt 5 päeva pärast irinotekaanvesinikkloriidi infusiooni.

Kombinatsioonravi korral:

Rasket kõhulahtisust täheldati 13,1%-l patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravisoovitusi. Hinnatud ravitsüklitest 3,9%-l esines raske kõhulahtisus.

Aeg-ajalt on teatatud pseudomembranoossest koliidist, ühel juhul on registreeritud bakterioloogiline etioloogia (Clostridium difficile).

Iiveldus ja oksendamine

Monoteraapia:

Raskekujulist iiveldust ja oksendamist esines ligikaudu 10%-l antiemeetikumravi saanud patsientidest.

Kombineeritud ravi:

Raskekujulist iiveldust ja oksendamist täheldati väiksema esinemissagedusega (vastavalt 2,1% ja 2,8% patsientidest).

Dehüdratsioon

On teatatud dehüdratsiooni episoodidest, mis tavaliselt olid seotud kõhulahtisuse ja/või oksendamisega.

Üksikjuhtudel on täheldatud neerupuudulikkust, hüpotensiooni või südamevereringesüsteemi puudulikkust patsientidel, kellel oli tekkinud dehüdratsioon seoses kõhulahtisuse ja/või oksendamisega.

Muud seedetrakti häired

Irinotekaani ja/või loperamiidi kasutamisega seoses on teatatud kõhukinnisusest, mis jagunes järgmiselt:

-monoteraapia korral vähem kui 10% patsientidest;

-kombineeritud ravi korral 3,4% patsientidest.

Vere häired

Neutropeenia on irinotekaani annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli pöörduv ja mittekumuleeruv; madalseis oli mediaanselt 8. päeval nii monoteraapia kui kombinatsioonravi korral.

Monoteraapia korral:

Neutropeeniat täheldati 78,7% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide arv <500 rakku/mm) 22,6% patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest oli 18% neutrofiilide arv alla 1000 raku/mm, sealhulgas 7,6% <500 rakku/mm. Täielik paranemine saavutati tavaliselt 22. päevaks.

Palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 6,2% patsientidest ja 1,7% ravitsüklitest. Infektsioone esines ligikaudu 10,3% patsientidest (2,5% tsüklitest) ja need olid seotud raske neutropeeniaga ligikaudu 5,3% patsientidest (1,1% tsüklitest) ja lõppesid surmaga kahel juhul. Aneemiast teatati ligikaudu 58,7% patsientidest (8%-l oli hemoglobiini väärtus < 8 g/dl ja 0,9%-l oli hemoglobiini väärtus < 6,5 g/dl).

Trombotsütopeeniat (< 100 000 rakku/mm) täheldati 7,4%-l patsientidest ja 1,8% tsüklitest, sellest trombotsüütide arvuga ≤ 50 000 rakku/mm3 0,9%-l patsientidest ja 0,2% tsüklitest.

22. päevaks olid peaaegu kõik patsiendid paranenud.

Kombinatsioonravi korral:

Neutropeeniat täheldati 82,5% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide arv <500 rakku/mm) 9,8% patsientidest.

Hinnatavatest ravitsüklitest 67,3% puhul oli neutrofiilide arv alla 1000 raku/mm, sealhulgas 2,7% puhul <500 rakku/mm.

Täielik paranemine saavutati tavaliselt 7...8 päeva jooksul.

Palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 3,4% patsientidest ja 0,9% ravitsüklitest. Infektsioone esines ligikaudu 2% patsientidest (0,5% tsüklitest) ja need olid seotud raske neutropeeniaga ligikaudu 2,1% patsientidest (0,5% tsüklitest) ning lõppesid surmaga ühel juhul. Aneemiat täheldati ligikaudu 97,2% patsientidest (2,1% oli hemoglobiin <8 g/dl). Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm³) täheldati 32,6% patsientidest ja 21,8% ravitsüklitest. Ühtegi raske trombotsütopeenia juhtu (<50 000 rakku/mm) ei esinenud.

Turuletulekujärgselt on teatatud ühest perifeerse trombotsütopeenia juhust koos trombotsüütide-vastaste antikehade esinemisega.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt: neerupuudulikkus, hüpotensioon ja kardiovaskulaarne puudulikkus sepsisega patsientidel

Üldised häired ja manustamiskoha häired

Äge kolinergiline sündroom

Raskekujulist mööduvat kolinergilist sündroomi täheldati 9%-l monoteraapiat saanud patsientidest ja 1,4%-l kombineeritud ravi saanud patsientidest. Peamiste sümptomitena määratleti varane kõhulahtisus ja mitmesugused muud sümptomid nagu kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, pearinglus, nägemishäired, mioos, pisaravool ja suurenenud süljevool, mis tekkisid infusiooni ajal või esimese 24 tunni jooksul pärast irinotekaani infusiooni. Need sümptomid kaovad pärast atropiini manustamist (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“).

Raskekujulist asteeniat esines vähem kui 10%-l monoteraapiat saanud patsientidest ja 6,2%-l kombineeritud ravi saanud patsientidest. Põhjuslik seos irinotekaani kasutamisega ei ole kindlalt tõestatud.

Palavik, millega ei kaasnenud infektsiooni ega samaaegset raskekujulist neutropeeniat, esines 12%-l monoteraapiat saanud patsientidest ja 6,2%-l kombineeritud ravi saanud patsientidest.

Närvisüsteemi häired

Uuringud

Kombineeritud ravi:

4.9Üleannustamine

On teateid surmaga lõppeda võivatest üleannustamistest annuste korral, mis ületasid kuni ligikaudu kahekordselt soovitatava raviannuse. Kõige olulisemad kõrvaltoimed, millest on teatatud, olid raske neutropeenia ja raske kõhulahtisus. Irinotekaanile teadaolevalt antidooti ei ole. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni vältimiseks ning infektsiooni komplikatsioonide raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained,

ATC-kood: L01XX19

Eksperimentaalsed andmed

Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. See metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat aktiivsem kui irinotekaan puhastatud topoisomeraas I suhtes ja tsütotoksilisem kui irinotekaan mitmete hiirte ja inimese kasvajarakkude suhtes. Irinotekaani või SN- 38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab ühe DNA spiraali kahjustusi, mis blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. See tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast ja toimub spetsiifiliselt S-faasis.

Leiti, et in vitro ei tuntud irinotekaani ja SN-38 oluliselt ära P-glükoproteiin (MDR) poolt, ja nende tsütotoksiline aktiivsus avaldub toksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsete rakkude suhtes.

Peale selle on irinotekaanil lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiirte kasvajamudelitel (P03 pankrease juhade adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 käärsoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne P-glükoproteiini (MDR) ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad).

Lisaks kasvajavastasele aktiivsusele on irinotekaanvesinikkloriidi tähtsaimaks farmakoloogiliseks toimeks atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.

Kliinilised andmed

Monoteraapia korral (teise valiku ravi metastaatilise kolorektaalvähi ravis):

Kliinilised II/III faasi uuringud teostati enam kui 980-l metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kes ei allunud varasemale 5FU-ravile manustamisskeemiga iga 3. nädala tagant. Ravimi efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse lülitumisel dokumenteeritud progressioon 5-FU raviga.

NA: ei ole kohaldatav

*: statistiliselt oluline erinevus

455 patsiendil läbi viidud II faasi uuringutes kolmenädalast skeemi kasutades oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 30% ja keskmine elulemus 9 kuud. Keskmine aeg progresseerumiseni oli 18 nädalat.

Lisaks on läbi viidud mittevõrdlevad II faasi uuringud 304 patsiendil, keda raviti iganädalase skeemiga, manustades 125 mg/m2 intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal, millele järgnes kahenädalane puhkus. Nendes uuringutes oli keskmine aeg progresseerumiseni 17 nädalat ja keskmine elulemus oli 10 kuud. Iganädalase skeemi kasutamisel 193 patsiendil (algannus 125 mg/m) täheldati võrreldes kolmenädalase skeemiga sarnast ohutusprofiili. Vedel iste esines esmakordselt keskmiselt 11. päeval.

Kombinatsioonravi korral (metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku kombinatsioonravi):

Kombineeritud ravi foliinhappe ja 5-fluorouratsiiliga

III faasi uuring viidi läbi 385 eelnevalt ravimata metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kasutades iganädalast või kahenädalast skeemi (vt lõik 4.2). Kahenädalase skeemi korral järgneb esimesel päeval irinotekaanvesinikkloriidi infusioonile annuses 180 mg/m2 (manustatuna üle nädala) 2-tunnine foliinhappe infusioon annuses 200 mg/m2 ja intravenoosne 5-fluorouratsiil-boolus annuses 400 mg/m2 ning edasi 600 mg/m2 22-tunnise infusioonina. Teisel päeval manustatakse foliinhapet ja 5- fluorouratsiili samades annustes ja skeemi järgi. Iganädalase skeemi korral järgneb irinotekaanvesinikkloriidi 80 mg/m2 intravenoossele infusioonile 2-tunnine foliinhappe infusioon (500 mg/m) ja 5-fluorouratsiili 24-tunnine infusioon (2300 mg/m) kuue nädala vältel.

Kombinatsioonravi uuringus ülalkirjeldatud kahe skeemi järgi hinnati irinotekaanvesinikkloriidi efektiivsust 198 ravitud patsiendil:

*: protokolli järgiv populatsiooni analüüs

Nädalase raviskeemi korral esines rasket kõhulahtisust 44,4% patsientidest, kes said raviks irinotekaanvesinkkloriidi kombinatsioonis 5FU/FA-ga ning 25,6% ainult 5FU/FA-ga ravitud patsientidest. Rasket neutropeeniat (neutrofiilide arvuga <500 raku/mm) esines irinotekaani ja 5FU/FA kombineeritud ravi korral 5,8% patsientidest ja 2,4%-l ainult 5FU/FA-ga ravitud patsientidest.

Lisaks sellele oli mediaanne aeg püsiva seisundi halvenemiseni irinotekaani ja 5FU/FA rühmas märkimisväärselt pikem kui ainult 5FU/FA rühmas (p=0,046).

Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva halvenemise tekkeni oli irinotekaani rühmades pidevalt pikem. Üldine tervislik seisund/elukvaliteet oli kombinatsioonravi rühmas veidi parem, kuigi statistiliselt ebaolulisel määral, näidates, et irinotekaani kombinatsioonravi efektiivsust on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjutamata.

Kombinatsioonis tsetuksimabiga:

EMR 62 202-013: See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidega, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi, võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi, mille käigus manustati lisaks infusioonina 5-fluorouratsiili/foliinhapet (599 patsienti), ainult kemoteraapia kasutamisel saadavate tulemustega (599 patsienti). Metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumoritega patsientide osakaal üldisest KRASi hinnangu läbinud patsientidest oli 64%.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud järgnevas tabelis:

CI (confidence interval) = usaldusintervall

FOLFIRI = irinotekaan + infusiooni teel manustatav 5-FU/FA

ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid) PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg

Kombinatsioonis bevatsizumabiga:

III-faasi randomiseeritud, topeltpimedas aktiivse kontrolliga uuringus hinnati bevatsizumabi koos irinotekaani/5FU/FA esmavaliku ravimina metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide ravis (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamine irinotekaan/5FU/FA ravile andis tulemuseks üldise elulemuse statistiliselt olulise tõusu. Kliinilist kasu, mõõdetuna üldise elulemusena, nähti kõikides eespool määratletud patsientide alarühmades, k.a vanuse, soo, sooritusvõime, primaarse kolde lokalisatsiooni, kaasatud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestusega määratud rühmades. Vaadake ka bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. AVF2107g uuringu efektiivsuse tulemused on kokku võetud allolevas tabelis.

Kombinatsioonravi kapetsitabiiniga:

Andmed randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringust (CAIRO) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks. 820 patsienti randomiseeriti saama

järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esmavaliku kapetsitabiinravist (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/ m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esmavaliku ravist kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) koos irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval) (XELIRI) ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esmavaliku ravi puhul oli mediaanne progressioonivaba elulemus ravi saanute populatsioonis 5,8 kuud (95% CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95% CI 7,0…8,3 kuud) XELIRI puhul (p=0,0002).

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüsi andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks. 115 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini koos irinotekaani (XELIRI) ja bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ja oksaliplatiini pluss bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiin (130 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). 6. kuul oli progressioonivaba elulemus ravi saanute populatsioonis 80% (XELIRI pluss bevatsizumab) versus 74% (XELOX pluss bevatsizumab). Üldine ravivastuse sagedus (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (XELOX pluss bevatsizumab) versus 47% (XELIRI pluss bevatsizumab).

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga pärast irinotekaani sisaldava tsütotoksilise ravi ebaõnnestumist:

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi tõhusust hinnati kahes kliinilises uuringus. Kombinatsioonravi manustati kokku 356 patsiendile, kellel esines EGFR’i ekspresseeriv metastaatiline kolorektaalvähk, kellel oli hiljuti ebaõnnestunud irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ning kellel oli Karnofsky skoor minimaalselt 60, kuid kellest enamikul oli Karnofsky skoor ≥80.

EMR 62 202-007: see randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).

IMCL CP02-9923: selles ühevoorulises avatud uuringus kasutati kombinatsioonravi 138 patsiendi ravimisel.

Nimetatud uuringutest saadud tõhususe andmed on kokku võetud alljärgnevas tabelis:

CI= usaldusintervall

DCR= haiguse kontrolli alla saamine (täielik ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne seisund vähemalt 6 nädalat)

ORR= objektiivse ravivastuse sagedus (täielik ravivastus või osaline ravivastus) OS= üldine elulemus

PFS= progresseerumisvaba elulemus

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi oli tõhusam kui tsetuksimabi monoteraapia, arvestades objektiivset ravivastust (ORR), haiguse kontrolli alla saamist (DCR) ja progresseerumisvaba elulemust (PFS). Randomiseeritud uuringus ei leitud mõju üldisele elulemusele (riski suhe 0,91, p=0,48).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed

Irinotekaanvesinikkloriidi infusioonilahuse kontsentraadi puhul esinenud peamiste toksiliste toimete intensiivsus (nt leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Täheldati olulist korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (vere valgeliblede ja neutrofiilide langus madalaimal tasemel) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui metaboliidi SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia korral.

Vähenenud UGT1A1 aktiivsusega patsiendid

Uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) osaleb irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 metaboolses inaktivatsioonis inaktiivseks SN-38 glükuroniidiks (SN-38G). UGT1A1 geen on kõrge polümorfsusega, millest tulenevad isikute varieeruvad metaboolsed võimed. Üks UGT1A1 geeni spetsiifilistest variatsioonidest on polümorfism promootori piirkonnas, mida nimetatakse UGT1A1*28 variandiks. Kõnealust varianti ja muid kaasasündinud UGT1A1 defitsiite (nt CriglerNajjari sündroom ja Gilberti sündroom) seostatakse selle ensüümi vähenenud aktiivsusega. Metaanalüüsi andmed viitavad sellele, et isikutel, kellel on Crigler-Najjari sündroom (1. ja 2. tüüpi) või isikutel, kes on homosügootsed UGT1A1*28 alleeli suhtes (Gilberti sündroom), esineb pärast irinotekaani keskmiste või suurte annuste (> 150 mg/m) manustamist suurem hematoloogilise toksilisuse risk (III...IV aste). UGT1A1 genotüübi ja irinotekaani põhjustatud kõhulahtisuse seost ei ole kindlaks tehtud.

Patsientidele, kelle kohta on teada nende homosügootsus UGT1A1*28 suhtes, tuleks manustada tavapärane näidustatud irinotekaani algannus. Selliseid patsiente tuleks siiski jälgida hematoloogilise toksilisuse suhtes. Irinotekaani vähendatud algannuse manustamist tuleb kaaluda nende patsientide puhul, kellel on esinenud eelneva ravi käigus hematoloogilist toksilisust. Täpne algannuse vähendamine ei ole sellisel patsiendipopulatsioonil kindlaks määratud ja seetõttu peab iga järgnev annuse muutmine põhinema patsiendi ravitaluvusel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Antud hetkel ei ole piisavalt andmeid UGT1A1 genotüpiseerimise kliinilise kasu kohta järelduste tegemiseks.

5.2Farmakokineetilised omadused

I faasi uuringus 60 patsiendil annuste 100…750 mg/m2 manustamisel 30-minutilise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel näitas irinotekaan kahe- või kolmefaasilist eliminatsiooniprofiili. Keskmine plasmakliirens oli 15 l/h/m2 ja jaotusruumala püsiseisundi tingimustes (VSS) 157 l/m. Keskmine poolväärtusaeg plasmas kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja lõpufaasis 14,2 tundi. SN-38 eliminatsiooniprofiil oli kahefaasiline ja keskmine poolväärtusaeg lõpufaasis oli 13,8 tundi. Infusiooni lõpus olid keskmised irinotekaani ja SN-38 maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis saavutati soovitatud annusega 350 mg/m2 vastavalt 7,7 mikrogrammi/ml ja 56 nanogrammi/ml, vastavate AUC väärtustega 34 mikrogrammi.h/ml ja 451 nanogrammi.h/ml. SN-38-l leiti olevat suur indiviididevaheline erinevus farmakokineetilistes parameetrites.

148 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda raviti mitme erineva skeemi ja annusega II faasi uuringutes, teostati irinotekaani farmakokineetiline analüüs. Farmakokineetilised parameetrid, mis saadi kolme võrreldud mudeli abil, olid sarnased I faasi uuringute tulemustele. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 toime suureneb proportsionaalselt manustatud CPT-11 annusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite arvust ega manustamisskeemist.

In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%.

Massitasakaalu ja metabolismiuuringud C-ga märgistatud ravimiga on näidanud, et enam kui 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest eritub muutumatul kujul, 33% eritub sapi koostises roojaga ning 22% uriiniga.

Kumbki metaboolne rada muundab vähemalt 12% manustatud annusest:

-Karboksüülesteraasi poolt vahendatud hüdrolüüs aktiivseks metaboliidiks SN-38, mis elimineeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ning väljutatakse sapiga ja neerude kaudu (vähem kui 0,5% irinotekaani annusest). Seejärel hüdrolüüsitakse SN-38-glükuroniid tõenäoliselt sooles.

-Tsütokroom P450 3A ensüümsõltuv oksüdatsioon, mille tulemusel avaneb väline piperidiinring ning tekivad APC (aminopentanoiinhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiinderivaat) (vt lõik 4.5).

Kõige rohkem esineb plasmas muutumatul kujul irinotekaani, järgnevad APC, SN-38-glükuroniid ja SN-38. Ainult SN-38 omab märkimisväärset tsütotoksilist aktiivsust.

Irinotekaani kliirens on langenud ligikaudu 40% patsientidest, kellel bilirubiinisisaldus veres on 1,5…3 korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel viib annuse 200 mg/m2 manustamine sarnaste plasmakontsentratsiooni väärtusteni nagu 350 mg/m2 manustamine vähiga patsientidele, kellel on maksa normaalsed parameetrid.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

On näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide aberratsioonitestis CHO-rakkudel ja samuti in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Siiski, Ames’i testis ei ole mutageenset potentsiaali ilmnenud.

Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul üks kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m2 (mis on vähem kui pool inimestele soovitatavast annusest), ei teatatud ühestki raviga seotud kasvaja tekkest 91 nädalat pärast ravi lõppu.

Ühekordse ja korduva annuse toksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamised toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemi poolt. Koertel täheldati hilist kõhulahtisust koos soole limaskesta atroofia ja koldelise nekroosiga. Koertel esines ka alopeetsiat.

Nende toimete raskusaste oli seotud annusega ja need olid pöörduva iseloomuga.

Reproduktiivsus

Irinotekaan oli rottidele ja küülikutele teratogeenne annustes, mis olid väiksemad kui inimesel kasutatavad raviannused. Ravimit saanud rottide jäsemete väärarengutega järglastel täheldati fertiilsuse vähenemist. Morfoloogiliselt tervetel järglastel seda ei leitud. Tiinetel rottidel esines platsenta kaalu vähenemine ja järglaskonna elujõulisuse vähenemine ning suurenes järglaste käitumishäirete esinemissagedus.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Sorbitool (E420)

Piimhape

Naatriumhüdroksiid

Vesinikkloriidhape

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 2 aastat.

Irinotecan Teva infusioonilahuse kontsentraat tuleb lahjendada otsekohe pärast avamist.

Pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega on keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul kui lahust säilitatakse toatemperatuuril või pärast lahjendamist 5% glükoosi lahusega 48 tunni jooksul, kui lahust säilitatakse temperatuuril 2°...8°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega ei tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Irinotecan Teva 40 mg/2 ml kontsentraat:

Üks 2 ml või 5 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on bromobutüülkummist kork ja punase polüpropüleenkattega kaetud alumiiniumist pitser.

Irinotecan Teva 100 mg/5 ml kontsentraat:

Üks 5 ml või 8 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on bromobutüülkummist kork ja sinise polüpropüleenkattega kaetud alumiiniumist pitser.

Irinotecan Teva 300 mg/15 ml kontsentraat:

Üks 20R merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on bromobutüülkummist kork ja kollase polüpropüleenkattega kaetud alumiiniumist pitser.

Irinotecan Teva 500 mg/25 ml kontsentraat:

Üks 25R või 37 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on bromobutüülkummist kork ja kollase polüpropüleenkattega kaetud alumiiniumist pitser.

Pakendi suurused: 1 või 5 viaali karbis

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sarnaselt teiste kasvajavastaste ainetega tuleb Irinotecan Teva’t ette valmistada ja käsitleda ettevaatusega. Vajalik on prillide, maski ja kinnaste kasutamine. Rasedad ei tohi tsütotoksilisi aineid käsitleda.

Kui Irinotecan Teva peaks sattuma nahale, peske otsekohe ja põhjalikult vee ja seebiga. Kui Irinotecan Teva peaks sattuma limaskestadele, peske otsekohe veega.

Ettevalmistamine intravenoosseks infusiooniks:

Sarnaselt mistahes muu süstitava ravimiga peab Irinotecan Teva’t lahjendama aseptilistes tingimustes (vt lõik 6.3).

Kui viaalis või pärast lahjendamist esineb sade, tuleb ravim hävitada, järgides tsütotoksiliste ainete käitlemisel kehtivaid standardseid protseduurireegleid.

Tõmmake aseptiliselt vajalik kogus Irinotecan Teva’t viaalist gradueeritud süstlasse ja süstige see 250 ml-sse infusioonikotti, mis sisaldab kas 0,9% naatriumkloriidilahust või 5% glükoosilahust. Seejärel tuleb infusioonilahuse täielikuks segunemiseks pöörata seda käte vahel.

Hävitamine:

Kõik lahustamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete kohta haiglas kehtivatele standardprotseduurireeglitele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.03.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.04.2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2014