Hycamtin – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 4 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber HYCAMTIN 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

HYCAMTIN 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks viaal sisaldab 1 mg topotekaani (topotecanum) (vesinikkloriidina).

Kogu viaali sisust vastavalt juhendile valmistatud lahus sisaldab toimeainet 1 mg/ml.

HYCAMTIN 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks viaal sisaldab 4 mg topotekaani (topotecanum) (vesinikkloriidina).

Kogu viaali sisust vastavalt juhendile valmistatud lahus sisaldab toimeainet 1 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Helekollane kuni rohekas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Topotekaani monoteraapia on näidustatud:

metastaatilise munasarja kartsinoomi raviks, kui esimese rea ravimite kasutamine või sellele järgnev ravi ei ole andnud tulemusi.
retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähi (small cell lung cancer, SCLC) raviks, kui korduv ravi esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidele, kellel esineb pärast kiiritusravi retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidele, kellel on IV B staadiumi kasvaja. Eelnevalt tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne ravi alustamist kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksiliseks kemoteraapiaks mõeldud spetsiaalses osakonnas. Topotekaani manustamine tohib aset leida ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all (vt lõik 6.6).

Annustamine

Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese kuuri manustamist peab patsientide ravieelne neutrofiilide arv olema ≥1,5 x 109/l, trombotsüütide arv ≥100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥9 g/dl (pärast vereülekannet, kui see on vajalik). Munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk Algannus Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul viiel järjestikusel päeval, kusjuures enne iga kuuri algust peetakse kolmenädalane paus. Hea talutavuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused Topotekaani ei tohi taasmanustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1 x 109/l ja trombotsüütide arv 100 x 109/l ning hemoglobiini tase ei ole 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <0,5 x 109/l) kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,25 mg/m2/ööpäevas võrra annuseni 1,25 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni 1,0 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l. Kliinilistes uuringutes katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud kuni 1,0 mg/m2/ööpäevas ja kõrvaltoimete ohjeldamiseks oleks olnud vajalik edasine annuse vähendamine.

Emakakaela kartsinoom Algannus Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval intravenoosse infusioonina annuses 50 mg/m2/ööpäevas pärast topotekaani annuse manustamist. Seda raviskeemi korratakse iga 21 päeva järel kuus korda või kuni haiguse progresseerumiseni.

Järgnevad annused Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv 100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <0,5 x 109/l) kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 20% võrra annuseni 0,60 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni annuseni 0,45 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l. Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Monoteraapia (munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk): Puudub piisav kogemus topotekaani kasutamisega raske neerfunktsiooni kahjustuse (kreatiniini kliirens <20 ml/min) korral. Selles patsiendirühmas ei soovitata topotekaani kasutada (vt lõik 4.4). Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi või väikerakk-kopsuvähiga patsientidele kreatiniini kliirensiga 20…39 ml/min on 0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom): Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaela vähi raviks, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega ≤1,5 mg/dl. Kui topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl, soovitatakse järgida tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid annuse vähendamise/ravi katkestamise kohta. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise kohta emakakaela vähiga patsientidel. Maksakahjustusega patsiendid Väikesele rühmale maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin vahemikus 1,5 ja 10 mg/dl) manustati viiel päeval intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2/ööpäevas, iga kolme nädala järel. Täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Siiski ei ole andmed piisavad, et anda annustamissoovitusi sellele patsiendirühmale (vt lõik 4.4).

Puudub piisav kogemus topotekaani kasutamisega tsirroosi tagajärjel tekkinud raske maksafunktsiooni kahjustuse (seerumi bilirubiin 10 mg/dl) korral. Selles patsiendirühmas ei soovitata topotekaani kasutada (vt lõik 4.4).

Lapsed Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Topotekaan tuleb muuta manustamiskõlblikuks ja enne kasutamist lahjendada (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Raske ülitundlikkus toimeaine või mis tahes abiainete suhtes.
Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).
Raske luuüdi depressioon enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab neutrofiilide lähtearv <1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv <100 x 109/l.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu tuleb regulaarselt määrata täisverepilt, sh trombotsüütide arv (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8). Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) juhtudega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev IKH, kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ainete ja/või kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida IKH-le viitavate sümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus IKH diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapiat või topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb arvesse võtta, kui HYCAMTINi määratakse, näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS [performance status] > 1) patsientide ravivastus on oodatult väiksem ning komplikatsioonide oht on suurenenud (nt palavik, infektsioon ja sepsis) (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal tagamaks, et see ei ole halvenenud PS 3 astmeni. Topotekaani kasutamise kogemus raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens <20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega (seerumbilirubiin 10 mg/dl) patsientidel on ebapiisav. Nendes patsiendirühmades ei soovitata topotekaani kasutada (vt lõik 4.2).

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) manustati intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2/ööpäevas viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle patsiendigrupi jaoks (vt lõik 4.2).

Hycamtin sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kui aga Hycamtini lahjendatakse enne manustamist tavalise soolalahusega (0,9% m/V naatriumkloriidi lahus), on sissevõetava soola kogus kõrgem.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole in vivo farmakokineetilisi koostoimeid uuritud.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosse manustamisviisi populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vaja kombineeritud ravi talutavuse kindlustamiseks vähendada kõigi ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse 5. päeval.

Topotekaani (0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval) ja tsisplatiini (60 mg/m2/ööpäevas 1. päeval) manustamisel 13 munasarjavähiga patsiendile tähendati 5. päeval AUC (12%, n=9) ja C (23%, n=11) vähest suurenemist. See muutus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon naistel ja meestel

Prekliinilistes uuringutes on topotekaan põhjustanud embrüo-loote surma ja väärarenguid (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas naisi teavitada, et topotekaanravi ajal tuleb hoiduda rasestumisest.

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb topotekaaniga ravitud patsientidele või nende partneritele soovitada kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasestumisvõimelised naised peavad topotekaani ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Meestel soovitatakse topotekaani kasutamise ajal ja 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja last mitte eostada.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele. Imetamine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele (vt lõik 5.3). Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Väsimuse ja asteenia püsimisel tuleb autojuhtimisel või masinatega töötamisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Annuse määramise uuringutes, kus osales 523 retsidiveerunud munasarjavähiga ja 631 retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti, osutusid topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Ei täheldatud kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid.

Emakakaelavähi kliinilistes uuringutes on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni ohutusprofiil sarnane topotekaani monoteraapia puhul täheldatuga. Üldine hematoloogiline toksilisus on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul väiksem kui topotekaani monoteraapiat saavatel patsientidel, kuid suurem kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Topotekaani manustamisel koos tsisplatiiniga täheldati täiendavaid kõrvaltoimeid, kuid neid kõrvaltoimeid on täheldatud tsisplatiini monoteraapia puhul ning need ei ole tingitud topotekaanist. Tsisplatiiniga seotud kõrvaltoimete täieliku loetelu leiate tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Topotekaani monoteraapia ohutuse koondandmed on toodud allpool.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik teatatud kõrvaltoimed). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Anoreksia (mis võib olla raske) Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv Interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned surmlõppega juhud) Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (kõik võivad olla rasked), kõhukinnisus, Teadmata Seedetrakti perforatsioon Maksa ja sapiteede häired Sage Hüperbilirubineemia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Alopeetsia Sage Sügelus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Püreksia, asteenia, väsimus Sage Halb enesetunne Väga harv Ekstravasatsioon3 Teadmata Limaskestapõletik 1 Topotekaani kasutanud patsientidel on teatatud sepsisega seotud surmadest (vt lõik 4.4). 2 Teatatud on topotekaani kasutamise tagajärjel tekkinud neutropeenia tüsistusena tekkinud neutropeenilisest koliidist, sealhulgas surmlõppega neutropeeniline koliit, (vt lõik 4.4). 3 Kõrvaltoime on olnud kerge ning enamasti ei ole vajanud ravi.

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaanraviga.

Hematoloogilised Neutropeenia Raske vorm (neutrofiilide arv <0,5 x 109/l) esimese kuuri jooksul 55% patsientidest, kusjuures selle kestus üle seitse päeva esines 20%-l ja kokku üldse 77%-l patsientidest (39% keskmiselt kõigi kuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või infektsioon 16%-l patsientidest esimese kuuri jooksul ja kokku 23%-l patsientidest (6% keskmiselt kõigi kuuride lõikes). Raske neutropeenia vallandus keskmiselt üheksandal päeval ning kestis keskmiselt seitse päeva. Raske neutropeenia kestis üle seitse päeva 11%-l juhtudest kõigi kuuride kohta kokku. Kliiniliste uuringute käigus ravitud kõigist patsientidest (sh need, kellel arenes raske neutropeenia, kui ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11%-l (4% kuuride lõikes) palavik ja 26%-l (9% kuuride lõikes) infektsioon. Peale selle arenes 5%-l kõigist ravitud patsientidest (1% kuuride lõikes) sepsis (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia Raske vorm (trombotsüüte <25 x 109/l) arenes 25%-l patsientidest (8% kuuride lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüüte vahemikus 25,0…50,0 x 109/l) 25%-l patsientidest (15% kuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkis keskmiselt 15. päeval ja kestis keskmiselt viis päeva. Trombotsüütide ülekannet tehti 4%-l juhtudel kõigi kuuride lõikes. Teated trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia Mõõdukat või rasket vormi (Hb 8,0 g/dl) esines 37%-l patsientidest (14% kuuride lõikes). Erütrotsüütide ülekannet tehti 52%-l patsientidest (21% kuuride lõikes).

Mittehematoloogilised

Sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti häired, nagu iiveldus (52%), oksendamine (32%), kõhulahtisus (18%), kõhukinnisus (9%) ja mukosiit (14%). Raske iivelduse (3. või 4. raskusaste), oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi esinemissagedus oli vastavalt 4, 3, 2 ja 1%. Kerget kõhuvalu registreeriti 4% patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25% patsientidest väsimust ja 16% asteeniat. Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. raskusaste) esinemissagedus oli mõlema korral 3%.

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30%-l patsientidest ja osalist alopeetsiat 15%-l patsientidest.

Teised rasked kõrvaltoimed, mida registreeriti kui topotekaanraviga seotud või võimalikult seotud, olid isutus (12%), halb enesetunne (3%) ja hüperbilirubineemia (1%).

Harva täheldati ülitundlikkusreaktsioone, nagu lööve, urtikaaria, angioödeem ning anafülaktilised reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4% ja naha sügelust 1,5% patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamist on kirjeldatud intravenoosse topotekaani (soovitatust kuni 10 korda suurema annuse) ja topotekaani kapslite (soovitatust kuni 5 korda suurema annuse) kasutamisel. Üleannustamisel täheldatud nähud ja sümptomid olid kooskõlas teadaolevate topotekaaniga seotud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Üleannustamise esmased komplikatsioonid on luuüdi supressioon ja mukosiit. Lisaks on topotekaani intravenoosse üleannustamise korral kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Topotekaani üleannustamise korral teadaolev antidoot puudub. Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või olemasolu korral riikliku mürgistuskeskuse soovitustest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, ATC-kood: L01CE01.

Toimemehhanism

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste katkestuste teke.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Retsidiveerunud munasarjavähk Topotekaani ja paklitakseeli võrdlevas uuringus patsientidel, kes olid eelnevalt saanud munasarja kartsinoomi raviks plaatinal põhinevat kemoteraapiat (vastavalt n=112 ja 114), oli ravile reageerinuid (95% CI) 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) ja keskmine aeg progresseerumiseni 19 nädalat versus 15 nädalat (riski suhtarv 0,7 [0,6; 1,0]) vastavalt topotekaani ja paklitakseeli korral. Üldise elulemuse mediaan oli topotekaani puhul 62 nädalat ja paklitakseeli puhul 53 nädalat (riski suhtarv 0,9 [0,6; 1,3]).

Ravivastuse määr kogu munasarja kartsinoomi programmis (n = 392, kõiki oli eelnevalt ravitud tsisplatiini või tsisplatiini ja paklitakseeliga) oli 16%. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse saabumise keskmine aeg 7,6...11,6 nädalat. Patsientidel, kes allusid raskesti ravile või kellel esines retsidiiv 3 kuu jooksul pärast tsisplatiinravi (n = 186), oli ravivastuse määr 10%.

Neid andmeid tuleb hinnata ravimi üldise ohutuse kontekstis, eriti olulise hematoloogilise toksilisuse osas (vt lõik 4.8).

Retsidiveerunud munasarjavähiga 523 patsiendilt saadud andmeid analüüsiti täiendavalt retrospektiivselt. Kokku täheldati 87 täielikku ja osalist ravivastust, millest 13 ilmnesid 5. ja 6. ravikuuri ajal ning 3 pärast seda. Patsientidest, kes said üle 6 ravikuuri, lõpetas 91% uuringu plaanipäraselt või sai ravi kuni haiguse progresseerumiseni, sealjuures katkestas uuringu kõrvaltoimete tõttu vaid 3%.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk (SCLC) III faasi uuring (uuring 478) võrdles suukaudset topotekaani pluss BSC-d (Best Supportive Care) (n = 71) ainult BSC-ga (n = 70) patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esimese rea ravi (keskmine aeg haiguse progresseerumiseni [TTP] pärast esimese rea ravi: 84 päeva suukaudse topotekaani pluss BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi intravenoosse kemoteraapiaga ei olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p = 0,0104). Suukaudse topotekaani pluss BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes oli 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Suukaudse topotekaani pluss BSC patsientidel oli keskmine elulemus 25,9 nädalat (95% CI: 18,3; 31,6) võrreldes 13,9 nädalaga (95% CI: 11,1; 18,6) ainult BSC puhul (p = 0,0104).

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani pluss BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle haigus oli retsidiveerunud ≥90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal. Tabel 1 Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või

intravenoosse topotekaaniga

Keskmine elulemus 32,3 25,1 33,0 35,0 (nädalad) (95% CI) (26,3, 40,9) (21,1, 33,0) (29,1, 42,4) (31,0, 37,1) Riskimäär (95% CI) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11) Ravivastuse sagedus (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (95% CI) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) (12,2, 24,4) (15,3, 28,5) Ravivastuse sageduse 8,3 (-6,6, 23,1) -3,6 (-12,6, 5,5) erinevus (95% CI) Keskmine aeg haiguse 14,9 13,1 11,9 14,6 progresseerumiseni (nädalad) (95% CI) (8,3, 21,3) (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9) Riskimäär (95% CI) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53) N = ravitud patsientide koguarv CI = usaldusvahemik

Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, mis võrdles topotekaani (i.v.) tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja vinkristiiniga (CAV) retsidiveerunud, ravile tundliku SCLC-ga patsientidel, oli üldine ravile reageerimise sagedus 24,3% topotekaani ja 18,3% CAV grupi puhul. Keskmine aeg haiguse progresseerumiseni oli sarnane kahes grupis (vastavalt 13,3 ja 12,3 nädalat). Elulemuse mediaan kahes grupis oli vastavalt 25,0 ja 24,7 nädalat. Intravenoosse topotekaani elulemuse riskitiheduste suhe CAV suhtes oli 1,04 (95% CI: 0,78; 1,40).

Topotekaanravile reageerimise sagedus kombineeritud väikerakk-kopsuvähi programmis (n=480) oli 20,2% esimese rea ravile tundliku retsidiveerunud haigusega patsientidel. Elulemuse mediaan oli 30,3 nädalat (95% CI: 27,6, 33,4).

Refraktaarse SCLC-ga patsientidel (kes ei reageerinud esimese rea ravile) oli topotekaanravile reageerimise sagedus 4,0%. Emakakaela kartsinoom Günekoloogilise onkoloogia grupi poolt läbi viidud randomiseeritud, võrdlevas III faasi uuringus (GOG 0179) võrreldi topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni (n = 147) ainult tsisplatiiniga (n = 146) histoloogiliselt kinnitatud püsiva, retsidiveerunud või IVB staadiumi emakakaela kartsinoomi ravis, kus kirurgiline ja/või kiiritusravi ei osutunud sobivaks. Topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioon oli üldise elulemuse suhtes statistiliselt oluliselt parem tsisplatiini monoteraapiast pärast kohandamist vaheanalüüsi järgi (logaritmilise astaktesti p = 0,033).

Tabel 2 Uuringu GOG-0179 tulemused

Elulemus (kuud) (n = 146) (n = 147) Mediaan (95% usaldusvahemik) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9) Riskimäär (95% usaldusvahemik) 0,76 (0,59, 0,98) Logaritmilise astaktesti p-väärtus 0,033

Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat mittesaanud patsiendid Elulemus (kuud) (n = 46) (n = 44) Mediaan (95% usaldusvahemik) 8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7) Riskimäär (95% usaldusvahemik) 0,51 (0,31, 0,82)

Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat saanud patsiendid Elulemus (kuud) (n = 72) (n = 69) Mediaan (95% usaldusvahemik) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9) Riskimäär (95% usaldusvahemik) 0,85 (0,59, 1,21)

Patsientide seas (n = 39), kellel tekkis retsidiiv 180 päeva jooksul pärast kemoradioteraapiat tsisplatiiniga, oli keskmine elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 4,6 kuud (95% usaldusvahemik: 2,6, 6,1) ja tsisplatiini grupis 4,5 kuud (95% usaldusvahemik: 2,9, 9,6); riskimäär 1,15 (0,59, 2,23). Pärast 180 päeva tekkinud retsidiiviga patsientide seas (n = 102) oli keskmine elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 9,9 kuud (95% usaldusvahemik: 7, 12,6) ja tsisplatiini grupis 6,3 kuud (95% usaldusvahemik: 4,9, 9,5); riskimäär 0,75 (0,49, 1,16). Lapsed Topotekaani uuriti ka lastel, kuid ohutuse ja efektiivsuse kohta on saadud vähe andmeid.

Avatud uuringus, kus osalesid retsidiveerunud või progresseeruva soliidtuumoriga lapsed (n = 108, vanusevahemik: väikelapsed kuni 16-aastased), manustati topotekaani algannuses 2,0 mg/m2 30-minutilise infusioonina viiel päeval. Seda korrati iga 3 nädala järel kuni ühe aasta jooksul sõltuvalt ravile reageerimisest. Tuumoriteks olid Ewingi sarkoom/primitiivne neuroektodermaalne tuumor, neuroblastoom, osteoblastoom ja rabdomüosarkoom. Kasvajavastane aktiivsus leidis tõestust peamiselt neuroblastoomiga patsientidel. Retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lastel oli topotekaani toksilisus sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Selles uuringus said nelikümmend kuus (43%) patsienti G-CSF’i üle 192 (42,1%) kuuri; kuuskümmend viis (60%) patsienti said erütrotsüütide massi ülekannet ja viiskümmend (46%) trombotsüütide ülekannet vastavalt üle 139 ja 159 kuuri (30,5% ja 34,9%). Refraktaarse soliidtuumoriga lastel läbiviidud farmakokineetika uuringus määrati annust limiteeriva müelosupressiooni põhjal kindlaks maksimaalne talutav annus 2,0 mg/m2/ööpäevas koos G-CSF’iga ja 1,4 mg/m2/ööpäevas ilma G-CSF’ita kasutamisel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Pärast topotekaani intravenoosset manustamist annustes 0,5…1,5 mg/m2 30-minutilise infusioonina ööpäevas viie päeva jooksul täheldati topotekaanil kõrget plasmakliirensit 62 l/t (SD 22), mis vastab

ligikaudu 2/3-le maksa verevoolust. Topotekaanil oli ka suur jaotusruumala, umbes 132 l, (SD 57) ja suhteliselt lühike poolväärtusaeg (2...3 tundi). Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus ei osutanud mingile farmakokineetika muutusele pärast 5-päevast annustamist. AUC suurenes ligikaudu proportsionaalselt annuse suurendamisega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus plasmavalkudega oli vähene (35%) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki homogeenne. Biotransformatsioon

Topotekaani eliminatsiooni on inimesel uuritud ainult osaliselt. Topotekaani kliirens toimub peamiselt laktoontsükli hüdrolüüsi kaudu, mille tulemusena moodustub avatud tsükliga karboksülaat.

Metabolism moodustab <10% topotekaani eliminatsioonist. N-desmetüülmetaboliiti, millel oli rakkudel baseeruvas analüüsis sarnane või väiksem aktiivsus kui topotekaanil, leidus uriinis, plasmas ja roojas. Keskmine metaboliidi:topotekaani AUC suhe oli <10% nii kogu topotekaani kui topotekaanlaktooni puhul. Topotekaani O-glükuronisatsiooni metaboliit ja N-desmetüültopotekaan on kindlaks tehtud uriinis.

Eritumine

Topotekaaniga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viit ööpäevast annust oli 71…76% manustatud i.v. annusest. Ligikaudu 51% eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 3% N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18% ja N-desmetüültopotekaanina 1,7%. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 7% (vahemik 4…9%) kogu topotekaaniga seotud materjalist uriinis ja roojas. Topotekaan-O-glükuroniidi ja N-desmetüültopotekaan-O-glükuroniidi sisaldus uriinis oli alla 2,0%.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani päevadel 1...5), oli 5. päeval topotekaani kliirens vähenenud 1. päevaga võrreldes (19,1 l/h/m2 versus 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad Maksakahjustus Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) kontrollgrupiga võrreldes umbes 67%-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli umbes 30% võrra pikenenud, kuid jaotusruumala ilmset muutust ei täheldatud. Kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel võrreldes kontrollgrupiga ainult umbes 10%.

Neerukahjustus Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41…60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes kontrollgrupiga võrreldes umbes 67%-ni. Jaotusruumala oli veidi vähenenud ja seega poolväärtusaeg pikenes ainult 14% võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes topotekaani plasma kliirens 34%-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine poolväärtusaeg pikenes 1,9 tunnilt 4,9 tunnini.

Vanus/kehakaal Populatsiooniuuringus ei avaldanud kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile mingit olulist mõju rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit.

Lapsed

Viiel päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat hinnati kahes uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse tuumoriga lastel (vanuses 2...12 aastat, n = 18), noorukitel (vanuses 12...16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 16...21 aastat, n = 9) annus vahemikku 1,4...2,4 mg/m2. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel (n = 8), noorukitel (n = 3) ja noortel täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0...5,2 mg/m2. Nendes uuringutes ei ilmnenud selget erinevust topotekaani farmakokineetika osas soliidtuumori või leukeemiaga lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Viinhape (E334) Mannitool (E421) Soolhape (E507) Naatriumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole teada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaalid

3 aastat. Lahustatud ja lahjendatud lahused Valmislahus tuleb manustada koheselt pärast lahustamist, kuna see ei sisalda mingit antibakteriaalset säilitusainet. Kui lahustamine ja lahjendamine on toimunud rangelt aseptilistes tingimustes (nt laminaarkapis), tuleb lahus manustada infusiooni teel 12 tunni jooksul, kui seda hoitakse toatemperatuuril, või 24 tunni jooksul, kui viaali säilitati pärast esmast avamist temperatuuril 2…8 C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HYCAMTIN 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber I tüüpi flintklaasist viaal, mis on suletud hallist butüülkummist korgi, alumiiniumümbrise ja plastist eemaldatava kattega, sisaldab 1 mg topotekaani.

HYCAMTIN 1 mg pakendis on 1 viaal või 5 viaali.

HYCAMTIN 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi flintklaasist viaal, mis on suletud hallist butüülkummist korgi, alumiiniumümbrise ja plastist eemaldatava kattega, sisaldab 4 mg topotekaani.

HYCAMTIN 4 mg pakendis on 1 viaal või 5 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

HYCAMTIN 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

HYCAMTIN 1 mg viaali sisu tuleb lahustada 1,1 ml steriilse süsteveega. Kuna viaal on täidetud 10% liiaga, sisaldab 1 ml kollast kuni kollakasrohelist värvi selget manustamiskõlblikuks muudetud lahust 1 mg topotekaani. Vastava koguse lahustatud aine edasiseks lahjendamiseks tuleb kasutada kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi- või 5% (massi/mahu) glükoosilahust, et saada lõplik kontsentratsioon 25…50 g/ml.

HYCAMTIN 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

HYCAMTIN 4 mg viaali sisu tuleb lahustada 4 ml steriilse süsteveega. 1 ml kollast kuni kollakasrohelist värvi selget manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 1 mg topotekaani. Vastava koguse lahustatud aine edasiseks lahjendamiseks tuleb kasutada kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi- või 5% (massi/mahu) glükoosilahust, et saada lõplik kontsentratsioon 25…50 g/ml.

Rakendada tuleb järgmisi vähivastaste ravimite nõuetele vastava käsitsemise ja hävitamise tavapäraseid protseduure:

Personal tuleb õpetada ravimit lahustama.
Rasedad peavad hoiduma selle ravimiga töötamisest.
Töötajad, kes puutuvad vahetult kokku selle ravimiga, peavad kandma kaitseriietust, sh maski, kaitseprille ja kindaid.
Ravimi juhuslikul nahale või silma sattumisel tuleb vastavat kohta kohe loputada suure hulga veega.
Kõik manustamiseks või puhastamiseks tarvitatavad esemed, k.a kindad, tuleb asetada ohtlike jäätmete hävitamise kottidesse ning tuhastada kõrgel temperatuuril.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

HYCAMTIN 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber EU/1/96/027/004 EU/1/96/027/005

HYCAMTIN 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

EU/1/96/027/001 EU/1/96/027/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. november 1996 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. november 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN 0,25 mg kõvakapslid HYCAMTIN 1 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

HYCAMTIN 0,25 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab 0,25 mg topotekaani (topotecanum) (vesinikkloriidina).

HYCAMTIN 1 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab 1 mg topotekaani (topotecanum) (vesinikkloriidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

HYCAMTIN 0,25 mg kõvakapslid

Kapslid on läbipaistmatud, valged kuni kollakasvalged ning neile on trükitud kiri „HYCAMTIN” ja „0.25 mg”.

HYCAMTIN 1 mg kõvakapslid

Kapslid on läbipaistmatud, roosad ning neil on märgistus „HYCAMTIN” ja „1 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HYCAMTINi kapslid on näidustatud monoteraapiana täiskasvanud patsientidele retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähi (small cell lung cancer, SCLC) raviks, kui korduv ravi esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

HYCAMTINi kapsleid tohib määrata ja ravi jälgida ainult kemoteraapias kogenud arst.

Annustamine

Algannus HYCAMTINi kapslite soovitatav annus on 2,3 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada viiel järjestikusel päeval, kusjuures enne iga kuuri algust peetakse kolmenädalane paus. Hea talutavuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kapsel (kapslid) tuleb neelata tervelt ning neid ei tohi purustada ega poolitada. HYCAMTINi kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi taasmanustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1 x 109/l ja trombotsüütide arv 100 x 109/l ning hemoglobiini tase 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv. Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <0,5 x 109/l) kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,4 mg/m2/ööpäevas võrra kuni annuseni 1,9 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni 1,5 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l. Kliinilistes uuringutes katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud alla 1,5 mg/m2/ööpäevas.

Patsientidel, kellel esineb 3. või 4. raskusastme kõhulahtisus, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 0,4 mg/m2/ööpäevas võrra (vt lõik 4.4). 2. raskusastme kõhulahtisusega patsiendid võivad vajada annuse muutmist samade juhiste järgi.

Oluline on teha diarröad ennetavat ravi diarröavastaste ravimitega. Raskekujulise diarröa korral võib olla vajalik elektrolüütide ja vedelike intravenoosne manustamine ja topotekaanravi katkestamine (vt lõik 4.4 ja 4.8).

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Suukaudse topotekaani soovitatav monoteraapia annus väikerakk-kopsukartsinoomiga patsientidele, kellel on kreatiniini kliirens vahemikus 30...49 ml/min, on 1,9 mg/m2 ööpäevas viiel järjestikusel päeval. Kui see on hästi talutav, võib järgnevate tsüklite puhul annust suurendada 2,3 mg/m2-ni ööpäevas (vt lõik 5.2).

Piiratud hulgal andmed Korea patsientide kohta, kellel on kreatiniini kliirens alla 50 ml/min, viitavad annuse täiendava vähendamise vajadusele (vt lõik 5.2).

Puuduvad piisavad andmed, et anda soovitusi patsientidele kreatiniini kliirensiga <30 ml/min.

Maksakahjustusega patsiendid Maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole HYCAMTINi kapslite farmakokineetikat eraldi uuritud. Nendele patsientidele annustamisoovituse andmiseks on HYCAMTINi kapslite kohta ebapiisavalt andmeid (vt lõik 4.4).

Lapsed Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Eakad Üle 65-aastaste ja nooremate täiskasvanud patsientide vahel ei täheldatud efektiivsuse üldisi erinevusi. Kuid kahes uuringus, kus manustati nii suukaudset kui intravenoosset topotekaani, sagenes suukaudset topotekaani saanud üle 65-aastastel patsientidel ravimiga seotud kõhulahtisuse esinemine võrreldes alla 65-aastastega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.3 Vastunäidustused

Raske ülitundlikkus toimeaine või mis tahes abiainete suhtes.
Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).
Raske luuüdi depressioon enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab neutrofiilide lähtearv <1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv <100 x 109/l.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu tuleb regulaarselt määrata täisverepilt, sh trombotsüütide arv (vt lõik 4.2).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani monoteraapia ja topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb arvesse võtta kui HYVAMTIN’i määratakse, näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS [performance status] > ) patsientide ravivastus on oodatult väiksem ning komplikatsioonide oht on suurenenud (nt palavik, infektsioon ja sepsis) (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal tagamaks, et see ei ole halvenenud PS 3 astmeni.

Topotekaan eritub osaliselt neerude kaudu ning neerukahjustus võib põhjustada topotekaani ekspositsiooni suurenemist. Patsientidele kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min suukaudse topotekaani annustamissoovitused puuduvad. Nendes patsiendirühmades ei soovitata topotekaani kasutada (vt lõik 4.2).

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) manustati intravenoosset topotekaani 1,5 mg/m2/ööpäevas viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle patsiendigrupi jaoks (vt lõik 4.2). Raske maksafunktsiooni häirega (seerumi bilirubiinisisaldus ≥ 10 mg/dl) patsientidel on topotekaani kasutamise kogemus ebapiisav. Nendes patsiendirühmades ei soovitata topotekaani kasutada (vt lõik 4.2). Ravi ajal suukaudse topotekaaniga on tekkinud kõhulahtisus, sealhulgas haiglaravi vajav raske kõhulahtisus. Suukaudse topotekaaniga seotud kõhulahtisus võib tekkida samal ajal ravimiga seotud neutropeenia või selle järelnähtudega. Enne ravi alustamist tuleb patsiente teavitada nendest kõrvaltoimetest ning kõhulahtisuse varajaste ja kõikide nähtude proaktiivsest ravist. Vähiravist tingitud kõhulahtisus on seotud märkimisväärse haigestumusega ning võib olla eluohtlik. Suukaudse topotekaanravi ajal tekkinud kõhulahtisust tuleb intensiivselt ravida. Vähiravist tingitud kõhulahtisuse intensiivset ravi kirjeldavad kliinilised juhised sisaldavad spetsiifilisi soovitusi patsiendi teavitamise, varajaste hoiatavate nähtude äratundmise, kõhulahtisuse vastaste ravimite ja antibiootikumide kasutamise, vedeliku tarbimise ja toitumise muutuste ning haiglaravi vajaduse kohta (vt lõik 4.2 ja 4.8).

Intravenoosse topotekaani kasutamist tuleb kaaluda järgmistes kliinilistes situatsioonides: kontrollimatu oksendamine, neelamishäired, kontrollimatu kõhulahtisus, kliinilised seisundid ja ravimid, mis võivad muuta seedetrakti motoorikat ja ravimi imendumist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimesel ei ole in vivo farmakokineetilisi koostoimeid uuritud. Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosse manustamisviisi populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) farmakokineetikale.

Topotekaan on nii ABCB1 (P-glükoproteiini) kui ABCG2 (BCRP) substraat. Koos suukaudse topotekaaniga manustatud ABCB1 ja ABCG2 inhibiitorid põhjustavad topotekaani ekspositsiooni suurenemist.

Tsüklosporiin A (ABCB1, ABCC1 [MRP-1] ja CYP3A4) manustamisel koos suukaudse topotekaaniga suurenes topotekaani AUC ligikaudu 2...2,5 korda kontrollisikutega võrreldes.

Kui suukaudset topotekaani manustatakse koos teadaolevalt ABCB1 või ABCG2 inhibeeriva ainega, tuleb patsiente hoolega jälgida kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2).

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vaja kombineeritud ravi talutavuse kindlustamiseks vähendada kõikide ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse 5. päeval. Praegu on suukaudse topotekaani ja teiste kemoteraapiaravimite kombineerimise kogemus vähene.

Koos ranitidiiniga manustamisel püsis topotekaani farmakokineetika üldiselt muutumatuna.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon naistel ja meestel

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb topotekaaniga ravitud patsientidele või nende partneritele soovitada kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasestumisvõimelised naised peavad topotekaani ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Meestel soovitatakse topotekaani kasutamise ajal ja 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja last mitte eostada.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, kus osalesid retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsiendid, osutusid suukaudse topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Ei täheldatud kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid.

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks suukaudse topotekaanraviga.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik teatatud kõrvalnähud). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioon Sage Sepsis1 Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Febriilne neutropeenia, neutropeenia (Vt “Seedetrakti häired”), Sage Pantsütopeenia Teadmata Raske veritsus (seotud trombotsütopeeniaga) Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkusreaktsioon, sh lööve Harv Anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Anoreksia (mis võib olla raske) Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv Interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned surmlõppega juhud) Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (kõik võivad olla rasked), mis võivad Sage Kõhuvalu2, kõhukinnisus, mukosiit, düspepsia Teadmata Seedetrakti perforatsioon Maksa ja sapiteede häired Sage Hüperbilirubineemia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Alopeetsia Sage Sügelus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus Sage Asteenia, püreksia, halb enesetunne Teadmata Limaskestapõletik 1 Topotekaani kasutanud patsientidel on teatatud sepsisega seotud surmadest (vt lõik 4.4). 2 Teatatud on topotekaani kasutamise tagajärjel tekkinud neutropeenia tüsistusena tekkinud neutropeenilisest koliidist, sealhulgas surmlõppega neutropeeniline koliit, (vt lõik 4.4).

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt lõik 4.4). Ohutusandmed põhinevad kombineeritud andmetel, mis saadi 682 retsidiveerunud kopsuvähiga patsiendilt, kellele manustati 2536 suukaudse topotekaani monoteraapia kuuri (275 retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti ja 407 retsidiveerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti).

Hematoloogilised

Neutropeenia Raske neutropeenia (4. raskusaste – neutrofiilide arv <0,5 x 109/l) tekkis 32% patsientidest 13% kuuride jooksul. Raske neutropeenia vallandus keskmiselt 12. päeval ning kestis keskmiselt 7 päeva. 34% raske neutropeenia juhtudest kestis üle 7 päeva. Esimese kuuri jooksul oli esinemissagedus 20% ja 4. kuuriks 8%. Infektsioon, sepsis ja febriilne neutropeenia tekkisid vastavalt 17%, 2% ja 4% patsientidest. Sepsis lõppes surmaga 1% patsientidest. Kirjeldatud on pantsütopeeniat. Kasvufaktoreid manustati 19%-le patsientidest 8% kuuride jooksul.

Trombotsütopeenia Raske trombotsütopeenia (4. raskusaste – trombotsüüte alla 10 x 109/l) tekkis 6% patsientidest (2% kuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkis keskmiselt 15. päeval ja kestis keskmiselt 2,5 päeva. 18% raske trombotsütopeenia juhtudest kestis üle 7 päeva. Mõõdukas trombotsütopeenia (3. raskusaste – trombotsüüte 10...50 x 109/l) tekkis 29% patsientidest (14% kuuride lõikes). Trombotsüütide ülekannet tehti 10%-le patsientidest 4% kuuride jooksul. Teated trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia Mõõdukat või rasket aneemiat (3. ja 4. raskusaste – Hb  8,0 g/dl) esines 25% patsientidest (12% kuuride lõikes). Mõõdukas või raske aneemia tekkis keskmiselt 12. päeval ja kestis keskmiselt 7 päeva. 46% raske mõõduka või raske aneemia juhtudest kestis üle 7 päeva. Erütrotsüütide ülekannet tehti 30%-le patsientidest (13% kuuride lõikes). Erütropoetiini manustati 10%-le patsientidest 8% kuuride jooksul.

Mittehematoloogilised

Kõige sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid iiveldus (37%), kõhulahtisus (29%), väsimus (26%), oksendamine (24%), alopeetsia (21%) ja isutus (18%). Kõigi juhud tekkisid põhjuslikust seosest sõltumata. Topotekaani manustamisega seotud / võimalikult seotud rasket (3. või 4. raskusaste) kõhulahtisust esines 5% (vt lõik 4.4), väsimust 4%, oksendamist 3%, iiveldust 3% ja isutust 2% patsientidest.

Ravimiga seotud kõhulahtisuse üldine esinemissagedus oli 22%, sealhulgas 4% 3. raskusastme ja 0,4% 4. raskusastme juhtusid. Ravimiga seotud kõhulahtisust esines sagedamini ≥65-aastastel patsientidel (28%) alla 65-aastastega võrreldes (19%). Topotekaani manustamisega seotud/võimalikult seotud täielikku alopeetsiat ja osalist alopeetsiat täheldati vastavalt 9% ja 11% patsientidest.

Mittehematoloogiliste kõrvaltoimetega seoses kasutatud ravimid oli oksendamisvastased ravimid, mida anti 47% patsientidele (38% kuuride lõikes) ja kõhulahtisuse vastased ravimid, mida anti 15% patsientidele (6% kuuride lõikes). 5-HT3 antagonisti manustati 30% patsientidele (24% kuuride lõikes). Loperamiidi manustati 13% patsientidele (5% kuuride lõikes). Keskmine aeg 2. või raskema astme kõhulahtisuse tekkeks oli 9 päeva. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

Üleannustamist on kirjeldatud topotekaani kapslite (soovitatust kuni 5 korda suurema annuse) ja intravenoosse topotekaani (soovitatust kuni 10 korda suurema annuse) kasutamisel. Üleannustamisel täheldatud nähud ja sümptomid olid kooskõlas teadaolevate topotekaaniga seotud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Üleannustamise esmased komplikatsioonid on luuüdi supressioon ja mukosiit. Lisaks on topotekaani intravenoosse üleannustamise korral kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Topotekaani üleannustamise korral teadaolev antidoot puudub. Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või olemasolu korral riikliku mürgistuskeskuse soovitustest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, ATC-kood: L01CE01.

Toimemehhanism

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani pluss BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle haigus oli retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal. Tabel 1 Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või intravenoosse topotekaaniga

Lastel ei ole suukaudse topotekaani ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Topotekaani suukaudse manustamise järgset farmakokineetikat on hinnatud vähihaigetel pärast annuste 1,2...3,1 mg/m2/ööpäevas ja 4 mg/m2/ööpäevas manustamist 5 päeva jooksul. Suukaudse topotekaani (kogu ja laktooni) biosaadavus inimestel on ligikaudu 40%. Kogu topotekaani (st laktooni ja karboksülaadi) ja topotekaanlaktooni (aktiivne metaboliit) plasmakontsentratsioon on maksimaalne vastavalt 2 ja 1,5 tunni möödudes ning väheneb bieksponentsiaalselt keskmise terminaalse poolväärtusajaga 3...6 tundi. Kogu ekspositsioon (AUC) suureneb ligikaudu proportsionaalselt annusega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus plasmavalkudega oli vähene (35%) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki homogeenne.

Biotransformatsioon

Topotekaani kliirens toimub peamiselt laktoontsükli hüdrolüüsi kaudu, mille tulemusena moodustub avatud tsükliga karboksülaat. Peale hüdrolüüsi elimineerub topotekaan peamiselt neerude kaudu, vähemal määral metaboliseerub N-desmetüülmetaboliidiks (SB-209780), mida leidub plasmas, uriinis ja roojas.

Eritumine

Topotekaaniga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viie ööpäevase annuse manustamist oli 49...72 % (keskmiselt 57 %) manustatud suukaudsest annusest. Umbes 20 % eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 2 % N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus 33 % muutumatul kujul topotekaanina ja 1,5 % N-desmetüültopotekaanina. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 6 % (vahemik 4...8 %) kogu topotekaaniga seotud materjalist, mida leiti uriinis ja roojas. Nii topotekaani kui N-desmetüültopotekaani O-glükuroniide on leitud uriinis. Keskmine metaboliidi:ravimi plasma AUC suhe oli alla 10 % nii kogu topotekaani kui topotekaanlaktooni puhul. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

Pärast ABCB1 (P-glükoproteiini) ja ABCG2 (BCRP) inhibiitori elakridari (GF120918) 100...1000 mg manustamist koos suukaudse topotekaaniga suurenes topotekaanlaktooni ja kogu topotekaani AUC ligikaudu 2,5 korda (vt lõik 4.5). ABCB1 (P-glükoproteiini) ja ABCC1 (MRP-1) transporterite ning metaboliseeriva ensüümi CYP3A4 inhibiitori tsüklosporiin A (15 mg/kg) suukaudsel manustamisel 4 tunni jooksul pärast suukaudset topotekaani suurenes topotekaanlaktooni ja kogu topotekaani normaliseeritud AUC vastavalt ligikaudu 2 ja 2,5 korda (vt lõik 4.5). Ravimi ekspositsioon oli sarnane pärast rasvarikast einet ja tühja kõhuga manustamist, samal ajal kui t pikenes 1,5...3 tunnilt (topotekaanlaktoon) 3...4 tunnini (kogu topotekaan). max Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole suukaudse topotekaani farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus Ristuuringu analüüsi tulemused näitavad, et topotekaanlaktooni (topotekaani manustamise järgselt tekkiva aktiivse metaboliidi) ekspositsioon suureneb neerufunktsiooni langedes. Geomeetrilised keskmised topotekaanlaktooni annuse järgi normaliseeritud AUC väärtused olid 9,4; 11,1 ja 12,0 ng*h/ml vastavalt kreatiniini kliirensi väärtustele üle 80 ml/min, 50...80 ml/min ja 30...49 ml/min. Selle analüüsi puhul arvutati kreatiniini kliirens Cockcroft-Gaulti meetodil. Sarnased tulemused saadi, kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus (ml/min) arvutati MDRD valemi põhjal, korrigeerituna kehakaalu järgi. Topotekaani efektiivsuse/ohutuse uuringutesse on kaasatud patsiente kreatiniini kliirensiga >60 ml/min. Seetõttu võib kerge neerufunktsiooni häirega patsientidel kasutada tavalist algannust (vt lõik 4.2). Neerukahjustusega Korea patsientidel täheldati üldjuhul kõrgemaid ekspositsiooni väärtusi kui sama raskusastme neerukahjustusega mitte-Aasia päritolu patsientidel. Selle leiu kliiniline tähtsus on ebaselge. Korea patsientidel olid geomeetrilised keskmised topotekaanlaktooni annuse järgi normaliseeritud AUC väärtused 7,9; 12,9 ja 19,7 ng*h/ml vastavalt kreatiniini kliirensi väärtustele üle 80 ml/min, 50...80 ml/min ja 30...49 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Puuduvad andmed neerukahjustusega teistelt Aasia päritolu patsientidelt peale korealaste. Sugu Ristuva ülesehitusega uuringu analüüs 217 kaugelearenenud soliidtuumoriga patsiendil näitas, et sugu ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral HYCAMTINi kapslite farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma. Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

HYCAMTIN 0,25 mg kõvakapslid

Kapsli sisu Hüdrogeenitud taimeõli Glütserüülmonostearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171)

Sidusaine Želatiin

Must tint Must raudoksiid (E172) Šellak Veevaba etanool – lisainformatsioon vt infoleht Propüleenglükool Isopropüülalkohol Butanool Kontsentreeritud ammoniaagilahus Kaaliumhüdroksiid HYCAMTIN 1 mg kõvakapslid

Kapsli sisu Hüdrogeenitud taimeõli Glütserüülmonostearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172)

Sidusaine Želatiin

Must tint

Must raudoksiid (E172) Šellak Veevaba etanool – lisainformatsioon vt infoleht Propüleenglükool Isopropüülalkohol Butanool Kontsentreeritud ammoniaagilahus Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumist / polüetüleentereftalaadist (PET) / paberist valmistatud kattega suletud valge polüvinüülkloriidist / polüklorotrifluoroetüleenist blister. Blistrid on suletud läbistatava lastekindla kattega.

Igas blistris on 10 kapslit.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

HYCAMTINi kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

HYCAMTIN 0,25 mg kõvakapslid

EU/1/96/027/006

HYCAMTIN 1 mg kõvakapslid

EU/1/96/027/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. november 1996 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. november 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Infusioonilahuse kontsentraadi pulber Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Saksamaa

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana 90 43056 San Polo di Torrile Parma Itaalia

Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben Saksamaa

Kõvakapslid Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Saksamaa

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana 90 43056 San Polo di Torrile Parma Itaalia

Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber topotecanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Pärast juhistele vastavat lahustamist (vt pakendi infoleht) on toimeaine sisaldus viaalis 1 mg/ml.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: viinhape (E334), mannitool (E421), soolhape (E507), naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

1 x 1 mg 5 x 1 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne. Enne kasutamist lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

HOIATUS: Tsütotoksiline aine, spetsiaalsed käsitsemisjuhised (vt pakendi infoleht).

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/027/005 1 x 1 mg viaal EU/1/96/027/004 5 x 1 mg viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

HYCAMTIN 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber topotecanum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugeda pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 mg viaal

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber topotecanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Pärast juhistele vastavat lahustamist (vt pakendi infoleht) on toimeaine sisaldus viaalis 1 mg/ml.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: viinhape (E334), mannitool (E421), soolhape (E507), naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

1 x 4 mg 5 x 4 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne. Enne kasutamist lahustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

HOIATUS: Tsütotoksiline aine, spetsiaalsed käsitsemisjuhised (vt pakendi infoleht).

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/027/003 1 x 4 mg viaal EU/1/96/027/001 5 x 4 mg viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

HYCAMTIN 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber topotecanum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugeda pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

4 mg viaal

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN 0,25 mg kõvakapslid topotecanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab topotekaanvesinikkloriidi koguses, mis vastab 0,25 mg topotekaanile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapslid

10 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HYCAMTIN kapsleid ei tohi poolitada ega purustada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda. Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

HOIATUS: Tsütotoksiline aine, spetsiaalsed käsitsemisjuhised (vt pakendi infoleht).

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/027/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

hycamtin 0,25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN 0,25 mg kõvakapslid topotecanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN 1 mg kõvakapslid topotecanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab topotekaanvesinikkloriidi koguses, mis vastab 1 mg topotekaanile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapslid

10 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HYCAMTIN kapsleid ei tohi poolitada ega purustada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda. Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

HOIATUS: Tsütotoksiline aine, spetsiaalsed käsitsemisjuhised (vt pakendi infoleht).

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/027/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

hycamtin 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN 1 mg kõvakapslid topotecanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Hycamtin – Ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

2. MANUSTAMISVIIS