Irbesartan liconsa 300 mg - tablett (300mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irbesartan Liconsa 75 mg, tabletid

Irbesartan Liconsa 150 mg, tabletid

Irbesartan Liconsa 300 mg, tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Irbesartan Liconsa 75 mg

Üks tablett sisaldab 75 mg irbesartaani.

Irbesartan Liconsa 150 mg

Üks tablett sisaldab 150 mg irbesartaani.

Irbesartan Liconsa 300 mg

Üks tablett sisaldab 300 mg irbesartaani.

INN. Irbesartanum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Laktoos 15,4 mg; 30,8 mg; 61,5 mg tabletis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

Irbesartan Liconsa 75 mg on valged silindrilised kaksikkumerad tabletid, läbimõõduga 8 mm (ligikaudu). Irbesartan Liconsa 150 mg on valged silindrilised kaksikkumerad, ühel küljel asuva poolitusjoonega tabletid, läbimõõduga 11 mm (ligikaudu). Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Irbesartan Liconsa 300 mg on valged piklikud kaksikkumerad, ühel küljel poolitusjoon, mõõtudega 17,5 mm x 7,9 mm (ligikaudu). Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Annustamine

Tavaline soovitatav alg- ja säilitusannus on 150 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Irbesartaan annuses 150 mg üks kord ööpäevas annab üldiselt parema 24-tunnise kontrolli vererõhu üle kui 75 mg. Siiski võib kaaluda ravi alustamist 75 mg-ga, eriti hemodialüüsitavatel patsientidel ja üle 75-aastastel.

Patsientidel, kellel 150 mg üks kord ööpäevas ei taga rahuldavat vererõhu langust, võib irbesartaani annust suurendada kuni 300 mg-ni või lisada raviskeemi teise antihüpertensiivse ravimi (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1). Diureetikumi, nt hüdroklorotiasiidi lisamine on näidanud aditiivset toimet irbesartaaniga (vt lõik 4.5).

Hüpertensiivsetel II tüüpi diabeediga patsientidel alustatakse ravi 150 mg irbesartaaniga üks kord ööpäevas ja tiitritakse see 300 mg-ni üks kord ööpäevas, mis on neeruhaiguse korral soovitatav säilitusannus.

Irbesartaani soodne toime II tüüpi diabeediga haigete neeruhaigusele põhineb uuringutel, kus irbesartaani kasutati lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, et saavutada vajalikku vererõhu väärtust (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus:

Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Hemodialüüsitavatel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (75 mg) (vt lõik 4.4).

Intravaskulaarse vedelikumahu vähenemine

Vedelikumahu ja/või naatriumisisalduse vähenemine tuleb kohandada enne irbesartaani manustamist (vt lõiku 4.4).

Maksakahjustus

Kerge kuni keskmise raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidega puuduvad kliinilised kogemused.

Eakad patsiendid

Kuigi üle 75-aastastel patsientidel tuleb kaaluda ravi alustamist annusega 75 mg, ei ole annuse kohandamine eakatel patsientidel tavaliselt vajalik.

Lapsed

Irbesartan Liconsa ohutust ja efektiivsust lastel vanuses 0 kuni 18 eluaastat ei ole hinnatud. Praegu olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga ühtegi annustamissoovitust ei ole võimalik anda.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.4 ja 4.6).

Irbesartan Liconsa samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravaskulaarse vedelikumahu vähenemine

Vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega patsientidel võib, eriti pärast esimest annust, tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Vähenenud vedelikumaht võib olla tingitud tugevast diureetikumravist, soola hulga piiramisest dieedis, kõhulahtisusest või oksendamisest. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne ravi alustamist irbesartaaniga.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Bilateraalse neeruarteri stenoosi või ühe funktsioneeriva neeruarteri stenoosiga patsientide ravimisel reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi toimivate ravimitega on suurenenud oht raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi seda ei ole dokumenteeritud irbesartaani puhul, tuleb arvestada angiotensiin-II retseptori antagonistide samasuguse toimega.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon

Irbesartaani manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele on soovitatav perioodiliselt kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust seerumis. Puuduvad kasutamise kogemused neerutransplantaadiga patsientidel.

Hüpertensiivsed II tüüpi diabeedi ja neeruhaigusega patsiendid

Raske neeruhaigusega patsientide uuringu analüüsis ei olnud kõikides alarühmades irbesartaani toimed nii neeru kui kardiovaskulaarsete haigusjuhtude korral ühesugused. Tulemused olid vähem soodsad naistel ja mittevalgenahalistel patsientidel (vt lõik 5.1).

Reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Hüperkaleemia

Nagu ka teiste ravimitega, mis mõjutavad reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi, võib irbesartaanravi ajal tekkida hüperkaleemia, eriti kui esineb kaasuv neerukahjustus, diabeetilisest neeruhaigusest tingitud väljendunud proteinuuria ja/või südamepuudulikkus. Riskirühma patsientidel on soovitatav seerumi kaaliumisisalduse hoolikas jälgimine (vt lõik 4.5).

Liitium

Liitiumi ja irbesartaani kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Sarnaselt teistele vasodilataatoritele, on vaja olla eriti ettevaatlik aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele ravile reniin-angiotensiin- aldosteroonisüsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole irbesartaani kasutamine soovitatav.

Üldine

Patsientide puhul, kellel vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniin-angiotensiin- aldosteroonisüsteemi aktiivsusest (nt südame raske paispuudulikkuse või neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi sellesse süsteemi toimivate ravimitega, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiin II retseptori blokaatorid, seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harva ägeda neerupuudulikkusega. Nagu ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või kardiovaskulaarse isheemiatõvega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti.

Nagu ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, langetavad irbesartaan ja teised angiotensiini antagonistid vererõhku mustanahalistel ilmselt vähem kui mittemustanahalistel patsientidel, võib olla seetõttu, et hüpertensiivsete mustanahaliste populatsioonis on madala reniinisisaldusega seisundid sagedasemad (vt lõik 5.1).

Lapsed

Kuigi lastel vanuses 6...16 aastat on irbesartaaniga uuringuid läbi viidud, ei saa olemasolevate ebaküllaldaste andmete põhjal laiendada näidustust lastel kasutamiseks kuni edasiste andmete avalikustamiseni (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist AIIRA'ga peetakse hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid üle viia teisele antihüpertensiivsele ravimile, millel on raseduse ajal kasutamisel ohutusprofiil tõestatud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi puuduliku imendumisega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Diureetikumid jt antihüpertensiivsed ravimid

Teised antihüpertensiivsed ravimid võivad suurendada irbesartaani hüpotensiivset toimet. Kuid irbesartaani on siiski ohutult kasutatud koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega, nt beeta- adrenoblokaatorite, kaltsiumikanalite prolongeeritud toimega blokaatorite ja tiasiiddiureetikumidega. Eelnev ravi diureetikumi suurte annustega võib põhjustada vedelikumahu vähenemist ja hüpotensiooni ohtu irbesartaaniga ravi alustamisel (vt lõik 4.4).

Kaaliumilisandid ja kaaliumi säästvad diureetikumid

Reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi toimivate teiste ravimite kasutamise kogemuste põhjal võib samaaegselt kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite kasutamine, mis suurendavad kaaliumisisaldust seerumis (nt hepariin), põhjustada kaaliumisisalduse suurenemist seerumis, mistõttu nende kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Liitium

Liitiumi ja AKE-inhibiitorite kooskasutamisel on teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Sarnast toimet on irbesartaaniga siiani kirjeldatud harva. Seetõttu taolist kombinatsinooni ei soovitata (vt lõik 4.4). Kui see kombinatsioon osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained

Angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalisüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA’d) võib antihüpertensiivne toime väheneda.

Nagu AKE-inhibiitorite, võib ka angiotensiin II antagonistide ja MSPVA’de kooskasutamine põhjustada neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse tõusu, eeskätt eelnevalt olemasoleva nõrgenenud neerufunktsiooniga patsientidel. Eriti eakatel nõuab kombinatsiooni manustamine ettevaatust. Patsient peab olema eelnevalt adekvaatselt hüdreeritud ja tuleks kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast kaasneva ravi alustamist ning perioodiliselt pärast seda.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta

Hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel ja vähemal määral glükuronisatsiooni teel. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga, mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu, ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate, nagu näiteks rifampitsiin, toime irbesartaani farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini farmakokineetikat.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

AIIRA kasutamine raseduse esimese trimestri ajal ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Raseduse teise ja kolmanda trimestri jooksul on AIIRA kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Epidemioloogilised tõendusandmed AKE inhibiitorite teratogeensuse kohta kasutamisel raseduse esimesel trimestril ei ole lõplikud; sellegipoolest ei saa ka välistada selle riski vähest suurenemist. Kuigi kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) seotud riskist puuduvad, võivad esineda sarnased ohud mis on seotud selle ravimirühmaga. Kui ravi jätkamist AIIRA'ga peetakse hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeeriv patsient üle viia sellisele antihüpertensiivsele ravimile, millel on raseduse ajal kasutamisel tõestatud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga.

Ravi AIIRA'ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimesel on teadaolevalt fetotoksilise toimega (neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise aeglustumine) ning toksiline vastsündinule (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AIIRA’sid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav sonograafiliselt kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut.

Imikut, kelle ema on kasutanud AIIRA’d tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Irbesartan Liconsa kasutamine ei ole soovitatav, kuna puudub informatsioon Irbesartan Liconsa kasutamise kohta imetamise ajal. Eelistatud on alternatiivsed ravimid, millel on tõestatud ohutusprofiil imetamise ajal. See on eriti oluline juhul, kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Ei ole teada, kas irbesartaan või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Olemasolevad farmakodünaamika/toksikoloogilised andmed rottide kohta näitavad, et irbesartaan või selle metaboliidid erituvad piima (vt lähemalt lõigust 5.3).

Fertiilsus

Irbesartaan ei mõjutanud ravimit saanud rottide fertiilsust ning nende järglasi ravimi kasutamisel annustes, mis põhjustas esmaseid toksilisuse nähte (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Irbesartaani farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole tõenäoline, et ta seda mõjutaks. Autojuhtimisel või masinate käsitlemisel tuleb arvesse võtta, et ravi ajal võivad tekkida pearinglus või väsimus.

Kõrvaltoimed

Hüpertensioon

Hüpertensiooniga patsientidel ei erinenud platseebokontrollitud uuringutes kõrvaltoimete üldine esinemissagedus irbesartaanirühmas (56,2%) ja platseeborühmas (56,5%). Kliiniliste või laboratoorsete kõrvaltoimete tekkimise tõttu tuli ravi harvem katkestada irbesartaanirühmas (3,3%) kui platseeborühmas (4,5%). Kõrvaltoimete esinemissagedus ei sõltunud annusest (soovitatud annuste vahemikus), soost, vanusest, rassist ega ravi kestusest.

Hüpertensiivsetel diabeedihaigetel, kellel esines mikroalbuminuuria ja kelle neerutalitlus oli normaalne, täheldati pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni 0,5%-l patsientidest (st aeg-ajalt), mida on rohkem kui platseebo korral.

Järgnevas tabelis on esitatud ravimi kõrvaltoimed, mida teatati platseebokontrolliga uuringutes, kus 1965 hüpertensiivset patsienti said irbesartaani. Tärniga (*) on märgitud need kõrvaltoimed, mida teatati täiendavalt > 2% diabeediga hüpertensiivsetelt patsientidelt, kellel esines krooniline neerupuudulikkus ja märgatav proteinuuria ning mille esinemissagedus oli suurem kui platseebo grupis.

Allpool toodud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Samuti on loetletud turuletulekujärgselt täiendavalt registreeritud kõrvaltoimed. Need kõrvaltoimed pärinevad spontaansetest teatistest.

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Teadmata: trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired:

Teadmata: ülitundlikkusreaktsioonid, nagu angioödeem, nahalööve, nõgestõbi.

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Teadmata: hüperkaleemia.

Närvisüsteemi häired:

Sage: pearinglus, ortostaatiline pearinglus*

Teadmata: vertiigo, peavalu.

Kõrva ja labürindi kahjustused:

Teadmata: tinnitus.

Südame häired:

Aeg-ajalt: tahhükardia.

Vaskulaarsed häired:

Sage: ortostaatiline hüpotensioon*

Aeg-ajalt: nahaõhetus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Aeg-ajalt: köha.

Seedetrakti häired:

Sage: iiveldus/oksendamine

Aeg-ajalt: kõhulahtisus, düspepsia/kõrvetised

Teadmata: maitsetundlikkuse häired.

Maksa ja sapiteede häired:

Aeg-ajalt: ikterus

Teadmata: hepatiit, kõrvalekalded maksatalitluse analüüsides.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Teadmata: leokotsütoklastiline vaskuliit.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Sage: lihasskeleti valu*

Teadmata: liigesvalu, lihasvalu (mõnel juhul seotud kreatiinkinaasi suurenenud plasmasisaldusega), lihaskrambid.

Neerude ja kuseteede häired:

Teadmata: neerufunktsiooni kahjustus, sh neerupuudulikkuse juhud riskigrupi patsientidel (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:

Aeg-ajalt: seksuaalfunktsiooni häire.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: kurnatus Aeg-ajalt: valu rinnus.

Uuringud:

Väga sage: Hüperkaleemiat* esines diabeediga patsientidel sagedamini irbesartaani saavate patsientide rühmas kui platseeborühmas. Diabeetilistel hüpertensiivsetel mikroalbuminuuriaga ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel esines hüperkaleemiat (≥ 5,5 mEq/l) 29,4%-l patsientidest, kes said 300 mg irbesartaani ja 22%-l platseeborühmas. Kroonilise neerupuudulikkuse ja väljendunud proteinuuriaga hüpertensiivsetest diabeedihaigetest esines hüperkaleemiat (≥ 5,5 mEq/l) 46,3%-l irbesartaani- ja 26,3%-l platseeborühmas.

Sage: Irbesartaaniga ravitud patsientidel täheldati sageli (1,7%) plasma kreatiinkinaasi sisalduse olulisi suurenemisi. Ükski nendest suurenemistest ei olnud seotud kliiniliselt avaldunud lihas-skeleti haigusjuhtudega. Hemoglobiinisisalduse vähenemist* (mis ei olnud kliiniliselt oluline) täheldati 1,7%-l kaugelearenenud diabeetilise neeruhaigusega hüpertensiooni põdeval patsiendil, keda raviti irbesartaaniga.

Lapsed

Randomiseeritud uuringus, kus osales 318 hüpertensiivset last ja noorukit vanuses 6 kuni 16 aastat, täheldati 3-nädalases topeltpimedas faasis järgnevaid ravimiga seotud kõrvaltoimeid: peavalu (7,9%), hüpotensioon (2,2%), pearinglus (1,9%), köha (0,9%). Selle uuringu 26-nädalases avatud faasis täheldati 2%-l lastel laboratoorsetest näitajatest kõige sagedamini kõrvalekaldeid kreatiniini- (6,5%) ja CK taseme tõusus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Täiskasvanutel, kellele manustati kuni 900 mg ööpäevas 8 nädala jooksul, ei avaldunud toksilisust.

Üleannustamise korral tekivad kõige suurema tõenäosusega hüpotensioon ja tahhükardia; võib tekkida ka bradükardia. Üleannustamise ravi kohta ei ole spetsiifilist informatsiooni. Patsiendid peavad olema pideva järelevalve all, ravi on sümptomaatiline ja toetav. Kutsuda esile oksendamine ja/või teha maoloputust, manustada aktiivsütt. Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid

ATC-kood: C09CA04.

Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT) antagonist.

Toimemehhanism

Tõenäoliselt blokeerib ta kõik angiotensiin II -retseptorigaAT seotud toimed, olenemata angiotensiin II päritolust või sünteesi teest. Angiotensiin II (AT) retseptorite selektiivne antagonism põhjustab plasmas reniini ja angiotensiin II sisalduse suurenemist ning aldosterooni plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel monoteraapiana ei muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisväärselt. Irbesartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas-II), mis genereerib angiotensiin II ja lammutab bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks. Irbesartaani toimimiseks ei ole vajalik metaboolne aktivatsioon.

Kliiniline efektiivsus

Hüpertensioon

Irbesartaan langetab vererõhku, kuid südame löögisagedus muutub minimaalselt. Manustamisel üks kord ööpäevas on vererõhu langus annusest sõltuv kuni platooni annuste juures üle 300 mg. Annused 150…300 mg üks kord ööpäevas langetavad vererõhku lamavas ja istuvas asendis kõige madalama kontsentratsiooni korral (24 tundi pärast manustamist) keskmiselt 8...13/5...8 mmHg (süstoolne/diastoolne) rohkem kui platseebo.

Maksimaalne vererõhu langus saabub 3...6 tundi pärast manustamist ja vererõhku langetav toime püsib vähemalt 24 tundi. 24 tundi pärast soovitatud annuste manustamist oli vererõhu langus 60…70% vastavast maksimaalsest süstoolse ja diastoolse vererõhu langusest. 150 mg üks kord ööpäevas manustamisel oli vererõhu langus kõige madalama kontsentratsiooni korral ja keskmine langus 24 tunni jooksul sarnane 2 korda ööpäevas manustamisele samas koguannuses.

Irbesartaani vererõhku langetav toime ilmneb 1…2 nädala jooksul, maksimaalne toime ilmneb 4…6 nädalal pärast ravi alustamist. Antihüpertensiivne toime säilib pikaajalise ravi ajal. Ravi katkestamisel taastub järk-järgult esialgne vererõhk. Hüpertensiooni tagasilöögiefekti ei ole täheldatud.

Irbesartaani ja tiasiiddiureetikumide vererõhku langetav toime on aditiivne. Patsientidel, kellel irbesartaani monoteraapiaga ei saada adekvaatset vererõhu langust, annab hüdroklorotiasiidi väikese annuse (12,5 mg) lisamine üks kord ööpäevas täiendava vererõhu languse 7…10/3…6 mmHg (süstoolne/diastoolne) enam kui platseebo kasutamise korral.

Irbesartaani efektiivsust ei mõjuta vanus ega sugu. Nagu teiste reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi mõjutavate ravimite puhul, alluvad hüpertensiooniga mustanahalised patsiendid ravile ainult irbesartaaniga märgatavalt halvemini. Kui irbesartaani manustatakse koos hüdroklorotiasiidi väikese annusega (12,5 mg ööpäevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistel patsientidel sarnane valgetele patsientidele.

Irbesartaanil pole kliiniliselt olulist toimet seerumi kusihappesisaldusele või kusihappe sekretsioonile uriinis.

Lapsed

318 hüpertensiivsel või riskiga (diabeet, perekondlik hüpertensioon) lapsel ja noorukil vanuses 6...16 aastat hinnati vererõhu alanemist irbesartaani tiitritud annuste 0,5 mg/kg (madal), 1,5 mg/kg (keskmine) ja 4,5 mg/kg (kõrge) kasutamisel kolme nädala vältel. Kolmanda nädala lõpuks oli istuvas asendis süstoolse vererõhu (seated systolic blood pressure, SeSBP) keskmine langus esmase efektiivsusnäitaja algväärtusest: 11,7 mmHg (madal annus), 9,3 mmHg (keskmine annus), 13,2 mmHg (kõrge annus). Märkimisväärset erinevust nende annuste vahel ei olnud. Istuvas asendis diastoolse vererõhu (seated diastolic blood pressure, SeDBP) kohandatud keskmine muutus oli järgnev: 3,8 mmHg (madal annus), 3,2 mmHg (keskmine annus), 5,6 mmHg (kõrge annus). Kahenädalasel perioodil, kui patsiendid randomiseeriti saama uuritavat ravimit või platseebot, esines platseebot saanud patsientidel 2,4 ja 2,0 mmHg tõus SeSBP-s ja SeDBP-s võrreldes erinevates annustes irbesartaani saanutega, vastavalt +0,1 ja -0,3 mmHg (vt lõik 4.2).

Hüpertensioon ja II tüüpi diabeet koos neeruhaigusega.

"Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" uuring näitas, et irbesartaan vähendab kroonilise neerupuudlikkusega ja väljendunud proteinuuriaga patsientidel neeruhaiguse progresseerumist. IDNT oli topeltpime, kontrollgrupiga, haigestumuse ja suremuse uuring, kus võrreldi irbesartaani, amlodipiini ja platseebot. 1715 patsiendil, kellel esinesid hüpertensioon, II tüüpi diabeet, proteinuuria (≥ 900 mg ööpäevas) ja seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli vahemikus 1...3 mg/dl (IDNT), uuriti irbesartaani pikaajalist (keskmine 2,6 aastat) toimet neeruhaiguse progresseerumisele ja üldsuremusele. Irbesartaani annused tiitriti 75-lt 300 mg-ni, amlodipiini annused 2,5-lt 10 mg-ni, või kasutati platseebot.

Kõikide ravirühmade patsiendid said tüüpiliselt 2 kuni 4 antihüpertensiivset ravimit (nt diureetikumi, beetaadrenoblokaatorit, alfa-adrenoblokaaatorit), et saavutada ettenähtud vererõhuväärtus ≤ 135/85 mmHg või 10 mmHg süstoolse rõhu langus, kui algväärtus oli > 160 mmHg. 60% platseeborühma patsientidest saavutas sellise soovitud vererõhuväärtuse, kusjuures irbesartaani- ja amlodipiinirühmas oli see vastavalt 76% ja 78%. Irbesartaan vähendas märgatavalt esmases liittulemusnäitajas (seerumi kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaigus (end-stage renal disease, ESRD) või surm) suhtelist riski. Ligikaudu 33% irbesartaanirühma patsientidest esines esmane liittulemusnäitaja, võrreldes 39% ja 41% platseebo- ja amlodipiinirühmas [suhtelise riski alanemine 20% vs platseebo (p = 0,024) ja suhtelise riski alanemine 23% võrreldes amlodipiiniga (p = 0,006)]. Kui analüüsiti esmase liittulemusnäitaja üksikuid komponente, ei täheldatud mingit toimet üldsuremusele, kuid leiti positiivne trend ESRD sageduse alanemises ja täheldati märkimisväärset vähenemist seerumi kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumises.

Ravitoime määramiseks jälgiti alarühmasid vastavalt soole, rassile, vanusele, diabeedi kestusele, vererõhu algväärtusele, seerumi kreatiinikontsentratsioonile ja albumiini ekskretsioonile. Naiste ja mustanahaliste hulgas, kes moodustasid kõikidest uuritavatest vastavalt 32% ja 26%, ei olnud soodne toime neerudele ilmne, kuigi usaldusvahemik seda ei välista. Fataalseid ja mittefataalseid kardiovaskulaarseid tüsistusi hõlmava teisese tulemusnäitaja osas ei olnud uuritavate kolme rühma vahel erinevust, kuigi naistel esines irbesartaanirühmas platseeboga võrreldes rohkem ja meestel vähem mittefataalset müokardiinfarkti. Amlodipiiniga võrreldes oli irbesartaani saanud naistel sagedamini mittefataalset müokardiinfarkti ja insulti, samas vähendas irbesartaan amlodipiiniga võrreldes uuritavate hospitaliseerimise sagedust. Nende leidude mehhanismi naistel ei osata seletada.

Uuring “Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus

(IRMA 2)” näitas, et 300 mg irbesartaani lükkab mikroalbuminuuriaga patsientidel edasi proteinuuria avaldumist. IRMA 2 oli platseebokontrolliga topeltpime haigestumuse uuring 590-l patsiendil II tüüpi diabeedi, mikroalbuminuuria (30...300 mg) ja normaalse neerufunktsiooniga (seerumi kreatiniin ≤ 1,5 mg/dl meestel ja < 1,1 mg/dl naistel). Uuring käsitles irbesartaani pikaajalist (2 aastat) toimet kliinilise (manifesteerunud) proteinuuria (uriini albumiini ekskretsiooni määr (urinary albumin excretion rate, UAER) > 300 mg ööpäevas ja UAER suurenemine vähemalt 30% algväärtusest) süvenemisele. Ettemääratud vererõhu eesmärkväärtus oli ≤ 135/85 mmHg. Lisaks anti ka teisi antihüpertensiivseid ravimeid (v.a AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaatorid), et saavutada vajalikku vererõhuväärtust. Kuigi kõikides rühmades saavutati

sarnane vererõhuväärtus, tekkis väljendunud proteinuuria irbesartaani 300 mg rühmas harvem (5,2%) võrreldes platseeborühma (14,9%) või irbesartaani 150 mg rühmaga (9,7%), näidates suhtelise riski 70% alanemist võrreldes platseeboga (p= 0,0004) suurema annuse korral. Glomerulaarfiltratsiooni (GFR) määra kaasnevat paranemist ravi esimese kolme kuu jooksul ei täheldatud. Kliiniliselt avaldunud proteinuuria tekke aeglustumine avaldus juba kolme kuu pärast ja püsis kogu 2-aastase perioodi jooksul. Normoalbuminuuria (< 30 mg ööpäevas) tekkis sagedamini irbesartaan 300 mg rühmas (34%) kui platseeborühmas (21%).

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Suukaudsel manustamisel imendub irbesartaan hästi: absoluutse biosaadavuse uuringute andmetel ligikaudu 60...80%. Samaaegne toidu tarbimine ei mõjuta märkimisväärselt irbesartaaani biosaadavust. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 96%, vere rakuliste komponentidega seondumine on ebaoluline. Jaotusruumala on 53...93 liitrit. Pärast suukaudset või intravenoosset C märgistatud irbesartaani manustamist moodustas 80...85% plasmas ringlevast radioaktiivsusest muutumatul kujul irbesartaan. Irbesartaan metaboliseeritakse maksas glükuroniidkonjugatsiooni ja oksüdatsiooni teel. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on irbesartaanglükuroniid (ligikaudu 6%). In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan oksüdeeritakse esmalt tsütokroom P450 ensüümi CYP2C9 poolt; isoensüüm CYP3A4 toime on ebaoluline.

Irbesartaani farmakokineetika on 10...600 mg annuste kasutamisel lineaarne ja proportsionaalne annusega. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudsete annuste kasutamisel oli imendumise suurenemine vähem kui proportsionaalne, see mehhanism ei ole selge. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,5...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Organismi kogu kliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157...176 ja 3...3,5 ml/min. Irbesartaani lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11…15 tundi. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 3 päeva pärast ravi alustamist üks kord ööpäevas manustamisel. Korduval üks kord ööpäevas manustamisel täheldati vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (< 20%). Uuringus täheldati hüpertensiooniga naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid irbesartaani poolväärtusaegades ja kumulatsioonis erinevusi ei esinenud. Naispatsientidel ei ole vaja annust kohandada. Irbesartaani AUC ja CMAX olid pisut suuremad eakatel

patsientidel (≥ 65-aastastel) kui noorematel isikutel (18 kuni 40-aastastel). Kuid poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Irbesartaan ja tema metaboliidid erituvad nii biliaarset kui ka renaalset teed pidi. Pärast C irbesartaani manustamist kas suukaudselt või intravenoosselt määrati ligikaudu 20% radioaktiivsusest uriinist ja ülejäänu roojast. Vähem kui 2% annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina.

Lapsed

23-l hüpertensiivsel lapsel määrati irbesartaani farmakokineetilisi näitajaid, manustades ravimit ühe-ja mitmekordselt ööpäevases annuses (2 mg/kg) kuni maksimumannuseni 150 mg irbesartaani ööpäevas nelja nädala vältel. Nendest 23 lapsest, kahekümne ühel oli farmakokineetika võrreldav täiskasvanu omaga (12 last üle 12-aastased, 9 last olid vanuses 6...12 aastat). Tulemused näitasid, et CMAX, AUC ja kliirens olid võrreldavad täiskasvanute andmetega, kes said päevas 150 mg irbesartaani. Üks kord ööpäevas manustamise korral täheldati irbesartaani piiratud akumuleerumist plasmas (18%).

Neerukahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerukahjustusega või hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsiga organismist eemaldatav.

Maksakahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge kuni keskmise raskusega maksatsirroosiga patsientidel.

Raske maksakahjustusega patsientidega ei ole uuringuid tehtud.

Prekliinilised ohutusandmed

Teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset või sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani suured annused (≥ 250 mg/kg/ööpäevas rottidel ja ≥ 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel) languse vere punaliblede parameetrites (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit).

Irbesaartaani väga suurte annuste (≥ 500 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, plasma uurea- ja kreatiniinisisalduse tõus), mida arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele toimele, mis viib renaalse perfusiooni alanemisele. Veel enam, irbesartaan tekitab jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses ≥ 90 mg/kg/ööpäevas, makaakidel ≥ 10 mg/kg/ööpäevas). Kõik need muutused arvati olevat seotud irbesartaani farmakoloogilise toimega. Irbesartaani terapeutilised annused inimesel ei paista omavat jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust.

Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.

Isegi irbesartaani toksilisust tekitavad suukaudsed annused (50...650 mg/kg/ööpäevas) ei mõjutanud uuringutes isaste ja emaste rottide fertiilsust ning sigimisjõudlust, sealhulgas suremust suurima annuse korral. Ei täheldatud märkimisväärset mõju kollaskehade arvule, implantaadile või elusloodetele. Irbesartaan ei mõjutanud järglaste elulemust, arengut või reproduktsiooni. Loomkatsed näitasid, et radioaktiivselt märgistatud irbesartaani võib leida rottide ja küülikute loodetes.

Irbesartaan eritub imetavate rottide piima.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti lootel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis varane abort annustes, mis on emasorganismile toksiline, k.a surmav. Ei küülikutel ega rottidel ei täheldatud teratogeenset toimet.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Naatriumkroskarmelloos (E468)

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat (E572)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Maisitärklis

Povidoon K-29/32 (E-1201)

Hüdrogeenitud riitsinusõli

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge läbipaistmatu PVC-PVDC/alumiinium blister: Pakendis on 14, 28, 56 ja 98 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratorios LICONSA, S.A. Gran Vía Carlos III 98, 7. korrus 08028 Barcelona

Hispaania

MÜÜGILOA NUMBRID

75 mg: 617509

150 mg: 617809

300 mg: 617909

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.02.2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27.01.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2017