Hedonin 25 mg 100 mg - tabl 100mg n5 25mg n6 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hedonin, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hedonin, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hedonin, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hedonin, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hedonin 25 mg + 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Hedonin 25 mg, õhukese polümeerikattega tabletid:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kvetiapiinfumaraati, mis vastab 25 mg kvetiapiinile. Abiained:

Üks tablett sisaldab 1 mg laktoosmonohüdraati ja 0,07 mg letsitiini (soja) (vt lõik 4.4).

Hedonin 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kvetiapiinfumaraati, mis vastab 100 mg kvetiapiinile. Abiained:

Üks tablett sisaldab 4 mg laktoosmonohüdraati ja 0,21 mg letsitiini (soja) (vt lõik 4.4).

Hedonin 200 mg, õhukese polümeerikattega tabletid:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kvetiapiinfumaraati, mis vastab 200 mg kvetiapiinile. Abiained:

Üks tablett sisaldab 8 mg laktoosmonohüdraati ja 0,42 mg letsitiini (soja) (vt lõik 4.4).

Hedonin 300 mg, õhukese polümeerikattega tabletid:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kvetiapiinfumaraati, mis vastab 300 mg kvetiapiinile. Abiained:

Üks tablett sisaldab 12 mg laktoosmonohüdraati ja 0,63 mg letsitiini (soja) (vt lõik 4.4).

INN. Quetiapinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Hedonin 25 mg, õhukese polümeerikattega tabletid:

Virsiku värvi, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.

Hedonin 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid:

Kollased, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon*.

Hedonin 200 mg, õhukese polümeerikattega tabletid:

Valged, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.

Hedonin 300 mg, õhukese polümeerikattega tabletid:

Valged, kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon*.

* Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Skisofreenia.

Bipolaarne häire, sh:

-bipolaarse häirega seotud mõõdukas või raske mania episood

-bipolaarse häirega seotud depressiooni episood

-bipolaarse häire retsidiivide vältimine patsientidel, kellel mania, segatüüpi või depressiooni episoodid on allunud kvetiapiinravile.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Igale näidustusele kehtib erinev annustamisskeem. Seetõttu tuleb veenduda, et patsiente teavitatakse nende seisundile vastavast annustamisest.

Hedonin’i võib manustada koos söögiga või ilma.

Täiskasvanud

Skisofreenia ravi

Hedonin’i tuleb manustada kaks korda ööpäevas. Ööpäevased annused ravi esimeseks 4 päevaks on järgmised: 50 mg kvetiapiini (1. päev), 100 mg kvetiapiini (2. päev), 200 mg kvetiapiini (3. päev) ja 300 mg kvetiapiini (4. päev).

Alates 4. päevast tuleb annus tiitrida tavalise toimiva annuse vahemikku 300...450 mg kvetiapiini ööpäevas. Olenevalt ravivastusest ja iga patsiendi individuaalsest taluvusest, võib annust reguleerida vahemikus 150...750 mg kvetiapiini ööpäevas.

Bipolaarse häirega kaasnevate mania episoodide ravi

Hedonin’i tuleb manustada kaks korda ööpäevas. Ööpäevased annused ravi esimeseks 4 päevaks on järgmised: 100 mg (1. päev), 200 mg (2. päev), 300 mg (3. päev) ja 400 mg (4. päev). Edasine annuse kohandamine kuuendaks päevaks kuni 800 mg kvetiapiini ööpäevas peab toimuma järk-järgult, mitte üle 200 mg ööpäeva kohta. Olenevalt patsiendi ravivastusest ja iga patsiendi individuaalsest taluvusest, võib annust reguleerida vahemikus 200...800 mg kvetiapiini ööpäevas. Tavaliselt on toimiv annus vahemikus 400...800 mg ööpäevas.

Bipolaarse häirega seotud depressiivse episoodi ravi

Hedonin’i tuleb manustada üks kord ööpäevas enne magamaminekut, et vähendada tõenäoliselt päevasel ajal tekkivat uimasust. Kogu ööpäevane annus esimese nelja ravipäeva jooksul on 50 mg (1. päev), 100 mg (2. päev), 200 mg (3. päev) ja 300 mg (4. päev). Soovitatav ööpäevane annus on

300 mg. Olenevalt patsiendi ravivastusest Hedonin’ile võib annust suurendada kuni 600 mg ööpäevas. Antidepressiivne efektiivsus ilmnes 300 mg ja 600 mg ööpäevas, kuid 600 mg rühmas ei esinenud lisakasu lühiajalise ravi korral üle 300 mg ööpäevas (vt lõik 5.1).

Bipolaarse häirega kaasneva depressiivse episoodi ravi tohib määrata bipolaarse häire ravis kogenud arst.

Retsidiivide vältimine bipolaarse häire korral

Bipolaarse häirega seotud mania, segatüüpi või depressiivsete episoodide kordumise vältimiseks tuleb patsientidel, kellel on ilmnenud ravivastus kvetiapiinravile ägeda bipolaarse häire korral, jätkata ravi samas annuses. Sõltuvalt individuaalse patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust kohandada vahemikus 300 mg kuni 800 mg ööpäevas jaotatuna kaheks osaks. Oluline on, et säilitusraviks kasutatakse madalaimat efektiivset annust.

Eakad

Nagu ka teiste antipsühhootiliste ravimitega, tuleb Hedonin’i kasutada eakatel patsientidel ettevaatusega, eriti ravi algfaasis. Olenevalt iga patsiendi individuaalsest ravivastusest ja taluvusest, võib vajalikuks osutuda annuse aeglasem tiitrimine kui noorematel ja väiksema terapeutilise annuse valimine. Eakatel patsientidel on kvetiapiini keskmine plasmakliirens 30...50 % väiksem kui noorematel.

Üle 65-aastastel patsientidel, kes põevad bipolaarse häirega seotud depressiivset episoodi, ei ole ravimi toimet ja ohutust hinnatud.

Lapsed ja noorukid

Hedonin ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Saadaolevad andmed platseebokontrollitud kliinilistest uuringutest on toodud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2.

Neerukahjustus

Neerukahjustus ei nõua annuse kohandamist.

Maksakahjustus

Kvetiapiin metaboliseeritakse suurel määral maksa abil, mistõttu tuleb Hedonin’i kasutada ettevaatusega teadaoleva maksakahjustusega patsientidel, eriti ravi algfaasis. Maksakahjustusega patsiendid peavad ravi alustama annusega 25 mg ööpäevas. Olenevalt iga patsiendi individuaalsest ravivastusest ja taluvusest, tuleb annust iga päev suurendada 25...50 mg astmete kaupa kuni toimiva annuseni.

Säilitusravi

Puudub tõendusmaterjal kvetiapiini ravikestuse kohta skisofreeniaga patsientidel, kuid on palju andmeid efektiivse säilitusravi kestusest muude antipsühhootiliste ravimite kohta.

Patsientidel on soovitatav säilitusravis jätkata kvetiapiini väikseima annusega. Patsiente tuleb perioodiliselt hinnata säilitusravi jätkamise vajalikkuse osas.

Kvetiapiin-ravi taasalustamine patsientidel, kes on eelnevalt ravi katkestanud

Selliste juhtude kohta puudub tõendusmaterjal. Kvetiapiin-ravi taasalustamise korral patsiendil, kes eelnevalt on katkestanud kvetiapiin-ravi, on soovitatav toimida järgnevalt: patsientidel, kellel on vahe kvetiapiin-ravis väiksem kui üks nädal, võib jätkata säilitusravi annusega. Kvetiapiin-ravi taasalustamisel patsientidel, kellel on vahe pikem kui üks nädal, tuleb esmalt tiitrida efektiivse annuseni vastavalt patsiendi kliinilisele ravivastusele.

Üleminek teistelt antipsühhootikumidelt

Puuduvad andmed patsientide kohta, mis spetsiifiliselt puudutaksid üleminekut teistelt antipsühhootikumidelt kvetiapiinile või kvetiapiini koosmanustamist teiste antipsühhootikumidega. Mõnedel skisofreeniaga patsientidel võib olla antipsühhootilise ravi järsk katkestamine sobilik, kuid enamusel patsientidel on sobilikum järk-järguline ravi lõpetamine. Kõikidel juhtudel kui üleminekul on vajalik kahe antipsühhootikumi samaaegne manustamine, peab see ajaliselt olema võimalikult lühiaegne.

Skisofreeniaga patsientidel üleminekul depoo antipsühhootikumilt kvetiapiinile, tuleb kvetiapiin- raviga alustada järgneva plaanipärase depoo süste ajal kui see on meditsiiniliselt õigustatud. Varasemalt manustatud ravimi vajadust tuleb perioodiliselt hinnata seoses depoo antipsühhootilise ravi ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimetega.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite – nt HIV proteaasi inhibiitorite, asooli rühma seenevastaste preparaatide, erütromütsiini, klaritromütsiini ja nefasodooni – kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna kvetiapiinil on mitmeid näidustusi, tuleb pöörata tähelepanu ohutusalasele teabele, mis on vastavuses iga patsiendi diagnoosi ja manustatava annusega.

Lapsed ja noorukid (10…17-aastased)

Hedonin ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid kasutamist antud vanuserühmas. Kliinilistes uuringutes on ilmnenud, et lisaks täiskasvanutel tuvastatud ohutusandmestikule (vt lõik 4.8), tekkisid teatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel (söögiisu tõus, prolaktiini seerumi taseme tõus ja ekstrapüramidaalsed sümptomid) ning teatati ühest kõrvaltoimest, mida varasemates täiskasvanuid hõlmanud uuringutes ei olnud tekkinud (vererõhu tõus). Lastel ja noorukitel on tekkinud ka kilpnäärme talitluse testides muutusi.

Lisaks ei ole uuritud pikaajalise ravi (enam kui 26 nädalat) ohutust ja mõju kasvule ja küpsemisele. Andmed pikaajalise mõju kohta kognitiivsele ja käitumuslikult arengule puuduvad.

Skisofreenia ja bipolaarse mania diagnoosiga lapsi ja noorukeid hõlmanud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ilmnes, et kvetiapiini rühmas esines sagedamini ekstrapüramidaalseid sümptomeid (EPS) võrreldes kontrollrühmaga (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidide (suitsiidiga seotud juhtumid) suurenenud riskiga. Risk püsib arvestatava remissiooni saabumiseni. Kuna paranemine võib saabuda hiljem kui ravi esimestel nädalatel, tuleb patsiente selle ajani hoolikalt jälgida. Üldiselt on teada, et suitsiidirisk võib tõusta paranemise algstaadiumis.

Lisaks, arstidel tuleb arvestada suitsiidiga seotud juhtumite tõusnud riskiga kvetiapiinravi järsul katkestamisel ravitava haigusega seotud riskitegurite tõttu.

Ka teiste psühhiaatriliste haigustega, mille raviks kvetiapiini välja kirjutatakse, võib kaasneda suitsiidiga seotud juhtumite riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid esineda samaaegselt depressiooni episoodidega. Seetõttu tuleb teiste psühhiaatriliste haigustega patsientide ravimisel rakendada samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooni episoodiga patsientide ravimisel.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsiidiga seotud juhtumeid või kellel enne ravi alustamist esineb olulisel määral suitsiidimõtteid, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõtete tekkeks või suitsiidikatseteks, mistõttu neid tuleb ravi jooksul hoolikalt jälgida. Psühhiaatrilise häirega täiskasvanud patsientidel läbi viidud antidepressantide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas, et antidepressante saavate patsientide suitsidaalse käitumise risk oli platseeboga võrreldes suurem neil patsientidel, kes olid nooremad kui 25-aastased.

Medikamentoosse raviga (eriti ravi alguses ja annuse muutmisel) peab kaasnema patsientide hoolikas jälgimine, eeskätt kõrge riskiga patsientide puhul. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida patsienti mistahes kliinilise halvenemise, suitsidaalse käitumise või mõtete ja käitumise ebatavaliste muutuste suhtes, pöördudes otsekohe abi saamiseks arsti poole, kui need sümptomid tekivad.

Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes depressiooni episoodiga bipolaarset häiret põdevatel patsientidel täheldati suitsiidiga seotud juhtude suurenenud riski kvetiapiinravi saavate alla 25-aastaste noorte täiskasvanute seas võrreldes platseeborühmaga (vastavalt 3,0% ja 0%).

Unisus ja pearinglus

Kvetiapiinravi on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooniga patsiente hõlmanud kliinilistes uuringutes tekkis unisus tavaliselt ravi esimesel 3 päeval ning oli tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega. Tugevat unisust kogevad bipolaarse depressiooniga patsiendid võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või seni kuni haigussümptomid kaovad ning võib mõelda ravi katkestamisele.

Ravi kvetiapiiniga on seostatud ortostaatilise hüpotensiooni ja sellega seotud pearinglusega (vt lõik 4.8), mis sarnaselt unisusele tekib tavaliselt algannuse tiitrimise perioodil. See võib suurendada olmeõnnetuste (kukkumised) esinemissagedust, eeskätt eakate vanuserühmas. Seetõttu tuleb patsientidel soovitada olla ettevaatlik, kuni nad teavad, milline on ravimi võimalik mõju.

Südameveresoonkonna haigused

Hedonin’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes põevad teada olevalt kardiovaskulaarset või tserebrovaskulaarset haigust või kes on muude seisundite tõttu predisponeeritud hüpotensioonile. Kvetiapiin võib esile kutsuda ortostaatilist hüpotensiooni, eriti esialgsel annuse tiitrimise perioodil ja seetõttu tuleb selle esinemisel kaaluda ravimi annuse vähendamist või veel aeglasemat tiitrimist. Kardiovaskulaarse haigusega patsientidel tuleb kaaluda aeglasemat annuse tiitrimist.

Krambihood

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei täheldatud erinevust krampide esinemissageduses, võrreldes kvetiapiin-ravi või platseebot saanud patsiente. Puuduvad andmed krampide esinemissageduse kohta krambihäire anamneesiga patsientidel. Nagu ka teiste antipsühhootiliste preparaatidega, soovitatakse olla tähelepanelik, kui ravitakse patsiente, kel on anamneesis krambid (vt lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, milles osalesid bipolaarse häirega seotud depressiivse episoodiga patsiendid, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissagedus kvetiapiini rühmas kõrgem kui platseebo rühmas (vt lõik 4.8).

Kvetiapiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või häiriv rahutus ning vajadus liikuda, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. Kõige tõenäolisemalt ilmneb see ravi esimeste nädalate jooksul. Patsientidele, kellel tekivad sellised sümptomid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Tardiivne düskineesia

Kui ilmnevad tardiivse düskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda kvetiapiini annuse vähendamist või ravi katkestamist. Tardiivse düskineesia sümptomid võivad halveneda või isegi tekkida pärast ravi katkestamist (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom

Antipsühhootilise raviga (k.a kvetiapiin) on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomi teket (vt lõik 4.8). Selle kliiniliste nähtude hulka kuuluvad hüpertermia, vaimse seisundi muutus, lihasrigiidsus, motoorne rahutus ja kreatiinfosfokinaasi sisalduse tõus veres. Sellisel juhul tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada ja määrata vajalik ravi.

Raske neutropeenia

Rasket neutropeeniat (neutrofiilide väärtus <0,5 x 10/l) on aeg-ajalt ilmnenud kvetiapiini kliinilistes uuringutes. Enamus raske neutropeenia juhte esines kvetiapiini ravi esimese paari kuu jooksul. Kindlat seost annusega ei ole täheldatud. Turuletulekujärgsete andmete järgi on kvetiapiini ravi katkestamise järgselt leukopeenia ja/või neutropeenia lahenenud. Võimalikeks neutropeenia riskiteguriteks on eelnev madal leukotsüütide hulk ja ravimindutseeritud neutropeenia anamneesis. Kui neutrofiilide väärtus on <1,0 x 10/l, tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes, lisaks määrata neutrofiilide hulka (kuni see tõuseb >1,5 x 10/l) (vt lõik 5.1).

Koostoimed Vt ka lõik 4.5.

Kvetiapiini plasmakontsentratsioon võib oluliselt langeda tugevate maksaensüümide indutseerijate, nt karbamasepiin või fenütoiin, kaasuval manustamisel ning see võib mõjutada kvetiapiiniga ravi efektiivsust.

Maksaensüüme indutseerivaid ravimeid kasutaval patsiendil tuleb ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul, kui kvetiapiiini ravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide

indutseerija eemaldamisest. Oluline on, et kõik indutseerija suhtes asetleidvad muutused toimuvad järk-järgult ning vajadusel asendataks mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat).

Kehakaal

Kvetiapiinravi saanud patsiendid on teatanud kehakaalu tõusust; seda tuleb jälgida ja sellega tegeleda vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Hüperglükeemia

Harva on teatatud hüperglükeemiast ja/või suhkurtõve avaldumisest või ägenemisest, mis aeg-ajalt võib olla seotud ketoatsidoosi või koomaga, sealhulgas üksikute surmlõppega juhtudega (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on kehakaal tõusnud enne ravi, mis võib olla predisponeeriv tegur. Vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele on soovitav vastav kliiniline jälgimine. Antipsühhootikumidega, sealhulgas kvetiapiiniga, ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia nähtude suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning suhkurtõvega patsiente või patsiente, kellel on suhkurtõve riskitegurid, tuleb regulaarselt jälgida veresuhkru kontrolli halvenemise suhtes. Kehakaalu tuleb regulaarselt mõõta.

Lipiidid

Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on esinenud triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja üldkolesterooli taseme tõusu ning HDL-kolesterooli taseme langust (vt lõik 4.8). Lipiidide taseme muutusi tuleb ravida vastavalt sellealastele ravijuhistele.

Metaboolne risk

Kliinilistes uuringutes on esinenud kehakaalu muutust, vere glükoosisisisalduse (vt hüperglükeemia) ja lipiidide sisalduse muutusi, patsientidel (sh need, kellel lähteväärtused olid normi piirides) võib metaboolse riski profiil halveneda, seda tuleb korrigeerida vastavalt kliinilisele seisundile (vt ka lõik 4.8).

QT-intervalli pikenemine

Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele, ei kaasnenud kvetiapiini kasutamisega QT-intervalli püsivat, absoluutset pikenemist. Turuletulekujärgsetes uuringutes täheldati kvetiapiini terapeutilise annuse (vt lõik 4.8) ja üleannuse (vt lõik 4.9) korral QT-intervalli pikenemist. Nii nagu teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka kvetiapiini määramisel olla ettevaatlik kardiovaskulaarset haigust põdevate või teadaoleva perekondliku QT- intervalli pikenemisega patsientide puhul. Ettevaatus on vajalik ka kvetiapiini kasutamisel koos muude QT-intervalli pikendavate ravimitega või samaaegselt neuroleptikumidega, eriti eakatel, kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga, südame paispuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või hüpomagneseemiaga patsientidel (vt lõik 4.5).

Ravi katkestamine

Kvetiapiini järsu katkestamise järel on kirjeldatud ägedaid ärajätusümptome, nagu unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitatav on ravi katkestada järk-järgult ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosidega eakad patsiendid

Kvetiapiin ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhooside raviks.

Mõnede atüüpiliste antipsühhootikumidega tehtud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutes on leitud ligikaudu kolmekordselt tõusnud riski tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks dementsetel patsientidel. Põhjust riski suurenemiseks ei ole kindlaks tehtud. Teiste antipsühhootikumide või teiste patsiendirühmade korral ei saa välistada suurenenud riski. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega insuldi riskiteguritega patsientidel.

Atüüpiliste antipsühhootiliste ravimitega teostatud uuringute metaanalüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel on tõusnud risk suremusele, võrreldes platseeboga. Siiski, kahes selles populatsioonis läbi viidud 10-nädalases platseebokontrolliga kvetiapiini uuringus (n=710; keskmine vanus: 83 aastat, vanusevahemik: 56...99 aastat) oli suremus kvetiapiini kasutanutel 5,5%

ning platseebo rühmas 3,2%. Nendes uuringutes osalenud surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas eeldatuga selles populatsioonis. Olemasolevad andmed ei kinnita põhjuslikku seost kvetiapiini kasutamise ja eakate dementsete patsientide surma vahel.

Düsfaagia

Kvetiapiini kasutamisel on täheldatud düsfaagiat (vt lõik 4.8). Kvetiapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on kõrgendatud risk aspiratsioonipneumoonia tekkeks.

Venoosne trombemboolia (VTE)

Seoses antipsühhootiliste ravimitega on täheldatud venoosse trombemboolia (VTE) juhte. Sageli kaasnevad antipsühhootilist ravi saavatel patsientidel VTE riskifaktorid, mistõttu tuleb enne Hedonin ravi ja ravi ajal VTE võimalikud riskifaktorid identifitseerida ning tarvitusele võtta ennetavad meetmed.

Pankreatiit

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on täheldatud pankreatiiti. Ehkki kõigil juhtudel ei kaasnenud riskitegureid, oli turuletulekujärgsete teadete alusel paljudel patisentidel siiski tegureid, mis teadaolevalt on seotud pankreatiidi tekkega, nt triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4), sapikivid ja alkoholi tarbimine.

Lisateave

Andmed kvetiapiini kohta kombinatsioonis divalproeksi või liitiumiga ägedate mõõdukate kuni raskete mania episoodide puhul on piiratud; siiski oli kombinatsioonravi hästi talutav (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Uuringu andmetele tuginedes ilmnes 3. nädalal täiendav toime.

Laktoos

Hedonin sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi defitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Letsitiin

Sojast pärinev letsitiin võib sisaldada sojavalku. Seetõttu võivad soja suhtes ülitundlikud patsiendid olla allergilised letsitiini (soja) suhtes.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kvetiapiini primaarselt kesknärvisüsteemile suunatud toimete tõttu tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega samaaegselt teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Tsütokroom P450 (CYP) alatüüp 3A4 on tähtsaim ensüüm, mis osaleb kvetiapiini metabolismis. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimete kliinilises uuringus põhjustas kvetiapiini (annuses 25 mg) samaaegne kasutamine ketokonasooli, CYP3A4 inhibiitoriga, 5...8-kordse tõusu kvetiapiini

plasmakontsentratsiooni kõveraaluses pindalas (AUC). Seetõttu on kvetiapiini ja CYP3A4 inhibiitorite koosmanustamine vastunäidustatud. Samuti ei ole soovitatav kvetiapiini kasutada koos greipfruudi mahlaga.

Kvetiapiini farmakokineetikaga seotud kliinilises uuringus suurenes kvetiapiini kliirens statistiliselt oluliselt, kui seda kasutati korduvalt enne karbamasepiini (teadaolev maksaensüümide indutseerija) ravi või ravi ajal. See põhjustas (AUC muutuse põhjal otsustades) kvetiapiini süsteemse saadavuse langust keskmiselt 13% võrreldes monoteraapiaga, kusjuures üksikutel patsientidel olid kõikumised suuremad. Selle koostoimega võib kaasneda plasmakontsentratsiooni langus, mis võib mõjutada kvetiapiiniravi efektiivsust.

Kvetiapiini ja fenütoiini (mikrosomaalsete ensüümide indutseerija) samaaegne manustamine põhjustas kvetiapiini kliirensi suurenemise ligikaudu 450% võrra. Maksaensüüme indutseerivaid ravimeid kasutavatel patsientidel tuleb ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul, kui kvetiapiinist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide indutseerija eemaldamisest. Oluline on, et

kõik indutseerija suhtes asetleidvad muutused toimuvad järk-järgult ning vajadusel asendataks mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat) (vt lõik 4.4).

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt antidepressantide imipramiini (teadaolev CYP 2D6 inhibiitor) ega fluoksetiini (teadaolev CYP 3A4 ja CYP 2D6 inhibiitor) koosmanustamisel.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud märkimisväärselt samaaegsel manustamisel antipsühhootikumide risperidooni või haloperidooliga. Kvetiapiini ja tioridasiini üheaegne manustamine põhjustas kvetiapiini kliirensi tõusu ligikaudu 70%.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused tsimetidiiniga samaaegsel manustamisel ei muutunud.

Liitiumi farmakokineetika kvetiapiiniga samaaegsel manustamisel ei muutunud.

Naatriumvalproaadi ja kvetiapiini samaaegne manustamine ei muutnud farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Retrospektiivses uuringus lastel ja noorukitel, kes olid saanud raviks valproaati, kvetiapiini või mõlemat, leiti kombineeritud ravirühmas suurem leukopeenia ja neutropeenia esinemissagedus võrreldes monoteraapia rühmadega.

Ametlikke koostoimeuuringuid enamkasutatavate kardiovaskulaarsete ravimitega ei ole läbi viidud.

Kvetiapiini kooskasutamisel elektrolüütide häireid põhjustavate või QT-intervalli pikendavate ravimitega tuleb olla ettevaatlik.

Patsientidel, kes kasutasid kvetiapiini, on teatatud metadooni ja tritsükliliste antidepressantide immuunanalüüside valepositiivsetest tulemustest. Skriiningimmuunanalüüsi kahtlast tulemust on soovitatav kontrollida sobiva kromatograafilise metoodika abil.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kvetiapiini ohutust ja efektiivsust inimese raseduse ajal ei ole tõestatud. Praeguseks ei ole loomkatsetes ilmnenud kahjulikke toimeid, samas võimalikku toimet loote silmadele ei ole uuritud. Seepärast võib kvetiapiini kasutada raseduse korral ainult siis, kui sellest loodetav kasu õigustab võimalikku ohtu. Rasedusaegse Hedonin’i kasutamise korral täheldati vastsündinutel ärajätusümptome.

Imetamine

Kirjanduses on avaldatud andmeid kvetiapiini imendumise kohta rinnapiima, kuid imendumise määr on teadmata. Seetõttu soovitatakse imetavatel naistel vältida kvetiapiini võtmise ajal rinnaga toitmist.

Kui raseduse kolmanda trimestri ajal on kasutatud antipsühhootikume (k.a. kvetiapiin), on vastsündinutel risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalsümptomite ja/või ärajätusümptomite tekkeks, mis võivad sünnijärgselt erineda raskusastme ja kestuse poolest. Teatatud on agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, unisusest, hingamisraskusest või toitmishäirest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kvetiapiini primaarsetest kesknärvisüsteemi toimetest tulenevalt võib halveneda valvsust nõudvate tegevuste sooritamise võime. Seetõttu tuleb hoiatada patsiente, et nad ei juhiks autot ega kasutaks masinaid, kuni pole teada nende individuaalne tundlikkus kvetiapiinile.

4.8Kõrvaltoimed

Kvetiapiini kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks on unisus, pearinglus, suukuivus, kerge jõuetus, kõhukinnisus, tahhükardia, ortostaatiline hüpotensioon ja düspepsia.

Nii nagu teiste antipsühhootikumidega, on ka kvetiapiini puhul kaasnenud kehakaalu tõus, sünkoop, maliigne neuroleptiline sündroom, leukopeenia, neutropeenia ja perifeersed tursed.

Kõrvaltoimete hindamisel on kasutatud järgmisi esinemissageduste määratlusi:

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: hemoglobiini vähenemine

Sage: leukopeenia¹,29, neutrofiilide arvu vähenemine, eosinofiilide arvu suurenemine28 Aeg-ajalt: trombotsütopeenia, aneemia, trombotsüütide arvu vähenemine

Harv: agranulotsütoos27 Teadmata: neutropeenia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkus (sh allergilised nahareaktsioonid)

Väga harv: anafülaktiline reaktsioon

Endokriinsüsteemi häired

Sage: hüperprolaktineemia, üld T4 langus, vaba T4 langus, üld T3 langus, TSH tõus25 Aeg-ajalt: vaba T3 langus, hüpotüreoidism

Väga harv: antidiureetilise hormooni liigsekretsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: triglütseriidide taseme tõus seerumis11, 31, üldkolesterooli tõus (peamiselt LDL kolesterool)12, 31, HDL kolesterooli langus18, 31, kehakaalu tõus9, 31

Sage: söögiisu suurenemine, vere glükoositaseme tõus kuni hüperglükeemiani7, 31 Aeg-ajalt: hüponatreemia, diabeet1, 5, 6

Harv: metaboolne sündroom

Psühhiaatrilised häired:

Sage: ebatavalised unenäod ja hirmuunenäod, suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine21 Harv: somnambulism ja muud sellega seotud seisundid, nagu unes rääkimine ja unega seotud söömishäire

Närvisüsteemi häired

Väga sage: pearinglus4, 17, unisus2, 17, peavalu

Sage: sünkoop4,17, ekstrapüramidaalsümptomid1, 22, düsartria

Aeg-ajalt: krambid, rahutute jalgade sündroom, tardiivne düskineesia1,6

Silma kahjustused

Sage: hägune nägemine

Südame häired

Sage: tahhükardia, palpitatsioonid

Aeg-ajalt: QT pikenemine1, 13, 19, bradükardiaXX

Vaskulaarsed häired

Sage: ortostaatiline hüpotensioon4,17

Harv: venoosne trombemboolia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: nohu, düspnoe

Seedetrakti häired

Väga sage: suukuivus

Sage: kõhukinnisus, düspepsia, oksendamine

Aeg-ajalt: düsfaagia

Harv: pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

Sage: transaminaaside aktiivsuse tõus seerumis, alaniinaminotransferaasi (ALT, AST) taseme tõus, gamma-GT taseme tõus

Harv: ikterus, hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv: angioödeem, Stevensi-Johnsoni sündroom

Teadmata: epidermise toksiline nekrolüüs, multiformne erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga harv: rabdomüolüüs

Rasedus,sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid

Teadmata: ravimi ärajätusündroom vastsündinul

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: seksuaaldüsfunktsioon

Harv: priapism, galaktorröa, rinnanäärmete turse, menstruaaltsükli häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: ärajätu (katkestamis-)nähud1,10

Sage: kergekujuline asteenia, perifeersed tursed, ärrituvus, püreksia Harv: maliigne neuroleptiline sündroom, hüpotermia

Uuringud

Harv: vere kreatiniinfosfokinaasi sisalduse suurenemine

(1)Vt lõik 4.4.

(2)Unisus võib ilmneda esimesel kahel ravinädalal ja üldiselt möödub kvetiapiin-ravi jätkudes.

(3)Mõnedel kvetiapiini kasutanud patsientidest on täheldatud seerumi transaminaaside (ALT, AST) või gamma-GT kontsentratsiooni asümptomaatilist tõusu (normi piirväärtusest kuni 3x normi ülemise piirväärtuseni mis tahes aja hetkel) veres. Need tõusud on tavaliselt kvetiapiinravi jätkumisel pöörduvad.

(4)Nagu ka teiste alfa-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumide kasutamisel, võib kvetiapiiniga kaasneda pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel teadvusekaotusega kulgev ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4).

(5)Olemasoleva suhkurtõve süvenemist on esinenud väga harva.

(6)Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult toimeainet kiirelt vabastava kvetiapiini ravimvormi turuletulekujärgsetel andmetel.

(7)Vähemalt ühel korral leitud vere glükoosisisaldus üle 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) (ilma söömata) või üle 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) (eelnevalt söönud patsiendil).

(8)Düsfaagia sageduse tõus kvetiapiini rühmas võrreldes kontrollrühmaga ilmnes ainult bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes.

(9)Kehakaalu tõus ≥7% algväärtusest. Esineb tavaliselt esimestel ravinädalatel.

(10)Ägeda faasi monoravi ja platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, milles hinnati ravi katkestamise sümptomeid, ilmnesid järgmised ärajätusümptomid: unetus, iiveldus, peavalu,

kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Nende reaktsioonide sagedus vähenes oluliselt ühe nädala jooksul pärast ravi katkestamist.

(11)Triglütseriidid ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (≥18-aastased patsiendid) või ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (<18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral.

(12)Kolesterool ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (≥18-aastased patsiendid) või ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (<18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. Väga sageli on registreeritud LDL- kolesterooli tõusu ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Kirjeldatud taseme tõusuga patsintide keskmine muutus oli 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(13)Vt tekst allpool.

(14)Trombotsüütide väärtus ≤100 x 10/l vähemalt ühel korral.

(15)Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste alusel vere kreatiinfosfokinaasi tõus ei ole seotud neuroleptilise maliigse sündroomiga.

(16)Prolaktiini tase (>18-aastased patsiendid): >20 mikrogrammi/l (>869,56 pmol/l) meestel; >30 mikrogrammi/l (>1304,34 pmol/l) naistel sõltumata ajahetkest.

(17)Võib põhjustada kukkumisi.

(18)HDL-kolesterool: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) meestel või <50 mg/dl (1,282 mmol/l) naistel sõltumata ajahetkest.

(19)Patsientide hulk, kellel ilmnes QT nihe väärtustelt <450 msek väärtustele ≥450 msek, kusjuures tõus oli ≥30 msek.

Kvetiapiini platseebokontrolliga uuringutes oli kliiniliselt olulise tasemega nihkega patsientide keskmine hulk ning keskmine muutus sarnased kvetiapiini- ning kontrollrühmas.

(20)Vähemalt ühel juhul muutus >132 mmol/l kuni <132 mmol/l.

(21)Suitsiidimõtetest ja suitsidaalsest käitumisest on teatatud vahetult pärast kvetiapiinravi lõpetamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

(22)Vt lõik 5.1.

(23)Vähenenud hemoglobiini tase ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) meestel, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) naistel leiti 11% kvetiapiinravi kasutanud patsientidel vähemalt ühel korral kõikides, sealhulgas avatud uuringutes. Neil patsientidel oli keskmine maksimaalne hemoglobiini taseme vähenemine sõltumata ajahetkest -1,50 g/dl.

(24)Need teated esinesid tihti tahhükardia, pearingluse, ortostaatilise hüpotensiooni ja/või kaasuva südame/hingamisteede haiguse korral.

(25)Lähtudes normaalsest nihkest potentsiaalselt olulise kliinilise väärtuseni peale algväärtust kõikides uuringutes sõltumata ajahetkest. Nihked üldises T4, vabas T4, üldises T3 ja vabas T3 on seletatud kui <0,8 x LLN (pmol/L) ja nihe TSH puhul on > 5 mIU/L sõltumata ajahetkest.

(26)Tuginedes oksendamise sageduse tõusule eakatel patsientidel (≥65-aastased).

(27)Neutrofiilide nihe>=1.5 x 10^9/L algväärtusest kuni <0.5 x 10^9/L sõltumata ravi ajahetkest.

(28)Lähtudes normaalsest nihkest potentsiaalselt olulise kliinilise väärtuseni peale algväärtust kõikides uuringutes igal ajahetkel. Eosinofiilide nihe on defineeritud kui >1x 109 rakku/L sõltumata ajahetkest.

(29)Lähtudes normaalsest nihkest potentsiaalselt olulise kliinilise väärtuseni peale algväärtust kõikides uuringutes igal ajahetkel. Valgete vereliblede nihe on defineeritud kui ≤ 3x109 rakku/L sõltumata ajahetkest.

(30)Lähtudes metaboolse sündroomi kõrvaltoimete teadetest kõikides kvetiapiini kliinilistes uuringutes.

(31)Mõningatel patsientidel täheldati kliinilistes uuringutes kehakaalu, vere glükoosisisalduse ja lipiidide rohkem kui ühe metaboolse faktori halvenemist (vt lõik 4.4).

(32)Vt lõik 4.6

XX Võib esineda ravi alustamisel või vahetult pärast seda ning võib olla seotud hüpotensiooni ja/või sünkoobiga. Esinemissageduse aluseks on kõrvaltoimete teatised bradükardia kohta ja sellega seotud juhud kõikides kvetiapiini kliinilistes uuringutes.

Neuroleptiliste ainete kasutamisel on teatatud QT-intervalli pikenemisest, ventrikulaarsest rütmihäirest, ebaselge põhjusega äkksurmast, südameseiskusest ning Torsades de Pointes’st. Seda peetakse neuroleptikumide klassiefektiks.

Lapsed ja 10...17-aastased noorukid

Täiskasvanutel ilmnenud ülalkirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka lastel ja noorukitel. Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis laste ja 10...17-aastaste noorukite seas võivad ilmneda sagedamini kui täiskasvanute seas või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud järgnevalt: väga sage (>1/10), sage (>1/100, <1/10), aeg-ajalt (>1/1000, <1/100), harv (>1/10000, <1/1000) ja väga harv (<1/10000).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: söögiisu tõus.

Uuringud

Väga sage: prolaktiini tõus, vererõhu tõus.

Närvisüsteemi häired

Väga sage: ekstrapüramidaalsümptomid.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: Ärrituvus.

(1)- Prolaktiini tase (<18-aastased patsiendid): >20 mikrogrammi/l (>869,56 pmol/l) noormeestel; >26 mikrogrammi/l (>1130,428 pmol/l) tütarlastel sõltumata ajahetkest. Prolaktiini taseme tõus >100 mikrogrammi/l ilmnes vähem kui 1% patsientidest.

(2)- Kahes lühiajalises (3...6 nädalat) laste ja noorukite platseebokontrollitud kliinilises uuringus täheldatud vererõhu normväärtuste muutused (vastavalt USA Rahvusliku Terviseinstituudi kriteeriumidele) või tõus >20 mmHg (süstoolne) või >10 mmHg (diastoolne) sõltumata ajahetkest.

(3)- Vt lõik 5.1.

(4)- Märkus: sagedus on võrdne täiskasvanute kõrvaltoime sagedusega, kuid laste ja noorukite ärrituvust võib seostada teistsuguste kliiniliste järelmõjudega kui täiskasvanutel.

4.9Üleannustamine

Üldiselt kuuluvad teatatud üleannustamise nähtude hulka toimeaine teadaolevate farmakoloogiliste toimete tugevnemist väljendavad sümptomid, nagu unisus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon.

Kliinilistes uuringutes on teatatud letaalsest lõppest akuutsel üleannustamise 13,6 grammiga ja turuletulekujärgselt annustega alates 6 grammist (kvetiapiini monoteraapia korral). Siiski on ägedate üleannustamiste korral patsiendid jäänud elama kuni 30 g kvetiapiini manustamisel. Turuletulekujärgse kogemuse põhjal esineb väga harva ainult kvetiapiini üleannusest tingitud surma-, kooma- või QT-pikenemise juhte.

Lisaks on seoses kvetiapiinravi monoteraapia üleannustamisega teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: QT-intervalli pikenemine, krambid, epileptiline staatus, rabdomüolüüs, respiratoorne depressioon, uriini retentsioon, segasus, deliirium ja/või agiteeritus.

Teadaoleva raske kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib risk üleannustamisega seotud toimete tekkimisele olla tõusnud (vt lõik 4.4).

Üleannustamise ravi

Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raskekujulise mürgistuse korral tuleb kaaluda mitme ravimi koostoime võimalust ning sel juhul soovitatakse intensiivravi, k.a patsiendi hingamisteede avamine ja avatuna hoidmine, piisava hapnikuga varustamise ja ventilatsiooni tagamine ning südameveresoonkonna seisundi püsiv jälgimine ja toetus.

Kuna imendumise ennetamist üleannustamise korral ei ole uuritud, võib raske mürgistuse korral olla näidustatud maoloputus, kui seda on võimalik teostada ühe tunni jooksul pärast ravimi manustamist. Tuleb kaaluda aktiivsöe manustamist.

Kvetiapiini üleannustamise korral tekkivat refraktoorset hüpotensiooni tuleb ravida vastavate meetmetega, nagu intravenoosne vedelike ja/või sümpatomimeetiliste ainete manustamine. Tuleb

vältida epinefriini ja dopamiini kasutamist, sest beetastimuleeriv toime võib süvendada kvetiapiini alfablokeeriva toime poolt esile kutsutud hüpotensiooni.

Patsient peab kuni paranemiseni olema hoolika jälgimise ja järelevalve all..

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antipsühhootilised ained, diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid, ATC-kood: N05AH04

Toimemehhanism

Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootiline aine.

Kvetiapiin ning selle aktiivne metaboliit plasmas - norkvetiapiin toimivad laia neuromediaatorite retseptorite spektrisse. Kvetiapiin ja norkvetiapiin ilmutavad kõrgemat afiinsust serotoniini (5HT) ja dopamiini D- ja D-retseptorite suhtes ajus. Kvetiapiini kliinilise antipsühhootilise efektiivsuse ja samaaegse madala ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse aluseks peetakse retseptorite antagonismi kombinatsiooni, kusjuures 5HT-retseptorite suhtes on selektiivsus suurem kui D- retseptorite suhtes. Norkvetiapiin omab lisaks ka kõrget afiinsust norepinefriini transporteri (NET) suhtes. Kvetiapiinil ja norkvetiapiinil on kõrge afiinsus ka histamiinergiliste ja adrenergiliste α- retseptorite suhtes, samal ajal kui afiinsus adrenergiliste α-retseptorite suhtes on madalam. Kvetiapiin ei oma märgatavat afiinsust muskariin- või bensodiasepiini retseptorite suhtes.

Farmakodünaamiline toime

Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilist aktiivsust uurivates, nt tingitud hoidumise katsetes. Ravim pärsib dopamiini retseptorite agonistide toimet mõõdetuna nii käitumuslikult kui elektrofüsioloogiliselt ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on D-retseptori blokaadi neurokeemiliseks tõenduseks.

Ekstrapüramidaalsündroomi (EPS) tekkevõimalust uurivate loomkatsete põhjal võib eristada kvetiapiini tüüpilistest antipsühhootikumidest ja liigitada selgelt atüüpiliste antipsühhootikumide hulka. Kroonilisel manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiini D-retseptorite ülitundlikkust. Toimivates dopamiini D-retseptoreid blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Kroonilisel manustamisel on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades depolariseerivat blokaadi mesolimbilisetes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiini sisaldavates neuronites. Nii pärast akuutset kui ka kroonilist manustamist avaldab kvetiapiin minimaalset düstoonilist kalduvust haloperidooliga sensibiliseeritud või ravim-naiivsetel Cebus ahvidel. Nende testide tulemustest saab järeldada, et kvetiapiinil on ainult minimaalne võime vallandada ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid. Lisaks arvatakse, et ainetel, millel on väiksem kalduvus põhjustada ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid, on ka ainult vähene võime tardiivdüskineesia vallandamiseks (vt lõik 4.8).

Ei ole teada, mil määral N-desalküülkvetiapiinmetaboliit osaleb inimestel kvetiapiini farmakoloogilises aktiivsuses.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kolm skisofreeniaga patsientidel teostatud platseebokontrollitud uuringut, milles kasutati erinevaid kvetiapiini annuseid, ei leidnud mingeid erinevusi kvetiapiini- ja platseeborühmade vahel ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete esinemissageduses või antikolinergiliste lisaravimite samaaegses kasutamises. Ühes platseebokontrollitud uuringus, kus kasutati kvetiapiini fikseeritud annuseid vahemikus 75…750 mg ööpäevas, ei esinenud mingeid erinevusi kvetiapiini ja platseeboga ravitud rühmades ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse või antikolinergiliste lisaravimite kasutamise osas.

Neljas platseebokontrollitud kliinilises uuringus, millest kahes kasutati kvetiapiini monoteraapiana ja kahes kvetiapiini kombinatsioonis liitiumi või naatriumvalproaadiga, hinnati kvetiapiini annuseid kuni 800 mg ööpäevas mõõdukate kuni raskete mania episoodide ravis. Kvetiapiini ja platseeboga ravitud rühmade vahel ei esinenud ekstrapüramidaalsete sümptomite sageduse või antikolinergiliste lisaravimite kasutamise osas erinevusi.

Platseebokontrollitud uuringutes eakatel dementsusega seotud psühhoosiga patsientidel ei olnud tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus 100 patsient-aasta kohta kvetiapiinravi saanud patsientidel suurem kui platseebot saanutel.

Erinevalt paljudest teistest antipsühhootikumidest ei põhjusta kvetiapiin prolaktiini kontsentratsiooni püsivat suurenemist, mida samuti peetakse atüüpilistele antipsühhootikumidele iseloomulikuks. Skisofreeniaga patsientide kliinilises uuringus, kus kasutati erinevaid fikseeritud annuseid, ei leitud erinevusi kvetiapiini (soovitatavas annusevahemikus) ja platseebo vahel seoses prolaktiini kontsentratsiooniga uuringu lõpus.

Kaks uuringut mõõdukate kuni raskete mania episoodidega patsientidel leidsid, et kvetiapiin monoteraapiana oli platseebost efektiivsem mania sümptomite vähendamisel pärast 3. ja 12. nädalat. Praegusel hetkel puuduvad kvetiapiini efektiivsuse pikaajaliste uuringute tulemused mania või depressiivsete episoodide profülaktikas. Olemas on piiratud andmed 3- ja 6-nädalasest uuringust kvetiapiini kasutamise kohta kombinatsioonis divalproeksi või liitiumiga mõõdukate kuni raskete mania episoodide ravis. Kombineeritud ravi oli siiski hästi talutav. Uuringu andmed näitasid aditiivseid toimeid 3. ravinädalal. Teises uuringus ei leitud mingeid aditiivseid toimeid 6. ravinädalal. Andmed kombineeritud ravi kohta pärast 6. ravinädalat puuduvad.

Keskmine kvetiapiini annus ravile vastajate viimasel ravinädalal oli ligikaudu 600 mg ööpäevas ja ligikaudu 85% ravile vastajatest said ööpäevast annust vahemikus 400…800 mg.

Neljas 8-nädalases kliinilises uuringus kvetiapiiniga I või II tüüpi bipolaarse häirega mõõduka kuni raske depressiivse episoodiga patsientide hulgas oli kvetiapiin annuses 300 mg ja 600 mg oluliselt parem olulistes tulemusnäitajates: keskmine MADRS-skaala tulemuse paranemine ning vähemalt 50% MADRS kogupunktisumma paranemine võrreldes algtasemega. Toime ulatus ei erinenud 300 mg annust ning 600 mg annust saavate patsientide vahel.

Nendest platseebokontrolliga kahe uuringu jätkufaasis ilmnes, et 300 mg või 600 mg annusega ravivastuse saanud patsientide pikaajaline ravi oli platseeboraviga võrreldes efektiivne depressiooni sümptomite, kuid mitte mania sümptomite osas. Kahes retsidiivide ennetamise uuringus, kus hinnati kvetiapiini koosmõju meeleolu stabiliseerivate ravimitega mania, depressiooni või segatüüpi meeleoluga patsientidel, pikendas kvetiapiin aega järgmise mistahes meeleoluintsidendi (depressioon, segatüüpi või mania episood) retsidiivini paremini kui ükski meeleolu stabiliseeriv ravim eraldi. Kvetiapiini manustati kaks korda päevas koguannuses 400...800 mg ööpäevas kombineerituna liitiumpreparaadi või valproaadiga.

Kliinilised uuringud on näidanud, et kvetiapiin on tõhus skisofreenia ja mania korral, manustatuna kaks korda ööpäevas, vaatamata kvetiapiini ligikaudu 7 tunnisele farmakokineetilisele poolväärtusajale. Seda on hiljem kinnitanud andmed positronemissioontomograafia (PET) uuringust, mis näitasid, et kvetiapiini seonduvus 5HT2 ja D2 retseptoritega säilub kuni 12 tundi. Üle 800 mg ööpäevas annuste ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud.

Kliinilistes pimeuuringutes ei ole tõestatud pikaajalise kvetiapiinravi efektiivsust retsidiivide profülaktikas. Skisofreeniahaigetega läbiviidud avatud uuringutes säilis esialgse ravivastusega patsientidel kvetiapiini manustamise jätkumisel ravi efektiivsus, mis näitab, et pikaajaline ravi on efektiivne.

Platseebokontrollitud kliinilistes monoteraapia uuringutes langes neutrofiilide väärtus alla 1,5 x 10/l 1,72%-l patsientidest kvetiapiini rühmas, kelle neutrofiilide lähteväärtus oli vähemalt 1,5 x 10/l, võrreldes 0,73%-ga platseeborühmas. Kõikides kliinilistes uuringutes (platseebokontrollitud, avatud, aktiivne võrdlev uuring; patsientidel, kellel neutrofiilide algväärtus oli ≥ 1,5 x 10/l), langes vähemalt

üks kord neutrofiilide väärtus alla 0,5 x 10/l 0,21%-l patsientidest kvetiapiini rühmas ning 0%-l platseeborühmas. Neutrofiilide väärtus langes vahemikku 0,5...1,0 x 10/l 0,75%-l patsientidest kvetiapiini rühmas ning 0,11%-l platseeborühmas.

Lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid skisofreenia ning bipolaarse mania diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsümptomite summaarne sagedus sarnane platseebole (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% kontrollrühmas; bipolaarne mania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% kontrollrühmas). Lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsümptomite summaarne sagedus 8,9% kvetiapiini ja 3,8% kontrollrühmas, kuigi üksikute kõrvaltoimete esinemus (nt akatiisia, ekstrapüramidaalhäire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihastõmblused, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja lihasrigiidsus) oli üldiselt madal ja ei ületanud 4% üheski ravirühmas.

Kvetiapiinravi on seostatud väikese annusest sõltuva türoidhormooni taseme langemisega, eriti üld T4 ja vaba T4. Üld ja vaba T4 vähenemine oli maksimaalne kvetiapiinravi esimese kahe kuni nelja nädala jooksul, vähenemist ei täheldatud pikaajalise ravi puhul. Peaaegu enamikel juhtudel seostati kvetiapiinravi lõpetamist vastupidiste toimetega üld ja vaba T4 toimetele, sõltumata ravi kestvusest. Üld T3 ja rT3 vähest langust täheldati ainult suurte annuste korral. Türeoglobuliini tase püsis muutumatuna ja ei täheldatud türeotropiini taseme retsiprookset suurenemist, kvetiapiini ei ole põhjust seostada kliiniliselt olulise hüpotüreoidismiga.

Kae/läätse hägusus

Kliinilises uuringus, milles uuriti võrdlevalt kvetiapiini (annus 200…800 mg ööpäevas) ja risperidooni (annus 2…8 mg) skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidel, leiti, et kvetiapiin (4%) ei tekitanud risperidoonist (10%) rohkem läätsehägususe astme tõusu patsientidel, kes olid saanud ravi vähemalt 21 kuud.

Lapsed ja noorukid (10...17-aastased)

Kvetiapiini efektiivsust ja ohutust uuriti 3-nädalases kontrollitud uuringus mania patsientidel (n=284 USA patsienti, 10...17-aastased). Ligikaudu 45% patsientidest oli kaasuvaks diagnoosiks ADHD. Lisaks viidi läbi 6-nädalane platseebokontrollitud uuring skisofreenia patsientidel (n=222, 13...17- aastased). Mõlemast uuringust jäeti välja patsiendid, kellel teadaolevalt puudus ravivastus kvetiapiinile. Ravi kvatiapiiniga alustati annuses 50 mg ööpäevas, 2. päeval tõsteti seda 100 mg-ni ööpäevas, mille järel annus titreeriti eesmärkannuseni (mania 400...600 mg ööpäevas; skisofreenia 400...800 mg ööpäevas) 100 mg annuste kaupa ööpäevas, mis olid jaotatud kahele või kolmele manustamiskorrale.

Mania uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest YMRS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -5,21 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -6,56 (kvatiapiin 600 mg ööpäevas). Ravivastusega (YMRS paranemine ≥50%) patsientide hulk oli 64% kvetiapiini 400 mg ööpäevas annuse rühmas, 58% 600 mg ööpäevas annuse rühmas ja 37% platseeborühmas.

Skisofreenia uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest PANSS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -8,16 (kvatiapiin 400 mg ööpäevas) ja -9,29 (kvatiapiin 800 mg ööpäevas). Kvetiapiin madalas (400 mg ööpäevas) ega kõrges (800 mg ööpäevas) annuses ei osutunud efektiivsemaks platseebost, mõõdetuna ravivastusega (≥30% vähenemine algväärtusest PANSS koguskooril) patsientide hulga kaudu. Kõrgemad annused andsid tulemuseks madalama ravivastuse määra nii mania kui skisofreenia puhul.

Selles vanuserühmas puuduvad andmed toime säilitamise ja retsidiivide ennetamise kohta. 26-nädalasest avatud lühiajaliste uuringute pikendusfaasist (n=380 patsienti), milles kasutati kvetiapiini paindlikku annnustamist (400...800 mg ööpäevas), saadi täiendavaid ohutusandmeid. Lastel ja noorukitel teatati vererõhu tõusust; lastel ja noorukitel ilmnes söögiisu tõus, ekstrapüramidaalsed sümptomid ja prolaktiini seerumi taseme tõus sagedamini kui täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid

Lühiajalises platseebokontrolliga monoraviuuringus noorukitest skisofreeniaga patsientidel (13…17- aastased) oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summeeritud sagedus 12,9% kvetiapiini rühmas ning

5,3% platseeborühmas, kuigi üksikute kõrvaltoimete (nt akatiisia, treemor, ekstrapüramidaalne häire, hüpokineesia, rahutus, psühhomotoorne hüperaktiivsus, lihasjäikus, düskineesia) summeeritud sagedus ei ületanud 4,1% üheski ravirühmas. Lühiajalises platseebokontrolliga monoravi uuringus lastest ja noorukitest bipolaarse mania’ga patsientidel (10…17-aastased) oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summeeritud sagedus 3,6% kvetiapiini rühmas ning 1,1% platseeborühmas. Pikaajalises avatud skisofreenia ja bipolaarse mania uuringus oli ravi ajal ilmnenud EPS summeeritud sagedus 10%.

Kehakaalu tõus

Pediaatriliste patsientide (10…17-aastased) lühiajalistes kliinilistes uuringutes võtsid ≥7% oma kehakaalus juurde 17% kvetiapiinravi saanud patsientidest ja 2,5% platseebot saanutest. Pikaajaliste kasvuga seotud muutuste sedastamiseks kasutati standardhälvet 0,5 ja enam kehamassiindeksi algväärtusest kliiniliselt olulise muutuse mõõdikuna; 18,3% kvetiapiinravi vähemalt 26 nädalat saavatest patsientidest täitsid selle kriteeriumi.

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Pediaatrilistel skisofreeniaga patsientidel läbiviidud lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli suitsiidiga seotud sündmuste sagedus alla 18-aastastel patsientidel 1,4% (2/147) kvetiapiini rühmas ja 1,3% (1/75) platseeborühmas. Pediaatrilistel bipolaarse mania’ga patsientidel läbiviidud lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli suitsiidiga seotud sündmuste sagedus all 18-aastastel patsientidel 1,0% (2/193) kvetiapiini rühmas ja 0% (0/90) platseeborühmas.

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist imendub kvetiapiin hästi ja metaboliseerub ulatuslikult. Inimese vereplasmas leiduvad peamised metaboliidid ei oma märkimisväärset farmakoloogilist toimet. Samaaegne söömine ei kahjusta oluliselt kvetiapiini biosaadavust. Kvetiapiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 7 tundi. Kvetiapiin seondub plasmavalkudega ligikaudu 83 % ulatuses. Kvetiapiini farmakokineetika on lineaarne ning ühesugune nii meestel kui naistel. Kvetiapiini kliirens eakatel patsientidel on keskmiselt 30...50 % väiksem kui 18...65-aastastel täiskasvanutel. Neerufunktsiooni raske kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min/1,73 m) oli keskmine plasmakliirens ligikaudu 25 % võrra vähenenud, ehkki individuaalsed kliirensi väärtused jäid siiski normi piiresse.

Kvetiapiin metaboliseeritakse ulatuslikult maksas. Pärast radioaktiivselt märgistatud kvetiapiini manustamist elimineerub alla 5 % esialgse vormina uriini või väljaheitega. Ligikaudu 73 % radioaktiivsusest elimineerub uriiniga ja 21 % väljaheitega. Kahjustatud maksafunktsiooniga (stabiilne alkohoolne tsirroos) patsientidel on kvetiapiini keskmine plasmakliirens vähenenud ligikaudu 25 % võrra. Kuna kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oodata plasmakontsentratsiooni tõusu, mistõttu need patsiendid võivad vajada annuse korrigeerimist (vt lõik 4.2).

In vitro uuringud on kinnitanud, et kvetiapiini metabolismi eest vastutab tsütokroom P450 süsteemist eeskätt isoensüüm CYP3A4. Tõestati, et kvetiapiin ja mõned tema metaboliidid inhibeerivad vähesel määral tsütokroom 450 isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 aktiivsust, kuid ainult selliste kontsentratsioonide puhul, mis on vähemalt 10...50 korda kõrgemad kui pärast normaalsete toimivate ööpäevasete annuste 300...450 mg manustamist saavutatavad kontsentratsioonid. Nende in vitro tulemuste põhjal on ebatõenäoline, et kvetiapiin võiks põhjustada teiste samaaegselt manustatavate ravimite tsütokroom P450-st sõltuva metabolismi kliiniliselt olulist inhibeerimist. Loomuuringud on näidanud, et kvetiapiin võib indutseerida tsütokroom P450 ensüüme. Kuid teiselt poolt, üks psühhootiliste patsientidega läbiviidud spetsiifiline koostoimeuuring ei tuvastanud pärast kvetiapiini manustamist mingit tsütokroom P450 aktiivsuse tõusu.

Lapsed ja noorukid (10...17-aastased)

Farmakokineetilised andmed pärinevad 9-lt 10…12-aastaselt lapselt ning 12 noorukilt, kes said kvetiapiini säilitusravi annuses 400 mg kaks korda ööpäevas. Pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist sarnanes kvetiapiini plasmakontsentratsioon lastel ja noorukitel (10…17-aastased) täiskasvanute omale, kuigi Cmax lastel oli täiskasvanutel registreeritud vahemiku ülaosas. Aktiivse metaboliidi, norkvetiapiini, AUC ja CMAX olid kõrgemad, vastavalt lastel ligikaudu 62% ja 49% (10…12- aastased) ning 28% ja 14% noorukitel (13…17-aastased), võrreldes täiskasvanutega).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mitmetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes ei tuvastatud genotoksilisust. Loomuuringud näitasid järgmisi muutusi pärast kliinilise tähtsusega annuste manustamist, ehkki pikaajalised kliinilised uuringud neid muutusi ei kinnitanud. Roti kilpnäärmes tuvastati pigmendi ladestumine. Cynomolgus’e liigi ahvidel täheldati follikulaarsete kilpnäärmerakkude hüpertroofiat, millega kaasnes T3 ja hemoglobiini kontsentratsiooni langus plasmas ning erütrotsüütide ja leukotsüütide arvu vähenemine. Koertel avastati läätse tuhmumist ja katarakte. Patsiendile kvetiapiinist loodetava kasu ja võimaliku ohu kaalumisel tuleb neid leide silmas pidada.

Emasrottidel suurenes statistiliselt olulisel määral piimanäärme adenokartsinoomide esinemissagedus kõigi testitud annuste puhul, mis olid 0,3; 0,9 ja 3,0 korda inimese maksimaalsest lubatud annusest mg/m2 alusel. 1-aastases toksikoloogia uuringus teostatud seerumi analüüsid näitasid, et kvetiapiin suurendab keskmist prolaktiini taset seerumis isas- ja emasrottidel maksimaalselt vastavalt 32- ja 13-kordselt. Pärast teiste antipsühhootiliste ravimite kroonilist manustamist närilistele on tuvastatud piimanäärme uudismoodustiste esinemissageduse suurenemist, mida peetakse prolaktiinist sõltuvaiks. Selle rottidel esineva prolaktiin-sõltuvate piimanäärme tuumorite esinemissageduse tõusu tähtsus seoses ohuga inimesele ei ole teada.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Hedonin 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Povidoon

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Letsitiin

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E 172)

Punane raudoksiid (E 172)

Hedonin 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Povidoon

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Letsitiin

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E 172)

Hedonin 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu:

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Laktoosmonohüdraat Mikrokristalne tselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Letsitiin

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

Talk

Hedonin 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu:

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Laktoosmonohüdraat Mikrokristalne tselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Letsitiin

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

Talk

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blisterpakend

Pakendi suurused:

Hedonin 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

10, 30, 60 tabletti blisterpakendites.

Hedonin 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

30, 60, 90 tabletti blisterpakendites.

Hedonin 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

30, 60, 90 tabletti blisterpakendites.

Hedonin 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

10, 20, 30, 60, 90 tabletti blisterpakendites.

Hedonin 25 mg + 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid (stardipakend)

1 blisterpakend sisaldab 6 Hedonin 25 mg õhukese polümeerikattega tabletti. 1 blisterpakend sisaldab 5 Hedonin 100 mg õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

A-8502 Lannach,

Austria

8.MÜÜGILOA NUMBRID

Hedonin 25 mg: 556907

Hedonin 100 mg: 556707

Hedonin 200 mg: 556807

Hedonin 300 mg: 557107

Hedonin 25 mg + 100 mg: 557007

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24.08.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.02.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2013