ATC Kood: L04AA32

Toimeaine: apremilast

Tootja: Norameda UAB

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imaplix 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Imaplix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Imaplix 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Imaplix 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg apremilasti.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 48 mg laktoosi.

Imaplix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg apremilasti.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 95 mg laktoosi.

Imaplix 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg apremilasti.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 143 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

INN. Apremilastum

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Imaplix 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosa värvusega, piklik, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „10“ ja teine külg on sile. Tableti pikkus on 8 mm ja laius 3 mm.

Imaplix 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranži värvusega, piklik, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „20“ ja teine külg on sile. Tableti pikkus on 12 mm ja laius 6 mm.

Imaplix 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Punakaspruuni värvusega, piklik, õhukese polümeerikattega tablett, mõlemalt küljelt sile. Tableti pikkus on 13 mm ja laius 7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Psoriaatiline artriit

Monoteraapiana või kombinatsioonis haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega aktiivse psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel ei ole saavutatud piisavat ravivastust eelneva haigust modifitseeriva raviga või ravi oli talumatu (vt lõik 5.1).

Psoriaas

Mõõduka kuni raske kroonilise naastulise psoriaasi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel ei ole saavutatud ravivastust muu süsteemse raviga, sh tsüklosporiin, metotreksaat või psoraleen ja ultraviolett-A kiirgus (PUVA), ravi on vastunäidustatud või talumatu.

Behçeti tõbi

Behçeti tõvega kaasnevate suuõõne haavandite ravi täiskasvanud patsientidel, kellele sobib süsteemne ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Imaplix’iga peab alustama psoriaasi, psoriaatilise artriidi või Behçeti tõve diagnoosimises ja ravis kogenud eriarst.

Annustamine

Apremilasti soovitatav annus on 30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas ligikaudu 12- tunnise vahega (hommikul ja õhtul), toidupiiranguteta. Nõutav on algne tiitrimine vastavalt järgmisele skeemile tabelis 1. Pärast algset tiitrimist ei ole uuesti tiitrimine nõutav.

Tabel 1. Annuse tiitrimise skeem

1. päev 2. päev 3. päev 4. päev 5. päev 6. päev ja

H H Õ H Õ H Õ H Õ H Õ 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

Kui patsient jätab annuse vahele, tuleb järgmine annus võtta niipea kui võimalik. Kui järgmise annuse manustamise aeg on juba lähedal, tuleb vahelejäänud annus võtmata jätta ning võtta järgmine annus tavalisel ajal.

Olulise tähtsusega uuringutes täheldati suurimat paranemist psoriaatilise artriidi ja psoriaasi korral esimese 24 ravinädala jooksul ning Behçeti tõve korral esimese 12 ravinädala jooksul. Kui patsiendil ei täheldata pärast selle aja möödumist kasulikku ravitoimet, tuleb ravi ümber otsustada. Patsiendi ravivastust tuleb regulaarselt hinnata.

Erirühmad

Eakad patsiendid Sellel patsiendipopulatsioonil ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml minutis hinnatuna Cockcrofti-Gaulti valemi järgi) tuleb apremilasti annust vähendada 30 mg-ni üks kord ööpäevas. Annuse algseks tiitrimiseks selles rühmas on soovitatav tiitrida apremilasti annust ainult tabelis 1 esitatud hommikuse (H) raviskeemi järgi ning jätta õhtused (Õ) annused manustamata (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Apremilasti ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Imaplix’i manustatakse suu kaudu. Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb tervelt alla neelata, sest tableti purustamine võib mõjutada nende omadusi. Imaplix’i võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine

Turuletulekujärgselt on teatatud raskest kõhulahtisusest, iiveldusest ja oksendamisest seoses apremilastiga. Enamik juhte tekkis esimestel ravinädalatel. Mõnel juhul patsiendid hospitaliseeriti. Patsientidel vanuses 65 aastat või vanematel võib tüsistuste risk olla suurem. Kui patsiendil tekib raske kõhulahtisus, iiveldus või oksendamine, võib olla vaja lõpetada ravi apremilastiga.

Psühhiaatrilised häired

Apremilast on seotud psühhiaatriliste häirete, nt insomnia, ärevuse, meeleolu muutuste ja depressiooni, riski tõusuga. Eelneva depressioonianamneesiga või ilma selleta patsientidel on täheldatud suitsidaalset mõtlemist ja käitumist, k.a suitsiide (vt lõik 4.8). Apremilastiga ravi alustamise või jätkamise riske ja kasu tuleb hoolikalt hinnata, kui patsiendid teavitavad varasematest või olemasolevatest psühhiaatrilistest sümptomitest või kavatsuse korral alustada kaasuvat ravi teiste ravimitega, mis võivad tõenäoliselt põhjustada psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid. Patsiente ja nende hooldajaid peab juhendama, et nad teavitaksid ravimi väljakirjutanud arsti mistahes muutustest käitumises ja meeleolus ning suitsiidimõtete tekkimisest. Kui patsientidel tekivad uued psühhiaatrilised sümptomid või need süvenevad või tuvastatakse suitsiidimõtted või -katsed, on soovitatav katkestada ravi apremilastiga. Raske neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb Imaplix’i annust vähendada 30 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Alakaalulised patsiendid

Patsientidel, kes on ravi algul alakaalulised, tuleb kehakaalu regulaarselt jälgida. Seletamatu ja kliiniliselt olulise kehakaalu languse korral peab arst neid patsiente hindama ja kaaluma ravi katkestamist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Imaplix sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Manustamisel koos tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ensüümi tugeva indutseerija rifampitsiiniga vähenes apremilasti süsteemne saadavus, mille tulemusel võib apremilasti efektiivsus väheneda. Seetõttu ei ole apremilasti samaaegne manustamine CYP3A ensüümi tugevate indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna) soovitatav. Apremilasti samaaegsel manustamisel rifampitsiini korduvate annustega vähenes apremilasti kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) ligikaudu 72% ja maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) 43%. Samaaegsel manustamisel CYP3A4 tugevate indutseerijatega (nt rifampitsiin) väheneb apremilasti süsteemne saadavus, mille tulemusel võib kliiniline ravivastus nõrgeneda. Kliinilistes uuringutes on apremilasti manustatud samaaegselt paiksete ravimitega (sealhulgas kortikosteroidide, kivisöetõrva šampooni ja peanahal kasutatavate salitsüülhappepreparaatidega) ning UVB-valgusraviga.

Ketokonasoolil ja apremilastil ei olnud kliiniliselt olulisi koostoimeid. Apremilasti võib manustada koos CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori ketokonasooliga.

Apremilastil ja metotreksaadil ei olnud farmakokineetilisi koostoimeid psoriaatilise artriidiga patsientidel. Apremilasti võib manustada koos metotreksaadiga.

Apremilastil ei olnud farmakokineetilisi koostoimeid etünüülöstradiooli ja norgestimaati sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega. Apremilasti võib manustada koos suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Enne ravi alustamist peab rasedus olema välistatud. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit, et vältida rasestumist ravi ajal.

Rasedus

Andmeid apremilasti kasutamise kohta rasedatel on piiratud.

Apremilast on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Apremilast põhjustas tiinetel hiirtel ja ahvidel embrüo ja loote kaotust ning hiirtel loote kaalu vähenemist ja luustumise hilinemist annustes, mis ületavad inimestele praegu soovitatavat suurimat annust. Kui süsteemne saadavus loomadel oli kliinilisest 1,3 korda suurem, siis neid toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

Imetamine

Apremilasti leiti lakteerivate hiirte piimast (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas apremilast või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada, mistõttu imetavad emad ei tohi apremilasti kasutada.

Fertiilsus

Fertiilsusandmed inimeste kohta puuduvad. Loomkatsetes hiirtega ei täheldatud mõju fertiilsusele isastel hiirtel kliinilisest kolm korda suurema süsteemse saadavuse korral ja emastel hiirtel kliinilisest üks kord suurema süsteemse saadavuse korral. Prekliinilised fertiilsusandmed on lõigus 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Apremilast ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Apremilasti kasutamisel psoriaatilise artriidi ja psoriaasi ravis on kõige sagedamad kõrvaltoimed seedetrakti häireid, sealhulgas kõhulahtisus (15,7%) ja iiveldus (13,9%). Teised kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on ülemiste hingamisteede infektsioonid (8,4%), peavalu (7,9%) ja pingepeavalu (7,2%), millest enamik on raskusastmelt kerged või mõõdukad.

Behçeti tõve korral apremilastiga seotud kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on kõhulahtisus (41,3%), iiveldus (19,2%), peavalu (14,4%), ülemiste hingamisteede infektsioon (11,5%), ülakõhuvalu (8,7%), oksendamine (8,7%) ja seljavalu (7,7%) ning need on enamasti kerge kuni mõõduka raskusega.

Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed tekkisid tavaliselt esimese 2 ravinädala jooksul ja taandusid tavaliselt 4 nädala jooksul.

Aeg-ajalt täheldatakse ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.3).

Kõrvaltoimete tabel

Apremilastiga ravitavatel patsientidel täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi klasside ja üldise esinemissageduse järgi. Igas organsüsteemi klassi ja esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimed määratleti apremilasti kliiniliste uuringute andmete ja turuletulekujärgsete kogemuste põhjal. Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedused on need, millest teatati apremilasti rühmades neljas aktiivse psoriaatilise artriidi III faasi uuringus (n = 1945) või kahes psoriaasi III faasi uuringus (n = 1184) ja Behçeti tõve III faasi uuringus (n = 207) iga andmekogumi suurim sagedus on esitatud tabelis 2.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Psoriaatilise artriidi (PsA), psoriaasi (PSOR) ja Behçeti tõve kõrvaltoimete kokkuvõte Organsüsteemi klass Infektsioonid ja infestatsioonid Sage

Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised Sage häired Närvisüsteemi häired Migreen* Respiratoorsed, rindkere ja Sage Köha mediastiinumi häired Organsüsteemi klass Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha Sage Väsimus reaktsioonid Uuringud Aeg-ajalt Kehakaalu langus * Vähemalt ühel juhul oli see kõrvaltoime raske a Esinemissagedus on psoriaatilise artriidi ja psoriaasi korral sage Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Psühhiaatrilised häired Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on aeg-ajalt teatatud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise juhtudest, turuletulekujärgselt on teatatud ka lõpule viidud suitsiidist. Patsientidele ja nende hooldajatele tuleb anda juhiseid, et ravimi väljakirjutanud arsti tuleb teavitada patsiendi mis tahes suitsiidimõtetest (vt lõik 4.4). Kehakaalu langus Patsiente kaaluti kliinilistes uuringutes rutiinselt. Kuni 52 nädalat apremilastiga ravitud psoriaatilise artriidi ja psoriaasiga patsientidel oli kehakaalu keskmine langus 1,99 kg. Kokku 14,3% patsientidest, keda raviti apremilastiga, oli kehakaalu langus 5%...10%, samas kui 5,7% patsientidest, keda raviti apremilastiga, oli kehakaalu langus rohkem kui 10%. Ühelgi neist patsientidest ei olnud kehakaalu langusel nähtavaid kliinilisi tagajärgi. Kõrvaltoimena avaldunud kehakaalu languse tõttu katkestas ravi kokku 0,1% apremilastiga ravitud patsientidest. Keskmine täheldatud kaalukaotus 52 nädala jooksul oli apremilastiga ravitud Behçeti tõvega patsientidel 0,52 kg. Kokku 11,8%-l apremilastiga ravitud

patsientidest täheldati kaalukaotust vahemikus 5...10%, samas kui 3,8%-l apremilastiga ravitud patsientidest täheldati kaalukaotust üle 10%. Ühelgi neist patsientidest ei olnud kehakaalu langusel selgeid kliinilisi tagajärgi. Keegi patsientidest ei katkestanud uuringut kehakaalu vähenemise kõrvaltoime tõttu.

Erihoiatust patsientide kohta, kes on ravi algul alakaalulised, vt lõik 4.4.

Erirühmad

Eakad patsiendid Turuletulekujärgse kogemuse põhjal võib eakatel patsientidel vanuses ≥ 65 aastat olla suurem risk kõhulahtisuse, iivelduse ja oksendamise tekkeks tüsistusena (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Apremilasti ohutust maksakahjustusega patsientidel, kellel on psoriaatiline artriit, psoriaas või Behçeti tõbi, ei hinnatud.

Neerukahjustusega patsiendid Psoriaatilise artriidi, psoriaasi või Behçeti tõve kliinilistes uuringutes oli kerge neerukahjustusega patsientidel täheldatud ohutusprofiil võrreldav ohutusprofiiliga normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Apremilasti ohutust psoriaatilise artriidi, psoriaasi või Behçeti tõvega patsientidel, kellel oli mõõdukas või raske neerukahjustus, kliinilistes uuringutes ei hinnatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetel uuritavatel ei täheldatud annust piiravaid toksilisi toimeid apremilasti maksimaalse ööpäevase koguannusega 100 mg (manustatuna 50 mg kaks korda ööpäevas) 4,5 päeva. Üleannustamise korral on soovitatav jälgida kõrvaltoimete nähte või sümptomeid patsiendil ning rakendada sobivat sümptomaatilist ravi. Üleannustamise korral soovitatakse sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC- kood: L04AA32.

Toimemehhanism

Apremilast on suukaudne väikesemolekuliline fosfodiesteraas-4 (PDE4) inhibiitor, mis rakusisese toime kaudu mõjutab pro- ja antiinflammatoorsete põletikumediaatorite vahelist tasakaalu. PDE4 on spetsiifiline tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) suhtes ning dominantne fosfodiesteraas põletikurakkudes. PDE4 inhibeerimisel suureneb cAMP sisaldus rakkudes, mis omakorda vähendab põletikureaktsiooni mõjutades TNF-α, IL-23, IL-17 ja teiste proinflammatoorsete tsütokiinide ekspressiooni. Samas mõjutab cAMP ka antiinflammatoorsete tsütokiinide, nt IL-10, taset. Need proinflammatoorsed ja antiinflammatoorsed mediaatorid osalevad psoriaatilise artriidi ja psoriaasi patogeneesis.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilistes uuringutes psoriaatilise artriidiga patsientidega mõjutas apremilast oluliselt IL- 1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 ja TNF-α sisaldust vereplasmas, kuid ei pärssinud täielikult. Pärast 40-nädalast ravi apremilastiga vähenes IL-17 ja IL-23 tase vereplasmas ning IL-10 sisaldus tõusis. Kliinilistes uuringutes vähendas apremilast kahjustatud naha epidermise paksust, põletikurakkude infiltratsiooni ning proinflammatoorsete geenide, k.a indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 ja IL-8 seotud geenide, ekspressiooni. Apremilastiga ravitud Behçeti tõvega patsientide kliinilistes uuringutes esines suuõõne haavandite arvu järgi mõõdetud oluline positiivne seos plasma TNF-alfa sisalduse muutuse ja kliinilise efektiivsuse vahel.

Apremilasti manustamine annustes kuni 50 mg kaks korda ööpäevas ei pikendanud tervetel uuringus osalejatel QT-intervalli.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Psoriaatiline artriit Apremilasti ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes sarnase ülesehitusega mitmekeskuselises randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (uuringud PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3) aktiivse psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel (≥ 3 turses liigest ja ≥ 3 hella liigest), olenemata varasemast ravist väikesemolekuliliste või bioloogiliste HMR-idega. Kokku randomiseeriti 1493 patsienti, kellele manustati platseebot või apremilasti 20 mg või 30 mg kaks korda ööpäevas suu kaudu.

Neis uuringutes osalenud patsientidel oli diagnoositud aktiivset psoriaatilist artriiti vähemalt 6 kuud varem. Uuringus PALACE 3 osalemiseks oli nõutav ka vähemalt ühe tingimustele vastava psoriaatilise nahakahjustuse olemasolu (läbimõõduga vähemalt 2 cm). Apremilasti kasutati ainsa ravimina (34,8%) või koos stabiilses annuses väikesemolekuliliste HMR-idega (65,2%). Patsientidele manustati apremilasti koos ühe või mitme järgmise ravimiga: metotreksaat (MTX, ≤ 25 mg nädalas, 54,5%), sulfasalasiin (SSZ, ≤ 2 g ööpäevas, 9,0%) ja leflunomiid (LEF; ≤ 20 mg ööpäevas, 7,4%). Samaaegne ravi bioloogiliste HMR-ide, sealhulgas tuumori nekroosi faktori blokaatoritega, ei olnud lubatud. Kolme uuringusse kaasati patsiente aktiivse psoriaatilise artriidi kõikide alatüüpidega, sealhulgas sümmeetriline polüartriit (62,0%), asümmeetriline oligoartriit (26,9%), distaalsete interfalangeaalsete (DIP) liigeste artriit (6,2%), moonutav artriit (2,7%) ja valdav spondüliit (2,1%). Kaasati ka olemasoleva entesopaatiaga (63%) või olemasoleva daktüliidiga (42%) patsiente. Kokku 76,4% patsientidest oli varem ravitud ainult väikesemolekuliliste HMR-idega ja 22,4% patsientidest oli varem ravitud bioloogiliste HMR-idega, sealhulgas 7,8%, kelle varasem ravi bioloogilise HMR-iga oli osutunud ebaefektiivseks. Aktiivse psoriaatilise artriidi mediaanne kestus oli 5 aastat. Uuringuplaani põhjal loeti ravivastuseta patsientideks need, kelle valulike ja turses liigeste arv ei olnud 16. nädalaks paranenud vähemalt 20%. Platseebot saanud patsiendid, keda loeti ravivastuseta patsientideks, randomiseeriti uuesti pimemeetodil suhtega 1:1 rühmadesse, kellele manustati apremilasti 20 mg kaks korda ööpäevas või 30 mg kaks korda ööpäevas. 24. nädalal viidi kõik ülejäänud platseebot kasutanud patsiendid üle ravile apremilastiga 20 mg või 30 mg kaks korda ööpäevas. Pärast 52-nädalast ravi võisid patsiendid jätkata ravi apremilastiga annuses 20 mg või 30 mg uuringute PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 pikaajalistes avatud jätku-uuringutes, ravi kogukestusega kuni 5 aastat (260 nädalat).

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel saavutati 16. nädalal ACR 20 (American College of Rheumatology) ravivastus.

Ravi apremilastiga parandas platseeboga võrreldes oluliselt aktiivse psoriaatilise artriidi haigusnähte ja sümptomeid, hinnatuna ACR 20 ravivastuse kriteeriumite järgi 16. nädalal.

Apremilastiga annuses 30 mg kaks korda ööpäevas ravitud patsientide osakaal, kellel 16. nädalaks saavutati ACR 20/50/70 ravivastus (uuringud PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 ning uuringute PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 koondandmed), on esitatud tabelis 3. ACR 20/50/70 ravivastused püsisid 24. nädalal.

Uuringute PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 koondandmete põhjal püsisid ACR 20/50/70 ravivastuse määrad patsientidel, kes algselt randomiseeriti saama ravi apremilastiga 30 mg kaks korda ööpäevas, 52. nädalal (joonis 1).

Tabel 3. ACR ravivastustega patsientide osakaal uuringutes PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 ning koonduuringus 16. nädalal PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 KOOND Platseebo Apremilast Platseebo Apremilast Platseebo Apremilast Platseebo Apremilast +/- korda +/- korda +/- korda +/- korda HMR ööpäevas HMR ööpäevas HMR ööpäevas HMR ööpäevas N = 168 +/- N = 159 +/- N = 169 +/- N = 496 +/- Na HMR HMR HMR HMR ACR 20a

16. nädal 19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7% 18,8% 37,0%

ACR 50

16. nädal 6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%**

ACR 70

16. nädal 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0%

*p ≤ 0,01 apremilast vs. platseebo **p ≤ 0,001 apremilast vs. platseebo a N on randomiseeritud ja ravitud patsientide arv Joonis 1. Ravivastusega ACR 20/50/70 patsientide arv 52. nädalal uuringute PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 koondanalüüsis (NRI*)

ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6)

*NRI: ravivastuseta patsientide osakaalu tuletamine. Ravivastuseta uuritavateks loetakse need, kes katkestasid ravi enne ettenähtud aega ja need, kelle ravivastuse kindlaksmääramiseks ettenähtud ajahetkel ei olnud piisavalt andmeid.

497 patsiendist, kes randomiseeriti algselt saama ravi apremilastiga 30 mg kaks korda ööpäevas, jätkas 52. nädalal endiselt sama ravi 375 (75%) patsienti. 52. nädalal oli ACR

20/50/70 ravivastuse määr vastavalt 57%, 25% ja 11%. 497 patsiendist, kes randomiseeriti algselt saama ravi apremilastiga 30 mg kaks korda ööpäevas, jätkas 375 (75%) patsienti pikaajalises jätku-uuringus ja 221 (59%) patsienti said 260. nädalal endiselt sama ravi. ACR ravivastused püsisid pikaajalises avatud jätku-uuringus kuni 5 aastat.

Apremilastiga ravitud rühmas täheldatud ravivastused olid samaaegselt HMR-idega, k.a MTX-iga ravitud patsientidel sarnased kaasuvat ravi mittesaanud patsientide omadega. Varem HMR-ide või bioloogiliste ravimitega ravitud patsientidel, kellele manustati apremilasti, saavutati 16. nädalaks parem ACR 20 ravivastus, kui platseebot saanud patsientidel.

Erinevate aktiivse psoriaatilise artriidi alatüüpidega, sealhulgas DIP-iga patsientidel täheldati sarnaseid ACR ravivastuseid. Moonutava artriidi ja valdava spondüliidi alatüüpidega patsientide arv oli tähendusliku hinnangu andmiseks liiga väike.

Uuringutes PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 oli haiguse aktiivsust väljendava tulemusnäitaja DAS28 (disease activity scale) C-reaktiivse valgu (CRV) paranemine ja psoriaatilise artriidi modifitseeritud kriteeriumitele vastava ravivastuse (PsARC) saavutanud patsientide osakaal 16. nädalal apremilasti rühmades suuremad kui platseeboga (vastavad nominaalsed p-väärtused p ≤ 0,0004; p ≤ 0,0017). Need paranemised püsisid 24. nädalal. Patsientidel, kes jätkasid ravi apremilastiga vastavalt algsele randomiseerimisele, püsisid DAS28 (CRV) skoor ja PsARC ravivastus kuni 52. nädalani.

16. ja 24. nädalal täheldati apremilastiga ravitud patsientidel psoriaatilisele artriidile iseloomulike perifeerse aktiivsuse parameetrite (nt turses liigeste arv, valulike/hellade liigeste arv, daktüliit ja entesiit) ja psoriaasi nahailmingute paranemist. Patsientidel, kes jätkasid ravi apremilastiga vastavalt algsele randomiseerimisele, püsisid need paranemised kuni 52. nädalani.

Kliinilised ravivastused perifeerse aktiivsuse parameetrite ja psoriaasi nahailmingute paranemise kohta püsisid avatud jätku-uuringutes kuni 5 aastat samad.

Kehaline sooritusvõime ja tervisega seotud elukvaliteet

Uuringutes PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 ning koondandmete põhjal paranes apremilastiga ravitud patsientide kehaline sooritusvõime tervisehinnangu küsimustiku puudeindeksi alusel (HAQ-DI, health assessment questionnaire disability index) 16. nädalaks ravieelse taseme suhtes platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. HAQ-DI skoori paranemine püsis kuni 24. nädalani. Patsientidel, kes randomiseeriti algselt saama ravi apremilastiga 30 mg kaks korda ööpäevas, oli uuringute PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 avatud faasi koondandmete analüüsi alusel 52. nädalal HAQ-DI skoori muutus ravieelsega võrreldes -0,333.

Uuringutes PALACE 1, PALACE 2 ja PALACE 3 tõendati tervisega seotud elukvaliteedi olulist paranemist apremilastiga ravitud patsientidel, võrreldes platseeboga 16. ja 24. nädalaks, mõõdetuna terviseküsimustiku lühivormi versiooni 2 (SF-36v2) kehalise sooritusvõime (PF) jaotise skoori ning kroonilise haiguse ravi funktsionaalse hindamise – väsimuse (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy– Fatigue, FACIT-fatigue) küsimustiku skoori muutustega lähteväärtusest. Patsientidel, kes jätkasid ravi apremilastiga vastavalt algsele randomiseerimisele, püsisid kehalise sooritusvõime ja FACIT-fatigue skoorid kuni 52. nädalani.

Kehaline sooritusvõime, mõõdetuna tervisehinnangu küsimustiku puudeindeksi (HAQ-DI) ja kehalise sooritusvõime terviseküsimustiku lühivormi versiooni 2 (SF36v2PF) alusel ning

väsimuse (FACITfatigue) skoorid püsisid avatud jätku-uuringutes kuni 5 aastat samal tasemel.

Psoriaas Apremilasti ohutust ja efektiivsust hinnati kahes mitmekeskuselises randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus (uuringud ESTEEM 1 ja ESTEEM 2), millesse kaasati kokku 1257 patsienti, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas kehapinna haaratusega ≥ 10%, psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) skoor ≥ 12, staatiline arstlik üldhinnang (Physician Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (mõõdukas või raske), ning kellele oli näidustatud valgusravi või süsteemne ravi.

Uuringuplaanid olid kuni 32. nädalani sarnased. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid suhtega 2:1 rühmadesse, kellele manustati 16 nädala jooksul kas apremilasti 30 mg kaks korda ööpäevas või platseebot (platseebokontrolli faas), ja 16. kuni 32. nädalal manustati kõikidele patsientidele apremilasti 30 mg kaks korda ööpäevas (säilitusfaas). Randomiseeritud ravi lõpetamise faasis (32. kuni 52. nädal) randomiseeriti patsiendid, kes olid algselt randomiseeritud apremilasti rühma ja saavutanud PASI skoori vähemalt 75% vähenemise (PASI-75), (ESTEEM 1) või PASI-skoori 50% vähenemise (PASI-50), (ESTEEM 2), 32. nädalal uuesti kas platseeborühma või rühma, kus uuritavatele manustati apremilasti 30 mg kaks korda ööpäevas. Kordusrandomiseerimisel platseeborühma määratud patsiente, kellel PASI-75 ravivastus kadus (ESTEEM 1) või kelle PASI skoori paranemine 32. nädalal lähteväärtusega võrreldes langes 50% (ESTEEM 2), raviti uuesti apremilastiga 30 mg kaks korda ööpäevas. Patsiendid, kes ei saavutanud 32. nädalaks ettenähtud PASI ravivastust või olid algselt platseeborühma randomiseeritud, jätkasid ravi apremilastiga kuni 52. nädalani. Uuringute jooksul oli kogu aeg lubatud kasutada nõrgatoimelisi paikseid kortikosteroide näol, kaenlaaukudes ja niudepiirkonnas, kivisöetõrva šampooni ja/või peanahal kasutatavaid salitsüülhappepreparaate. Lisaks sellele lubati uuritavatel, kes ei saavutanud uuringus ESTEEM 1 PASI-75 ravivastust või uuringus ESTEEM 2 PASI-50 ravivastust, kasutada alates 32. nädalast paikseid psoriaasiravimeid ja/või valgusravi lisaks ravile apremilastiga 30 mg kaks korda ööpäevas.

Pärast 52-nädalast ravi võisid patsiendid jätkata ravi apremilastiga annuses 30 mg uuringute ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 pikaajalistes avatud jätku-uuringutes, ravi kogukestusega kuni 5 aastat (260 nädalat). Mõlemas uuringus oli esmane tulemusnäitaja PASI-75 saavutanud patsientide osakaal 16. nädalal. Oluline teisene tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kelle sPGA skoor 16. nädalal oli puhas (0) või peaaegu puhas (1).

Ravieelne keskmine PASI skoor oli 19,07 (mediaan 16,80), ravieelse sPGA skooriga 3 (mõõdukas) patsientide osakaal oli 70,0% ja skooriga 4 (raske) vastavalt 29,8%, ning ravieelne keskmine kehapinna haaratus oli 25,19% (mediaan 21,0%). Ligikaudu 30% kõikidest patsientidest olid saanud varem valgusravi ja 54% olid saanud varem psoriaasi tavapärast süsteemset ja/või bioloogilist ravi (sealhulgas ebaõnnestunud ravi), kellest 37% olid varem saanud tavapärast süsteemset ravi ja 30% bioloogilist ravi. Ligikaudu kolmandik patsientidest ei olnud varem valgusravi, tavapärast süsteemset ravi ega bioloogilist ravi saanud. Kokku 18% patsientidest oli varasem psoriaatiline artriit.

PASI-50, -75 ja -90 ravivastuse ning sPGA skoori puhas (0) või peaaegu puhas (1) saavutanud patsientide osakaalud on esitatud allpool tabelis 4. Ravi apremilastiga parandas oluliselt mõõdukat kuni rasket naastulist psoriaasi, mida näitas 16. nädalal PASI-75 ravivastuse saavutanud patsientide osakaal platseeboga võrreldes. 16. nädalal täheldati ka sPGA, PASI-50 ja PASI-90 ravivastustega mõõdetud kliinilist paranemist. Lisaks sellele tõendati ravist apremilastiga saadavat kasu psoriaasi mitme avaldumisvormi puhul, sealhulgas kihelus, küünehaigus, peanaha haaratus ja elukvaliteedi näitajad.

Tabel 4. Kliiniline ravivastus 16. nädalal uuringutes ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 (FASa, LOCFb)

Arv 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) sPGAd puhas või peaaegu puhas, n (%) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) BSAe muutus protsentides (%) keskmine ± standardhälve Kiheluse VASf muutus (mm), keskmine ± standardhälve DLQIg muutus, keskmine ± -2,1 -6,6 -2,8 -6,7 standardhälve ± 5,69 ± 6,66 ± 7,22 ± 6,95 SF-36 MCSh muutus, -1,02 2,39 0,00 ± 2,58 keskmine ± standardhälve ± 9,161 ± 9,504 10,498 ± 10,129 * p < 0,0001 apremilast vs. platseebo, välja arvatud ESTEEM 2 PASI 90 ning SF-36 MCS muutus, mille puhul vastavalt p = 0,0042 ja p = 0,0078. a FAS = täielik analüüsikogum b LOCF = viimane edasikantud väärtus c PASI = psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeks d sPGA = staatiline arstlik üldhinnang e BSA = keha pindala f VAS = visuaalne analoogskaala; 0 = parim, 100 = halvim g DLQI = dermatoloogia elukvaliteedi indeks; 0 = parim, 30 = halvim h SF-36 MCS = meditsiiniliste tulemuste uuringu lühivormi 36-punktiline terviseküsimustik, vaimse komponendi kokkuvõte Apremilasti kliinilist kasulikkust tõestati mitmes ravieelsete demograafiliste näitajate ja ravieelsete haiguse kliiniliste iseärasuste (k.a psoriaasi kestus ja varem psoriaatilist artriiti põdenud patsiendid) alusel määratletud alarühmas. Apremilasti kliinilist kasulikkust tõestati ka sõltumata varem kasutatud psoriaasiravimitest ja ravivastusest varasematele psoriaasi raviviisidele. Kõikides kehakaalu vahemikes täheldati sarnaseid ravivastuse esinemissagedusi. Ravivastus apremilastile tekkis kiiresti, psoriaasi nähud ja sümptomid paranesid 2. nädalaks platseeboga võrreldes oluliselt paremini, sealhulgas PASI, ebamugavustunne/valu ja kihelus nahal. PASI ravivastused saavutati üldiselt 16. nädalaks ja püsisid kuni 32. nädalani. Mõlema uuringu patsientidel, kes randomiseeriti 32. nädalal uuesti apremilasti rühma, püsis PASI keskmine protsentuaalne paranemine lähteväärtusest randomiseeritud ravi lõpetamise faasis stabiilne (tabel 5). Tabel 5. Toime püsimine uuritavatel, kes randomiseeriti 0-nädalal saama ravi apremilastiga 30 mg 2 korda ööpäevas ja randmiseeriti uuesti saama ravi apremilastiga 30 mg 2 korda ööpäevas 32. kuni 52. nädalal

PASI muutus 16. nädal -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 protsentides 32. nädal -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 ravieelsega võrreldes, keskmine (%) ± standardhälvea DLQI muutus 16. nädal -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 ravieelsega 32. nädal -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 võrreldes, keskmine ± standardhälvea Peanaha 16. nädal 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) psoriaasiga 32. nädal 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) uuringus osalejate osakaal, kellel PGA (ScPGA) oli 0 või 1, n/N (%)b a Sealhulgas uuritavad, kes 32. nädalal randomiseeriti uuesti saama ravi apremilastiga 30 mg 2 korda ööpäevas, ravieelse väärtusega ja ravijärgse väärtusega hinnatud uuringunädalal. b N põhineb vähemalt mõõduka peanaha psoriaasiga uuritavatel, kes randomiseeriti 32. nädalal uuesti saama ravi apremilastiga 30 mg 2 korda ööpäevas. Puuduvate andmetega uuritavad loeti olevat ravivastuseta. Uuringus ESTEEM 1 tekkis ligikaudu 61% patsientidest, kes olid 32. nädalal uuesti randomiseeritud apremilasti rühma, 52. nädalal PASI-75 ravivastus. 11,7% patsientidest, kellel oli tekkinud vähemalt PASI-75 ravivastus ja kes 32. nädalal randomiseeritud ravi lõpetamise faasis kordusrandomiseeriti platseeborühma, oli 52. nädalal PASI-75 ravivastus. Mediaanne aeg PASI-75 ravivastuse kadumiseni platseeborühma kordusrandomiseeritud patsientidel oli 5,1 nädalat. Uuringus ESTEEM 2 tekkis ligikaudu 80,3% patsientidest, kes olid 32. nädalal kordusrandomiseeritud apremilasti rühma, 52. nädalal PASI-50 ravivastus. 24,2% patsientidest, kellel oli tekkinud vähemalt PASI-50 ravivastus ja kes 32. nädalal kordusrandomiseeriti platseeborühma, oli 52. nädalal PASI-50 ravivastus. Mediaanne aeg 32. nädalaks saavutatud PASI paranemise 50% kadumiseni oli neil 12,4 nädalat. Pärast randomiseeritud ravi lõpetamist 32. nädalal saavutasid ligikaudu 70% patsientidest uuringus ESTEEM 1 ja 65,6% patsientidest uuringus ESTEEM 2 pärast ravi taasalustamist apremilastiga PASI-75 ravivastuse (ESTEEM 1) või PASI-50 ravivastuse (ESTEEM 2). Uuringuplaani tõttu oli taasalustatud ravi kestus varieeruv, vahemikus 2,6...22,1 nädalat. Uuringus ESTEEM 1 lubati ravi algul apremilasti rühma randomiseeritud patsientidel, kes 32. nädalaks PASI-75 ravivastust ei saavutanud, kasutada 32. kuni 52. nädalal samaaegset paikset ravi ja/või UVB valgusravi. Neist patsientidest 12% saavutasid apremilastiga koos paikse ja/või valgusraviga 52. nädalaks PASI-75 ravivastuse.

Uuringutes ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 täheldati apremilasti kasutanud patsientidel 16. nädalaks küünte psoriaasi olulist paranemist (vähenemist), mõõdetuna küünte psoriaasi raskusindeksi (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) keskmise muutusega protsentides ravieelse taseme suhtes, võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt p < 0,0001 ja p

= 0,0052). Pidevat ravi apremilastiga saavatel patsientidel täheldati 32. nädalal edasist paranemist.

Uuringutes ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 täheldati apremilastiga ravitud patsientidel 16. nädalaks vähemalt mõõduka raskusega (≥ 3) peanaha psoriaasi olulist paranemist, mõõdetuna patsientide osakaaluna, kellel saavutati peanaha psoriaasi arstliku üldhinnangu (Scalp Psoriasis Physician’s Global Assessment, ScPGA) tulemuseks puhas (0) või minimaalne (1), võrreldes platseebot saanud patsientidega (mõlemas uuringus p < 0,0001). Uuritavatel, kes kordusrandomiseeriti saama ravi apremilastiga 32. kuni 52. nädalal, paranemine üldiselt püsis (tabel 5).

Uuringutes ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 saavutati apremilastiga ravitud patsientidel dermatoloogia elukvaliteedi indeksiga (Dermatology Life Quality Index, DLQI) ja elukvaliteedi küsimustikuga SF-36v2MCS mõõdetud elukvaliteedi oluline paranemine, võrreldes platseebot saanud patsientidega (tabel 4). Uuritavatel, kes 32. nädalal kordusrandomiseeriti sama ravi apremilastiga, püsis DLQI paranemine kuni 52. nädalani (tabel 5). Lisaks saavutati uuringus ESTEEM 1 apremilastiga ravitud patsientidel tööpiirangute küsimustiku (Work Limitations Questionnaire, WLQ-25) indeksi oluline paranemine, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

832 patsiendist, kes randomiseeriti algselt saama ravi apremilastiga 30 mg kaks korda ööpäevas, jätkas 443 patsienti (53%) ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 avatud jätku-uuringutes ja neist 115 patsienti (26%) said 260. nädalal endiselt sama ravi. Patsiendid, kes jätkasid ESTEEM 1 ja ESTEEM 2 avatud jätku-uuringutes ravi apremilastiga, säilitasid PASI ravivastuse, mõjutatud keha pindala, sügeluse, küünte ja elukvaliteedi paranemise kuni 5 aastaks.

Psoriaatilise artriidi ja psoriaasiga patsientide kaks korda ööpäevas 30 mg apremilastiga ravimise pikaajalist ohutust hinnati kogu ravi vältel kuni 5 aastat. Pikaajalise avatud apremilasti jätku-uuringu tulemused olid võrreldavad 52-nädalaste uuringutega.

Behçeti tõbi Apremilasti ohutust ja efektiivsust hinnati III faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus (RELIEF) täiskasvanud patsientidel, kellel olid aktiivne Behçeti tõbi ja suuhaavandid. Patsientidel oli suuõõne haavandeid varem ravitud vähemalt ühe mittebioloogilise Behçeti tõve ravimiga ja nad olid süsteemse ravi kandidaadid. Samaaegne Behçeti tõve ravi ei olnud lubatud. Patsiendid vastasid rahvusvahelise uuringurühma (ISG) Behçeti tõve kriteeriumidele ja patsientidel oli anamneesis nahakahjustusi (98,6%), suguelundite haavandeid (90,3%), lihaste ja luustikuga seotud haigusnähte (72,5%), silmadega seotud haigusnähte (17,4%), kesknärvisüsteemiga (9,7%), seedetraktiga seotud haigusnähte (9,2%), epididümiiti (2,4%) ja veresoonkonnaga seotud haigusnähte (1,4%). Raske Behçeti tõvega, mida määratleti kui olulise elundi haaratusega (nt meningoentsefaliit või kopsuarteri aneurüsm) tõbe, patsiendid jäeti uuringust välja. Kokku randomiseeriti 207 Behçeti tõvega patsienti 1:1, manustades neile kas apremilasti 30 mg kaks korda ööpäevas (n = 104) või platseebot (n = 103) 12 nädala jooksul (platseebokontrolliga faas), ja 12. kuni 64. nädalal said kõik patsiendid apremilasti 30 mg kaks korda ööpäevas (aktiivne ravifaas). Patsientide vanus jäi vahemikku 19...72 aastat, keskmine vanus 40 aastat. Behçeti tõve keskmine kestus oli 6,84 aastat. Kõikidel patsientidel oli varem olnud korduvaid suuhaavandeid ning skriinimisel ja randomiseerimisel vähemalt 2 suuõõne haavandit. Keskmine suuõõne haavandite arv oli apremilasti ja platseebo rühmas vastavalt 4,2 ja 3,9.

Esmane tulemusnäitaja oli suuõõne haavandite arvu kõvera alune pindala (AUC) alates algväärtusest kuni 12. nädalani. Sekundaarsete tulemusnäitajate hulka kuulusid suuhaavandite teised mõõtmistulemused: suuõõne haavandi valu visuaalne analoogskaala (VAS), suuõõne haavanditeta patsientide osakaal (täielik ravivastus), aeg suuõõne haavandite

tekkimiseni ja suuõõne haavandite tervenemiseni jõudnud patsientide osakaal 6. nädalaks ning patsientide arv, kes jäävad suuõõne haavanditest vabaks igal visiidil vähemalt 6 lisanädala jooksul 12-nädalase platseebokontrolliga ravifaasi ajal. Teised tulemusnäitajad olid Behçeti sündroomi aktiivsuse skoor (BSAS), Behçeti tõve praeguse aktiivsuse vorm (BDCAF), sealhulgas Behçeti tõve hetke aktiivsuse indeksi (BDCAI) skoor, patsiendi poolt tajutav haiguse aktiivsus, arsti üldhinnang haiguse aktiivsusele ja elukvaliteedi küsimustik Behçeti tõve puhul (BD QoL).

Suuõõne haavandite mõõtmine

Kaks korda ööpäevas apremilasti 30 mg manustamise tulemuseks oli suuõõne haavandite oluline paranemine, nagu näitas suuhaavandite arvu AUC algväärtusest kuni 12. nädalani (p < 0,0001) platseeboga võrreldes. 12. nädalal täheldati ka suuõõne haavandite teiste mõõtmistulemuste olulist paranemist.

Tabel 6. Suuõõne haavandite kliiniline ravivastus 12. nädalal uuringus RELIEF (ravikavatsuslik populatsioon) Suuõõne haavandite arvu AUCb algväärtusest 12. nädalani (MI) keskmine VASc abil mõõdetud suuõõne haavandite valu algtasemest 12. nädalal (MMRM) Uuringus osalejate osakaal, kes saavutavad suuõõne haavandite paranemise (ilma suuõõne haavanditeta) 6. nädalaks ja kes jäävad suuõõne haavandite vabaks 12-nädalase platseebokontrolliga ravifaasi ajal igal visiidil veel vähemalt 6 nädala jooksul Mediaanaeg (nädalates) suuõõne haavandi paranemiseni platseebokontrolliga ravifaasis

12. nädalal täieliku suuõõne haavandite ravivastusega uuringus

osalejate osakaal (NRI) Osalise suuõõne haavandite ravivastusega uuringus osalejate osakaald 12. nädalal (NRI) 47,6% 76,0% ITT = ravikavatsuslik; LS = vähimruudud; MI = mitmene imputeerimine; MMRM = korduvate mõõtmiste segaefektide mudel; NRI = ravivastuseta uuringus osalejate imputeerimine; BID = kaks korda ööpäevas. a p-väärtus < 0,0001 kogu apremilasti vs. platseebo. b AUC = kõveraalune pindala. c VAS = visuaalne analoogskaala; 0 = valu puudub, 100 = tugevaim võimalik valu. d Osaline suuõõne haavandite ravivastus = suuõõne haavandite arv vähenenud ≥ 50% pärast algväärtust (uurimuslik analüüs); nominaalne p-väärtus – < 0,0001. 104 patsiendist, kes algselt randomiseeriti rühma, kellele manustati apremilasti 30 mg kaks korda ööpäevas, jätkas ravi 64. ravinädalal ravi 75 patsienti (ligikaudu 72%). Suuõõne haavandite keskmise arvu ja suuõõne haavandite valu olulist vähenemist täheldati apremilasti 30 mg kaks korda ööpäevas manustavas ravirühmas võrreldes platseeborühmaga igal visiidil alates 1. nädalast kuni 12. nädalani suuõõne haavandite arvu (p ≤ 0,0015) ja suuõõne haavandite valu puhul (p ≤ 0,0035). Patsientidel, kes said pidevat ravi apremilastiga ja jäid edasi uuringusse, püsis suuõõne haavandite paranemine ja suuõõne haavandite valu vähenemine 64. nädalal (joonised 2 ja 3).

Uuringusse edasi jäänud apremilasti 30 mg kaks korda ööpäevas saavatel algselt randomiseeritud patsientidel püsis suuõõne haavandite täieliku ja osalise ravivastusega patsientide osakaal 64. nädalal (vastavalt 53,3% ja 76,0%).

Joonis 2. Suuõõne haavandite keskmine arv ajapunktides kuni 64. nädalani (ravikavatsuslik populatsioon; vaadeldud andmed)

ITT = ravikavatsuslik; DAO = vaadeldud andmed. APR 30 BID = apremilast 30 mg kaks korda ööpäevas. Märkus: platseebo või APR 30 mg kaks korda ööpäevas näitab ravirühma, kuhu patsiendid randomiseeriti. Platseeborühma patsiendid viidi üle APR 30-le kaks korda ööpäevas 12. nädalal. Järelkontrolli kestus oli 4 nädalat pärast seda, kui patsiendid olid lõpetanud 64. nädala, või 4 nädalat pärast seda, kui patsiendid katkestasid ravi enne 64. nädalat. Joonis 3. Suuõõne haavandi valu keskmine muutus algtasemest visuaalsel analoogskaalal ajapunktide kaupa 64. nädala jooksul (ravikavatsuslik populatsioon; vaadeldud andmed)

APR 30 BID = apremilast kaks korda ööpäevas; ITT = ravikavatsuslik; DAO = vaadeldud andmed Märkus: platseebo või APR 30 mg kaks korda ööpäevas näitab ravirühma, kuhu patsiendid randomiseeriti. Platseeborühma patsiendid hakkasid saama ravi APR 30-ga kaks korda ööpäevas 12. nädalal.

Järelkontrolli kestus oli 4 nädalat pärast seda, kui patsiendid olid lõpetanud 64. nädala, või 4 nädalat pärast seda, kui patsiendid katkestasid ravi enne 64. nädalat.

Behçeti tõve üldise aktiivsuse vähenemine

Kaks korda ööpäevas manustatav apremilast 30 mg põhjustas platseeboga võrreldes haiguse üldise aktiivsuse olulist vähenemist, mida näitas BSAS-i (p < 0,0001) ja BDCAF-i (BDCAI, patsiendi poolt tajutav haiguse aktiivsus, ja arsti üldhinnang haiguse aktiivsusele; p- väärtused ≤ 0,0335 kõigi kolme komponendi puhul) keskmine muutus algtasemest 12. nädalal.

Algselt uuringusse jäänud apremilasti 30 mg kaks korda ööpäevas saavate patsientide rühma randomiseeritud patsientidel püsis 64. nädalal nii BSAS-i kui ka BDCAF-i näitajate paranemine (keskmine muutus algväärtusest).

Elukvaliteedi paranemine

Kaks korda ööpäevas manustatud apremilast 30 mg parandas platseeboga võrreldes 12. nädalal märkimisväärselt elukvaliteeti (QoL), nagu näitas Behçeti tõve QoL küsimustik (p = 0,0003).

Algselt uuringus apremilasti 30 mg kaks korda ööpäevas saanud randomiseeritud patsientidel püsis Behçeti tõve QoL paranemine 64. nädalal.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Apremilast imendub hästi; absoluutne suukaudne biosaadavus on ligikaudu 73%, maksimaalne kontsentratsioon (C ) vereplasmas tekib mediaanse ajaga (t ) ligikaudu 2,5 tundi. Apremilasti farmakokineetika on lineaarne, süsteemne saadavus suureneb proportsionaalselt annusega annusvahemikus 10...100 mg ööpäevas. Apremilasti manustamisel üks kord ööpäevas on akumulatsioon minimaalne ning manustamisel kaks korda ööpäevas on tervetel uuritavatel ligikaudu 53% ja psoriaasiga patsientidel 68%. Toiduga koosmanustamine ei mõjuta biosaadavust, mistõttu apremilasti võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Apremilast seondub inimese vereplasma valkudega ligikaudu 68%. Keskmine jaotusruumala (Vd) on 87 l, mis viitab ekstravaskulaarsele jaotumisele.

Biotransformatsioon

Apremilast metaboliseerub ulatuslikult nii CYP-vahendatud kui ka mitte-CYP vahendatud radade, sealhulgas oksüdatsiooni, hüdrolüüsi ja konjugatsiooni teel, mis näitab, et ühe eliminatsioonitee pärssimine ei tekita tõenäoliselt märgatavat ravimite koostoimet. Apremilasti oksüdatiivset metabolismi vahendab eelkõige CYP3A4 ning CYP1A2 ja CYP2A6 osalus on väiksem. Apremilast on pärast suukaudset manustamist põhiline vereringes sisalduv komponent. Apremilast metaboliseerub ulatuslikult; uriiniga eritub ainult 3% ja väljaheitega vastavalt 7% manustatud lähteühendist. Peamine vereringes sisalduv inaktiivne metaboliit on apremilasti O-demetüülitud glükuroniidkonjugaat (M12). Apremilast on CYP3A4 substraat, mistõttu samaaegsel manustamisel CYP3A4 tugeva indutseerija, rifampitsiiniga, apremilasti süsteemne saaadavus väheneb.

In vitro ei ole apremilast tsütokroom P450 ensüümide inhibiitor ega indutseerija. Seega apremilasti manustamine samaaegselt CYP ensüümide substraatidega tõenäoliselt ei mõjuta

CYP-ensüümide vahendusel metaboliseeritavate toimeainete kliirensit ega süsteemset saadavust.

In vitro on apremilast P-glükoproteiini substraat ja nõrk inhibiitor (IC > 50 µM), kuid kliiniliselt olulisi P-gp poolt vahendatud ravimite koostoimeid eeldatavasti ei teki. In vitro puudub apremilastil toime või on vähene inhibeeriv toime (IC > 10 µM) orgaaniliste anioonide transporteritele (OAT)1 ja OAT3, orgaaniliste katioonide transporterile (OCT)2, orgaanilisi anioone transportivatele polüpeptiididele (OATP)1B1 ja OATP1B3 või rinnavähi resistentsusvalgule (BCRP) ning see ei ole nende transporterite substraat. Seega on apremilasti manustamisel koos ravimitega, mis on nende transporterite substraadid või inhibiitorid, kliiniliselt oluliste ravimite koostoimete tekkimine ebatõenäoline. Eritumine

Apremilasti keskmine plasmakliirens tervetel uuritavatel on ligikaudu 10 l tunnis ning eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 9 tundi. Pärast radiomärgistatud apremilasti suukaudset manustamist väljub vastavalt ligikaudu 58% radioaktiivsusest uriiniga ja 39% väljaheitega ning manustatud radioaktiivsest annusest eritub apremilastina uriiniga ligikaudu 3% ja väljaheitega vastavalt 7%.

Eakad patsiendid

Apremilasti uuriti noortel ja eakatel tervetel uuritavatel. Eakatel uuritavatel (vanuses 65...85 aastat) on apremilasti AUC ligikaudu 13% suurem ja C ligikaudu 6% suurem kui noortel uuritavatel (vanuses 18...55 aastat). Üle 75 aasta vanuste isikute kohta on vähe kliiniliste uuringute farmakokineetilisi andmeid. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustus

Apremilasti farmakokineetika kerge või mõõduka neerukahjustusega uuritavatel ja sarnaste andmetega tervetel uuritavatel (mõlemad N = 8) oluliselt ei erinenud. Tulemuste kohaselt ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel (eGFR vähem kui 30 ml/min/1,73 m2 või kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tuleb apremilasti annust vähendada 30 mg-ni üks kord ööpäevas. Raske neerukahjustusega 8 uuritaval, kellele manustati apremilasti ühekordne annus 30 mg, suurenesid apremilasti AUC ja C vastavalt ligikaudu 89% ja 42%. Maksakahjustus Mõõdukas või raske maksakahjustus ei mõjuta apremilasti ja selle põhilise metaboliidi M12 farmakokineetikat. Seetõttu ei ole annuse kohandamine maksakahjustusega patsientidel vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Immunotoksilisuse, dermaalse ärritava toime või potentsiaalse fototoksilisuse kohta tõendid puuduvad.

Fertiilsus ja varane embrüonaalne areng Hiirtel tehtud isasloomade fertiilsuse uuringutes ei mõjutanud apremilast suukaudsetes annustes 1, 10, 25 ja 50 mg/kg ööpäevas isasloomade fertiilsust; isasloomade fertiilsusele täheldatud kõrvaltoimeteta tase (NOAEL) oli suurem kui 50 mg/kg ööpäevas (3-kordne kliiniline süsteemne saadavus).

Hiirtel tehtud emasloomade kombineeritud fertiilsuse ja embrüo-loote arengutoksilisuse uuringutes täheldati suukaudsete annustega 10, 20, 40 ja 80 mg/kg ööpäevas innatsüklite ja paaritumiseni kuluva aja pikenemist annuses 20 mg/kg ööpäevas ja rohkem; samas ei mõjutanud see hiirte paaritumise ja tiinestumise sagedusi. Täheldatud kõrvaltoimeteta tase (NOEL) emasloomade fertiilsusele oli 10 mg/kg ööpäevas (1,0-kordne kliiniline süsteemne saadavus).

Embrüo ja loote areng Hiirtel tehtud emasloomade kombineeritud fertiilsuse ja embrüo-loote arengutoksilisuse uuringutes emaste hiirtega täheldati suukaudsete annustega 10, 20, 40 ja 80 mg/kg ööpäevas emasloomade südame kaalu absoluutset ja/või suhtelist suurenemist annuste korral 20, 40 ja 80 mg/kg ööpäevas. Annuste korral 20, 40 ja 80 mg/kg ööpäevas täheldati varaste resorptsioonide arvu kasvu ja luustunud pöiapärade arvu vähenemist. Annuste korral 40 ja 80 mg/kg ööpäevas täheldati loote kaalu vähenemist ja kuklapealse koljuluu hilinenud luustumist. Emasloomadele ja arengule täheldatud kõrvaltoimeteta tase (NOEL) oli hiirtel 10 mg/kg ööpäevas (1,3-kordne kliiniline süsteemne saadavus).

Embrüo ja loote arengutoksilisuse loomkatses ahvidega suurenes suukaudsete annuste 20, 50, 200 ja 1000 mg/kg ööpäevas manustamisel tõusis tiinuse sünnieelse katkemise sagedus korrelatsioonis annuse suurenemisega alates annusest 50 mg/kg ööpäevas; annuse korral 20 mg/kg ööpäevas (1,4-kordne kliiniline süsteemne saadavus) uuritava ravimiga seotud tiinuse katkemist ei täheldatud.

Sünnieelne ja -järgne areng Sünnieelse ja -järgse arengu loomkatses manustati tiinetele emastele hiirtele apremilasti suukaudselt annustes 10, 80 ja 300 mg/kg ööpäevas alates 6. tiinusepäevast kuni 20. laktatsioonipäevani. Emaslooma kehamassi ja kaaluiibe vähenemist ja üht surmajuhtumit seoses poegimisraskustega täheldati annusega 300 mg/kg ööpäevas. Annustega 80 ja 300 mg/kg ööpäevas täheldati kummalgi juhul ühel emasloomal avalduva toksilisuse füüsilisi tunnuseid seoses poegimisega. Annustega ≥ 80 mg/kg ööpäevas (≥ 4,0-kordne kliiniline süsteemne saadavus) täheldati järglaste sagedamat suremust sünni ajal ja järel ning nende kehamassi vähenemist esimesel laktatsiooninädalal. Apremilastiga seotud toimeid tiinuse kestusele, tiinete hiirte arvule tiinuse lõpuks, poegivate hiirte arvule ega toimeid järglaste arengule pärast 7. sünnijärgset päeva ei täheldatud. Esimesel sünnijärgsel nädalal täheldatud toimed järglaste arengule olid ilmselt põhjustatud järglastel avalduva apremilastiga seotud toksilisusega (järglaste kehamassi ja elujõulisuse vähenemine) ja/või emapoolse hoolitsuse puudumisega (piima sagedam puudumine järglaste maos). Kõiki toimeid arengule täheldati sünnijärgse perioodi esimesel nädalal; muul võõrutuseelsel ja -järgsel perioodil, sealhulgas soolise küpsemise, käitumise, paaritumise, fertiilsuse ja emaka parameetrites apremilastiga seotud toimeid ei esinenud. Emasloomadele avalduva toksilisuse ja F1 põlvkonna osas oli täheldatud kõrvaltoimeteta tase (NOEL) hiirtel 10 mg/kg ööpäevas (1,3-kordne kliiniline AUC). Kantserogeensuse uuringud Kantserogeensuse loomkatsetes hiirte ja rottidega ei leitud tõendeid apremilasti kantserogeensuse kohta.

Genotoksilisuse uuringud Apremilast ei ole genotoksiline. Apremilast ei põhjustanud mutatsioone Amesi testis ega kromosoomide aberratsioone inimese perifeerse vere lümfotsüütide kultuuris metaboolse aktiveerimisega või ilma. Apremilast ei olnud klastogeenne in vivo hiirte mikrotuumade analüüsis annustes kuni 2000 mg/kg ööpäevas.

Muud uuringud Immunotoksilisuse, dermaalse ärritava toime või potentsiaalse fototoksilisuse kohta tõendid puuduvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos (E460) Laktoos Naatriumkroskarmelloos (E468) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Talk Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

30 mg tabletid sisaldavad musta raudoksiidi (E172).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Imaplix 10 mg, 20 mg, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid (ravi alustamise pakend) PVC/Al fooliumblistritega pappkarp, milles on 27 õhukese polümeerikattega tabletti (4 x 10 mg, 4 x 20 mg, 19 x 30 mg).