Herceptin – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 4 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Herceptin 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 150 mg trastuzumabi – inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalset antikeha, mis on toodetud imetaja (hiina hamstri munasari) rakususpensiooni kultuuri abil ning puhastatud afiinsus- ja ioonvahetuskromatograafia, sealhulgas viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise spetsiifiliste protseduuride teel.

Herceptin’i valmislahus sisaldab 21 mg/ml trastuzumabi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 150 mg viaal sisaldab 0,6 mg polüsorbaat 20

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni kahvatukollane lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnanäärmevähk

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Herceptin on näidustatud HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähi (MRV) raviks täiskasvanutel:

monoteraapiana patsientidele, kellele on metastaatilise haiguse raviks rakendatud vähemalt kahte keemiaraviskeemi. Eelnev kemoteraapia peab olema sisaldanud vähemalt ühte antratsükliini ja ühte taksaani, välja arvatud juhul, kui patsientidele on need ravimid sobimatud. Hormoonretseptor-positiivsetel patsientidel peab olema ebaõnnestunud ka hormoonravi, välja arvatud juhul, kui patsientidele on see raviviis sobimatu.
kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaseerunud haiguse raviks kemoteraapiat saanud ning kellele antratsükliin ei sobi.

kombinatsioonis dotsetakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaatilise haiguse raviks kemoteraapiat saanud.

kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga hormoonretseptor-positiivsetele MRV-ga menopausi järgses eas patsientidele, kellele ei ole varem trastuzumabi manustatud.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Herceptin on näidustatud HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähi (VSRV) raviks täiskasvanutel:

pärast operatiivset ravi, kemoteraapiat (neoadjuvant- või adjuvantravi) ja kiiritusravi (kui on kohaldatav) (vt lõik 5.1);

pärast adjuvantset kemoteraapiat doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga;

kombinatsioonis adjuvantse kemoteraapiaga, mis sisaldab dotsetakseeli ja karboplatiini;

kombinatsioonis neoadjuvantse kemoteraapiaga, millele järgneb adjuvantravi Herceptin’iga lokaalselt kaugelearenenud (sh põletikulise) haiguse või > 2 cm läbimõõduga kasvajate korral (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Herceptin’i tuleks kasutada ainult metastaatilise või varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon või HER2 geeni amplifikatsoon, mis on kindlaks määratud täpse ja valideeritud analüüsiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Metastaatiline maovähk

Herceptin kombinatsioonis kapetsitabiini või 5-fluorouratsiili ja tsisplatiiniga on näidustatud mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivse metastaatilise adenokartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt saanud vähivastast ravi metastaatilise haiguse tõttu.

Herceptin’i tuleks kasutada ainult metastaatilise maovähiga (MMV) patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, mida määratletakse kui IHC 2+ ja kinnitavat SISH või FISH+ tulemust või IHC 3+ tulemust. Kasutama peab täpseid ja valideeritud analüüsi meetodeid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

HER2 määramine on enne ravi alustamist kohustuslik (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Herceptin’iga võib ravi alustada ainult tsütotoksilise kemoteraapia läbiviimise kogemustega arst (vt lõik 4.4) ja seda tohib manustada ainult tervishoiutöötaja.

Tähtis on kontrollida pakendi märgistust veendumaks, et patsiendile manustatakse õiget talle määratud ravimvormi (intravenoosset või subkutaanset fikseeritud annust sisaldavat ravimvormi). Herceptin’i intravenoosne ravimvorm ei ole ette nähtud subkutaanseks manustamiseks ning seda tohib manustada ainult veeniinfusiooni teel. Herceptin’i intravenoosselt ravimvormilt subkutaansele ravimvormile ja vastupidi üleminekut kolmenädalaste intervallidega raviskeemi puhul on hinnatud uuringus MO22982 (vt lõik 4.8).

Ravimi kasutusvigade vältimiseks on tähtis kontrollida viaali etiketilt ja veenduda, et valmistatav ja manustatav ravim on Herceptin (trastuzumab), mitte mõni teine trastuzumabi sisaldav ravimpreparaat (nt trastuzumabemtansiin või trastuzumabderukstekaan).

Annustamine

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Kolmenädalaste intervallidega raviskeem Soovitatav esimene ehk küllastusannus on 8 mg/kg. Soovitatav säilitusannus kolmenädalaste intervallide järel on 6 mg/kg, alustades kolm nädalat pärast küllastusannuse manustamist.

Iganädalane raviskeem Herceptin’i soovitatav esimene ehk küllastusannus on 4 mg/kg. Herceptin’i soovitatav iganädalane säilitusannus on 2 mg/kg, alustades nädal pärast küllastusannuse manustamist. Manustamine kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga Määrava tähtsusega uuringutes (H0648g, M77001) manustati paklitakseeli või dotsetakseeli Herceptin’i esimesele annusele järgneval päeval (paklitakseeli või dotsetakseeli annuse kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest) ja vahetult pärast Herceptin’i järgnevaid annuseid, kui patsient talus eelmist Herceptin’i annust hästi.

Manustamine kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga Määrava tähtsusega uuringus (BO16216) manustati Herceptin’i ja anastrosooli alates esimesest päevast. Puudusid piirangud Herceptin’i ja anastrosooli manustamise suhtelisele ajastusele (anastrosooli või teiste aromataasi inhibiitorite annuse kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest).

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Kolmenädalaste intervallidega ja iganädalane raviskeem

Kolmenädalaste intervallidega raviskeemina on Herceptin’i soovitatav esimene ehk küllastusannus 8 mg/kg. Herceptin’i soovitatav säilitusannus kolmenädalaste intervallide järel on 6 mg/kg, alustades kolm nädalat pärast küllastusannuse manustamist. Iganädalase raviskeemina (küllastusannus 4 mg/kg, millele järgneb 2 mg/kg iganädalane manustamine) koos paklitakseeliga pärast kemoteraapiat doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga.

Vt lõik 5.1 Kemoteraapiaga kombineeritud annustamine.

Metastaatiline maovähk

Rinnanäärmevähk ja maovähk

Ravi kestus Metastaatilise rinnanäärmevähi või metastaatilise maovähiga patsiente tuleb Herceptin’iga ravida kuni haiguse progresseerumiseni. Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsiente tuleb Herceptin’iga ravida 1 aasta või kuni haiguse retsidiveerumiseni, ükskõik kumb saabub enne, ravi pikendamine VSRV korral üle ühe aasta ei ole soovitatav (vt lõik 5.1). Annuse vähendamine Kliiniliste uuringute käigus ei vähendatud kordagi Herceptin’i annuseid. Patsiendid võivad raviga jätkata mööduvate, kemoteraapiast põhjustatud müelosupressiooniperioodide ajal, kuid sellega peab kaasnema hoolikas jälgimine neutropeenia komplikatsioonide suhtes. Paklitakseeli, dotsetakseeli või aromataasi inhibiitori annuse vähendamise või edasilükkamise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Hilinenud annused Kui Herceptin’i annuse manustamine hilineb ühe nädala või vähem, tuleb tavaline säilitusannus (iganädalane raviskeem: 2 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 6 mg/kg) manustada niipea kui võimalik. Mitte oodata järgmise plaanilise tsüklini. Järgnevad säilitusannused tuleb manustada 7 päeva või 21 päeva pärast vastavalt iganädalase või kolmenädalaste intervallidega raviskeemi puhul. Kui Herceptin’i annuse manustamine hilineb üle ühe nädala, tuleb manustada Herceptin’i uus küllastusannus ligikaudu 90 minuti jooksul (iganädalane raviskeem: 4 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 8 mg/kg) niipea kui võimalik. Herceptin’i järgnevad säilitusannused (iganädalane raviskeem: 2 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 6 mg/kg) tuleb manustada 7 päeva või 21 päeva pärast vastavalt iganädalase või kolmenädalaste intervallidega raviskeemi puhul.

Patsientide erirühmad Eakatel ja neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi järgi ei mõjuta vanus ega neerukahjustus trastuzumabi dispositsiooni.

Lapsed Puudub Herceptin’i asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Herceptin’i küllastusannus manustatakse 90-minutilise intravenoosse infusioonina. Mitte manustada intravenoosse boolusena. Herceptin’i intravenoosse infusiooni peab manustama tervishoiutöötaja, kes on saanud anafülaksia raviks vajaliku ettevalmistuse, samuti peavad käepärast olema vajalikud esmaabivahendid. Patsienti tuleb vähemalt kuus tundi pärast esimese infusiooni algust ja kaks tundi pärast järgnevate infusioonide algust jälgida järgmiste sümptomite suhtes: palavik ja külmavärinad või teised infusiooniga seotud sümptomid (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Sümptomite tekkimisel võib abi olla infusiooni katkestamisest või infusioonikiiruse alandamisest. Sümptomite kadumisel võib infusiooni jätkata.

Kui patsient talus esimest küllastusannust hästi, võib järgnevad annused manustada 30-minutilise infusioonina.

Herceptin’i intravenoosse ravimvormi manustamiseelsed valmistamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus trastuzumabi, hiirevalgu või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Tugev rahuoleku düspnoe, mis on tingitud kaugelearenenud pahaloomulisest haigusest või mis vajab täiendavat hapnikravi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

HER2 määramine tuleb läbi viia erilaboris, kus on tagatud määramisprotseduuri adekvaatne valideerimine (vt lõik 5.1).

Käesolevalt puuduvad kliiniliste uuringute andmed ravimi taaskasutamisest varem Herceptin’i adjuvantravina saanud patsientidel.

Kardiaalne düsfunktsioon

Üldised kaalutlused Herceptin’iga ravitud patsientidel on suurem risk kongestiivse südamepuudulikkuse (New York Heart Association [NYHA] II kuni IV klass) või asümptomaatilise kardiaalse düsfunktsiooni tekkeks. Neid on täheldatud patsientidel, kes on saanud Herceptin’i monoteraapiana või kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga, eriti pärast antratsükliini (doksorubitsiini või epirubitsiini) sisaldanud kemoteraapiat. Need võivad olla mõõdukad kuni rasked ning lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Lisaks peab olema ettevaatlik suurenenud kardiaalse riskiga (nt hüpertensioon, dokumenteeritud südame isheemiatõbi, kongestiivne südamepuudulikkus, LVEF < 55%, kõrgem vanus) patsientide ravimisel.

Herceptin’i ravi kandidaadid, eriti eelnevalt antratsükliini ja tsüklofosfamiidi saanud patsiendid peavad enne ravi läbima põhjalikud südameuuringud (sh anamnees, kehaline läbivaatus, elektrokardiogramm (EKG), ehhokardiogramm ja/või MUGA uuring (multigated acquisition scan) või magnetresonantstomograafia). Monitooring võib aidata kindlaks teha patsiendid, kellel tekib kardiaalne düsfunktsioon. Enne ravi tehtavaid südameuuringuid tuleb korrata ravi ajal iga 3 kuu järel ja pärast ravi lõpetamist iga 6 kuu järel kuni 24 kuu möödumiseni Herceptin’i viimasest manustamisest. Enne otsuse tegemist, kas alustada ravi Herceptin’iga, tuleb põhjalikult kaaluda kasu ja riski suhet.

Kõikide olemasolevate andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal võib trastuzumab vereringes püsida kuni 7 kuud pärast Herceptin’iga ravi lõpetamist (vt lõik 5.2). Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast Herceptin’i ärajätmist, võib olla suurem risk kardiaalse düsfunktsiooni tekkeks. Võimalusel peavad arstid hoiduma antratsükliinil baseeruvast ravist kuni 7 kuud pärast Herceptin’i ärajätmist. Antratsükliinide kasutamise korral tuleb hoolikalt jälgida patsiendi südametegevust (vt allpool).

Tavaline kardioloogiline läbivaatus tuleks teha patsientidele, kellel tekivad pärast ravi alustamist südame-veresoonkonna vaevused. Kõikidel patsientidel tuleb ravi ajal jälgida südamefunktsiooni (nt iga 12 nädala järel). Monitooring võib aidata avastada patsiente, kellel võib tekkida südamefunktsiooni häire. Patsiente, kellel tekib asümptomaatiline südamefunktsiooni häire, on soovitatav sagedamini monitoorida (nt iga 6...8 nädala tagant). Kui vasaku vatsakese funktsioon jätkuvalt halveneb, kuid jääb asümptomaatiliseks, peaks arst kaaluma Herceptin’iga ravi lõpetamist juhul, kui see ei ole andnud patsiendi kliinilise seisundi paranemist.

Patsientidel, kellel tekib kardiaalne düsfunktsioon, ei ole Herceptin’iga ravi jätkamise või taasalustamise ohutust prospektiivselt uuritud. Kui LVEF langeb ≥ 10 protsendipunkti võrra algväärtusest JA allapoole 50%, tuleb ravi jätkata ja korrata LVEF mõõtmist ligikaudu 3 nädala jooksul. Kui LVEF ei ole paranenud või on veel langenud või on tekkinud sümptomaatiline kongestiivne südamepuudulikkus, tuleb tõsiselt kaaluda Herceptin’iga ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu individuaalsele patsiendile kaalub üle riskid. Kõik sellised patsiendid tuleb suunata kardioloogi konsultatsioonile ning neid tuleb jälgida. Kui Herceptin’i ravi ajal kujuneb sümptomaatiline südamepuudulikkus, tuleb seda ravida südamepuudulikkuse standardravimitega. Enamus patsiente, kellel kesksetes uuringutes tekkis kongestiivne südamepuudulikkus või asümptomaatiline kardiaalne düsfunktsioon, paranes kongestiivse südamepuudulikkuse standardraviga, mis sisaldas angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorit või angiotensiini retseptorite blokaatorit (ARB) ja beetablokaatorit. Enamus kardiaalsete sümptomitega patsiente, kellel Herceptin’i ravi kliiniliselt toimis, jätkasid ravi Herceptin’iga ilma lisanduvate kardiaalsete kõrvaltoimeteta.

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Metastaatilise rinnanäärmevähi korral ei tohi Herceptin’i ja antratsükliine samaaegselt manustada.

Metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes on eelnevalt saanud antratsükliine, on Herceptin’i ravi ajal samuti ohustatud kardiaalse düsfunktsiooni tekkest, kuigi risk on väiksem kui Herceptin’i ja antratsükliinide samaaegsel kasutamisel. Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb südant kontrollida enne ravi alustamist, ravi ajal iga 3 kuu järel ning iga 6 kuu järel pärast ravi lõpetamist kuni 24 kuu möödumiseni Herceptin’i viimasest manustamisest. Antratsükliini sisaldavat kemoteraapiat saavate patsientide puhul on soovitatav edasine kontroll, mis peaks toimuma kord aastas kuni 5 aastat pärast Herceptin’i viimast manustamist või kauem, kui täheldatakse vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni jätkuvat vähenemist.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvant- ja neoadjuvantravi kesksetes uuringutes, kus kasutati Herceptin’i, ei saanud osaleda patsiendid, kes olid põdenud müokardiinfarkti, kellel oli medikamentoosset ravi vajav stenokardia, varem põetud või olemasolev kongestiivne südamepuudulikkus (NYHA II…IV klass), LVEF < 55%, muu kardiomüopaatia, medikamentoosset ravi vajav arütmia, kliiniliselt väljendunud südameklapi haigus, ravile halvasti alluv hüpertensioon (siia ei kuulunud standardravile alluv hüpertensioon) ja hemodünaamiliselt oluline perikardi efusioon ning seetõttu ei saa ravi nendele patsientidele soovitada.

Adjuvantravi

Adjuvantravina ei tohi Herceptin’i ja antratsükliine samaaegselt manustada.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel täheldati sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste südamehäirete esinemissageduse suurenemist Herceptin’i manustamisel pärast antratsükliini sisaldavat kemoteraapiat võrreldes antratsükliini mittesisaldava dotsetakseeli ja karboplatiini raviskeemi manustamisega. See oli enam väljendunud juhul, kui Herceptin’i manustati samal ajal taksaanidega võrreldes taksaanide järjestikuse manustamisega. Vaatamata kasutatud raviskeemile tekkis enamik sümptomaatilisi südamehäireid esimese 18 kuu jooksul. Ühes kolmest läbi viidud kesksest uuringust (BCIRG006), mille järekontroll kestis keskmiselt 5,5 aastat, täheldati sümptomaatiliste südame- või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni häirete kumulatiivse esinemissageduse pidevat suurenemist kuni 2,37% patsientidel, kellele manustati Herceptin’i samal ajal taksaaniga pärast antratsükliinravi, võrreldes ligikaudu 1%-ga kahes võrdlusgrupis (antratsükliin pluss tsüklofosfamiid, millele järgnes taksaan, ning taksaan, karboplatiin ja Herceptin).

Neljas suures adjuvantravi uuringus tuvastatud südamehäire riskifaktorid olid kõrgem vanus (> 50 aastat), madal LVEF (< 55%) ravieelselt, enne või pärast paklitakseelravi alustamist, LVEF langus 10...15 punkti võrra ning antihüpertensiivsete ravimite eelnev või samaaegne kasutamine. Patsientidel, kes said Herceptin’i pärast adjuvantse kemoteraapia lõppemist, seostati kardiaalse düsfunktsiooni tekkeriski enne Herceptin’iga ravi alustamist manustatud antratsükliini suurema kumulatiivse annusega ja kehamassiindeksiga (KMI) > 25 kg/m2. Neoadjuvant-adjuvantravi

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel, kes on sobivad saama neoadjuvant-adjuvantravi, tohib Herceptin’i koos antratsükliinidega kasutada ainult patsientidel, kes ei ole varem kemoteraapiat saanud, ning ainult koos väikeseannuseliste antratsükliini raviskeemidega (st maksimaalsed kumulatiivsed annused on doksorubitsiinil 180 mg/m2 või epirubitsiinil 360 mg/m2).

Kui patsient on saanud neoadjuvantravina samaaegselt väikeses annuses antratsükliinide täieliku ravikuuri ja Herceptin’i, ei tohi pärast operatsiooni manustada täiendavat tsütotoksilist kemoteraapiat. Teistes olukordades tehakse otsus täiendava tsütotoksilise kemoteraapia vajaduse kohta individuaalsete tegurite alusel.

Trastuzumabi ja väikeseannuseliste antratsükliini raviskeemide samaaegse kasutamise kogemus piirdub praegu kahe uuringuga (MO16432 ja BO22227).

Otsustava tähtsusega uuringus MO16432 manustati Herceptin’i koos neoadjuvantse kemoteraapiaga, mis sisaldas kolme tsüklit doksorubitsiini (kumulatiivne annus 180 mg/m2). Herceptin’i grupis oli sümptomaatiliste südamefunktsiooni häirete esinemissagedus 1,7%.

Otsustava tähtsusega uuring BO22227 kavandati demonstreerima Herceptin’i subkutaanse ravimvormi ja intravenoosse ravimvormi samaväärsust esmaste farmakokineetiliste ja efektiivsuse kaastulemusnäitajate põhjal (vastavalt trastuzumabi C enne 8. tsükli annuse manustamist ja patoloogilise täieliku ravivastuse [pCR] määr radikaalse operatsiooni ajal) (vt Herceptin’i subkutaanse ravimvormi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 5.1). Otsustava tähtsusega uuringus BO22227 manustati Herceptin’i koos neoadjuvantse kemoteraapiaga, mis sisaldas nelja tsüklit epirubitsiini (kumulatiivne annus 300 mg/m2); keskmiselt enam kui 70 kuud kestnud järelkontrolli järgselt oli südamepuudulikkus/kongestiivse südamepuudulikkuse esinemissagedus Herceptin’i intravenoosse ravi rühmas 0,3%. Kliiniline kogemus üle 65-aastastel patsientidel on piiratud.

Infusiooniga seotud reaktsioonid ja ülitundlikkus

Kirjeldatud on tõsiseid Herceptin’i infusiooniga seotud reaktsioone, sealhulgas düspnoe, hüpotensioon, vilistav hingamine, hüpertensioon, bronhospasm, supraventrikulaarne tahhüarütmia, vere hapnikusaturatsiooni langus, anafülaksia, respiratoorne distress, urtikaaria ja angioödeem (vt lõik 4.8). Nende reaktsioonide tekkeriski vähendamiseks võib kasutada premedikatsiooni. Enamus selliseid reaktsioone tekib esimese infusiooni ajal või 2,5 tunni jooksul infusiooni algusest. Infusioonireaktsiooni ilmnemisel tuleb infusioon katkestada või infusiooni kiirust alandada ning patsienti jälgida kuni kõikide täheldatud sümptomite kadumiseni (vt lõik 4.2). Nende sümptomite raviks võib manustada valuvaigistit/antipüreetikumi (nt meperidiin või paratsetamool) või antihistamiinikumi (nt difenhüdramiin). Enamusel patsientidest sümptomid kadusid ning nad said järgnevaid Herceptin’i infusioone. Tõsised reaktsioonid on edukalt ravitavad toetavate meetmetega nagu hapnik, beeta-adrenomimeetikumid ja kortikosteroidid. Harva on need reaktsioonid lõppenud surmaga. Risk surmaga lõppeva infusioonireaktsiooni tekkeks võib olla suurenenud patsientidel, kellel esineb rahuoleku düspnoe kaugelearenenud kasvajalise haiguse või kaasuvate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi selliseid patsiente Herceptin’iga ravida (vt lõik 4.3).

Kirjeldatud on ka esialgset paranemist, millele järgnes kliinilise seisundi halvenemine ning hilist tüüpi reaktsioone koos kliinilise seisundi kiire halvenemisega. Surm on saabunud tundide ja kuni ühe nädala jooksul pärast infusiooni. Väga harvadel juhtudel on infusiooniga seotud sümptomid ja pulmonaalsed reaktsioonid tekkinud rohkem kui kuus tundi pärast Herceptin’i infusiooni algust. Patsiente tuleb teavitada nende reaktsioonide hilise tekke võimalusest ning juhendada, et nende sümptomite tekkimisel tuleb ühendust võtta oma arstiga. Pulmonaalsed reaktsioonid

Herceptin’i müügiloa saamise järgsel perioodil on kirjeldatud raskeid pulmonaalseid reaktsioone (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid on mõnikord lõppenud surmaga. Lisaks on teatatud üksikutest interstitsiaalse kopsuhaiguse, sh kopsuinfiltraatide, ägeda respiratoorse distressi sündroomi, pneumoonia, pneumoniidi, pleuraefusiooni, respiratoorse distressi, ägeda kopsuturse ja hingamispuudulikkuse juhtudest. Interstitsiaalse kopsuhaigusega seotud riskifaktorite hulka kuulub muu eelnev või samaaegne interstitsiaalse kopsuhaigusega teadaolevalt seotud kasvajavastane ravi, nagu taksaanid, gemtsitabiin, vinorelbiin ja kiiritusravi. Need võivad esineda infusioonireaktsiooni osana või olla hilise tekkega. Risk pulmonaalse reaktsiooni tekkeks on suurenenud patsientidel, kellel esineb rahuoleku düspnoe kaugelearenenud kasvajalise haiguse või kaasuvate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi selliseid patsiente Herceptin’iga ravida (vt lõik 4.3). Ettevaatlik peab olema pneumoniidi tekke suhtes, eriti samaaegset taksaanravi saavatel patsientidel.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Herceptin sisaldab 0,6 mg polüsorbaat 20 ühes 150 mg viaalis, mis vastab 0,083 mg/ml (pärast lahustamist 7,2 ml steriilses süstevees). Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoimeid ei ole nõuetekohaselt uuritud. Kliinilistes uuringutes ei ole Herceptin’i ja samaaegselt kasutatud ravimite vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

Trastuzumabi toime teiste antineoplastiliste ainete farmakokineetikale

HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga naistel läbi viidud uuringutest BO15935 ja M77004 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et paklitakseeli ja doksorubitsiini (ning nende põhimetaboliitide 6-α-hüdroksüülpaklitakseeli [POH] ja doksorubitsinooli [DOL]) ekspositsioon ei muutunud trastuzumabi toimel (8 mg/kg või 4 mg/kg i.v. küllastusannus, millele järgneb vastavalt 6 mg/kg i.v. manustamine 3-nädalaste intervallide järel või 2 mg/kg iganädalane i.v. manustamine). Samas võib trastuzumabi toimel suureneda ühe doksorubitsiini metaboliidi (7-deoksü-13-dihüdro- doksorubitsinooni, D7D) üldine ekspositsioon. D7D bioaktiivsus ja selle metaboliidi sisalduse tõusu kliiniline mõju oli ebaselge. Andmed Herceptin’i (4 mg/kg i.v. küllastusannus ja 2 mg/kg i.v. nädalas) ja dotsetakseeli (60 mg/m2 i.v.) ühe rühmaga uuringust JP16003, mis viidi läbi HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga Jaapani naistel, näitasid, et Herceptin’i samaaegsel manustamisel puudus toime dotsetakseeli ühekordse annuse farmakokineetikale. Uuring JP19959 oli BO18255 (ToGA) lisauuring, kus osalesid kaugelearenenud maovähiga Jaapani mees- ja naissoost patsiendid ning hinnati kapetsitabiini ja tsisplatiini farmakokineetikat nende kasutamisel koos Herceptin’iga või ilma. Selle lisauuringu tulemused näitasid, et kapetsitabiini bioaktiivsete metaboliitide (nt 5-FU) ekspositsiooni ei mõjutanud tsisplatiini või tsisplatiini pluss Herceptin’i samaaegne kasutamine. Kuid koos Herceptin’iga manustamisel täheldati kapetsitabiini enda kõrgemaid plasmakontsentratsioone ja pikemat poolväärtusaega. Andmed näitasid ka seda, et tsisplatiini farmakokineetikat ei mõjutanud kapetsitabiini või kapetsitabiini pluss Herceptin’i samaaegne kasutamine.

Metastaatilise või lokaalselt levinud mitteopereeritava HER2-positiivse vähiga patsientide uuringust H4613g/GO01305 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et trastuzumabil puudus mõju karboplatiini farmakokineetikale.

Antineoplastiliste ainete toime trastuzumabi farmakokineetikale

Kui võrreldi trastuzumabi simuleeritud kontsentratsioone seerumis pärast Herceptin’i monoteraapiat (4 mg/kg küllastusannus/2 mg/kg iganädalaselt i.v.) ja HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga Jaapani naistel täheldatud kontsentratsioone seerumis (uuring JP16003), ei avaldanud dotsetakseeli samaaegne manustamine toimet trastuzumabi farmakokineetikale. Kahest II faasi uuringust (BO15935 ja M77004) ning ühest III faasi uuringust (H0648g), kus patsiendid said samaaegset ravi Herceptin’i ja paklitakseeliga, ning kahest II faasi uuringust, kus Herceptin’i manustati monoteraapiana (W016229 ja MO16982) HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga naistele, saadud farmakokineetiliste andmete võrdlus näitas, et trastuzumabi individuaalsed ja keskmised minimaalsed kontsentratsioonid seerumis varieerusid uuringute siseselt ja vaheliselt, kuid puudus paklitakseeli samaaegse manustamise selge toime trastuzumabi farmakokineetikale. Uuringust M77004, kus HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga naised said samaaegset ravi Herceptin’i, paklitakseeli ja doksorubitsiiniga, saadud trastuzumabi farmakokineetiliste andmete võrdlemisel trastuzumabi farmakokineetiliste andmetega uuringutest, kus Herceptin’i manustati monoteraapiana (H0649g) või kombinatsioonis antratsükliini pluss tsüklofosfamiidi või paklitakseeliga (uuring H0648g), ei ilmnenud doksorubitsiini ja paklitakseeli toimet trastuzumabi farmakokineetikale.

Uuringust H4613g/GO01305 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et karboplatiinil puudus mõju trastuzumabi farmakokineetikale. Anastrosooli samaaegne manustamine ei mõjutanud trastuzumabi farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelistel naistel tuleb soovitada kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal Herceptin’iga ja 7 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 5.2).

Rasedus Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud ahvidega, kellele manustati kuni 25 korda suuremaid annuseid kui inimestel kasutatavad iganädalased Herceptin’i intravenoosse ravimvormi säilitusannused 2 mg/kg. Uuringutes ei ilmnenud mingeid viiteid viljakuse pärssimisele või lootekahjustuste tekkele. Uuriti trastuzumabi tungimist läbi platsentaarbarjääri loote arengu varases (20. kuni 50. tiinuspäeval) ja hilises (120. kuni 150. tiinuspäeval) perioodis. Ei ole teada, kas Herceptin võib mõjutada reproduktiivsust. Reproduktsiooniuuringute andmed ei ole alati ülekantavad loomadelt inimestele. Seega tuleb Herceptin’i kasutamisest raseduse ajal hoiduda, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu emale ületab võimaliku riski lootele.

Turustamisjärgselt on Herceptin’i saavatel rasedatel naistel teatatud oligohüdramnioniga seotud loote neerude kasvu- ja/või funktsioonihäirete juhtudest, millest mõnesid on seostatud surmaga lõppenud loote kopsude hüpoplaasiaga. Naistele, kes rasestuvad, tuleb rääkida lootekahjustuse võimalusest. Kui rase naine saab ravi Herceptin’iga või kui patsient rasestub Herceptin’i saamise ajal või 7 kuu jooksul pärast Herceptin’i viimase annuse manustamist, on soovitatav tema igakülgne jälgimine erinevate erialaspetsialistide poolt.

Imetamine Uuring, mis viidi läbi Cynomolgus ahvidega, kellele manustati tiinuse 120. kuni 150. päeval kuni 25 korda suuremaid annuseid kui inimestel kasutatavad iganädalased Herceptin’i intravenoosse ravimvormi säilitusannused 2 mg/kg, näitas, et trastuzumab eritub pärast poegimist ahvi piima. Emakasisene kokkupuude trastuzumabiga ja trastuzumabi olemasolu järglaste seerumis ei olnud seotud mingite kasvu ja arengut mõjutavate kõrvaltoimetega järglase sünnist kuni ühe kuu vanuseni. Ei ole teada, kas trastuzumab eritub inimeste rinnapiima. Kuna humaan-IgG1 eritub inimese rinnapiima ja riski suurus vastsündinule ei ole teada, ei tohiks naised ravi ajal Herceptin’iga ja kuni 7 kuud pärast viimast manustamiskorda last rinnaga toita.

Fertiilsus Puuduvad andmed fertiilsuse kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Herceptin mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Ravi ajal Herceptin’iga võib esineda pearinglust ja unisust (vt lõik 4.8). Infusiooniga seotud sümptomitega (vt lõik 4.4) patsientidele tuleb soovitada hoiduda autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest seni, kuni nähud on möödunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Herceptin’i (intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi) kasutamisel seni kirjeldatud kõige tõsisemateks ja/või sagedasemateks kõrvaltoimeteks on kardiaalne düsfunktsioon, infusiooniga seotud reaktsioonid, hematotoksilisus (eriti neutropeenia), infektsioonid ja pulmonaalsed kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Selles lõigus on kasutatud järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud seoses intravenoosse Herceptin’i kasutamisega monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga kesksetes kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt.

Kõik toodud kõrvaltoimed põhinevad suurimal kesksetes kliinilistes uuringutes täheldatud esinemissagedusel. Lisaks on tabelis 1 loetletud turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed.

Tabel 1. Kesksetes kliinilistes uuringutes (N = 8386) ja turustamisjärgselt intravenoosse Herceptin’i monoteraapiana või kombinatsioonis kemoteraapiaga kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioon Väga sage Hea-, pahaloomulised ja Pahaloomulise kasvaja progresseerumine Teadmata täpsustamata kasvajad Kasvaja progresseerumine Teadmata (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia Väga sage

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Kehakaalu vähenemine/kaalulangus Väga sage Psühhiaatrilised häired Unetus Väga sage Närvisüsteemi häired 1Treemor Väga sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Silma kahjustused Konjunktiviit Väga sage Kõrva ja labürindi kahjustused Kurtus Aeg-ajalt Südame häired 1 Vererõhu langus Väga sage Vaskulaarsed häired Kuumahood Väga sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Maksa ja sapiteede häired Hepatotsellulaarne kahjustus Sage Naha ja nahaaluskoe Erüteem Väga sage kahjustused Lööve Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Liigesvalu Väga sage kahjustused Neerude ja kuseteede häired Neerukahjustus Sage

Rasedus, sünnitusjärgsed ja Oligohüdramnion Teadmata perinataalsed seisundid Neerude hüpoplaasia Teadmata Reproduktiivse süsteemi ja Rinnapõletik/mastiit Sage rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia Väga sage manustamiskoha reaktsioonid Rindkerevalu Väga sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Vigastus, mürgistus ja Kontusioon Sage protseduuri tüsistused + Tähistab kõrvaltoimeid, millest on teatatud seoses surmlõppega. 1 Tähistab kõrvaltoimeid, millest on teatatud suurel määral seoses infusioonireaktsioonidega. Nende täpsed esinemissagedused on teadmata. * Täheldatud kombineerimisel taksaanidega pärast ravi antratsükliinidega. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kardiaalne düsfunktsioon Südame paispuudulikkus (NYHA II…IV klass) on Herceptin’i kasutamisega seotud sage kõrvaltoime, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4). Herceptin’iga ravitud patsientidel on täheldatud kardiaalse düsfunktsiooni nähtusid ja sümptomeid, nagu hingeldus, ortopnoe, köha süvenemine, kopsuturse, S3-galopp või vatsakese väljutusfraktsiooni langus (vt lõik 4.4).

Kolmes keskses kliinilises uuringus, kus Herceptin’i adjuvantravi kasutati kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3./4. astme südame funktsioonihäirete (eriti sümptomaatilise kongestiivse südamepuudulikkuse) esinemissagedus sarnane patsientidel, kes said ainult kemoteraapiat (st ei saanud Herceptin’i), ning patsientidel, kellele manustati Herceptin’i järjestikku pärast taksaani (0,3...0,4%). Esinemissagedus oli suurim patsientidel, kellele manustati Herceptin’i taksaaniga samal ajal (2,0%). Neoadjuvantravi puhul on Herceptin’i ja väikeseannuselise antratsükliini raviskeemi samaaegse kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Kui Herceptin’i manustati pärast adjuvantravi lõppu, täheldati üheaastases rühmas NYHA III…IV klassi südamepuudulikkust 0,6%-l patsientidest 12-kuulise järelkontrolliperioodi järel. Uuringus BO16348 oli 8-aastase mediaanse järelkontrolliperioodi järel tõsise südame paispuudulikkuse (NYHA III ja IV klass) esinemissagedus 1-aastase Herceptin’i ravi rühmas 0,8% ning kerge sümptomaatilise ja asümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni esinemismäär 4,6%.

Tõsise südame paispuudulikkuse pöördumist (defineeritud kui vähemalt kahe järjestikuse LVEF väärtus ≥ 50% pärast viimast episoodi) täheldati 71,4%-l Herceptin’iga ravitud patsientidest. Kerge sümptomaatilise ja asümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni pöördumist näidati 79,5%-l patsientidest. Ligikaudu 17% kardiaalse düsfunktsiooniga seotud juhtumitest ilmnesid pärast Herceptin’i ravi lõppu. Intravenoosse Herceptin’i kesksetes metastaatilise haiguse uuringutes jäi kardiaalse düsfunktsiooni esinemissagedus vahemikku 9...12%, kui seda kombineeriti paklitakseeliga, võrreldes 1...4%-ga ainult paklitakseeli puhul. Monoteraapia puhul oli esinemissagedus 6...9%. Kardiaalse düsfunktsiooni suurimat esinemissagedust täheldati patsientidel, kes said Herceptin’i koos antratsükliini/tsüklofosfamiidiga (27%), ning see oli märkimisväärselt suurem kui ainult antratsükliini/tsüklofosfamiidi puhul (7...10%). Järgnevas südamefunktsiooni prospektiivse jälgimise uuringus oli sümptomaatilise kongestiivse südamepuudulikkuse esinemissagedus Herceptin’i ja dotsetakseeli saanud patsientidel 2,2% võrreldes 0%-ga ainult dotsetakseeli puhul. Enamik patsiente (79%), kellel tekkis nendes uuringutes kardiaalne düsfunktsioon, paranes pärast südamepuudulikkuse standardravi saamist.

Infusiooniga seotud reaktsioonid, allergilist laadi reaktsioonid ja ülitundlikkus Metastaatilise haiguse korral tekib hinnanguliselt mingit tüüpi infusiooniga seotud reaktsioon ligikaudu 40%-l Herceptin’iga ravitud patsientidest. Samas on enamik infusiooniga seotud reaktsioone kerge kuni keskmise raskusega (NCI-CTC hindamissüsteem) ning ilmneb üldjuhul ravi alguses, st esimese, teise ja kolmanda infusiooni ajal; järgnevate infusioonide puhul esinemissagedus väheneb. Reaktsioonideks on külmavärinad, palavik, hingeldus, hüpotensioon, vilistav hingamine, bronhospasm, tahhükardia, vere hapnikusaturatsiooni langus, respiratoorne distress, lööve, iiveldus, oksendamine ja peavalu (vt lõik 4.4). Erineva raskusega reaktsioonide esinemissagedus erines

uuringute vahel sõltuvalt näidustusest, andmete kogumise metoodikast ja sellest, kas trastuzumabi manustati koos kemoteraapiaga või monoteraapiana. Tavaliselt esimese või teise Herceptin’i infusiooni ajal on tekkinud raskekujulised anafülaktilised reaktsioonid, mis vajavad kohest täiendavat sekkumist (vt lõik 4.4) ja mida on seostatud surmlõppega. Üksikutel juhtudel on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone.

Hematotoksilisus Febriilne neutropeenia, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenia on esinenud väga sageli. Hüpoprotrombineemia esinemissagedus on teadmata. Kui trastuzumabi manustatakse koos dotsetakseeliga pärast antratsükliinravi, võib vähesel määral suureneda neutropeenia risk.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed Herceptin’i kasutamisega seoses tekivad raskekujulised pulmonaalsed kõrvaltoimed, mida on seostatud surmlõppega. Nendeks on (kuid mitte ainult) kopsuinfiltraadid, äge respiratoorne distress- sündroom, pneumoonia, pneumoniit, pleuraefusioon, respiratoorne distress, äge kopsuturse ja hingamispuudulikkus (vt lõik 4.4).

Üksikasjalikud andmed riski minimeerimise meetmete kohta, mis on kooskõlas EL-i riskijuhtimise plaaniga, on toodud lõigus 4.4 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“.

Immunogeensus

Varajases staadiumis rinnanäärmevähi neoadjuvant-adjuvant uuringus (BO22227), mille jälgimisperiood oli enam kui 70 kuud, tekkisid trastuzumabivastased antikehad 10,1%-l (30/296) Herceptin’i intravenoosset ravimvormi saanud patsientidest. Neutraliseerivad trastuzumabivastased antikehad tuvastati pärast ravi algust võetud proovides kahel Herceptin’i intravenoosset ravimvormi saanud patsiendil 30-st.

Nende antikehade kliiniline tähtsus on teadmata. Trastuzumabivastaste antikehade esinemine ei mõjutanud ebasoodsalt Herceptin’i intravenoosse ravimvormi farmakokineetikat, efektiivsust (määrati patoloogilise täieliku ravivastuse [pCR] järgi ning sündmustevaba elulemust EFS) ega ohutust (määrati manustamisega seotud kõrvaltoimete esinemise järgi).

Puuduvad immunogeensuse andmed Herceptin’i kohta maovähi ravis.

Üleminek Herceptin’i intravenoosselt ravimvormilt subkutaansele ravimvormile ja vastupidi

Uuringus MO22982, kus hinnati üleminekut Herceptin’i intravenoosselt ravimvormilt subkutaansele ravimvormile ja vastupidi, oli esmane eesmärk hinnata patsientide eelistust kas trastuzumabi intravenoosse või subkutaanse manustamise suhtes. Selles uuringus uuriti kahte kohorti (üks kohort kasutas subkutaanset ravimvormi viaalis ja teine subkutaanset ravimvormi manustamissüsteemis), kasutades 2 rühmaga ristuva ülesehitusega uuringuplaani, kus 488 patsienti randomiseeriti ühte kahest erinevast kolmenädalaste intervallidega Herceptin’i ravi järjestusest (intravenoosne [tsüklid 1...4]→ subkutaanne [tsüklid 5...8] või subkutaanne [tsüklid 1...4]→ intravenoosne [tsüklid 5...8]). Patsiendid kas ei olnud varem Herceptin’i intravenoosset ravi saanud (20,3%) või olid eelnevalt saanud Herceptin’i intravenoosset ravi (79,7%). Järjestuse intravenoosne → subkutaanne puhul (subkutaanse viaali ja subkutaanse manustamissüsteemi kohordid kombineeritult) oli kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus enne üleminekut (tsüklid 1...4) ja pärast üleminekut (tsüklid 5...8) vastavalt 53,8% ja 56,4%; järjestuse subkutaanne → intravenoosne puhul (subkutaanse viaali ja subkutaanse manustamissüsteemi kohordid kombineeritult) oli kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus enne ja pärast üleminekut vastavalt 65,4% ja 48,7%. Enne ravivahetust (tsüklid 1...4) oli tõsiste kõrvaltoimete, 3. raskusastme kõrvaltoimete ja kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise esinemissagedus väike (< 5%) ning sarnane pärast ravivahetust täheldatuga (tsüklid 5...8). 4. või 5. raskusastme kõrvaltoimeid ei kirjeldatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamisest teatatud. Herceptin’i monoteraapia uuringutes ei manustatud suuremaid üksikannuseid kui 10 mg/kg; metastaatilise maovähiga patsientide kliinilises uuringus on hinnatud säilitusannuse 10 mg/kg manustamist iga 3 nädala järel, millele eelnes 8 mg/kg küllastusannuse manustamine. Neid annuseid taluti hästi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01FD01

Trastuzumab on rekombinantne inimesele omaseks muudetud IgG1-tüüpi monoklonaalne antikeha inimese epidermaalse kasvufaktori retseptori 2 (HER2) vastu. HER2 üleekspressioon on täheldatav 20…30% primaarse rinnanäärmevähi juhtudel. HER2-positiivsuse sageduse uuringud maovähi korral, mis kasutasid immunohistokeemilist (IHC) ja fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) või kromogeenset in situ hübridisatsiooni (CISH), on näidanud HER2-positiivsuse varieeruvust vahemikus 6,8...34,0% IHC ja 7,1...42,6% FISH puhul. Uuringud näitavad, et rinnanäärmevähiga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, on lühem haigusevaba elulemus võrreldes patsientidega, kellel kasvaja HER2 üleekspressiooni ei esine. Retseptori ekstratsellulaarne domeen (ECD, p105) eraldub verre ja on määratav seerumist.

Toimemehhanism

Trastuzumab seondub suure afiinsuse ja spetsiifilisusega alamdomeeniga IV, mis on HER2 ekstratsellulaarse domeeni jukstamembraani regioon. Trastuzumabi seondumine HER2-ga inhibeerib ligandist sõltumatuid HER2 signaaliradasid ja takistab tema ekstratsellulaarse domeeni, mis on HER2 aktivatsioonimehhanism, proteolüütilist lõhustamist. Selle tulemusena inhibeeris trastuzumab nii in vitro uuringutes kui ka loomkatsetes HER2 üleekspressiooniga inimese kasvajarakkude proliferatsiooni. Lisaks on trastuzumab antikeha-sõltuva rakulise tsütotoksilisuse tugevaks mediaatoriks. In vitro tõestati, et trastuzumabi poolt vahendatud antikeha-sõltuv rakuline tsütotoksilisus toimib eelistatult HER2 üleekspressiooniga kasvajarakkude suhtes võrreldes kasvajarakkudega, kus HER2 üleekspressioon puudub. HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine rinnanäärmevähi korral Herceptin’i tuleks kasutada ainult neil patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon või HER2 geeni amplifikatsioon, mis on kindlaks tehtud täpse ja valideeritud analüüsi abil. HER2 üleekspressiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel immunohistokeemilisel (IHC) meetodil (vt lõik 4.4). HER2 geeni amplifikatsiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) või kromogeense in situ hübridisatsiooni (CISH) meetodil. Herceptin’i raviks sobilikel patsientidel esineb tugev HER2 üleekspressioon (IHC 3+) või positiivne FISH või CISH analüüsi tulemus.

Täpsete ja reprodutseeritavate tulemuste kindlustamiseks tuleb määramine läbi viia akrediteeritud laboris, mis on võimeline tagama määramisprotseduuride validatsiooni.

Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks on toodud tabelis 2:

Tabel 2. Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks rinnavähi korral

Punktid Värvuse muutuse kirjeldus HER2 üleekspressiooni 0 Värvuse muutust ei ole või esineb Negatiivne 1+ Nõrk/vaevalt märgatav membraani Negatiivne 2+ Nõrk kuni mõõdukas täielik Ebakindel 3+ Tugev täielik membraani värvuse Positiivne FISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui kasvajaraku HER2 geeni koopiate arvu ja kromosoom 17 koopiate arvu suhe on ≥ 2, või kui HER2 geeni koopiate arv kasvajaraku kohta on üle 4, kui kromosoom 17 kontrolli ei kasutata.

CISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui enam kui 50% kasvajarakkudes on tuuma kohta üle 5 HER2 geeni koopia.

Põhjalikud juhised analüüsi läbiviimise ja tõlgendamise kohta leiate valideeritud FISH ja CISH analüüside pakendi infolehtedest. Kehtida võivad ka HER2 testimise ametlikud soovitused.

Mis tahes muu meetodi puhul, mida võib kasutada HER2 proteiini või geeniekspressiooni hindamiseks, tuleb analüüsid teha ainult laborites, mis tagavad valideeritud meetodite adekvaatse kaasaja nõuetele vastava läbiviimise. Need meetodid peavad kindlasti olema piisavalt täpsed, et demonstreerida HER2 üleekspressiooni ja eristada mõõdukat (tase 2+) HER2 üleekspressiooni tugevast (tase 3+).

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine maovähi korral HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramiseks tuleb kasutada täpset ja valideeritud analüüsi. Esimene soovitatav määramismeetod on IHC ning juhtudel, kui on vaja määrata ka HER2 geeni amplifikatsiooni staatust, tuleb kasutada kas hõbedaga rikastatud in situ hübridisatsiooni (silver-enhanced in situ hybridization, SISH) või FISH meetodit. Kasvaja histoloogia ja morfoloogia paralleelseks hindamiseks on siiski soovitatav kasutada SISH meetodit. Et tagada määramismeetodite validatsioon ning täpsete ja reprodutseeritavate tulemuste saamine, tuleb HER2 määramine läbi viia laboris, kus töötab vastava väljaõppe saanud personal. Täielikud juhised analüüsi teostamise ja tulemuste tõlgendamise kohta sisalduvad kasutatavate HER2 analüüsidega kaasas olevas kasutusjuhendis.

Uuringus ToGA (BO18255) loeti HER2-positiivseteks patsiendid, kelle kasvaja oli IHC 3+ või FISH- positiivne, ning nad kaasati uuringusse. Kliinilise uuringu tulemuste põhjal piirdus kasulik toime patsientidega, kellel oli suurim HER2 valgu üleekspressioon, mida defineeriti kui IHC 3+ või IHC 2+ punktisummat ja positiivset FISH tulemust. Meetodi võrdluse uuringus (uuring D008548) täheldati suurt konkordantsust (> 95%) SISH ja FISH meetodi kasutamisel HER2 geeni amplifikatsiooni määramiseks maovähiga patsientidel.

HER2 üleekspressiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel immunohistokeemilisel (IHC) meetodil. HER2 geeni amplifikatsiooni tuleb määrata in situ hübridisatsiooni, kasutades fikseeritud kasvajalõikudel SISH või FISH meetodil.

Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks on toodud tabelis 3: Tabel 3. Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks maovähi korral

Punktid Operatsiooni käigus võetud Biopsia proov – värvuse HER2 proov – värvuse muutuse muutuse kirjeldus üleekspressiooni kirjeldus hindamine Värvuse muutust ei ole või Puudub värvuse muutus või 0 esineb membraani värvuse membraani värvuse muutus Negatiivne muutus < 10% rakkudest kõikides kasvajarakkudes Nõrk/vaevalt märgatav Kasvajarakkude kogumis membraani värvuse muutus nõrk/vaevalt märgatav 1+ ≥ 10% kasvajarakkudest; membraani värvuse muutus Negatiivne rakud on ainult membraani hoolimata värvunud osas värvust muutnud kasvajarakkude protsendist Nõrk kuni mõõdukas täielik, Kasvajarakkude kogumis nõrk basolateraalne või lateraalne kuni mõõdukas täielik, membraani värvuse muutus basolateraalne või lateraalne 2+ Ebakindel ≥ 10% kasvajarakkudest membraani värvuse muutus Tugev täielik, basolateraalne Kasvajarakkude kogumis tugev või lateraalne membraani täielik, basolateraalne või 3+ värvuse muutus ≥ 10% lateraalne membraani värvuse Positiivne kasvajarakkudest muutus hoolimata värvunud SISH või FISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui kasvajaraku HER2 geeni koopiate arvu ja kromosoom 17 koopiate arvu suhe on ≥ 2. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Herceptin’i on kliinilistes uuringutes kasutatud monoteraapiana metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks, kui kasvajal esineb HER2 üleekspressioon ja üks või enam kemoteraapiaskeemi ei ole andnud soovitud tulemust (ainult Herceptin).

Herceptin’i kombineeritud ravi paklitakseeli või dotsetakseeliga on kasutatud ka rinnanäärmevähiga patsientidel, kes ei ole oma metastaatilise haiguse tõttu eelnevalt kemoteraapiat saanud. Eelnevalt antratsükliinil põhinevat adjuvantset kemoteraapiat saanud patsientidele manustati raviks paklitakseeli (175 mg/m2 infusiooni teel 3 tunni jooksul) koos Herceptin’iga või ilma. Keskses uuringus, kus dotsetakseeli (100 mg/m2 infusiooni teel 1 tunni jooksul) manustati koos Herceptin’iga või ilma, oli 60% patsientidest eelnevalt saanud antratsükliinil põhinevat adjuvantset kemoteraapiat. Patsiente raviti Herceptin’iga kuni haiguse progresseerumiseni.

Herceptin’i efektiivsust kombinatsioonis paklitakseeliga ei ole uuritud patsientidel, kes ei ole eelnevalt adjuvantset antratsükliinravi saanud. Kuid Herceptin’i ja dotsetakseeli kombinatsioon oli patsientidel efektiivne hoolimata sellest, kas nad olid eelnevalt adjuvantset antratsükliinravi saanud või mitte.

kasutatud testis oli kasvajarakkude värvumise aste 2+ või 3+. Patsiente, kellel kasutatud testis oli kasvajarakkude värvumise aste 0 või 1+, ei kaasatud. Enam kui 70%-l kaasatud patsientidest esines 3+ üleekspressioon. Andmete põhjal võib oletada, et ravitulemus on parem patsientidel, kellel HER2 üleekspressioon on kõrgem (3+). Keskses uuringus, kus dotsetakseeli manustati koos Herceptin’iga või ilma, oli põhiline meetod HER2-positiivsuse määramiseks immuunhistokeemia. Vähestel patsientidel kasutati fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH). 87% sellesse uuringusse lülitunud patsientidest olid IHC 3+ kasvajaga ja 95% IHC 3+ kasvajaga ja/või FISH-positiivsed.

Iganädalane annustamine metastaatilise rinnanäärmevähi puhul Tabelis 4 on toodud monoteraapia ja kombinatsioonravi efektiivsuse tulemused:

Tabel 4. Monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsuse tulemused

Näitaja Monoteraapia Kombinatsioonravi

Ravile allumine 18% 49% 17% 61% 34% (95% CI) (13…25) (36…61) (9…27) (50…71) (25…45)

Ravivastuse 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 kestuse mediaan (5,6…10,3) (7,3…8,8) (3,7…7,4) (9,3…15,0) (4,6…7,6) (kuudes) (95% CI) AP mediaan 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (kuudes) (95% CI) (2,6…3,5) (6,2…12,0) (2,0…4,4) (9,2…13,5) (5,4…7,2)

Elulemuse mediaan 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (kuudes) (95% CI) (12,3…ne) (18,6…33,7) (11,2…23,8) (27,3…40,8) (19,1…30,8) AP – aeg progresseerumiseni; „ne“ näitab, et tulemust ei saa hinnata või on veel määramata.

Kombinatsioonravi Herceptin’i ja anastrosooliga Herceptin’i on uuritud kombinatsioonis anastrosooliga HER2 üleekspressiooniga, hormoon-retseptor (st östrogeen-retseptor (ÖR) ja/või progesteroon-retseptor (PR)) positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga menopausi järgses eas patsientidel esmavaliku ravis. Progressioonivaba elulemus kahekordistus Herceptin’i pluss anastrosooli grupis võrreldes anastrosooli monoteraapiaga (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Teised näitajad, mille osas kombinatsioonravi paremaid tulemusi andis, olid: üldine ravivastus (16,5% versus 6,7%); kliinilise paranemise määr (42,7% versus 27,9%); aeg progressioonini (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Ravivastuse saabumise aja ja kestuse osas uuringugruppide vahel erinevusi ei täheldatud. Keskmine üldine elulemus pikenes kombinatsioonravi saanud patsientidel 4,6 kuud. Erinevus ei olnud statistiliselt oluline, kuid siiski läksid enam kui pooled anastrosooli monoteraapiana saanud patsientidest peale haiguse progresseerumist üle Herceptin’i sisaldavale raviskeemile.

Annustamine kolmenädalaste intervallidega metastaatilise rinnanäärmevähi puhul Mittevõrdlevate monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 5: Tabel 5. Mitte võrdlevate monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsuse tulemused

Näitaja Monoteraapia Kombinatsioonravi Ravile allumine 24% 27% 59% 73% (95% CI) (15…35) (14…43) (41…76) (63…81)

Ravivastuse 10,1 7,9 10,5 13,4 kestuse mediaan (2,8…35,6) (2,1…18,8) (1,8…21) (2,1…55,1) (kuudes) (vahemik) AP mediaan 3,4 7,7 12,2 13,6 (kuudes) (95% (2,8…4,1) (4,2…8,3) (6,2…ne) (11…16) CI)

Elulemuse ne ne ne 47,3 mediaan (32…ne) (kuudes) (95% CI) AP – aeg progresseerumiseni; „ne“ näitab, et tulemust ei saa hinnata või on veel määramata. 1. Uuring WO16229: küllastusannus 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga 3 nädala järel 2. Uuring MO16982: küllastusannus 6 mg/kg nädalas 3 nädala jooksul; millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga 3 nädala järel

3. Uuring BO15935

4. Uuring MO16419

Haiguse progresseerumise paikmed Haiguse progresseerumist maksas esines märkimisväärselt harvem patsientidel, kes said raviks Herceptin’i ja paklitakseeli kombinatsiooni, võrreldes ainult paklitakseeliga (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Herceptin’i ja paklitakseeliga ravitud patsientidel esines sagedamini haiguse progresseerumist kesknärvisüsteemis, võrreldes ainult paklitakseeli saanutega (12,6% versus 6,5%; p = 0,377).

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk (adjuvantravi)

Varajases staadiumis rinnanäärmevähki defineeritakse kui mittemetastaseerunud primaarset invasiivset rinnanäärme kartsinoomi. Herceptin’i kasutamist adjuvantravina uuriti neljas suures mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus:

Uuringu BO16348 eesmärk oli võrrelda ühe ja kahe aasta jooksul iga kolme nädala järel manustatud Herceptin’i ravi vaatlusega HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni, kemoteraapiat ja kiiritusravi (kui on kohaldatav). Lisaks tehti kahe aasta pikkuse Herceptin’i ravi ja ühe aasta pikkuse Herceptin’i ravi võrdlus. Herceptin’i gruppi määratud patsiendid said küllastusannusena 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga kolme nädala järel kas ühe või kahe aasta jooksul.

Kombineeritud analüüsi hõlmavate uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 eesmärk oli uurida kliinilist kasulikkust Herceptin’i ravi kombineerimisel paklitakseeliga pärast AC kemoteraapiat, peale selle hinnati NCCTG N9831 uuringus ka Herceptin’i lisamist järjestikku AC→P kemoteraapiale HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni.
Uuringu BCIRG 006 eesmärk oli uurida Herceptin’i ravi kombineerimist dotsetakseeliga kas pärast AC kemoteraapiat või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni.

Uuringus HERA piirdus varajases staadiumis rinnanäärmevähk opereeritava primaarse invasiivse rinnanäärme adenokartsinoomiga, mille läbimõõt oli vähemalt 1 cm, ning kaenlaalused lümfisõlmed olid haaratud või mitte.

Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsis piirdus varajases staadiumis rinnanäärmevähk opereeritava suure riskiga rinnanäärmevähiga, mida määratleti kui HER2-positiivset ja kaenlaaluste lümfisõlmede haaratusega vähki või HER2-positiivset ja suure riski tunnustega lümfisõlmede haaratuseta vähki (kasvaja suurus > 1 cm ja östrogeenretseptor-negatiivne või kasvaja suurus > 2 cm hoolimata hormonaalsest staatusest).

Uuringus BCIRG 006 määratleti HER2-positiivset varajases staadiumis rinnanäärmevähki kui lümfisõlmede haaratusega vähki või suure riskiga lümfisõlmede haaratuseta (pN0) vähki, mille puhul esineb vähemalt üks järgmistest teguritest: kasvaja suurus üle 2 cm, östogeenretseptor- ja progesteroonretseptor-negatiivne, histoloogiline ja/või nukleaarne aste 2...3 või vanus < 35 aasta).

Uuringu BO16348 efektiivsuse tulemuste kokkuvõte pärast mediaanset 12-kuulist* ja 8-aastast** järelkontrolli on esitatud tabelis 6: Tabel 6. Efektiivsuse tulemused uuringust BO16348

Näitaja Vaatlus Herceptin Vaatlus Herceptin Haigusvaba elulemus

Tüsistustega patsientide arv 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
Tüsistusteta patsientide arv 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus 0,54 0,76 vaatlus

Retsidiivivaba elulemus

Tüsistustega patsientide arv 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
Tüsistusteta patsientide arv 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus 0,51 0,73 vaatlus Pikaajaline haigusvaba elulemus

Tüsistustega patsientide arv 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
Tüsistusteta patsientide arv 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus 0,50 0,76 vaatlus

Üldine elulemus (surm)

Tüsistustega patsientide arv 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
Tüsistusteta patsientide arv 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

P-väärtus versus vaatlus 0,24 0,0005 Riskitiheduste suhe versus 0,75 0,76 vaatlus * 1-aastane versus vaatlus haigusvaba elulemuse kaasuv esmane tulemusnäitaja täitis ettemääratud statistilist piiri. ** Lõplik analüüs (sh 52% vaatlusrühma patsientide ristsiire Herceptin’iga). *** Üldise valimi suuruses on näha erinevusi pärast lõpptähtaega 12-kuuliseks mediaanseks järelkontrolliks randomiseeritud patsientide väikese arvu tõttu. Efektiivsuse tulemused vahepealsest efektiivsuse analüüsist ületasid protokollis ettemääratud statistilise piiri võrdluses 1-aastase Herceptin’i ravi ja vaatluse vahel. Mediaanse 12-kuulise järelkontrolli järel oli haigusvaba elulemuse riskitiheduste suhe 0,54 (95% CI 0,44…0,67), mis on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 2-aastase elulemuse puhul tähendab 7,6-protsendilist erinevust (85,8% versus 78,2%) Herceptin’i grupi kasuks.

Lõplik analüüs tehti pärast mediaanset 8-aastast järelkontrolli, milles näidati, et 1-aastane Herceptin’i ravi on seotud 24% riski vähenemisega võrreldes ainult vaatlusrühmaga (HR = 0,76, 95% CI 0,67…0,86). See on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 8-aastase elulemuse puhul tähendab 6,4-protsendilist erinevust 1-aastase Herceptin’i ravi kasuks.

Selles lõplikus analüüsis ei näidanud Herceptin’ ravi pikendamine 2 aastani lisakasu võrreldes 1-aastase raviga [haigusvaba elulemuse 2 aastat versus 1 aasta HR ravikavatsusega populatsioonis oli 0,99 (95% CI 0,87…1,13), p-väärtus = 0,9 ja üldise elulemuse HR = 0,98 (0,83…1,15),

p-väärtus = 0,78]. Asümptomaatilise südame düsfunktsiooni esinemismäär oli 2-aastase ravi rühmas suurenenud (8,1% versus 4,6% 1-aastase ravi rühmas). Rohkem patsiente koges 2-aastase ravi rühmas vähemalt ühte 3. või 4. astme kõrvaltoimet (20,4%) võrreldes 1-aastase ravi rühmaga (16,3%). Uuringutes NSABP B-31 ja NCCTG N9831 manustati Herceptin’i kombinatsioonis paklitakseeliga pärast AC kemoteraapiat.

Doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi manustati samal ajal järgmiselt:

doksorubitsiin intravenoosse boolusena annuses 60 mg/m2 iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul;

intravenoosne tsüklofosfamiid annuses 600 mg/m2 30 minuti jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul.

Paklitakseeli kombinatsioonis Herceptin’iga manustati järgmiselt:

intravenoosne paklitakseel – 80 mg/m2 intravenoosse püsiinfusioonina, manustatuna iga nädal 12 nädala jooksul;

intravenoosne paklitakseel – 175 mg/m2 intravenoosse püsiinfusioonina, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul (iga tsükli 1. päeval).

Tabelis 7 on toodud kokkuvõte uuringute NSABP B-31 ja NCCTG 9831 kombineeritud analüüsi efektiivsuse tulemustest haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi* ajal. Keskmine järelkontrolli kestus oli 1,8 aastat AC→P grupi patsientidel ja 2,0 aastat AC→PH grupi patsientidel.

Tabel 7. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi efektiivsuse tulemuste kokkuvõte haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi* ajal

Näitaja AC→P AC→PH Riskitiheduste suhe Haigusvaba elulemus Patsientide arv (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59) Kaugmetastaasid Patsientide arv 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60) Surm (üldise elulemuse juhtum): 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48; 0,92) Patsientide arv p = 0,014** A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; H: trastuzumab * järelkontrolli kestuse mediaanväärtused AC→P grupi patsientidel 1,8 aastat ja AC→PH grupi patsientidel 2,0 aastat ** Üldise elulemuse p-väärtus ei ületanud AC→PH ja AC→P võrdluse ettemääratud statistilist piiri Esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) puhul viis Herceptin’i lisamine paklitakseeli kemoteraapiale haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemiseni. Riskitiheduste suhe on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 3-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 11,8%-list erinevust (87,2% versus 75,4%) AC→PH (Herceptin’i) grupi kasuks. Ohutusandmete uuendamise ajal pärast keskmiselt 3,5...3,8 aastat kestnud järelkontrolli kinnitab haigusvaba elulemuse analüüs uuesti haigusvaba elulemuse lõplikus analüüsis näidatud kasu suurust. Hoolimata üleminekust Herceptin’ile kontrollgrupis viis Herceptin’i lisamine paklitakseeli kemoteraapiale haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemiseni. Herceptin’i lisamine paklitakseeli kemoteraapiale viis ka surma riski 37% vähenemiseni.

Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi andmetel põhinev üldise elulemuse ettemääratud lõplik analüüs viidi läbi siis, kui oli esinenud 707 surmajuhtumit (järelkontrolli kestuse mediaanväärtus 8,3 aastat AC→PH grupis). AC→PH ravi tulemusena paranes üldine elulemus statistiliselt olulisel määral AC→P raviga võrreldes (stratifitseeritud riski suhtarv [HR] = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; logaritmiline astak-p-väärtus < 0,0001). 8 aasta möödudes oli elulemuse määr AC→PH grupis hinnanguliselt 86,9% ja AC→P grupis 79,4%; absoluutne kasu 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%). Tabelis 8 on toodud uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsil põhinevad lõplikud üldise elulemuse tulemused: Tabel 8. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi andmetel põhinev lõplik üldise elulemuse analüüs

Näitaja AC→P AC→PH p-väärtus versus Riski suhtarv Surm (üldise elulemuse juhtum): Patsientide arv (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; H: trastuzumab

Haigusvaba elulemuse analüüs viidi läbi ka üldise elulemuse lõpliku analüüsi ajal uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi põhjal. Uuendatud haigusvaba elulemuse analüüsi tulemused (stratifitseeritud HR = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) näitasid sarnast kasu haigusvaba elulemuse osas võrreldes lõpliku esmase haigusvaba elulemuse analüüsiga hoolimata sellest, et 24,8% AC→P rühma patsientidest läks üle Herceptin’ile. 8 aasta möödudes oli haigusvaba elulemuse määr hinnanguliselt 77,2% (95% CI: 75,4, 79,1) AC→PH rühmas; absoluutne kasu 11,8% AC→P rühmaga võrreldes.

Uuringus BCIRG 006 manustati Herceptin’i kas kombinatsioonis dotsetakseeliga pärast AC kemoteraapiat (AC→DH) või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga (DCarbH).

Dotsetakseeli manustati järgmiselt:

intravenoosne dotsetakseel – 100 mg/m2 intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul (esimese dotsetakseelitsükli 2. päeval, seejärel iga järgneva tsükli 1. päeval)

intravenoosne dotsetakseel – 75 mg/m2 intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 6 tsükli jooksul (esimese tsükli 2. päeval, seejärel iga järgneva tsükli 1. päeval)

millele järgnes:

karboplatiin – AUC sihtväärtuse = 6 mg/ml/min juures, manustatuna intravenoosse infusiooni teel 30...60 minuti jooksul, mida korratakse iga 3 nädala järel kokku kuue tsükli jooksul

Herceptin’i manustati iga nädal koos kemoteraapiaga ja seejärel kolmenädalaste intervallide järel kokku 52 nädala jooksul.

Tabelites 9 ja 10 on toodud kokkuvõte uuringu BCIRG 006 efektiivsuse tulemustest. Keskmine järelkontrolli kestus oli 2,9 aastat AC→D grupis ning 3,0 aastat AC→DH ja DCarbH gruppides.

Tabel 9. Ülevaade uuringu BCIRG 006 efektiivsusanalüüsidest AC→D versus AC→DH

Näitaja AC→D AC→DH Riskitiheduste Haigusvaba elulemus Patsientide arv 195 134 0,61 (0,49; 0,77) Kaugmetastaasid Patsientide arv 144 95 0,59 (0,46; 0,77) Surm (üldise elulemuse juhtum) Patsientide arv 80 49 0,58 (0,40; 0,83)

AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel; AC→DH = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel pluss trastuzumab; CI = usaldusvahemik

Tabel 10. Ülevaade uuringu BCIRG 006 efektiivsusanalüüsidest AC→D versus DCarbH

Parameeter AC→D DCarbH Riskitiheduste Haigusvaba elulemus Patsientide arv 195 145 0,67 (0,54; 0,83) Kaugmetastaasid Patsientide arv 144 103 0,65 (0,50; 0,84) Surm (üldise elulemuse juhtum) Patsientide arv 80 56 0,66 (0,47; 0,93)

AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel; DCarbH = dotsetakseel, karboplatiin ja trastuzumab; CI = usaldusvahemik

Uuringu BCIRG 006 esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) puhul on riskitiheduste suhe tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 3-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 5,8-punktilist erinevust (86,7% versus 80,9%) AC→DH (Herceptin’i) grupi kasuks ja 4,6%-list erinevust (85,5% versus 80,9%) DCarbH (Herceptin’i) grupi kasuks võrreldes AC→D’ga.

Uuringus BCIRG 006 oli 213/1075 patsiendil DCarbH (TCH) grupis, 221/1074 patsiendil AC→DH (AC→TH) grupis ja 217/1073 patsiendil AC→D (AC→T) grupis Karnofsky sooritusvõime ≤ 90 (80 või 90). Selles patsientide alagrupis ei täheldatud kasu haigusvaba elulemuse osas (riskitiheduste suhe = 1,16, 95% CI [0,73; 1,83] DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); riskitiheduste suhe 0,97, 95% CI [0,60; 1,55] AC→DH (AC→TH) versus AC→D).

Lisaks tehti NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi andmestikule uuriv post hoc analüüs, milles kombineeriti haigusvaba elulemuse sündmused ja sümptomaatilised kardiaalsed sündmused, mis on kokku võetud tabelis 11: Tabel 11. NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi andmestiku uuriv post hoc analüüs, milles kombineeriti haigusvaba elulemuse sündmused ja sümptomaatilised kardiaalsed sündmused

Esmase tõhususanalüüsi haigusvaba elulemuse 0,48 0,61 0,67 riskitiheduste suhted (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83) (95% CI) p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003 p-väärtus Pikaajalise järelkontrolli efektiivsusanalüüs** Haigusvaba elulemuse riskitiheduste suhted 0,61 0,72 0,77 (95% CI) (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90) p-väärtus p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011 Post hoc uuriv analüüs koos haigusvaba elulemuse ja sümptomaatiliste kardiaalsete sündmustega Pikaajaline järelkontroll** 0,67 0,77 0,77 Riskitiheduste suhted (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90) (95% CI) A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; D: dotsetakseel; Carb: karboplatiin; H: trastuzumab; CI = usaldusvahemik * Haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi ajal. Järelkontrolli kestuse mediaanväärtus oli 1,8 aastat AC→P grupis ja 2,0 aastat AC→PH grupis ** Pikaajalise järelkontrolli kestuse mediaanväärtus kombineeritud analüüsi kliinilistes uuringutes oli 8,3 aastat (vahemik: 0,1...12,1) AC→PH harus ja 7,9 aastat (vahemik: 0,0...12,2) AC→P harus. Pikaajalise järelkontrolli kestuse mediaanväärtus uuringus BCIRG 006 oli 10,3 aastat nii AC→D (vahemik: 0,0...12,6) kui DCarbH (vahemik: 0,0...13,1) harus ning 10,4 aastat (vahemik: 0,0...12,7) AC→DH harus. Varases staadiumis rinnanäärmevähk (neoadjuvant-adjuvantravi) Seni puuduvad Herceptin’i efektiivsust võrdlevad tulemused ravimi manustamisel koos kemoteraapiaga adjuvantravina ja neoadjuvant-/adjuvantravina. Neoadjuvant-adjuvantravi mitmekeskuselise randomiseeritud uuringu MO16432 eesmärk oli hinnata samaaegselt manustatud Herceptin’i ja neoadjuvantse kemoteraapia, mis sisaldas nii antratsükliini kui taksaani ning millele järgnes adjuvantravina Herceptin (ravi kestis kokku 1 aasta), kliinilist tõhusust. Uuringusse kaasati esmaselt diagnoositud lokaalselt kaugelearenenud (III staadium) või põletikulise rinnanäärmevähiga patsiendid. HER2+ kasvajatega patsiendid randomiseeriti saama kas neoadjuvantset kemoteraapiat koos neoadjuvantse-adjuvantse Herceptin’iga või ainult neoadjuvantset kemoteraapiat. Uuringus MO16432 manustati Herceptin’i (8 mg/kg küllastusannus, millele järgnes 6 mg/kg säilitusannuse manustamine iga 3 nädala järel) samaaegselt 10 tsükli neoadjuvantse kemoteraapiaga järgmiselt:

doksorubitsiin 60 mg/m2 ja paklitakseel 150 mg/m2, manustatuna kolmenädalaste intervallidega 3 tsükli jooksul,

millele järgnes

paklitakseel 175 mg/m2, manustatuna kolmenädalaste intervallidega 4 tsükli jooksul,

millele järgnes

CMF 1. ja 8. päeval iga 4 nädala järel 3 tsükli jooksul,

millele pärast operatsiooni järgnesid

täiendavad tsüklid adjuvantse Herceptin’iga (et ravi kestaks ühe aasta).

Tabelis 12 on toodud kokkuvõte uuringust MO16432 saadud efektiivsuse tulemustest. Keskmine järelkontrolli kestus Herceptin’i grupis oli 3,8 aastat. Tabel 12. Uuringu MO16432 efektiivsuse tulemused

Näitaja Kemoteraapia + Ainult Tüsistustevaba elulemus Riskitiheduste Tüsistusega patsientide arv 46 59 0,65 (0,44; 0,96) Täielik ravivastus kokku* 40% 20,7% P = 0,0014 (95% CI) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2) Üldine elulemus Riskitiheduste Tüsistusega patsientide arv 22 33 0,59 (0,35; 1,02) * defineeriti kui igasuguse invasiivse vähi puudumist nii rinnanäärmes kui kaenlaalustes lümfisõlmedes

Absoluutne kasu – 13 protsendipunkti Herceptin’i grupi kasuks – arvutati 3-aastase tüsistustevaba elulemuse põhjal (65% versus 52%).

Metastaatiline maovähk

Herceptin’i on uuritud ühes randomiseeritud, avatud III faasi uuringus ToGA (BO18255) kombinatsioonis kemoteraapiaga võrreldes ainult kemoteraapiaga.

Kemoteraapiat manustati järgmiselt:

kapetsitabiin – 1000 mg/m2 suu kaudu kaks korda päevas 14 päeva jooksul iga 3 nädala järel 6 tsüklit (iga tsükli 1. päeva õhtust kuni 15. päeva hommikuni)

intravenoosne 5-fluorouratsiil – 800 mg/m2/päevas intravenoosse püsiinfusioonina 5 päeva jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 6 tsüklit (iga tsükli päevadel 1...5)

Kumbagi manustati koos:

tsisplatiiniga – 80 mg/m2 iga 3 nädala järel 6 tsüklit iga tsükli 1. päeval.

Tabelis 13 on esitatud uuringu BO18225 efektiivsuse tulemuste kokkuvõte:

Tabel 13. Uuringu BO18225 efektiivsuse tulemused

Näitaja FP FP+H HR (95% CI) p-väärtus Üldise elulemuse mediaan 11,1 13,8 0,74 (0,60…0,91) 0,0046 kuudes Progressioonivaba 5,5 6,7 0,71 (0,59…0,85) 0,0002 elulemuse mediaan kuudes Haiguse 5,6 7,1 0,70 (0,58…0,85) 0,0003 progresseerumiseni kulunud aja mediaan kuudes Üldine ravivastuse 34,5% 47,3% 1,70a (1,22; 2,38) 0,0017 sagedus,% Ravivastuse kestuse 4,8 6,9 0,54 (0,40…0,73) < 0,0001 mediaan kuudes FP + H: fluoropürimidiin/tsisplatiin + Herceptin FP: fluoropürimidiin/tsisplatiin a Riskitiheduste suhe Uuringusse värvati patsiendid, kes ei olnud eelnevalt saanud mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivse mitteopereeritava lokaalselt levinud või retsidiveerunud ja/või metastaatilise, kuratiivsele ravile allumatu adenokartsinoomi ravi. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mida defineeriti kui aega randomiseerimise päevast kuni mis tahes põhjusel tekkinud surma päevani. Analüüsi teostamise ajal oli surnud kokku 349 randomiseeritud patsienti: 182 patsienti (62,8%) kontrollgrupis ja 167 patsienti (56,8%) ravigrupis. Enamus surmajuhtusid oli tingitud vähiga seotud tüsistustest.

Post-hoc alagrupi analüüsid näitavad, et positiivne ravitoime piirdub suurema HER2 valgu ekspressiooniga kasvajatega (IHC 2+/FISH+ või IHC 3+). Suure HER2 ekspressiooniga grupis oli üldise elulemuse mediaan 11,8 kuud versus 16 kuud, HR 0,65 (95% CI 0,51...0,83) ja progressioonivaba elulemuse mediaan 5,5 kuud versus 7,6 kuud, HR 0,64 (95% CI 0,51...0,79) vastavalt FP versus FP + H puhul. Üldise elulemuse osas oli HR 0,75 (95% CI 0,51...1,11) IHC 2+/FISH+ grupis ja HR oli 0,58 (95% CI 0,41...0,81) IHC 3+/FISH+ grupis.

Uurivas alagrupi analüüsis, mis viidi läbi uuringu ToGA (BO18255) raames, puudus ilmne kasu üldisele elulemusele, kui Herceptin lisati patsientide raviskeemi, kellel oli uuringueelselt ECOG sooritusvõime 2 [HR 0,96 (95% CI 0,51...1,79], mittemõõdetav [HR 1,78 (95% CI 0,87...3,66) ja lokaalselt kaugelearenenud haigus [HR 1,20 (95% CI 0,29...4,97]. Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Herceptin’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärme- ja maovähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Trastuzumabi farmakokineetikat hinnati populatsiooni farmakokineetilise mudeli analüüsi põhjal, kus kasutati 1582 isikult saadud kombineeritud andmeid. Nende hulka kuulsid HER2-positiivse metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi, kaugelearenenud maovähi või teiste kasvajavormidega patsiendid ning terved vabatahtlikud, kes said 18-s I, II ja III faasi uuringus intravenoosselt manustatavat Herceptin’i. Trastuzumabi kontsentratsiooni-aja profiili kirjeldas kahekambriline mudel paralleelse lineaarse ja mittelineaarse eliminatsiooniga tsentraalsest kambrist. Mittelineaarse eliminatsiooni tõttu suurenes kogukliirens kontsentratsiooni vähenemisel. Seetõttu ei saa tuletada trastuzumabi poolväärtusaja konstantset väärtust. t väheneb kontsentratsiooni

vähenemisel manustamisintervalli jooksul (vt tabel 16). Metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel olid sarnased farmakokineetilised parameetrid (nt kliirens [CL], tsentraalne jaotusruumala [V ]) ja populatsiooni prognoositud püsiva plasmakontsentratsiooni väärtused (C , C ja AUC). Lineaarne kliirens olid 0,136 l/päevas metastaatilise rinnanäärmevähi, min max 0,112 l/päevas varajases staadiumis rinnanäärmevähi ja 0,176 l/päevas kaugelearenenud maovähi puhul. Mittelineaarse eliminatsiooni parameeterväärtused olid 8,81 mg/päevas maksimaalse eliminatsiooni kiiruse (V ) ja 8,92 µg/ml Michaelis-Menteni konstandi (K ) kohta metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel. Tsentraalne jaotusruumala oli 2,62 l metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel ning 3,63 l kaugelearenenud maovähiga patsientidel. Lõplikus populatsiooni farmakokineetilises mudelis tuvastati lisaks primaarsele kasvaja tüübile trastuzumabi plasmakontsentratsiooni mõjutavate statistiliselt oluliste kaasmuutujatena kehakaal, seerumi asparaataminotransferaasi ja albumiini sisaldus. Kuid nende kaasmuutujate toime ulatus trastuzumabi plasmakontsentratsioonile näitab, et nendel kaasmuutujatel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet transtuzumabi kontsentratsioonile. Populatsiooni prognoositud farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni väärtused (mediaan koos 5.-95. protsentiiliga) ja farmakokineetilised parameeterväärtused kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide puhul (C ja C ) metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel, kes said heaks kiidetud iganädalast ja kolmenädalaste intervallidega raviskeemi, on toodud tabelis 14 (1. tsükkel), tabelis 15 (püsiv plasmakontsentratsioon) ja tabelis 16 (farmakokineetilised parameetrid) allpool. Tabel 14. Populatsiooni prognoositud 1. tsükli farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni väärtused (mediaan koos 5.-95. protsentiiliga) Herceptin’i intravenoossete raviskeemide puhul metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel Raviskeem Primaarne kasvaja N C min C max AUC 0...21 päeva Metastaatiline 28,7 182 1376 rinnanäärmevähk (2,9…46,3) (134…280) (728…1998) 8 mg/kg + 6 mg/kg iga Varajases 3 nädala staadiumis 390 järel rinnanäärmevähk Kaugelearenenud 23,1 132 1109 Metastaatiline 37,4 76,5 1073 rinnanäärmevähk (8,7…58,9) (49,4…114) (597…1584) 4 mg/kg + 2 mg/kg iganädalaselt 38,9 76,0 1074 rinnanäärmevähk

Tabel 15. Populatsiooni prognoositud püsiva plasmakontsentratsiooni farmakokineetilised väärtused (mediaan koos 5.-95. protsentiiliga) Herceptin’i intravenoossete raviskeemide puhul metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel

Raviskeem Primaarne N C min,ss* C max,ss** 0...21 päe s v s, a saabumiseni kasvaja tüüp (µg/ml) (µg/ml) Metastaatiline rinnanäärme- 805 12 8 mg/kg + Varajases 6 mg/kg iga staadiumis 53,8 184 1927 3 nädala rinnanäärme- (28,7…85,8) (134…247) (1332…2771) järel vähk Kaugele- arenenud 274 9 maovähk Metastaatiline rinnanäärme- 805 12 4 mg/kg + 2 mg/kg Varajases iganädalasel staadiumis 72,6 115 1893 t rinnanäärme- (46…109) (82,6…160) (1309…2734) *C – C püsiva plasmakontsentratsiooni seisundis min,ss min **C = C püsiva plasmakontsentratsiooni seisundis max,ss max ***aeg 90% püsiva plasmakontsentratsiooni saabumiseni Tabel 16. Populatsiooni prognoositud farmakokineetilised parameeterväärtused püsiva plasmakontsentratsiooni seisundis Herceptin’i intravenoossete raviskeemide puhul metastaatilise ja varajases staadiumis rinnanäärmevähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel Raviskeem Primaarne kasvaja tüüp N max,ss kuni C min,ss 8 mg/kg + 6 mg/kg iga 390 0,158…0,253 17,5…26,6 3 nädala järel 4 mg/kg + 2 mg/kg iganädalaselt

Trastuzumabi väljaviimine organismist

Trastuzumabi organismist väljaviimise perioodi hinnati pärast iganädalast või kolmenädalaste intervallidega intravenoosset raviskeemi, kasutades populatsiooni farmakokineetilist mudelit. Nende simulatsioonide tulemused näitavad, et vähemalt 95% patsientidest saavutavad kontsentratsioonid alla 1 μg/ml (ligikaudu 3% populatsiooni prognoositud C väärtusest või ligikaudu 97% väljaviimisel organismist) 7 kuuga. Tsirkuleeriv HER2-ECD Kaasmuutujate uurivad analüüsid ainult patsientide alamrühma kohta saadud andmetega näitasid, et suurema eraldunud HER2-ECD tasemega patsientidel oli kiirem mittelineaarne kliirens (madalam K ) (P < 0,001). Esines korrelatsioon eraldunud antigeeni ja SGOT/AST taseme vahel; eraldunud antigeeni mõju kliirensile võib osaliselt seletada SGOT/AST tasemega. Metastaatilise maovähiga patsientidel täheldatud eraldunud HER2-ECD ravieelne tase oli sarnane metastaatilise rinnanäärmevähi ja varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel täheldatuga, samuti puudus ilmne mõju trastuzumabi kliirensile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni kuus kuud kestnud uuringutes ei ilmnenud ägedat või kroonilist annusest sõltuvat toksilisust. Teratogeensusuuringutes, emaslooma fertiilsuse või hilisgestatsioonitoksilisuse/platsentaarbarjääri läbivuse uuringutes ei ilmnenud kahjulikku toimet reproduktsioonivõimele. Herceptin ei ole genotoksiline. Uuringus trehaloosiga ei avaldanud see peamine abiaine mingit toksilist toimet.

Herceptin’i kartsinogeensust ega mõju isaslooma fertiilsusele ei ole pikaajalistes loomkatsetes uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Histidiin α,α-trehaloosdihüdraat Polüsorbaat 20 (E432)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega lahjendada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Mitte lahjendada glükoosi sisaldavate lahustega, kuna need põhjustavad proteiini agregatsiooni.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 4 aastat.

Aseptiline manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine: Pärast aseptilist manustamiskõlblikuks muutmist steriilses süstevees on lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C.

Pärast aseptilist lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust sisaldavates polüvinüülkloriid-, polüetüleen- või polüpropüleenkottides on Herceptin’i keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud kuni 30 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril alla 30 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb Herceptin’i infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja ning ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Valmistatud lahusel mitte lasta külmuda.

Avatud ravimpreparaadi säilitamistingimused vt lõigud 6.3 ja 6.6.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Herceptin’i viaal: I tüüpi läbipaistvast klaasist 15 ml viaal butüülkummist korgiga, mis on kaetud fluorovaigust kilega, sisaldab 150 mg trastuzumabi.

Karbis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Herceptin i.v. on saadaval steriilsetes, säilitusainevabades ja mittepürogeensetes ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaalides.

Manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise protseduuri peab läbi viima vajalikke aseptika nõudeid järgides. Hoolikalt tuleb jälgida, et tagataks valmistatud lahuste steriilsus. Kuna ravim ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid ega bakteriostaatilisi aineid, tuleb järgida aseptika nõudeid.

Aseptiline ettevalmistus, käsitsemine ja säilitamine: Infusiooni ettevalmistamisel tuleb tagada aseptiline käitsemine. Ettevalmistus:

viiakse läbi väljaõppinud töötaja poolt aseptilistes tingimustes vastavalt hea tava eeskirjadele, eriti parenteraalsete ravimite aseptilisel ettevalmistamisel
valmistatakse laminaarse õhuvooluga tõmbekapis või bioohutuskapis, kasutades standardseid ettevaatusabinõusid veenisisese aine ohutul käitlemisel
järgneb ettevalmistatud lahuse nõuetekohane säilitamine veenisisese infusiooni jaoks, et tagada aseptiliste tingimuste säilimine

Herceptin’i viaali sisu lahustatakse 7,2 ml steriilses süstevees (ei ole pakendile lisatud). Teiste lahustite kasutamist tuleb vältida. Lahustamisel saadakse 7,4 ml lahust ühekordseks kasutamiseks, mis sisaldab ligikaudu 21 mg/ml trastuzumabi, pH-ga ligikaudu 6,0. 4%-line lahuse liig viaalis kindlustab, et igast viaalist saab 150 mg annuse.

Herceptin’i tuleb lahustamise ajal käsitseda ettevaatlikult. Liigne vahutekitamine lahustamisel või valmislahuse raputamine võib raskendada vajaliku koguse väljatõmbamist viaalist.

Valmistatud lahusel mitte lasta külmuda. Aseptilise lahustamise juhised:

1) Kasutades steriilset süstalt, süstida aeglaselt 7,2 ml steriilset süstevett lüofiliseeritud Herceptin’i

sisaldavasse viaali, suunates joa lüofilisaadile.

2) Lahustumise soodustamiseks pöörata viaali ettevaatlikult. MITTE LOKSUTADA!

Vähese vahu teke lahustamisel on tavaline. Pärast lahustamist peab viaalil laskma seista ligikaudu 5 minutit. Herceptin’i valmislahus on värvitu kuni kahvatukollane läbipaistev vedelik, mis ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi. Valmistatud lahuse aseptilise lahjendamise juhised Arvutage vajalik lahuse kogus:

küllastusannuseks (4 mg trastuzumabi/kg) või järgnevaks iganädalaseks annuseks (2 mg trastuzumabi/kg) järgnevalt:

Kogus (ml) = kehakaal (kg) x annus (küllastusannuseks 4 mg/kg või säilitusannuseks 2 mg/kg)

küllastusannuseks (8 mg trastuzumabi/kg) või järgnevaks iga 3 nädala järel manustatavaks annuseks (6 mg trastuzumabi/kg) järgnevalt:

Kogus (ml) = kehakaal (kg) x annus (küllastusannuseks 8 mg/kg või säilitusannuseks 6 mg/kg)

Steriilse nõela ja süstla abil tõmmatakse viaalist välja vajalik kogus lahust ja lisatakse infusioonikotti, mis sisaldab 250 ml 0,9% naatriumkloriidilahust. Glükoosi sisaldavaid lahuseid ei tohi kasutada (vt lõik 6.2). Lahuste segunemiseks tuleb kotti pöörata ettevaatlikult, et ei tekiks vahtu.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvimuutuste suhtes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Sobimatust Herceptin’i ja polüvinüülkloriid-, polüetüleen- või polüpropüleenkottide vahel ei ole täheldatud.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/145/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. august 2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Herceptin 600 mg süstelahus viaalis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 5 ml viaal sisaldab 600 mg trastuzumabi – inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalset antikeha, mis on toodetud imetaja (hiina hamstri munasari) rakususpensiooni kultuuri abil ning puhastatud afiinsus- ja ioonvahetuskromatograafia, sealhulgas viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise spetsiifiliste protseduuride teel.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 5 ml viaal sisaldab 2,0 mg polüsorbaat 20

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus

Selge kuni opalestseeruv lahus, mis on värvitu või kollakat värvi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnanäärmevähk

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Herceptin on näidustatud HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähi (MRV) raviks:

monoteraapiana patsientidele, kellele on metastaatilise haiguse raviks rakendatud vähemalt kahte keemiaraviskeemi. Eelnev kemoteraapia peab olema sisaldanud vähemalt ühte antratsükliini ja ühte taksaani, välja arvatud juhul, kui patsientidele on need ravimid sobimatud. Hormoonretseptor-positiivsetel patsientidel peab olema ebaõnnestunud ka hormoonravi, välja arvatud juhul, kui patsientidele on see raviviis sobimatu.
kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaseerunud haiguse raviks kemoteraapiat saanud ning kellele antratsükliin ei sobi.

kombinatsioonis dotsetakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaatilise haiguse raviks kemoteraapiat saanud.

kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga hormoonretseptor-positiivsetele metastaatilise rinnanäärmevähiga menopausi järgses eas patsientidele, kellele ei ole varem trastuzumabi manustatud.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Herceptin on näidustatud HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähi raviks:

pärast operatiivset ravi, kemoteraapiat (neoadjuvant- või adjuvantravi) ja kiiritusravi (kui on kohaldatav) (vt lõik 5.1).

pärast adjuvantset kemoteraapiat doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga.
kombinatsioonis adjuvantse kemoteraapiaga, mis sisaldab dotsetakseeli ja karboplatiini.

kombinatsioonis neoadjuvantse kemoteraapiaga, millele järgneb adjuvantravi Herceptin’iga lokaalselt kaugelearenenud (sh põletikulise) haiguse või > 2 cm läbimõõduga kasvajate korral (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

HER2 määramine on enne ravi alustamist kohustuslik (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Herceptin’iga võib ravi alustada ainult tsütotoksilise kemoteraapia läbiviimise kogemustega arst (vt lõik 4.4) ning ravimit tohib manustada ainult tervishoiutöötaja.

Herceptin’i intravenoosselt ravimvormilt subkutaansele ravimvormile ja vastupidi üleminekut kolmenädalaste intervallidega raviskeemi puhul on hinnatud uuringus MO22982 (vt lõik 4.8).

Ravimi kasutusvigade vältimiseks on tähtis kontrollida viaali etiketilt ja veenduda, et valmistatav ja manustatav ravim on Herceptin (trastuzumab), mitte mõni teine trastuzumabi sisaldav ravim (nt trastuzumabemtansiin või trastuzumabderukstekaan).

Annustamine

Herceptin’i subkutaanse ravimvormi soovitatav fikseeritud annus on 600 mg olenemata patsiendi kehakaalust. Küllastusannust ei ole vaja manustada. See annus manustatakse naha alla 2...5 minuti jooksul iga kolme nädala järel.

Määrava tähtsusega uuringus (BO22227) manustati Herceptin’i subkutaanset fikseeritud annust sisaldavat ravimvormi neoadjuvant-/adjuvantravina varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidele. Preoperatiivne kemoteraapia sisaldas dotsetakseeli (75 mg/m2), millele järgnes FEC (5FU, epirubitsiini ja tsüklofosfamiidi) manustamine standardannuses. Vt lõik 5.1 Kemoteraapiaga kombineeritud annustamine.

Ravi kestus Metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiente tuleb Herceptin’iga ravida kuni haiguse progresseerumiseni. Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsiente tuleb Herceptin’iga ravida 1 aasta või kuni haiguse retsidiveerumiseni, ükskõik kumb saabub enne, ravi pikendamine VSRV korral üle ühe aasta ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

Annuse vähendamine Kliiniliste uuringute käigus ei vähendatud Herceptin’i annust. Patsiendid võivad raviga jätkata mööduvate, kemoteraapiast põhjustatud müelosupressiooniperioodide ajal, kuid sellega peab kaasnema hoolikas jälgimine neutropeenia komplikatsioonide suhtes. Paklitakseeli, dotsetakseeli või aromataasi inhibiitori annuse vähendamise või edasilükkamise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kui vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) langeb ≥ 10 protsendipunkti võrra algväärtusest JA allapoole 50%, tuleb ravi katkestada ja korrata LVEF mõõtmist ligikaudu 3 nädala jooksul. Kui LVEF ei ole paranenud või on veel langenud või kui on tekkinud sümptomaatiline kongestiivne südamepuudulikkus, tuleb tõsiselt kaaluda Herceptin’iga ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu individuaalsele patsiendile kaalub üle riskid. Kõik sellised patsiendid tuleb suunata kardioloogi konsultatsioonile ning neid tuleb jälgida. Ununenud annused Kui Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi annuse manustamine ununeb, soovitatakse järgmine 600 mg annus (st ununenud annus) manustada niipea kui võimalik. Intervall Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi järjestikuste manustamiste vahel ei tohi olla lühem kui kolm nädalat.

Lapsed Puudub Herceptin’i asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

600 mg annus tuleb manustada ainult nahaaluse süstena 2...5 minuti jooksul iga kolme nädala järel. Ravimit tuleb süstida vahelduvalt vasakusse ja paremasse reide. Iga järgmine süst tuleb teha vähemalt 2,5 cm kaugusele eelmisest süstekohast ning ravimit ei tohi kunagi süstida piirkonda, mille nahk on punetav, verevalumiga, valulik või kõva. Ravikuuri ajal Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormiga tuleb teised subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimpreparaadid eelistatult süstida erinevatesse kohtadesse. Esimese süsti järgselt tuleb patsienti ravimi manustamisega seotud reaktsioonide nähtude või sümptomite suhtes jälgida vähemalt 30 minutit ja pärast järgnevaid süste 15 minutit (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi kasutamis- ja käsitsemisjuhend vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus trastuzumabi, hiirevalgu, hüaluronidaasi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Tugev rahuoleku düspnoe, mis on tingitud kaugelearenenud pahaloomulisest haigusest või mis vajab täiendavat hapnikravi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

HER2 määramine tuleb läbi viia erilaboris, kus on tagatud määramisprotseduuri adekvaatne valideerimine (vt lõik 5.1).

Praegu puuduvad kliiniliste uuringute andmed ravimi taaskasutamise kohta varem Herceptin’i adjuvantravina saanud patsientidel.

Kardiaalne düsfunktsioon

Üldised kaalutlused Herceptin’iga ravitud patsientidel on suurem risk kongestiivse südamepuudulikkuse (New Yorgi Südameassotsiatsiooni [NYHA] II kuni IV klass) või asümptomaatilise kardiaalse düsfunktsiooni tekkeks. Neid on täheldatud patsientidel, kes on saanud Herceptin’i monoteraapiana või kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga, eriti pärast antratsükliini (doksorubitsiini või epirubitsiini) sisaldanud kemoteraapiat. Need võivad olla mõõdukad kuni rasked ning lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Lisaks peab olema ettevaatlik suurenenud kardiaalse riskiga (nt hüpertensioon, dokumenteeritud südame isheemiatõbi, kongestiivne südamepuudulikkus, vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) < 55%, kõrgem vanus) patsientide ravimisel.

Herceptin’i ravi kandidaadid, eriti eelnevalt antratsükliini ja tsüklofosfamiidi saanud patsiendid peavad enne ravi läbima südameuuringud (sh anamnees, kehaline läbivaatus, elektrokardiogramm (EKG), ehhokardiogramm ja/või MUGA uuring (multigated acquisition) või magnetresonantstomograafia). Monitooring võib aidata kindlaks teha patsiendid, kellel tekib kardiaalne düsfunktsioon. Enne ravi tehtavaid südameuuringuid tuleb korrata ravi ajal iga 3 kuu järel ja pärast ravi lõpetamist iga 6 kuu järel kuni 24 kuu möödumiseni Herceptin’i viimasest manustamisest. Enne otsuse tegemist, kas alustada ravi Herceptin’iga, tuleb põhjalikult kaaluda kasu ja riski vahekorda.

Kõikide olemasolevate andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal võib trastuzumab vereringes püsida kuni 7 kuud pärast Herceptin’iga ravi lõpetamist(vt lõik 5.2). Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast Herceptin’i ärajätmist, võib olla suurem risk kardiaalse düsfunktsiooni tekkeks. Võimalusel peavad arstid hoiduma antratsükliinil baseeruvast ravist kuni 7 kuud pärast Herceptin’i ärajätmist. Antratsükliinide kasutamise korral tuleb hoolikalt jälgida patsiendi südametegevust.

Tavaline kardioloogiline läbivaatus tuleks teha patsientidele, kellel tekivad pärast ravi alustamist südame-veresoonkonna vaevused. Kõikidel patsientidel tuleb ravi ajal jälgida südamefunktsiooni (nt iga 12 nädala järel). Monitooring võib aidata avastada patsiente, kellel võib tekkida südamefunktsiooni häire. Patsiente, kellel tekib asümptomaatiline kardiaalne düsfunktsioon, on soovitatav sagedamini monitoorida (nt iga 6...8 nädala tagant). Kui vasaku vatsakese funktsioon jätkuvalt halveneb, kuid jääb asümptomaatiliseks, peaks arst kaaluma Herceptin’iga ravi lõpetamist juhul, kui see ei ole viinud patsiendi kliinilise seisundi paranemiseni.

Patsientidel, kellel tekib kardiaalne düsfunktsioon, ei ole Herceptin’iga ravi jätkamise või taasalustamise ohutust prospektiivselt uuritud. Kui LVEF langeb ≥ 10 protsendipunkti võrra algväärtusest JA allapoole 50%, tuleb ravi katkestada ja korrata LVEF mõõtmist ligikaudu 3 nädala jooksul. Kui LVEF ei ole paranenud või on veel langenud või on tekkinud sümptomaatiline kongestiivne südamepuudulikkus, tuleb tõsiselt kaaluda Herceptin’iga lõpetamist, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu individuaalsele patsiendile kaalub üle riskid. Kõik sellised patsiendid tuleb suunata kardioloogi konsultatsioonile ning neid tuleb jälgida. Kui Herceptin’i ravi ajal kujuneb sümptomaatiline südamepuudulikkus, tuleb seda ravida südamepuudulikkuse standardravimitega. Enamus patsiente, kellel kesksetes kliinilistes uuringutes tekkis südamepuudulikkus või asümptomaatiline kardiaalne düsfunktsioon, paranes südamepuudulikkuse standardraviga, mis sisaldas angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorit või angiotensiini retseptorite blokaatorit (ARB) ja beetablokaatorit. Enamus kardiaalsete sümptomitega patsiente, kellel Herceptin’i ravi kliiniliselt toimis, jätkasid ravi Herceptin’iga ilma lisanduvate kardiaalsete kõrvaltoimeteta.

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Metastaatilise rinnanäärmevähi korral ei tohi Herceptin’i ja antratsükliine samaaegselt manustada. Metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes on eelnevalt saanud antratsükliine, on Herceptin’i ravi ajal samuti ohustatud kardiaalse düsfunktsiooni tekkest, kuigi risk on väiksem kui Herceptin’i ja antratsükliinide samaaegsel kasutamisel.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Adjuvantravi

Adjuvantravina ei tohi Herceptin’i ja antratsükliine samaaegselt manustada.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel täheldati sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste südamehäirete esinemissageduse suurenemist Herceptin’i (intravenoosse ravimvormi) manustamisel pärast antratsükliini sisaldavat kemoteraapiat võrreldes antratsükliini mittesisaldava dotsetakseeli ja karboplatiini raviskeemi manustamisega. See oli enam väljendunud juhul, kui Herceptin’i (intravenoosset ravimvormi) manustati samal ajal taksaanidega võrreldes taksaanide järjestikuse manustamisega. Vaatamata kasutatud raviskeemile tekkis enamik sümptomaatilisi südamehäireid esimese 18 kuu jooksul. Ühes kolmest läbi viidud kesksest uuringust (BCIRG006), kus järelkontroll kestis keskmiselt 5,5 aastat, täheldati sümptomaatiliste südame- või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni häirete kumulatiivse esinemissageduse pidevat suurenemist (kuni 2,37%) patsientidel, kellele manustati Herceptin’i samal ajal taksaaniga pärast antratsükliinravi, võrreldes ligikaudu 1%-ga kahes võrdlusrühmas (antratsükliin pluss tsüklofosfamiid, millele järgnes taksaan, ning taksaan, karboplatiin ja Herceptin’i). Neljas suures adjuvantravi uuringus tuvastatud südamehäire riskifaktorid olid kõrgem vanus (> 50 aastat), madal LVEF (< 55%) ravieelselt, enne või pärast paklitakseelravi alustamist, LVEF langus 10...15 punkti võrra ning antihüpertensiivsete ravimite eelnev või samaaegne kasutamine. Patsientidel, kes said Herceptin’i pärast adjuvantse kemoteraapia lõppemist, seostati kardiaalse düsfunktsiooni tekkeriski enne Herceptin’iga ravi alustamist manustatud antratsükliini suurema kumulatiivse annusega ja kehamassiindeksiga (KMI) > 25 kg/m2.

Neoadjuvant-adjuvantravi

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel, kes on sobivad saama neoadjuvant-adjuvantravi, tohib Herceptin’i koos antratsükliinidega kasutada ainult patsientidel, kes ei ole varem kemoteraapiat saanud, ning ainult koos väikeseannuseliste antratsükliini raviskeemidega (st maksimaalsete kumulatiivsete annustega, milleks on doksorubitsiin 180 mg/m2 või epirubitsiin 360 mg/m2).

Muudes olukordades tehakse otsus täiendava tsütotoksilise kemoteraapia vajaduse kohta individuaalsete tegurite alusel. Trastuzumabi ja väikeseannuseliste antratsükliini raviskeemide samaaegse kasutamise kogemus piirdub praegu kahe uuringuga (MO16432 ja BO22227).

Otsustava tähtsusega uuringus MO16432 manustati Herceptin’i koos neoadjuvantse kemoteraapiaga, mis sisaldas kolme tsüklit doksorubitsiini (kumulatiivne annus 180 mg/m2). Herceptin’i rühmas oli sümptomaatilise kardiaalse düsfunktsiooni esinemissagedus 1,7%.

Otsustava tähtsusega uuringus BO22227 manustati Herceptin’i koos neoadjuvantse kemoteraapiaga, mis sisaldas nelja tsüklit epirubitsiini (kumulatiivne annus 300 mg/m2); järelkontrolli (kestuse mediaan ületas 70 kuud) järgselt oli südamepuudulikkus/kongestiivse südamepuudulikkuse esinemissagedus Herceptin’i intravenoosse ravi rühmas 0,3% ja Herceptin’i subkutaanse ravi rühmas 0,7%. Madalama kehakaaluga patsientidel (< 59 kg, alumine kehakaalu kvartiil) ei seostatud Herceptin’i subkutaanse ravi rühmas kasutatud fikseeritud annusega südame häirete riski suurenemist ega LVEF-i olulist langust.

Kliiniline kogemus üle 65-aastastel patsientidel on piiratud.

Manustamisega seotud reaktsioonid

Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi kasutamisel esineb teadaolevalt manustamisega seotud reaktsioone. Nende tekkeriski vähendamiseks võib kasutada premedikatsiooni.

Kuigi Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi kliinilises uuringus ei kirjeldatud tõsiseid manustamisega seotud reaktsioonid (sh düspnoe, hüpotensioon, vilistav hingamine, bronhospasm, tahhükardia, vere hapnikusaturatsiooni langus ja respiratoorne distress), peab olema ettevaatlik, sest need on tekkinud seoses intravenoosse ravimvormi manustamisega. Patsiente tuleb jälgida manustamisega seotud reaktsioonide suhtes 30 minutit pärast esimest süsti ja 15 minutit pärast järgnevaid süste. Kerge raskusastmega manustamisega seotud reaktsioonide raviks võib manustada valuvaigistit/antipüreetikumi (nt meperidiin või paratsetamool) või antihistamiinikumi (nt difenhüdramiin). Intravenoosse Herceptin’i suhtes tekkinud tõsiseid reaktsioone on edukalt ravitud toetavate meetmetega nagu hapnik, beeta-adrenomimeetikumid ja kortikosteroidid. Harva on need reaktsioonid lõppenud surmaga. Risk surmaga lõppeva manustamisega seotud reaktsiooni tekkeks võib olla suurenenud patsientidel, kellel esineb rahuoleku düspnoe kaugelearenenud kasvajalise haiguse või kaasuvate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi selliseid patsiente Herceptin’iga ravida (vt lõik 4.3). Pulmonaalsed reaktsioonid

Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi kasutamisel peab olema ettevaatlik, sest turuletulekujärgsel perioodil on intravenoosse ravimvormi kasutamisel kirjeldatud raskeid pulmonaalseid reaktsioone (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid on mõnikord lõppenud surmaga ning võivad esineda infusioonireaktsiooni osana või olla hilise tekkega. Lisaks on teatatud üksikutest interstitsiaalse kopsuhaiguse, sh kopsuinfiltraatide, ägeda respiratoorse distressi sündroomi, pneumoonia, pneumoniidi, pleuraefusiooni, respiratoorse distressi, ägeda kopsuturse ja hingamispuudulikkuse juhtudest. Interstitsiaalse kopsuhaigusega seotud riskifaktorite hulka kuulub muu eelnev või samaaegne interstitsiaalse kopsuhaigusega teadaolevalt seotud kasvajavastane ravi, nagu taksaanid, gemtsitabiin, vinorelbiin ja kiiritusravi. Risk pulmonaalse reaktsiooni tekkeks on suurenenud patsientidel, kellel esineb rahuoleku düspnoe kaugelearenenud kasvajalise haiguse või kaasuvate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi selliseid patsiente Herceptin’iga ravida (vt lõik 4.3). Ettevaatlik peab olema pneumoniidi tekke suhtes, eriti samaaegset taksaanravi saavatel patsientidel.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatrium Herceptin sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Polüsorbaat 20 Herceptin sisaldab 2,0 mg polüsorbaat 20 ühes 600 mg/5 ml viaalis, mis vastab 0,4 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoimeid ei ole nõuetekohaselt uuritud. Kliinilistes uuringutes ei ole Herceptin’i ja samaaegselt kasutatud ravimite vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

Trastuzumabi toime teiste antineoplastiliste ainete farmakokineetikale

Andmed Herceptin’i (4 mg/kg i.v. küllastusannus ja 2 mg/kg i.v. nädalas) ja dotsetakseeli (60 mg/m2 i.v.) ühe rühmaga uuringust JP16003, mis viidi läbi HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga Jaapani naistel, näitasid, et Herceptin’i samaaegsel manustamisel puudus toime dotsetakseeli ühekordse annuse farmakokineetikale. Uuring JP19959 oli BO18255 (ToGA) lisauuring, kus osalesid kaugelearenenud maovähiga Jaapani mees- ja naissoost patsiendid ning hinnati kapetsitabiini ja tsisplatiini farmakokineetikat nende kasutamisel koos Herceptin’iga või ilma. Selle lisauuringu tulemused näitasid, et kapetsitabiini bioaktiivsete metaboliitide (nt 5-FU) ekspositsiooni ei mõjutanud tsisplatiini või tsisplatiini pluss Herceptin’i samaaegne kasutamine. Kuid koos Herceptin’iga manustamisel täheldati kapetsitabiini enda kõrgemaid plasmakontsentratsioone ja pikemat poolväärtusaega. Andmed näitasid ka seda, et tsisplatiini farmakokineetikat ei mõjutanud kapetsitabiini või kapetsitabiini pluss Herceptin’i samaaegne kasutamine. Metastaatilise või lokaalselt levinud mitteopereeritava HER2-positiivse vähiga patsientide uuringust H4613g/GO01305 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et trastuzumabil puudus mõju karboplatiini farmakokineetikale.

Antineoplastiliste ainete toime trastuzumabi farmakokineetikale

farmakokineetiliste andmete võrdlemisel trastuzumabi farmakokineetiliste andmetega uuringutest, kus Herceptin’i manustati monoteraapiana (H0649g) või kombinatsioonis antratsükliini pluss tsüklofosfamiidi või paklitakseeliga (uuring H0648g), ei ilmnenud doksorubitsiini ja paklitakseeli toimet trastuzumabi farmakokineetikale. Uuringust H4613g/GO01305 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et karboplatiinil puudus mõju trastuzumabi farmakokineetikale.

Anastrosooli samaaegne manustamine ei mõjutanud trastuzumabi farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada, et nad kasutaksid tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal Herceptin’iga ja 7 kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 5.2).

Rasedus Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud makaakidega, kellele manustati kuni 25 korda suuremaid annuseid kui inimestel kasutatavad iganädalased Herceptin’i intravenoosse ravimvormi säilitusannused 2 mg/kg. Uuringutes ei ilmnenud mingeid tõendeid viljakuse pärssimisest või lootekahjustuse tekkest. Täheldati trastuzumabi tungimist läbi platsentaarbarjääri loote arengu varases (20. kuni 50. tiinuspäeval) ja hilises (120. kuni 150. tiinuspäeval) perioodis. Ei ole teada, kas Herceptin võib mõjutada reproduktiivsust. Reproduktsiooniuuringute andmed ei ole alati ülekantavad loomadelt inimestele. Seega tuleb Herceptin’i kasutamisest raseduse ajal hoiduda, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu emale ületab võimaliku riski lootele.

Turuletulekujärgselt on Herceptin’i saavatel rasedatel naistel teatatud oligohüdramnioniga seotud loote neerude kasvu- ja/või funktsioonihäirete juhtudest, millest mõnesid on seostatud surmaga lõppenud loote kopsude hüpoplaasiaga. Naistele, kes rasestuvad, tuleb rääkida lootekahjustuse võimalusest. Kui rase naine saab ravi Herceptin’iga või kui patsient rasestub Herceptin’i saamise ajal või 7 kuu jooksul pärast Herceptin’i viimase annuse manustamist, on soovitatav tema igakülgne jälgimine erinevate erialaspetsialistide poolt.

Imetamine Uuring, mis viidi läbi Cynomolgus ahvidega, kellele manustati tiinuse 120. kuni 150. päeval kuni 25 korda suuremaid annuseid kui inimestel kasutatavad iganädalased Herceptin’i intravenoosse ravimvormi säilitusannused 2 mg/kg, näitas, et trastuzumab eritub pärast poegimist ahvi piima. Emakasisene kokkupuude trastuzumabiga ja trastuzumabi olemasolu järglaste seerumis ei olnud seotud mingite kasvu ja arengut mõjutavate kõrvaltoimetega järglase sünnist kuni ühe kuu vanuseni. Ei ole teada, kas trastuzumab eritub inimeste rinnapiima. Kuna humaan-IgG1 eritub inimese rinnapiima ja võimalik risk vastsündinule ei ole teada, ei tohi naised ravi ajal Herceptin’iga ja kuni 7 kuud pärast viimase annuse manustamist last rinnaga toita. Fertiilsus Puuduvad andmed fertiilsuse kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Herceptin’i (intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi) kasutamisel seni kirjeldatud kõige tõsisemateks ja/või sagedasemateks kõrvaltoimeteks on kardiaalne düsfunktsioon, manustamisega seotud reaktsioonid, hematotoksilisus (eriti neutropeenia), infektsioonid ja pulmonaalsed kõrvaltoimed.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähi keskses uuringus täheldatud Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi ohutusprofiil (mida hinnati vastavalt 298-l ja 297-l patsiendil, kes said ravi intravenoosse või subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormiga) oli üldiselt sarnane intravenoosse ravimvormi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Tõsised kõrvaltoimed (mida määratleti vastavalt Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldistele terminoloogilistele kriteeriumidele (NCI CTCAE raskusaste ≥ 3), versioon 3.0) olid võrdselt jaotunud Herceptin’i mõlema ravimvormi vahel (52,3% versus 53,5% vastavalt intravenoosse ja subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi puhul).

Mõningaid kõrvaltoimeid kirjeldati suurema esinemissagedusega subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi puhul:

Tõsised kõrvaltoimed (millest enamus tuvastati hospitaliseerimise või haiglaravi kestuse pikenemise tõttu): 14,1% versus 21,5% vastavalt intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi puhul. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissageduse erinevus ravimvormide vahel oli peamiselt tingitud infektsioonidest koos neutropeeniaga või ilma (4,4% versus 8,1%) ja südame häiretest (0,7% versus 1,7%).
Postoperatiivsed haavainfektsioonid (rasked ja/või tõsised) 1,7% versus 3,0% vastavalt intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi puhul.
Manustamisega seotud reaktsioonid: 37,2% versus 47,8% vastavalt intravenoosse ja subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi puhul ravifaasi jooksul.
Hüpertensioon: 4,7% versus 9,8% vastavalt intravenoosse ja subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi puhul.

Intravenoosse ravimvormi puhul täheldatud kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud seoses intravenoosse Herceptin’i kasutamisega monoteraapiana või kombinatsioonis kemoteraapiaga kesksetes kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt.

Kõik toodud kõrvaltoimed põhinevad suurimal kesksetes kliinilistes uuringutes täheldatud esinemissagedusel. Lisaks on tabelis 1 loetletud turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed.

Tabel 1. Kesksetes kliinilistes uuringutes (N = 8386) ja turuletulekujärgselt kirjeldatud kõrvaltoimed intravenoosse Herceptin’i kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis kemoteraapiaga Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioon Väga sage Hea-, pahaloomulised ja Pahaloomulise kasvaja progresseerumine Teadmata täpsustamata kasvajad Kasvaja progresseerumine Teadmata (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia Väga sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Kehakaalu vähenemine/kaalulangus Väga sage Psühhiaatrilised häired Unetus Väga sage Närvisüsteemi häired 1Treemor Väga sage Silma kahjustused Konjunktiviit Väga sage Kõrva ja labürindi kahjustused Kurtus Aeg-ajalt

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Südame häired 1 Vererõhu langus Väga sage Vaskulaarsed häired Kuumahood Väga sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage

Maksa ja sapiteede häired Hepatotsellulaarne kahjustus Sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Naha ja nahaaluskoe Erüteem Väga sage kahjustused Lööve Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Liigesvalu Väga sage kahjustused Neerude ja kuseteede häired Neerukahjustus Sage Rasedus, sünnitusjärgsed ja Oligohüdramnion Teadmata perinataalsed seisundid Neerude hüpoplaasia Teadmata

Reproduktiivse süsteemi ja Rinnapõletik/mastiit Sage rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia Väga sage manustamiskoha reaktsioonid Rindkerevalu Väga sage Vigastus, mürgistus ja Kontusioon Sage protseduuri tüsistused + Tähistab kõrvaltoimeid, millest on teatatud seoses surmlõppega. 1 Tähistab kõrvaltoimeid, millest on teatatud suurel määral seoses manustamisega seotud reaktsioonidega. Nende täpsed esinemissagedused on teadmata. * Täheldatud kombineerimisel taksaanidega pärast ravi antratsükliinidega.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kardiaalne düsfunktsioon

Herceptin’i sage kõrvaltoime on kongestiivne südamepuudulikkus (NYHA II…IV klass). Seda on seostatud surmlõppega. Herceptin’iga ravitud patsientidel on täheldatud kardiaalse düsfunktsiooni nähtusid ja sümptomeid, nagu hingeldus, ortopnoe, köha süvenemine, kopsuturse, S3-galopp või vatsakese väljutusfraktsiooni langus (vt lõik 4.4).

Kolmes keskses varajases staadiumis rinnanäärmevähi kliinilises uuringus, kus intravenoosse Herceptin’i adjuvantravi kasutati kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3./4. astme kardiaalse düsfunktsiooni (eriti sümptomaatilise kongestiivse südamepuudulikkuse) esinemissagedus sarnane patsientidel, kes said ainult kemoteraapiat (st ei saanud Herceptin’i), ning patsientidel, kellele manustati Herceptin’i järjestikku pärast taksaani (0,3...0,4%). Esinemissagedus oli suurim patsientidel, kellele manustati Herceptin’i samaaegselt taksaaniga (2,0%). Neoadjuvantravi puhul on Herceptin’i ja väikeseannuselise antratsükliini raviskeemi samaaegse kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Kui Herceptin’i manustati pärast adjuvantse kemoteraapia lõppu, täheldati üheaastases rühmas NYHA III…IV klassi südamepuudulikkust 0,6%-l patsientidest keskmiselt 12 kuud kestnud järelkontrolliperioodi järel. Uuringus BO16348 oli pärast keskmiselt 8 aastat kestnud järelkontrolliperioodi raske kongestiivse südamepuudulikkuse (NYHA III ja IV klass) esinemissagedus 1-aastase Herceptin’i ravi rühmas 0,8% ning kerge sümptomaatilise ja asümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni esinemissagedus 4,6%. Raske kongestiivse südamepuudulikkuse pöörduvust (defineeriti kui vähemalt kahte järjestikust LVEF väärtust ≥ 50% pärast viimast episoodi) täheldati 71,4%-l Herceptin’iga ravitud patsientidest. Kerge sümptomaatilise ja asümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni pöörduvust näidati 79,5%-l patsientidest. Ligikaudu 17% kardiaalse düsfunktsiooniga seotud juhtumitest ilmnesid pärast Herceptin’i ravi lõppu.

Intravenoosse Herceptin’i kesksetes metastaatilise haiguse uuringutes jäi kardiaalse düsfunktsiooni esinemissagedus vahemikku 9...12%, kui seda kasutati kombinatsioonis paklitakseeliga, võrreldes 1...4%-ga ainult paklitakseeli puhul. Monoteraapia puhul oli esinemissagedus 6...9%. Kardiaalse düsfunktsiooni suurimat esinemissagedust täheldati patsientidel, kes said Herceptin’i koos antratsükliini/tsüklofosfamiidiga (27%), ning see oli märkimisväärselt suurem kui ainult antratsükliini/tsüklofosfamiidi puhul (7...10%). Järgnevas südamefunktsiooni prospektiivse jälgimise uuringus oli sümptomaatilise kongestiivse südamepuudulikkuse esinemissagedus Herceptin’i ja dotsetakseeli saanud patsientidel 2,2% võrreldes 0%-ga ainult dotsetakseeli puhul. Enamik patsiente (79%), kellel tekkis nendes uuringutes kardiaalne düsfunktsioon, paranes pärast südamepuudulikkuse standardravi saamist. Manustamisega seotud reaktsioonid/ülitundlikkus

Herceptin’i kliinilistes uuringutes täheldati ravimi manustamisega seotud reaktsioone/ ülitundlikkusreaktsioone, nagu külmavärinad ja/või palavik, düspnoe, hüpotensioon, vilistav hingamine, bronhospasm, tahhükardia, vere hapnikusaturatsiooni langus, respiratoorne distress, lööve, iiveldus, oksendamine ja peavalu (vt lõik 4.4). Erineva raskusega reaktsioonide esinemissagedus erines uuringute vahel sõltuvalt näidustusest, andmete kogumise metoodikast ja sellest, kas trastuzumabi manustati koos kemoteraapiaga või monoteraapiana.

Üksikutel juhtudel on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone.

Hematotoksilisus

Febriilne neutropeenia, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenia on tekkinud väga sageli. Hüpoprotrombineemia esinemissagedus on teadmata. Kui trastuzumabi manustatakse koos dotsetakseeliga pärast antratsükliinravi, võib vähesel määral suureneda neutropeenia risk.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed Herceptin’i kasutamisega seoses tekivad raskekujulised pulmonaalsed kõrvaltoimed, mida on seostatud surmlõppega. Nendeks on (kuid mitte ainult) kopsuinfiltraadid, äge respiratoorne distress-sündroom, pneumoonia, pneumoniit, pleuraefusioon, respiratoorne distress, äge kopsuturse ja hingamispuudulikkus (vt lõik 4.4).

Subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi puhul täheldatud kõrvaltoimete loetelu tabelina

Manustamisega seotud reaktsioonid

Keskses uuringus oli manustamisega seotud reaktsioonide kõikide raskusastmete esinemissagedus 37,2% Herceptin’i intravenoosse ravimvormi ja 47,8% Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi puhul; tõsiseid 3. raskusastme kõrvaltoimeid kirjeldati vastavalt 2,0%-l ja 1,7%-l patsientidest ravifaasi jooksul; 4. või 5. raskusastme kõrvaltoimeid ei täheldatud. Kõik Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi puhul kirjeldatud rasked manustamisega seotud reaktsioonid ilmnesid kemoteraapia samaaegse manustamise ajal. Kõige sagedasem tõsine kõrvaltoime oli ülitundlikkus ravimi suhtes.

Süsteemseteks reaktsioonideks olid ülitundlikkus, hüpotensioon, tahhükardia, köha ja hingeldus. Lokaalseteks reaktsioonideks olid erüteem, sügelus, turse, lööve ja valu süstekohas.

Infektsioonid

Raskekujuliste infektsioonide (NCI CTCAE raskusaste ≥ 3) esinemissagedus oli 5,0% ja 7,1% vastavalt Herceptin’i intravenoosse ravimvormi ja Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi rühmas.

Kõrvaltoimetena ilmnenud raskekujuliste infektsioonide (millest enamus tuvastati hospitaliseerimise või haiglaravi kestuse pikenemise tõttu) esinemissagedus oli 4,4% Herceptin’i intravenoosse ja 8,1% Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi rühmas. Erinevust ravimvormide vahel täheldati peamiselt adjuvantravi faasi (monoteraapia) kestel ja see oli põhiliselt tingitud postoperatiivsetest haavainfektsioonidest, kuid ka mitmesugustest teistest infektsioonidest, nagu hingamisteede infektsioonid, äge püelonefriit ja sepsis. Kõik infektsioonid taandusid Herceptin’i intravenoosse ravi rühmas keskmiselt 13 päeva ja Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi rühmas keskmiselt 17 päeva jooksul.

Hüpertensiivsed episoodid Keskses uuringus BO22227 esines Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi puhul üle kahe korra sagedamini erineva raskusastme hüpertensiooni (4,7% versus 9,8% vastavalt intravenoosse ja subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi puhul) ning suurem oli ka raskekujuliste episoodide (NCI CTCAE raskusaste ≥ 3) osakaal (intravenoosse ja subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi puhul vastavalt < 1% ja 2,0%). Kõigil peale ühe raske hüpertensiooniga patsientidest oli anamneesis hüpertensioon enne uuringuga liitumist. Mõned rasketest episoodidest ilmnesid süstimise päeval.

Immunogeensus

Üleminek Herceptin’i intravenoosselt ravimvormilt subkutaansele ravimvormile ja vastupidi

4.9 Üleannustamine

Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi kuni 960 mg ühekordsete annuste manustamisel ei ole ebasoodsaid toimeid kirjeldatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01FD01

Herceptin’i subkutaanne fikseeritud annust sisaldav ravimvorm sisaldab rekombinantset inimese hüaluronidaasi (rHuPH20). See on ensüüm, mida kasutatakse samaaegselt subkutaanselt manustatavate ravimite dispersiooni ja imendumise suurendamiseks.

Trastuzumab on rekombinantne inimesele omaseks muudetud IgG1-tüüpi monoklonaalne antikeha inimese epidermaalse kasvufaktori retseptori 2 (HER2) vastu. HER2 üleekspressioon on täheldatav 20...30%-l primaarse rinnanäärmevähi juhtudest. Uuringud näitavad, et rinnanäärmevähiga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, on lühem haigusevaba elulemus võrreldes patsientidega, kellel kasvaja HER2 üleekspressiooni ei esine. Retseptori ekstratsellulaarne domeen (ECD, p105) eraldub verre ja on määratav seerumist.

Toimemehhanism

Täpsete ja reprodutseeritavate tulemuste kindlustamiseks tuleb määramine läbi viia akrediteeritud laboris, mis on võimeline tagama määramisprotseduuride validatsiooni.

Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks on järgmine:

Tabel 2. Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks

Punktid Värvuse muutuse kirjeldus HER2 üleekspressiooni 0 Värvuse muutust ei ole või esineb membraani Negatiivne värvuse muutus < 10% kasvajarakkudest 1+ Nõrk/vaevalt märgatav membraani värvuse muutus Negatiivne > 10% kasvaja rakkudest. Rakud on ainult membraani osas värvust muutnud 2+ Nõrk kuni mõõdukas täielik membraani värvuse Ebakindel muutus > 10% kasvajarakkudest 3+ Tugev täielik membraani värvuse muutus > 10% Positiivne kasvajarakkudest

FISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui kasvajaraku HER2 geeni koopiate arvu ja kromosoom 17 koopiate arvu suhe on ≥ 2, või kui HER2 geeni koopiate arv kasvajaraku kohta on üle 4, kui kromosoom 17 kontrolli ei kasutata.

CISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui enam kui 50% kasvajarakkudes on tuuma kohta üle 5 HER2 geeni koopia.

Põhjalikud juhised analüüsi läbiviimise ja tõlgendamise kohta leiate valideeritud FISH ja CISH analüüside pakendi infolehtedest. Kehtida võivad ka HER2 testimise ametlikud soovitused. Mis tahes muu meetodi puhul, mida võib kasutada HER2 proteiini või geeniekspressiooni hindamiseks, tuleb analüüsid teha ainult laborites, mis tagavad valideeritud meetodite adekvaatse kaasaja nõuetele vastava läbiviimise. Need meetodid peavad kindlasti olema piisavalt täpsed, et demonstreerida HER2 üleekspressiooni ja eristada mõõdukat (tase 2+) HER2 üleekspressiooni tugevast (tase 3+).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Metastaatiline rinnanäärmevähk

Intravenoosne ravimvorm

Patsientide sobivust suurematesse Herceptin’i monoteraapia ja Herceptin’i + paklitakseeli kliinilistesse uuringutesse kaasamiseks hinnati nende HER2 üleekspressiooni järgi. Testina kasutati fikseeritud rinnanäärmevähikoe immunohistokeemilist värvimist HER2 määramiseks, milleks kasutati hiire monoklonaalseid antikehi CB11 ja 4D5. Koed fikseeriti formaliinis või Bouin’i fiksaatoriga. Kliinilise uuringu materjali hindamiseks kasutati kesklaboris skaalat 0 kuni 3+. Kaasati patsiendid, kellel kasutatud testis oli kasvajarakkude värvumise aste 2+ või 3+. Patsiente, kellel kasutatud testis oli kasvajarakkude värvumise aste 0 või 1+, ei kaasatud. Enam kui 70%-l kaasatud patsientidest esines 3+ üleekspressioon. Andmete põhjal võib oletada, et ravitulemus on parem patsientidel, kellel HER2 üleekspressioon on kõrgem (3+).

Keskses uuringus, kus dotsetakseeli manustati koos Herceptin’iga või ilma, oli põhiline meetod HER2-positiivsuse määramiseks immuunhistokeemia. Vähestel patsientidel kasutati fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH). 87% sellesse uuringusse lülitunud patsientidest olid IHC 3+ kasvajaga ja 95% IHC 3+ kasvajaga ja/või FISH-positiivsed.

Iganädalane annustamine metastaatilise rinnanäärmevähi puhul Tabelis 3 on toodud monoteraapia ja kombinatsioonravi efektiivsuse tulemused:

Tabel 3. Efektiivsuse tulemused monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringutest

Näitaja Monoteraapia Kombinatsioonravi

Ravile allumine 18% 49% 17% 61% 34% (95% CI) (13…25) (36…61) (9…27) (50…71) (25…45)

Kombinatsioonravi Herceptin’i ja anastrosooliga Herceptin’i on uuritud kombinatsioonis anastrosooliga HER2 üleekspressiooniga, hormoon-retseptor (st östrogeen-retseptor (ÖR) ja/või progesteroon-retseptor (PR)) positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga menopausi järgses eas patsientidel esmavaliku ravis. Progressioonivaba elulemus kahekordistus Herceptin’i pluss anastrosooli rühmas võrreldes anastrosooli monoteraapiaga (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Teised näitajad, mille osas kombinatsioonravi paremaid tulemusi andis, olid üldine ravivastus (16,5% versus 6,7%); kliinilise paranemise määr (42,7% versus 27,9%); aeg haiguse progresseerumiseni (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Ravivastuse saabumise aja ja kestuse osas uuringurühmade vahel erinevusi ei täheldatud. Keskmine üldine elulemus pikenes kombinatsioonravi saanud patsientidel 4,6 kuud. Erinevus ei olnud statistiliselt oluline, kuid siiski läksid enam kui pooled anastrosooli monoteraapiana saanud patsientidest peale haiguse progresseerumist üle Herceptin’i sisaldavale raviskeemile.

Annustamine kolmenädalaste intervallidega metastaatilise rinnanäärmevähi puhul Mittevõrdlevate monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 4: Tabel 4. Efektiivsuse tulemused mittevõrdlevatest monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringutest

Näitaja Monoteraapia Kombinatsioonravi Ravile allumine 24% 27% 59% 73% (95% CI) (15…35) (14…43) (41…76) (63...81)

3. Uuring BO15935

4. Uuring MO16419

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk (adjuvantravi)

Intravenoosne ravimvorm

Uuringu BO16348 eesmärk oli võrrelda ühe ja kahe aasta jooksul iga kolme nädala järel manustatud Herceptin’i ravi vaatlusega HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni, kemoteraapiat ja kiiritusravi (kui on kohaldatav). Lisaks tehti kahe aasta pikkuse Herceptin’i ravi ja ühe aasta pikkuse Herceptin’i ravi võrdlus. Herceptin’i rühma määratud patsiendid said küllastusannusena 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga kolme nädala järel kas ühe või kahe aasta jooksul.
Kombineeritud analüüsi hõlmavate uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 eesmärk oli uurida kliinilist kasulikkust Herceptin’i ravi kombineerimisel paklitakseeliga pärast AC kemoteraapiat, peale selle hinnati uuringus NCCTG N9831 ka Herceptin’i lisamist järjestikku AC→P kemoteraapiale HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni.

Uuringu BCIRG 006 eesmärk oli uurida Herceptin’i ravi kombineerimist dotsetakseeliga kas pärast AC kemoteraapiat või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni.

Uuringus BO16348 piirdus varajases staadiumis rinnanäärmevähk opereeritava primaarse invasiivse rinnanäärme adenokartsinoomiga, mille läbimõõt oli vähemalt 1 cm, ning kaenlaalused lümfisõlmed olid haaratud või mitte.

Uuringu BO16348 efektiivsuse tulemuste kokkuvõte pärast keskmiselt 12 kuud* ja 8 aastat** kestnud järelkontrolliperioodi on esitatud tabelis 5:

Tabel 5. Uuringu BO16348 efektiivsuse tulemused

Näitaja Vaatlus Herceptin Vaatlus Herceptin Haigusvaba elulemus

Tüsistustega patsientide arv 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
Tüsistusteta patsientide arv 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus 0,54 0,76 vaatlus

Retsidiivivaba elulemus

Tüsistustega patsientide arv 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
Tüsistusteta patsientide arv 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus 0,51 0,73 vaatlus Metastaasivaba elulemus

Tüsistustega patsientide arv 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
Tüsistusteta patsientide arv 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)

P-väärtus versus vaatlus < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe versus 0,50 0,76 vaatlus

Üldine elulemus (surm)

Tüsistustega patsientide arv 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
Tüsistusteta patsientide arv 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

P-väärtus versus vaatlus 0,24 0,0005 Riskitiheduste suhe versus 0,75 0,76 vaatlus * 1-aastane versus vaatlus haigusvaba elulemuse esmane kaastulemusnäitaja täitis ettemääratud statistilise piiri. ** Lõplik analüüs (sh 52% vaatlusrühma patsientide üleminek Herceptin’ile). *** Üldise valimi suuruses on näha erinevusi pärast vaheandmete tähtaega 12-kuuliseks mediaanseks järelkontrolliks randomiseeritud patsientide väikese arvu tõttu.

Efektiivsuse tulemused efektiivsuse vaheanalüüsist ületasid 1-aastase Herceptin’i ravi ja vaatluse võrdluse uuringuplaanis ettemääratud statistilise piiri. Mediaanse 12-kuulise järelkontrolli järel oli haigusvaba elulemuse riskitiheduste suhe (HR) 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), mis on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 2-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 7,6-protsendilist erinevust (85,8% versus 78,2%) Herceptin’i rühma kasuks. Lõplik analüüs tehti pärast mediaanset 8-aastast järelkontrolli, mis näitas, et 1-aastane Herceptin’i ravi on seotud 24% riski vähenemisega võrreldes ainult vaatlusega (HR = 0,76, 95% CI 0,67; 0,86). See on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 8-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 6,4-protsendilist erinevust 1-aastase Herceptin’i ravi kasuks.

Selles lõplikus analüüsis ei näidanud Herceptin’i ravi kestuse pikendamine 2 aastani lisakasu võrreldes 1-aastase raviga [haigusvaba elulemuse 2 aastat versus 1 aasta HR ravikavatsusega populatsioonis oli 0,99 (95% CI: 0,87, 1,13), p-väärtus = 0,9 ja üldise elulemuse HR = 0,98 (0,83, 1,15); p- väärtus = 0,78]. Asümptomaatilise kardiaalse düsfunktsiooni esinemissagedus oli 2-aastase ravi rühmas suurenenud (8,1% versus 4,6% 1-aastase ravi rühmas). 2-aastase ravi rühmas tekkis rohkematel patsientidel vähemalt üks 3. või 4. astme kõrvaltoime (20,4%) võrreldes 1-aastase ravi rühmaga (16,3%).

Uuringutes NSABP B-31 ja NCCTG N9831 manustati Herceptin’i kombinatsioonis paklitakseeliga pärast AC kemoteraapiat. Doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi manustati samal ajal järgmiselt:

doksorubitsiin intravenoosse boolusena annuses 60 mg/m2 iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul;

intravenoosne tsüklofosfamiid annuses 600 mg/m2 30 minuti jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul.

Paklitakseeli kombinatsioonis Herceptin’iga manustati järgmiselt:

intravenoosne paklitakseel – 80 mg/m2 intravenoosse püsiinfusioonina, manustatuna iga nädal 12 nädala jooksul;

intravenoosne paklitakseel – 175 mg/m2 intravenoosse püsiinfusioonina, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul (iga tsükli 1. päeval).

Järgnevas tabelis on toodud kokkuvõte uuringute NSABP B-31 ja NCCTG 9831 kombineeritud analüüsi efektiivsuse tulemustest haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi* ajal. Keskmine järelkontrolli kestus oli 1,8 aastat AC→P rühma patsientidel ja 2,0 aastat AC→PH rühma patsientidel.

Tabel 6. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi efektiivsuse tulemuste kokkuvõte haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi* ajal

Näitaja AC→P AC→PH Riskitiheduste suhe Haigusvaba elulemus Patsientide arv, kellel tekkis 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59) haigus uuesti (%) p < 0,0001 Kaugmetastaasid Patsientide arv 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60) Surm (üldise elulemuse juhtum): 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48; 0,92) Patsientide arv p = 0,014** A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; H: trastuzumab * järelkontrolli kestuse mediaanväärtused AC→P grupi patsientidel 1,8 aastat ja AC→PH grupi patsientidel 2,0 aastat ** üldise elulemuse p-väärtus ei ületanud AC→PH ja AC→P võrdluse ettemääratud statistilist piiri Esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) puhul viis Herceptin’i lisamine paklitakseeli kemoteraapiale haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemiseni. Riskitiheduste suhe on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 3-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 11,8%-list erinevust (87,2% versus 75,4%) AC→PH (Herceptin’i) rühma kasuks. Ohutusandmete uuendamise ajal pärast keskmiselt 3,5...3,8 aastat kestnud järelkontrolli kinnitab haigusvaba elulemuse analüüs uuesti haigusvaba elulemuse lõplikus analüüsis näidatud kasu suurust. Hoolimata üleminekust Herceptin’ile kontrollrühmas viis Herceptin’i lisamine paklitakseeli kemoteraapiale haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemiseni. Herceptin’i lisamine paklitakseeli kemoteraapiale viis ka surma riski 37% vähenemiseni. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi andmetel põhinev üldise elulemuse ettemääratud lõplik analüüs viidi läbi siis, kui oli esinenud 707 surmajuhtumit (järelkontrolli kestuse mediaanväärtus 8,3 aastat AC→PH grupis). AC→PH ravi tulemusena paranes üldine elulemus statistiliselt olulisel määral AC→P raviga võrreldes (stratifitseeritud riski suhtarv

[HR] = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; logaritmiline astak-p-väärtus < 0,0001). 8 aasta möödudes oli elulemuse määr AC→PH grupis hinnanguliselt 86,9% ja AC→P grupis 79,4%; absoluutne kasu 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%). Tabelis 7 on toodud uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsil põhinevad lõplikud üldise elulemuse tulemused:

Tabel 7. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi andmetel põhinev lõplik üldise elulemuse analüüs

Uuringus BCIRG 006 manustati Herceptin’i kas kombinatsioonis dotsetakseeliga pärast AC kemoteraapiat (AC→DH) või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga (DCarbH).

Dotsetakseeli manustati järgmiselt:

intravenoosne dotsetakseel – 100 mg/m2 veeniinfusioonina 1 tunni jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul (esimese dotsetakseelitsükli 2. päeval, seejärel iga järgneva tsükli 1. päeval)

intravenoosne dotsetakseel – 75 mg/m2 veeniinfusioonina 1 tunni jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 6 tsükli jooksul (esimese tsükli 2. päeval, seejärel iga järgneva tsükli 1. päeval)

millele järgnes:

karboplatiin – AUC sihtväärtuse = 6 mg/ml/min juures, manustatuna veeniinfusiooni teel 30...60 minuti jooksul, mida korratakse iga 3 nädala järel kokku kuue tsükli jooksul

Herceptin’i manustati iga nädal koos kemoteraapiaga ja seejärel kolmenädalaste intervallide järel kokku 52 nädala jooksul.

Tabelites 8 ja 9 on toodud kokkuvõte uuringu BCIRG 006 efektiivsuse tulemustest. Keskmine järelkontrolli kestus oli 2,9 aastat AC→D rühmas ning 3,0 aastat AC→DH ja DCarbH rühmades.

Tabel 8. Ülevaade uuringu BCIRG 006 efektiivsusanalüüsidest AC→D versus AC→DH

Näitaja AC→D AC→DH Riskitiheduste Haigusvaba elulemus Patsientide arv, kellel tekkis 195 134 0,61 (0,49; 0,77) haigus uuesti p < 0,0001 Kaugmetastaasid Patsientide arv 144 95 0,59 (0,46; 0,77) Surm (üldise elulemuse juhtum) Patsientide arv 80 49 0,58 (0,40; 0,83)

AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel; AC→DH = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel pluss trastuzumab; CI = usaldusvahemik

Tabel 9. Ülevaade uuringu BCIRG 006 efektiivsusanalüüsidest AC→D versus DCarbH

Näitaja AC→D DCarbH Riskitiheduste Haigusvaba elulemus Patsientide arv, kellel tekkis 195 145 0,67 (0,54; 0,83) haigus uuesti p = 0,0003 Kaugmetastaasid Patsientide arv 144 103 0,65 (0,50; 0,84) Surm (üldise elulemuse juhtum) Patsientide arv 80 56 0,66 (0,47; 0,93)

AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel; DCarbH = dotsetakseel, karboplatiin ja trastuzumab; CI = usaldusvahemik

Uuringu BCIRG 006 esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) puhul on riskitiheduste suhe tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 3-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 5,8%-list erinevust (86,7% versus 80,9%) AC→DH (Herceptin’i) rühma kasuks ja 4,6%-list erinevust (85,5% versus 80,9%) DCarbH (Herceptin’i) rühma kasuks võrreldes AC→D’ga.

Uuringus BCIRG 006 oli 213/1075 patsiendil DCarbH (TCH) rühmas, 221/1074 patsiendil AC→DH (AC→TH) rühmas ja 217/1073 patsiendil AC→D (AC→T) rühmas Karnofsky sooritusvõime ≤ 90 (80 või 90). Selles patsientide alarühmas ei täheldatud kasu haigusvaba elulemuse osas (riskitiheduste suhe = 1,16, 95% CI [0,73; 1,83] DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); riskitiheduste suhe 0,97, 95% CI [0,60; 1,55] AC→DH (AC→TH) versus AC→D).

Lisaks tehti NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi andmestikele uuriv post hoc analüüs, milles kombineeriti haigusvaba elulemuse sündmused ja sümptomaatilised kardiaalseid sündmused, mis on kokku võetud tabelis 10: Tabel 10. NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi andmestikele tehtud uuriva post hoc analüüsi tulemused, mis ühendavad haigusvaba elulemuse sündmused ja sümptomaatilised kardiaalseid sündmused

Esmase efektiivsusanalüüsi haigusvaba elulemuse riskitiheduste suhted 0,48 0,61 0,67 (95% CI) (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83) p-väärtus p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003 Pikaajalise järelkontrolli efektiivsusanalüüs** Haigusvaba elulemuse riskitiheduste suhted 0,61 0,72 0,77 (95% CI) (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90) p-väärtus p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011 Uuriv post hoc analüüs koos haigusvaba elulemuse ja sümptomaatiliste kardiaalsete sündmustega Pikaajaline järelkontroll** 0,67 0,77 0,77 Riskitiheduste suhted (95% CI) A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; D: dotsetakseel; Carb: karboplatiin; H: trastuzumab; CI = usaldusvahemik * Haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi ajal. Järelkontrolli kestuse mediaanväärtus oli 1,8 aastat AC→P grupis ja 2,0 aastat AC→PH grupis ** Pikaajalise järelkontrolli kestuse mediaanväärtus kombineeritud analüüsi kliinilistes uuringutes oli 8,3 aastat (vahemik: 0,1...12,1) AC→PH harus ja 7,9 aastat (vahemik: 0,0...12,2) AC→P harus. Pikaajalise järelkontrolli kestuse mediaanväärtus uuringus BCIRG 006 oli 10,3 aastat nii AC→D (vahemik: 0,0...12,6) kui DCarbH (vahemik: 0,0...13,1) harus ning 10,4 aastat (vahemik: 0,0...12,7) AC→DH harus. Varajases staadiumis rinnanäärmevähk (neoadjuvant-adjuvantravi) Intravenoosne ravimvorm Seni puuduvad Herceptin’i efektiivsust võrdlevad tulemused ravimi manustamisel koos kemoteraapiaga adjuvantravina ja neoadjuvant-/adjuvantravina.

Neoadjuvant-adjuvantravi mitmekeskuselise randomiseeritud uuringu MO16432 eesmärk oli hinnata samaaegselt manustatud Herceptin’i ja neoadjuvantse kemoteraapia, mis sisaldas nii antratsükliini kui taksaani ning millele järgnes adjuvantravina Herceptin (ravi kestis kokku 1 aasta), kliinilist tõhusust. Uuringusse kaasati esmaselt diagnoositud lokaalselt kaugelearenenud (III staadium) või põletikulise rinnanäärmevähiga patsiendid. HER2+ kasvajatega patsiendid randomiseeriti saama kas neoadjuvantset kemoteraapiat koos neoadjuvantse-adjuvantse Herceptin’iga või ainult neoadjuvantset kemoteraapiat.

Uuringus MO16432 manustati Herceptin’i (8 mg/kg küllastusannus, millele järgnes 6 mg/kg säilitusannuse manustamine iga 3 nädala järel) samaaegselt 10 tsükli neoadjuvantse kemoteraapiaga järgmiselt:

doksorubitsiin 60 mg/m2 ja paklitakseel 150 mg/m2, manustatuna kolmenädalaste intervallidega 3 tsükli jooksul,

millele järgnes

paklitakseel 175 mg/m2, manustatuna kolmenädalaste intervallidega 4 tsükli jooksul,

millele järgnes

CMF 1. ja 8. päeval iga 4 nädala järel 3 tsükli jooksul,

millele pärast operatsiooni järgnesid

täiendavad tsüklid adjuvantse Herceptin’iga (et ravi kestaks ühe aasta).

Tabelis 11 on toodud kokkuvõte uuringust MO16432 saadud efektiivsuse tulemustest. Keskmine järelkontrolli kestus Herceptin’i rühmas oli 3,8 aastat.

Tabel 11. Efektiivsuse tulemused uuringust MO16432

Absoluutne kasu – 13 protsendipunkti Herceptin’i rühma kasuks – arvutati 3-aastase tüsistustevaba elulemuse põhjal (65% versus 52%).

Subkutaanne fikseeritud annust sisaldav ravimvorm

Uuring BO22227 kavandati demonstreerima Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi samaväärsust Herceptin’i intravenoosse ravimvormiga farmakokineetika (FK) ja efektiivsuse esmaste kaastulemusnäitajate põhjal (vastavalt trastuzumabi C enne 8. tsükli annuse manustamist ja pCR-i määr radikaalse operatsiooni ajal). Kokku 595 patsienti, kellel esines HER2-positiivne, opereeritav või lokaalselt kaugelearenenud rinnanäärmevähk (sh põletikuline rinnanäärmevähk), said kaheksa ravitsüklit Herceptin’i intravenoosse ravimvormi või Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormiga, mida manustati samaaegselt kemoteraapiaga (4 tsüklit dotsetakseeli 75 mg/m2 veeniinfusioonina, millele järgnes 4 FEC tsüklit [5-fluorouratsiil 500 mg/m2; epirubitsiin 75 mg/m2; tsüklofosfamiid 500 mg/m2, kõik intravenoosse booluse või infusioonina]), millele järgnes operatsioon ja jätkus ravi Herceptin’i intravenoosse ravimvormi või Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormiga vastavalt esialgsele randomiseerimisele 10 lisatsükli vältel kokku ühe raviaasta jooksul.

Efektiivsuse esmase kaastulemusnäitaja (täielik ravivastus, mida defineeritakse kui invasiivsete vähirakkude puudumist rinnanäärmes) analüüsi tulemus oli 40,7% (95% CI: 34,7, 46,9) Herceptin’i intravenoosse ravimvormi rühmas ja 45,4% (95% CI: 39,2%, 51,7%) Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi rühmas (erinevus 4,7% Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi kasuks). Täieliku ravivastuse määra erinevuse ühepoolse 97,5% usaldusvahemiku alampiir oli -4,0, mis tõestab Herceptin’i subkutaanse ravimvormi samaväärsust esmaste kaastulemusnäitajate puhul. Tabel 12. Patoloogilise täieliku ravivastuse (pCR) kokkuvõte

pCR (invasiivsete vähirakkude puudumine rinnanäärmes) 107 (40,7%) 118 (45,4%) Ravivastust mittesaavutanuid 156 (59,3%) 142 (54,6%) pCR-i määra täpne 95% CI* (34,7; 46,9) (39,2; 51,7) pCR-i erinevus (s.c. miinus i.v. rühm) 4,70 pCR-i erinevuse ühepoolse 97,5% CI alampiir** -4,0 *Ühe valimi binoomjaotuse usaldusvahemik Pearson-Clopperi meetodil **Selle arvutuse puhul on kasutatud Andersoni ja Haucki pidevuse parandust (1986)

Pikema järelkontrolliga (kestuse mediaan üle 40 kuu) analüüsid toetasid Herceptin’i subkutaanse ravimvormi ja Herceptin’i intravenoosse ravimvormi samaväärset efektiivsust võrreldavate tulemustega nii tüsistustevaba elulemuse kui üldise elulemuse osas (3-aastane tüsistustevaba elulemuse määr 73% Herceptin’i intravenoosse ja 76% subkutaanse ravimvormi rühmas ning 3-aastane üldise elulemuse määr 90% Herceptin’i intravenoosse ja 92% subkutaanse ravimvormi rühmas).

FK esmase kaastulemusnäitaja, trastuzumabi püsiseisundi C väärtuse samaväärsuse kohta 7. ravitsükli lõpus vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused. Võrdlev ohutusprofiil vt lõik 4.8.

Keskmiselt üle 70 kuu kestnud jälgimise lõpparuanne näitas sarnast EFS-i ja OS-i nende patsientide vahel, kes said Herceptin i.v.-d või Herceptin s.c.-d. 6-aastane EFS-i määr oli mõlemas rühmas 65% (ITT populatsioonis HR = 0,98 [95% CI: 0,74; 1,29]) ja OS-i määr 84% mõlemas rühmas (ITT populatsioon: HR = 0,94 [95% CI: 0,61; 1,45]). Uuringus MO28048, mis hindas Herceptin’i subkutaanse ravimvormi ohutust ja talutavust selle kasutamisel adjuvantravina HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel, kes kaasati kas Herceptin’i subkutaanse viaali kohorti (n = 1868 patsienti, sealhulgas 20 neoadjuvantravi saavat patsienti) või Herceptin’i subkutaanse manustamissüsteemi kohorti (N = 710 patsienti, sealhulgas 21 neoadjuvantravi saavat patsienti), ei ilmnenud uusi ohutusalaseid leide. Tulemused olid kooskõlas Herceptin’i intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi teadaoleva ohutusprofiiliga. Lisaks ei olnud väiksema kehakaaluga patsientide ravi Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annusega varajases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravina seotud suurenenud ohutusriski, kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimetega võrreldes suurema kehakaaluga patsientidega. Uuringu BO22227 lõplikud tulemused, mille järelkontroll kestis keskmiselt üle 70 kuu, olid kooskõlas Herceptin i.v. ja Herceptin s.c. ohutusprofiiliga ning uusi ohutussignaale ei täheldatud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Herceptin’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

III faasi uuringus BO22227 võrreldi trastuzumabi farmakokineetikat fikseeritud annuse 600 mg subkutaansel manustamisel kolmenädalaste intervallide järel ja ravimi intravenoossel manustamisel (8 mg/kg küllastusannus, 6 mg/kg säilitusannused iga kolme nädala järel). Esmase kaastulemusnäitaja farmakokineetilised tulemused (C enne 8. tsükli annuse manustamist) näitasid Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annuse ja Herceptin’i kehakaalu järgi kohandatud intravenoosse annuse samaväärsust. Keskmine C oli neoadjuvantravi faasi jooksul enne 8. tsükli annuse manustamist kõrgem min Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annuse (78,7 mikrogrammi/ml) kui Herceptin’i intravenoose annuse (57,8 mikrogrammi/ml) uuringurühmas. Adjuvantravi faasi jooksul olid 13. tsükli annuse manustamise eelsed keskmised C väärtused vastavalt 90,4 mikrogrammi/ml ja 62,1 mikrogrammi/ml. Uuringus BO22227 täheldatud andmete põhjal saavutati intravenoosse ravimvormi kasutamisel püsikontsentratsioon 8. tsükliks. Herceptin’i subkutaanse ravimvormi puhul saavutati peaaegu püsiv plasmakontsentratsioon pärast 7. tsükli annust (enne 8. tsükli annust); kontsentratsioon suurenes vähesel määral (< 15%), kuni 13. tsüklini. Keskmine C enne 18. tsükli annuse manustamist oli 90,7 mikrogrammi/ml ning see on sarnane 13. tsükli puhul täheldatud väärtusega, mis näitab, et pärast 13. tsüklit kontsentratsioon enam ei suurene. T mediaanväärtus oli ligikaudu 3 päeva pärast subkutaanset manustamist, interindividuaalne max varieeruvus oli suur (vahemik 1...14 päeva). Keskmine C oli ootuspäraselt väiksem Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi (149 mikrogrammi/ml) kui intravenoosse ravimvormi rühmas (infusiooni lõpus täheldatud väärtus: 221 mikrogrammi/ml). Keskmine AUC pärast 7. tsükli annust oli ligikaudu 10% kõrgem Herceptin’i subkutaanse 0-21. päev fikseeritud annust sisaldava ravimvormi puhul võrreldes Herceptin’i intravenoosse ravimvormiga; keskmised AUC väärtused olid vastavalt 2268 mikrogrammi/ml•päev ja 2056 mikrogrammi/ml•päev. AUC pärast 12. tsükli annust oli ligikaudu 20% kõrgem Herceptin’i subkutaanse fikseeritud 0-21. päev annust sisaldava ravimvormi kui Herceptin’i intravenoosse ravimvormi puhul; keskmised AUC väärtused oli vastavalt 2610 mikrogrammi/ml•päev ja 2179 mikrogrammi/ml•päev. Kehakaalu märkimisväärse mõju tõttu trastuzumabi kliirensile ja fikseeritud annuse kasutamise tõttu subkutaanse manustamise puhul oli ekspositsiooni erinevus subkutaanse ja intravenoosse manustamise vahel sõltuv kehakaalust: patsientidel kehakaaluga < 51 kg oli trastuzumabi keskmine püsiseisundi AUC ligikaudu 80% kõrgem subkutaanse kui intravenoosse ravi järgselt, samal ajal kui suurima kehakaalu rühmas (> 90 kg) oli AUC 20% madalam pärast subkutaanset kui intravenoosset ravi. Populatsiooni farmakokineetiline mudel paralleelse lineaarse ja mittelineaarse eliminatsiooniga tsentraalsest kambrist konstrueeriti kasutades III faasi uuringust BO22227 Herceptin s.c. ja Herceptin i.v. kohta saadud kombineeritud farmakokineetilisi andmeid, et kirjeldada täheldatud farmakokineetilisi kontsentratsioone pärast Herceptin i.v. või Herceptin s.c. manustamist varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidele. Subkutaanse ravimvormina manustatud trastuzumabi biosaadavus oli hinnanguliselt 77,1% ja esmane imendumiskiiruse konstant 0,4 1. päeval. Lineaarne kliirens oli 0,111 l/päevas ja tsentraalne jaotusruumala (V ) 2,91 l. Michaelis-Menteni parameeterväärtused olid 11,9 mg/päevas ja 33,9 µg/ml vastavalt V ja K kohta. Kehakaalul ja seerumi alaniinaminotransferaasi (SGPT/ALT) sisaldusel oli statistiliselt oluline mõju farmakokineetikale, kuid simulatsioonid näitasid, et varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Populatsiooni prognoositud farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni parameeterväärtused (mediaan koos 5.-95. protsentiiliga) Herceptin’i subkutaanse ravimvormi manustamisel varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidele on toodud tabelis 13 allpool.

Tabel 13. Populatsiooni prognoositud farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni väärtused (mediaan koos 5.-95. protsentiiliga) Herceptin’i subkutaanse ravimvormi 600 mg manustamisel iga 3 nädala järel varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel

Primaarne kasvaja tüüp ja Tsükkel N raviskeem Varajases 28,2 79,3 1065 staadiumis (14,8…40,9) (56,1…109) (718…1504) rinnanäärmevähk Herceptin s.c. 7. tsükkel (püsiv 2337 600 mg iga plasma- 297 (1258…3478 3 nädala järel kontsentratsioon) ) Trastuzumabi väljaviimine organismist Trastuzumabi organismist väljaviimise perioodi hinnati pärast ravimi subkutaanset manustamist, kasutades populatsiooni farmakokineetilist mudelit. Nende simulatsioonide tulemused näitavad, et vähemalt 95% patsientidest saavutavad kontsentratsioonid alla 1 μg/ml (ligikaudu 3% populatsiooni prognoositud C väärtusest või ligikaudu 97% väljaviimisel organismist) 7 kuuga. min,ss

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Herceptin’i intravenoosne ravimvorm Kuni kuus kuud kestnud uuringutes ei ilmnenud ägedat ega korduvat annusest sõltuvat toksilisust. Teratogeensusuuringutes, emaslooma fertiilsuse või hilisgestatsioonitoksilisuse/platsentaarbarjääri läbivuse uuringutes ei ilmnenud kahjulikku toimet reproduktsioonivõimele. Herceptin ei ole genotoksiline. Uuringus trehaloosiga ei avaldanud see peamine abiaine mingit toksilist toimet. Herceptin’i kartsinogeensust ega mõju isaslooma fertiilsusele ei ole pikaajalistes loomkatsetes uuritud. Herceptin’i subkutaanne ravimvorm Viidi läbi ühekordse annuse manustamise uuring küülikutel ja 13-nädalane korduvate annuste toksilisuse uuring makaakidel. Küülikute uuringu eesmärk oli spetsiifiliselt uurida lokaalset taluvust. 13-nädalase uuringu eesmärk oli kinnitada, et manustamisviisi muutus ja uudse abiaine rekombinantse inimese hüaluronidaasi (rHuPH20) kasutamine ei mõjuta Herceptin’i ohutust. Herceptin’i subkutaanne fikseeritud annust sisaldav ravimvorm oli lokaalselt ja süsteemselt hästi talutav. Hüaluronidaasi leidub enamikes inimese organismi kudedes. Korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud rekombinantse inimese hüaluronidaasiga (sh farmakoloogilise ohutuse tulemusnäitajad) ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. rHuPH20 reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes embrüo/loote toksilisus hiirtel kõrgete süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20) Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Histidiin α,α-trehaloosdihüdraat Metioniin Polüsorbaat 20 (E432) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Herceptin’i subkutaanne fikseeritud annust sisaldav ravimvorm on valmislahus, mida ei tohi teiste preparaatidega segada ega lahjendada. Ei ole täheldatud sobimatust Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi ja polüpropüleenist või polükarbonaadist süstlamaterjaliga ega roostevabast terasest ülekande- või süstenõeltega ja polüetüleenist Luer koonuse korkidega.

6.3 Kõlblikkusaeg

21 kuud.

Pärast viaalist süstlasse tõmbamist on ravimpreparaat füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilne 28 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ja 6 tunni jooksul (kumulatiivne aeg viaalis ja süstlas) ümbritseva keskkonna temperatuuril (maksimaalselt 30 °C) hajusas päevavalguses. Kuna Herceptin ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid, tuleb mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt ravim ära kasutada kohe.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult. Pärast külmkapist väljavõtmist peab Herceptin’i subkutaanse fikseeritud annust sisaldava ravimvormi manustama 6 tunni jooksul ja seda ei tohi hoida temperatuuril üle 30 °C.

Avatud ravimpreparaadi säilitamistingimused vt lõigud 6.3 ja 6.6.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Fluroresiiniga lamineeritud butüülkummist korgiga 6 ml läbipaistvast I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 5 ml lahust (600 mg trastuzumabi).

Igas karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Herceptin’i tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes.

Herceptin on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kuna Herceptin ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid, tuleb mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt ravim ära kasutada kohe. Kui seda ei kasutata kohe, peab ettevalmistus aset leidma kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Pärast lahuse süstlasse tõmbamist on soovitatav vahetada ülekandenõel süstla sulgurkorgi vastu, et vältida lahuse kuivamist nõelas ning mitte ohustada ravimpreparaadi kvaliteeti. Vahetult enne manustamist tuleb süstla külge kinnitada hüpodermiline süstenõel ning seejärel kohandada maht 5 ml-ni. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/145/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. august 2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Roche Diagnostics GmbH Pharma Biotech Penzberg Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Saksamaa

Roche Singapore Technical Operations Pte. Ltd. 10 Tuas Bay Link 637394 Singapore Singapur

Lonza Biologics Tuas Pte Ltd 35 Tuas South Ave. 6 637377 Singapore Singapur

Lonza Portsmouth 101 International Dr. Portsmouth, NH 03801 USA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim ja eriretsepti alusel väljastatav ravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Herceptin 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber trastuzumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Viaal sisaldab 150 mg trastuzumabi. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml kontsentraati 21 mg trastuzumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, histidiin, α,α-trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 20. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult intravenoosseks manustamiseks pärast lahustamist ja lahjendamist Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C)

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/145/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Herceptin 150 mg kontsentraadi pulber trastuzumab Ainult intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Herceptin 600 mg süstelahus viaalis trastuzumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 600 mg/5 ml trastuzumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20), histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, histidiin, α,α-trehaloosdihüdraat, metioniin, polüsorbaat 20, süstevesi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult subkutaanseks manustamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C) Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult Mitte lasta külmuda

Herceptin – Ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

3. Uuring BO15935

4. Uuring MO16419

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

3. Uuring BO15935

4. Uuring MO16419

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)