Ontruzant

Näidustus: Rinnavähk Metastaatiline rinnavähk Ontruzant on näidustatud HER2-positiivse metastaatilise rinnavähi raviks täiskasvanutel: - ainsa ravimina patsiendil, kellel metastaatilist haigust on ravitud vähemalt kahe keemiaravi skeemiga. Eelmised keemiaravid peavad olema sisaldanud vähemalt ühte antratsükliini ja ühte taksaani, välja arvatud juhud, kui patsiendile ei olnud need raviviisid sobivad. Hormoonretseptorpositiivsetel patsientidel peab olema ka hormoonravi ebaõnnestunud, välja arvatud juhud, kui patsiendile ei olnud need raviviisid sobivad; - kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel metastaatilist haigust ei ole keemiaraviga ravitud ja kellele ei ole antratsükliin sobiv; - kombinatsioonis dotsetakseeliga patsientidel, kellel metastaatilist haigust ei ole keemiaraviga ravitud; - kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga menopausijärgses eas patsientidel, kellel hormoonretseptor-positiivset metastaatilist rinnavähki ei ole trastuzumabiga varem ravitud. Varases staadiumis rinnavähk Ontruzant on näidustatud HER2-positiivse varases staadiumis rinnavähiga täiskasvanud patsientide raviks: - pärast operatsiooni, keemiaravi (neoadjuvantne või adjuvantne) ja kiiritusravi (kui on kohaldatav) (vt lõik 5.1); - pärast adjuvantset keemiaravi doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga, kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga; - kombinatsioonis dotsetakseelist ja karboplatiinist koosneva adjuvantse keemiaraviga; - kombinatsioonis neoadjuvantse keemiaraviga, millele järgneb adjuvantravi Ontruzant’iga, paikselt levinud (sh põletikulise) haiguse korral või kasvaja korral diameetriga > 2 cm (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Ontruzant’i võib kasutada ainult metastaatilise või varases staadiumis rinnavähiga patsientidel, kelle kasvajatel on täpse ja valideeritud analüüsi tulemusena kindlaks määratud kas HER2 üleekspressioon või HER2-geeni amplifikatsioon (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Metastaatiline maovähk Ontruzant kombinatsioonis kapetsitabiini või 5-fluorouratsiili ja tsisplatiiniga on näidustatud mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivse metastaatilise adenokartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt saanud vähivastast ravi metastaatilise haiguse tõttu. Ontruzant’i võib kasutada ainult metastaatilise maovähiga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, mida määratletakse immunohistokeemilise meetodi tulemuse IHC2+ põhjal ja mida on kinnitatud SISH-analüüsi (hõbedaga rikastatud in situ hübridisatsioon) või FISH-analüüsi (fluorestsents in situ hübridisatsioon) tulemusega või tulemusega IHC3+. Kasutada tuleb täpseid ja valideeritud analüüsimeetodeid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ontruzant 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Ontruzant 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ontruzant 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks viaal sisaldab 150 mg trastuzumabi, mis on imetajate (hiina hamstri munasarjade) rakususpensiooni söötmest valmistatud humaniseeritud IgG1 monoklonaalne antikeha, mida on puhastatud mitme kromatograafia astmega, sealhulgas spetsiaalsete viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise protseduuridega.

Ontruzant 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks viaal sisaldab 420 mg trastuzumabi, mis on imetajate (hiina hamstri munasarjade) rakususpensiooni söötmest valmistatud humaniseeritud IgG1 monoklonaalne antikeha, mida on puhastatud mitme kromatograafia astmega, sealhulgas spetsiaalsete viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise protseduuridega.

Valmistatud Ontruzant’i lahus sisaldab 21 mg/ml trastuzumabi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 150 mg viaal sisaldab 0,6 mg polüsorbaat 20 Üks 420 mg viaal sisaldab 1,7 mg polüsorbaat 20

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni helekollane lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnavähk

Metastaatiline rinnavähk

Ontruzant on näidustatud HER2-positiivse metastaatilise rinnavähi raviks täiskasvanutel:

• ainsa ravimina patsientil, kellel metastaatilist haigust on ravitud vähemalt kahe keemiaravi

skeemiga. Eelmised keemiaravid peavad olema sisaldanud vähemalt ühte antratsükliini ja ühte taksaani, välja arvatud juhud, kui patsiendile ei olnud need raviviisid sobivad. Hormoonretseptor- positiivsetel patsientidel peab olema ka hormoonravi ebaõnnestunud, välja arvatud juhud, kui patsiendile ei olnud need raviviisid sobivad;

• kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel metastaatilist haigust ei ole

keemiaraviga ravitud ja kellele ei ole antratsükliin sobiv;

• kombinatsioonis dotsetakseeliga patsientidel, kellel metastaatilist haigust ei ole

keemiaraviga ravitud;

• kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga menopausijärgses eas patsientidel, kellel

hormoonretseptor-positiivset metastaatilist rinnavähki ei ole trastuzumabiga varem ravitud.

Varases staadiumis rinnavähk

Ontruzant on näidustatud HER2-positiivse varases staadiumis rinnavähiga täiskasvanud patsientide raviks:

• pärast operatsiooni, keemiaravi (neoadjuvantne või adjuvantne) ja kiiritusravi (kui on

kohaldatav) (vt lõik 5.1);

• pärast adjuvantset keemiaravi doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga, kombinatsioonis

paklitakseeli või dotsetakseeliga;

• kombinatsioonis dotsetakseelist ja karboplatiinist koosneva adjuvantse keemiaraviga;

• kombinatsioonis neoadjuvantse keemiaraviga, millele järgneb adjuvantravi Ontruzant’iga,

paikselt levinud (sh põletikulise) haiguse korral või kasvaja korral diameetriga > 2 cm (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Ontruzant’i võib kasutada ainult metastaatilise või varases staadiumis rinnavähiga patsientidel, kelle kasvajatel on täpse ja valideeritud analüüsi tulemusena kindlaks määratud kas HER2 üleekspressioon või HER2-geeni amplifikatsioon (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Metastaatiline maovähk

Ontruzant kombinatsioonis kapetsitabiini või 5-fluorouratsiili ja tsisplatiiniga on näidustatud mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivse metastaatilise adenokartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt saanud vähivastast ravi metastaatilise haiguse tõttu.

Ontruzant’i võib kasutada ainult metastaatilise maovähiga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, mida määratletakse immunohistokeemilise meetodi tulemuse IHC2+ põhjal ja mida on kinnitatud SISH-analüüsi (hõbedaga rikastatud in situ hübridisatsioon) või FISH-analüüsi (fluorestsents in situ hübridisatsioon) tulemusega või tulemusega IHC3+. Kasutada tuleb täpseid ja valideeritud analüüsimeetodeid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enne ravi algust on kohustuslik HER2 määramine (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Ravi Ontruzant’iga võib alustada ainult tsütotoksilise keemiaravi manustamises kogenud arst (vt lõik 4.4) ja seda võib manustada ainult tervishoiutöötaja.

Ontruzant’i intravenoosne ravimvorm ei ole ette nähtud subkutaanseks manustamiseks ning seda võib manustada ainult intravenoosse infusiooni teel.

Ravivigade vältimiseks on tähtis kontrollida viaalide etikette ja veenduda, et ettevalmistatav ja manustatav ravim on kindlasti Ontruzant (trastuzumab), mitte mõni teine trastuzumabi sisaldav ravimpreparaat (nt trastuzumabemtansiin või trastuzumabderukstekaan).

Annustamine

Metastaatiline rinnavähk

Kolmenädalaste intervallidega raviskeem Soovitatav algne küllastusannus on 8 mg/kg kehamassi kohta. Soovitatav kolmenädalaste intervallidega manustatav säilitusannus on 6 mg/kg kehamassi kohta alates kolme nädala möödumisest küllastusannusest.

Ühenädalaste intervallidega raviskeem Ontruzant’i soovitatav algne küllastusannus on 4 mg/kg kehamassi kohta. Soovitatav ühenädalaste intervallidega manustatav Ontruzant’i säilitusannus on 2 mg/kg kehamassi kohta alates ühe nädala möödumisest küllastusannusest.

Manustamine kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga Kesksetes uuringutes (H0648g, M77001) manustati paklitakseeli või dotsetakseeli järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist (annust vt paklitakseeli või dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) ja kohe pärast trastuzumabi järgmisi annuseid, kui trastuzumabi eelmist annust taluti hästi.

Manustamine kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga Keskses uuringus (BO16216) manustati trastuzumabi ja anastrosooli alates 1. päevast. Trastuzumabi ja anastrosooli manustamise suhtelise ajastamise suhtes piiranguid ei olnud (annust vt anastrosooli või teiste aromataasi inhibiitorite ravimi omaduste kokkuvõttest).

Varases staadiumis rinnavähk

Kolme- ja ühenädalaste intervallidega raviskeem Kolmenädalaste intervallidega raviskeemi puhul on Ontruzant’i soovitatav algne küllastusannus 8 mg/kg kehamassi kohta. Ontruzant’i soovitatav kolmenädalaste intervallidega manustatav säilitusannus on 6 mg/kg kehamassi kohta alates kolme nädala möödumisest küllastusannusest.

Ühenädalaste intervallidega raviskeemi puhul (algne küllastusannus 4 mg/kg, millele järgneb 2 mg/kg üks kord nädalas) samaaegselt paklitakseeliga pärast keemiaravi doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga.

Keemiaravi kombineeritud annustamist vt lõik 5.1. Metastaatiline maovähk

Kolmenädalaste intervallidega raviskeem Soovitatav algne küllastusannus on 8 mg kehamassi 1 kg kohta. Soovitatav kolmenädalaste intervallidega manustatav säilitusannus on 6 mg kehamassi 1 kg kohta alates kolme nädala möödumisest küllastusannusest.

Rinnavähk ja maovähk

Ravi kestus Rinnavähi ja maovähiga patsiente tuleb ravida Ontruzant’iga kuni haiguse progresseerumiseni. Varases staadiumis rinnavähiga patsiente tuleb ravida Ontruzant’iga 1 aasta jooksul või kuni haiguse retsidiveerumiseni, kui see toimub varem; varases staadiumis rinnavähi ravi pikendamine üle ühe aasta ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

Annuse vähendamine Kliinilistes uuringutes trastuzumabi annust ei vähendatud. Patsiendid võivad pöörduva, keemiaravist põhjustatud müelosupressiooni korral ravi jätkata, kuid neid tuleb sel ajal hoolikalt jälgida

neutropeenia tüsistuste suhtes. Teavet annuse vähendamise või edasilükkamise kohta vt paklitakseeli, dotsetakseeli või aromataasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) protsent langeb ≥ 10 punkti ravieelsest tasemest JA alla 50%, tuleb ravi peatada ja ligikaudu 3 nädala jooksul LVEF-i hindamist korrata. Kui LVEF ei ole paranenud või on veelgi halvenenud või kui tekib sümptomaatiline südame paispuudulikkus, on tungivalt soovitatav Ontruzant’i kasutamisest loobuda, välja arvatud, kui leitakse, et selle individuaalne kasulikkus patsiendile ületab sellega seotud riske. Kõik sellised patsiendid tuleb suunata hindamiseks kardioloogi juurde ja jätta järelkontrollile.

Vahele jäänud annused Kui patsiendi Ontruzant’i annus on hilinenud kuni ühe nädala võrra, tuleb tavapärane säilitusannus (ühenädalaste intervallidega raviskeem: 2 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 6 mg/kg) manustada niipea kui võimalik. Mitte oodata järgmise ettenähtud tsüklini. Edasised säilitusannused tuleb manustada vastavalt 7 või 21 päeva pärast olenevalt sellest, kas kasutatakse ühe- või kolmenädalaste intervallidega raviskeemi.

Kui patsiendi Ontruzant’i annus on hilinenud rohkem kui ühe nädala võrra, tuleb manustada niipea kui võimalik uus Ontruzant’i küllastusannus ligikaudu 90 minuti jooksul (ühenädalaste intervallidega raviskeem: 4 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 8 mg/kg). Edasised Ontruzant’i säilitusannused (ühenädalaste intervallidega raviskeemi puhul: 2 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeemi puhul vastavalt 6 mg/kg) tuleb manustada vastavalt 7 päeva või 21 päeva pärast olenevalt sellest, kas kasutatakse ühe- või kolmenädalaste intervallidega raviskeemi.

Erirühmad Eakatega ning neeru- või maksakahjustusega patsientidega ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis vanus ja neerukahjustus trastuzumabi jaotumist ei mõjutanud.

Lapsed Puudub Ontruzant’i asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Ontruzant on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Küllastusannus tuleb manustada 90-minutilise intravenoosse infusioonina. Manustamine intravenoosse tõukena või boolusannusena ei ole lubatud. Ontruzant’i intravenoosse infusiooni peab manustama tervishoiutöötaja, kes on saanud anafülaksia raviks vajaliku ettevalmistuse, samuti peavad käepärast olema vajalikud esmaabivahendid. Patsiente tuleb vähemalt kuus tundi pärast esimese infusiooni algust ja kaks tundi pärast edasiste infusioonide algust jälgida sümptomite suhtes, nagu palavik ja külmavärinad või muud infusiooniga seotud sümptomid (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Nende sümptomite tekkimisel võib abi olla infusiooni katkestamisest või infusioonikiiruse alandamisest. Sümptomite kadumisel võib infusiooni jätkata. Kui algset küllastusannust taluti hästi, võib edasised annused manustada 30-minutilise infusioonina.

Juhiseid Ontruzant’i intravenoosse ravimvormi manustamiskõlblikuks muutmiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus trastuzumabi, hiire valkude või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
• Tugev puhkeoleku düspnoe, mis on tingitud kaugelearenenud pahaloomulise haiguse tüsistustest või vajab täiendavat hapnikravi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

HER2 määramine määramine tuleb läbi viia erilaboris, kus on tagatud määramisprotseduuri adekvaatne valideerimine (vt lõik 5.1).

Käesolevalt puuduvad kliiniliste uuringute andmed ravimi taaskasutamisest varem trastuzumabi adjuvantravina saanud patsientidel.

Südame funktsioonihäired

Üldised kaalutlused

Trastuzumabiga ravitavatel patsientidel on suurenenud südame paispuudulikkuse (New York Heart Association [NYHA] II...IV klass) või asümptomaatiliste südame funktsioonihäirete tekkimise risk. Neid nähte on täheldatud patsientidel, kes kasutasid trastuzumabi ainsa ravimina või koos paklitakseeli või dotsetakseeliga, eelkõige pärast antratsükliini (doksorubitsiin või epirubitsiin) sisaldava keemiaravi saamist. Need võivad olla raskusastmelt mõõdukad kuni rasked ja neid on seostatud ka surmajuhtumitega (vt lõik 4.8). Peale selle tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on südamega seotud riskitegureid, nt hüpertensioon, dokumenteeritud südame isheemiatõbi, südame paispuudlikkus, LVEF < 55%, kõrgem vanus.

Kõikidel patsientidel, keda kavatsetakse ravida trastuzumabiga, eelkõige, kui nad on varem kasutanud antratsükliini ja tsüklofosfamiidi (AC), tuleb teha ravieelne südame hindamine, sealhulgas registreerida varasemad haigused ja teha arstlik läbivaatus, elektrokardiogramm (EKG), ehhokardiogramm ja/või MUGA-uuring (mitmeväravaline radionukliidangiograafiline skaneerimine) või magnetresonantsuuring. Jälgimine võib aidata patsientidel avastada südame funktsioonihäireid. Ravieelseid südame hindamisi tuleb korrata ravi ajal iga 3 kuu järel ning pärast ravi lõpetamist iga 6 kuu järel kuni 24 kuu möödumiseni trastuzumabi viimasest manustamisest. Enne otsuse tegemist alustada ravi trastuzumabiga tuleb hoolikalt hinnata kasu ja riski suhet.

Kõikide kättesaadavate andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal võib trastuzumab püsida vereringes kuni 7 kuu jooksul pärast trastuzumabravi lõpetamist (vt lõik 5.2). Patsientidel, kellele manustatakse pärast trastuzumabravi lõpetamist antratsükliine, võib suureneda südame funktsioonihäirete tekkimise risk. Arst peab võimaluse korral vältima antratsükliinipõhise ravi alustamist kuni 7 kuu jooksul pärast trastuzumabravi lõpetamist. Antratsükliinide kasutamisel tuleb patsiendi südamefunktsiooni hoolikalt jälgida. Patsientidele, kellel esineb pärast ravieelset sõeluuringut südame-veresoonkonna häireid, tuleb teha vormikohane kardioloogiline hindamine. Kõikidel patsientidel tuleb jälgida ravi ajal südamefunktsiooni (nt iga 12 nädala järel). Jälgimine võib aidata patsientidel avastada südame funktsioonihäireid. Patsiente, kellel tekib asümptomaatiline südame funktsioonihäire, võib olla kasulik sagedamini jälgida (nt iga 6...8 nädala järel). Kui patsiendil püsib vasaku vatsakese funktsiooni langus, kuid ta jääb asümptomaatiliseks, peab arst kaaluma ravi lõpetamist, kui trastuzumabravi kliinilist kasu ei täheldata.

Trastuzumabravi jätkamise või uuesti alustamise ohutust patsientidel, kellel on tekkinud südame funktsioonihäire, ei ole prospektiivselt uuritud. Kui vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) protsent langeb ≥ 10 punkti ravieelsest tasemest JA alla 50%, tuleb ravi peatada ja ligikaudu 3 nädala jooksul LVEF-i hindamist korrata. Kui LVEF ei ole paranenud või on veelgi halvenenud või kui tekib sümptomaatiline südame paispuudulikkus, on tungivalt soovitatav Ontruzant’i kasutamisest loobuda, välja arvatud, kui leitakse, et selle individuaalne kasulikkus patsiendile ületab sellega seotud riske. Kõik sellised patsiendid tuleb suunata hindamiseks kardioloogi juurde ja jätta järelkontrollile.

Kui trastuzumabravi ajal tekib sümptomaatiline südamepuudulikkus, tuleb seda ravida südame paispuudulikkuse tavaravimitega. Enamik patsiente, kellel tekkis kesksetes uuringutes südame paispuudulikkus või asümptomaatiline südame funktsioonihäire, paranes südame paispuudulikkuse tavaraviga, mis koosnes angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorist või angiotensiini retseptori blokaatorist (ARB) ja beetablokaatorist. Enamikul patsientidest, kellel oli südamega seotud sümptomeid ja tõendeid trastuzumabravi kliinilisest kasust, jätkati ravi täiendavate südamega seotud kliiniliste nähtudeta.

Metastaatiline rinnavähk

Metastaatilise rinnavähi korral ei tohi trastuzumabi kasutada samaaegselt kombinatsioonis antratsükliinidega.

Trastuzumabravi ajal südame funktsioonihäirete tekkimise risk on ka metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kes on varem kasutanud antratsükliine, kuigi see risk on väiksem kui trastuzumabi samaaegsel kasutamisel antratsükliinidega.

Varases staadiumis rinnavähk

Varases staadiumis rinnavähiga patsientidel tuleb ravieelseid südame hindamisi korrata ravi ajal iga 3 kuu järel ning pärast ravi lõpetamist iga 6 kuu järel kuni 24 kuu möödumiseni trastuzumabi viimasest manustamisest. Antratsükliini sisaldavat keemiaravi saavaid patsiente on soovitatav täiendavalt jälgida üks kord aastas kuni 5 aasta möödumiseni trastuzumabi viimasest manustamisest või kauem, kui täheldatakse LVEF-i püsivat langust.

Varases staadiumis rinnavähi trastuzumabiga adjuvant- ja neoadjuvantravi kesksetest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli esinenud müokardiinfarkt, ravi vajav stenokardia, varasem või olemasolev südame paispuudulikkus (NYHA järgi II...IV klass), LVEF < 55%, muu kardiomüopaatia, ravi vajavad südame rütmihäired, kliiniliselt oluline südameklapi haigus, halvasti ravile alluv hüpertensioon (tavaravile alluv hüpertensioon vastas tingimustele) ja hemodünaamiliselt oluline perikardiefusioon, ning seetõttu ei saa ravi neile patsientidele soovitada.

Adjuvantravi

Adjuvantravina ei tohi trastuzumabi kasutada samaaegselt kombinatsioonis antratsükliinidega. Varases staadiumis rinnavähiga patsientidel täheldati trastuzumabi manustamisel pärast antratsükliini sisaldavat keemiaravi sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste südamega seotud nähtude sagenemist võrreldes antratsükliinita, dotsetakseeli ja karboplatiini sisaldava raviskeemi kasutamisega, ning see oli märgatavam trastuzumabi manustamisel samaaegselt taksaanidega võrreldes manustamisega taksaanidega järjestikku. Olenemata kasutatud raviskeemist tekkis enamik sümptomaatilisi südamega seotud nähte esimese 18 kuu jooksul. Ühes 3 kesksest uuringust, mis viidi läbi mediaanse järelkontrolli kestusega 5,5 aastat (BCIRG006), täheldati patsientidel, kellele manustati trastuzumabi samaaegselt taksaaniga pärast antratsükliinravi, sümptomaatiliste südame või LVEF- iga seotud nähtude kumulatiivset esinemissageduse jätkuvat tõusu kuni 2,37% võrreldes ligikaudu 1%-ga kahes võrdlusravi rühmas (antratsükliin pluss tsüklofosfamiid, millele järgnes taksaan, ning taksaan, karboplatiin ja trastuzumab).

Neljas suures adjuvantravi uuringus kindlaksmääratud südamenähtude riskitegurid olid kõrgem vanus (> 50 aastat), LVEF-i langus (< 55%, ravieelne või enne või pärast paklitakseelravi alustamist), LVEF-i langus 10–15 punkti ja hüpertensiooniravimite varasem või samaaegne kasutamine. Trastuzumabi pärast adjuvant-keemiaravi saanud patsientidel seostati südame funktsioonihäirete tekkimise riski antratsükliini suurema kumulatiivse annuse saamisega enne trastuzumabravi alustamist ja kehamassiindeksiga (KMI) > 25 kg/m2.

Neoadjuvant-adjuvantravi

Varases staadiumis rinnavähiga patsientidel, kes vastavad neoadjuvant-adjuvantravi saamise tingimustele, võib trastuzumabi kasutada samaaegselt antratsükliinidega ainult varem keemiaravi mittesaanud patsientidel ning ainult väikeses annuses antratsükliini sisaldavate raviskeemide puhul, s.t maksimaalse kumulatiivse annusena doksorubitsiini 180 mg/m2 või epirubitsiini 360 mg/m2.

Kui patsiendid on saanud neoadjuvantravina samaaegselt väikeses annuses antratsükliinide ja trastuzumabi täieliku ravikuuri, ei tohi pärast operatsiooni täiendavat tsütotoksilist keemiaravi kasutada. Muul juhul tuleb täiendava tsütotoksilise keemiaravi vajadus otsustada individuaalsete tegurite põhjal.

Kogemused trastuzumabi samaaegse manustamise kohta väikeses annuses antratsükliini raviskeemidega piirduvad praegu uuringuga MO16432.

Keskses uuringus MO16432 manustati trastuzumabi samaaegselt neoadjuvantse keemiaraviga, mis sisaldas kolme doksorubitsiini tsüklit (kumulatiivne annus 180 mg/m2).

Trastuzumabi ravirühmas oli sümptomaatiliste südame funktsioonihäirete esinemissagedus 1,7%.

Kliinilised kogemused piirduvad patsientidega vanuses üle 65 aasta.

Infusiooniga seotud reaktsioonid ja ülitundlikkus

Trastuzumabi infusioonide suhtes on esinenud tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone, nagu düspnoe, hüpotensioon, vilistav hingamine, hüpertensioon, bronhospasm, supraventrikulaarne tahhüarütmia, vere hapnikusaturatsiooni langus, anafülaksia, respiratoorne distress, nõgestõbi ja angioödeem (vt lõik 4.8). Nende nähtude tekkimise riski vähendamiseks võib kasutada eelravi. Enamik neist reaktsioonidest tekkis esimese infusiooni ajal või 2,5 tunni jooksul pärast esimese infusiooni alustamist. Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimisel tuleb infusioon katkestada või infusiooni aeglustada ning jälgida patsienti kuni kõikide täheldatud sümptomite kadumiseni (vt lõik 4.2). Neid sümptomeid võib ravida valuvaigistiga/palavikuravimiga, nagu meperidiin või paratsetamool, või antihistamiinse ravimiga, nagu difeenhüdramiin. Enamikul patsientidest sümptomid kadusid ja neile manustati edasisi trastuzumabi infusioone. Tõsiseid reaktsioone on edukalt ravitud toetava raviga, nagu hapnik, beetaagonistid ja kortikosteroidid. Harvadel juhtudel on nende reaktsioonide kliiniline kulg surmaga lõppenud. Surmaga lõppeva infusiooniga seotud reaktsiooni risk võib olla suurem patsientide puhul, kellel esineb düspnoe puhkeolekus kaugelearenenud pahaloomulise haiguse tüsistuste ja kaasnevate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi neid patsiente trastuzumabiga ravida (vt lõik 4.3). On esinenud ka algset seisundi paranemist, millele järgnes kliinilise seisundi halvenemine, ja hilisreaktsioone koos kliinilise seisundi kiire halvenemisega. Surmajuhtumid on tekkinud tundidega ja kuni ühe nädala möödumisel infusioonist. Väga harvadel juhtudel on patsientidel tekkinud infusiooniga seotud sümptomid ja kopsudega seotud sümptomid rohkem kui kuue tunni möödumisel trastuzumabi infusiooni algusest. Patsiente tuleb hoiatada nii hilise tekkimise võimalikkusest ning anda neile juhis nende sümptomite tekkimisel oma arstiga ühendust võtta.

Kopsudega seotud nähud

Trastuzumabi turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud rasketest kopsudega seotud nähtudest (vt lõik 4.8). Need nähud on vahel surmaga lõppenud. Peale selle on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, sealhulgas kopsu infiltraatide, ägeda respiratoorse distressi sündroomi, kopsupõletiku, pneumoniidi, pleuraefusiooni, respiratoorse distressi, ägeda kopsuturse ja hingamispuudulikkuse esinemisest. Interstitsiaalse kopsuhaigusega seotud riskitegurid on varasem või samaaegne ravi teiste kasvajavastaste raviviisidega, mida teadaolevalt sellega seostatakse, nagu taksaanid, gemtsitabiin, vinorelbiin ja kiiritusravi. Need nähud võivad tekkida infusiooniga seotud reaktsioonina või hilisreaktsioonina. Kopsudega seotud nähtude tekkimise risk võib olla suurem

patsientide puhul, kellel esineb düspnoe puhkeolekus kaugelearenenud pahaloomulise haiguse tüsistuste ja kaasnevate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi neid patsiente trastuzumabiga ravida (vt lõik 4.3). Pneumoniidi korral tuleb olla ettevaatlik, eelkõige patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi taksaanidega.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Polüsorbaat 20 Ontruzant sisaldab 0,6 mg polüsorbaat 20 ühes 150 mg viaalis, mis vastab 0,083 mg/ml (pärast lahustamist 7,2 ml steriilses süstevees). Ontruzant sisaldab 1,7 mg polüsorbaat 20 ühes 420 mg viaalis, mis vastab 0,085 mg/ml (pärast lahustamist 20 ml steriilses süstevees). Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole formaalselt uuritud. Trastuzumabil ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste kliinilistes uuringutes samaaegselt kasutatavate ravimitega.

Trastuzumabi toime teiste kasvajavastaste ravimite farmakokineetikale

HER2-positiivse metastaatilise rinnavähiga naistel läbi viidud uuringutest BO15935 ja M77004 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et paklitakseeli ja doksorubitsiini (ning nende põhiliste metaboliitide 6-alfa-hüdroksüülpaklitakseeli [POH] ja doksorubitsinooli [DOL]) ekspositsioon trastuzumabi toimel ei muutunud (8 mg/kg või 4 mg/kg küllastusannus intravenoosse infusioonina, millele järgnes vastavalt 6 mg/kg i.v. manustamine 3-nädalaste intervallide järel või 2 mg/kg iganädalane infusioon). Kuid trastuzumabi toimel võib suureneda ühe doksorubitsiini metaboliidi (7-deoksü-13-dihüdro- doksorubitsinoon, D7D) üldine ekspositsioon. D7D bioaktiivsus ja selle metaboliidi sisalduse tõusu kliiniline mõju oli ebaselge.

Andmed trastuzumabi (4 mg/kg küllastusannus intravenoosse infusioonina ja 2 mg/kg infusioon üks kord nädalas) ja dotsetakseeli (60 mg/m2 intravenoosse infusioonina) ühe rühmaga uuringust JP16003, mis viidi läbi HER2-positiivse metastaatilise rinnavähiga Jaapani naistel, näitasid, et trastuzumabi samaaegsel manustamisel puudus toime dotsetakseeli ühekordse annuse farmakokineetikale. Uuring JP19959 oli BO18255 (ToGA) lisauuring, milles osalesid kaugelearenenud maovähiga Jaapani mees- ja naissoost patsiendid ning milles hinnati kapetsitabiini ja tsisplatiini farmakokineetikat nende kasutamisel koos trastuzumabiga või ilma. Selle lisauuringu tulemused näitasid, et tsisplatiini või tsisplatiini pluss trastuzumabi samaaegne kasutamine kapetsitabiini bioaktiivsete metaboliitide (nt 5-FU) ekspositsiooni ei mõjutanud. Kuid koos trastuzumabiga manustamisel täheldati kapetsitabiini enda kõrgemaid plasmakontsentratsioone ja pikemat poolväärtusaega. Andmed näitasid ka, et kapetsitabiini või kapetsitabiini pluss trastuzumabi samaaegne kasutamine tsisplatiini farmakokineetikat ei mõjutanud. Metastaatilise või paikselt levinud mitteopereeritava HER2-positiivse vähiga patsientide uuringust H4613g/GO01305 saadud farmakokineetilised andmed näitasid, et trastuzumab karboplatiini farmakokineetikat ei mõjutanud.

Kasvajavastaste ainete mõju trastuzumabi farmakokineetikale

Võrreldes trastuzumabi simuleeritud kontsentratsioone seerumis pärast trastuzumabi monoravi (4 mg/kg küllastusannus / 2 mg/kg üks kord nädalas intravenoosse infusioonina) ja HER2-positiivse metastaatilise rinnavähiga Jaapani naistel täheldatud kontsentratsioone seerumis (uuring JP16003), leiti, et dotsetakseeli samaaegne manustamine trastuzumabi farmakokineetikat ei mõjutanud.

Kahest II faasi uuringust (BO15935 ja M77004) ning ühest III faasi uuringust (H0648g), milles patsiendid said samaaegset ravi trastuzumabi ja paklitakseeliga, ning kahest II faasi uuringust, milles trastuzumabi manustati monoravina (W016229 ja MO16982), HER2-positiivse metastaatilise rinnavähiga naiste kohta saadud farmakokineetiliste andmete võrdlus näitas, et trastuzumabi individuaalsed ja keskmised minimaalsed kontsentratsioonid seerumis varieerusid uuringute siseselt ja vaheliselt, kuid paklitakseeli samaaegsel manustamisel puudus selge toime trastuzumabi farmakokineetikale. Uuringust M77004, milles HER2-positiivse metastaatilise rinnavähiga naised said samaaegset ravi trastuzumabi, paklitakseeli ja doksorubitsiiniga, saadud trastuzumabi farmakokineetiliste andmete võrdlemisel trastuzumabi farmakokineetiliste andmetega uuringutest, milles trastuzumabi manustati monoravina (H0649g) või kombinatsioonis antratsükliini pluss tsüklofosfamiidi või paklitakseeliga (uuring H0648g), doksorubitsiini ja paklitakseeli toimet trastuzumabi farmakokineetikale ei esinenud.

Uuringu H4613g/GO01305 farmakokineetiliste andmete kohaselt karboplatiin trastuzumabi farmakokineetikat ei mõjutanud.

Anastrosooli samaaegne manustamine trastuzumabi farmakokineetikat ei mõjutanud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid Fertiilses eas naistel tuleb soovitada kasutada ravi ajal trastuzumabiga ja 7 kuud pärast ravi lõppu efektiivset rasestumisvastast vahendit (vt lõik 5.2).

Rasedus Cynomolgus-makaakidega tehtud reproduktsiooniuuringud annustes, mis ületasid 25-kordselt inimesel üks kord nädalas kasutatavat trastuzumabi intravenoosse ravimvormi säilitusannust 2 mg/kg, ei näidanud fertiilsust kahjustavat ega loodet kahjustavat toimet. Täheldati trastuzumabi edasikandumist läbi platsentaarbarjääri loote arengu varasel (20.–50. raseduspäev) ja hilisel (120.– 150. raseduspäev) perioodil. Ei ole teada, kas trastuzumab võib reproduktsioonivõimet mõjutada. Kuna loomade reproduktsiooniuuringud ei võimalda alati inimesel tekkivaid reaktsioone prognoosida, tuleb trastuzumabi kasutamist raseduse ajal vältida, välja arvatud, kui potentsiaalne kasu emale ületab potentsiaalset riski lootele.

Turuletulekujärgselt on trastuzumabi kasutavatel rasedatel teatatud oligohüdramnioniga seotud loote neerude kasvu- ja/või funktsioonihäirete juhtudest, millest mõningaid on seostatud surmaga lõppenud loote kopsude hüpoplaasiaga. Rasestuvaid naisi tuleb teavitada võimalikust kahjulikust mõjust lootele. Raseda ravimisel trastuzumabiga või patsiendi rasestumisel trastuzumabi saamise ajal või 7 kuu jooksul pärast trastuzumabi viimase annuse manustamist on soovitatav tema hoolikas jälgimine erinevate erialaspetsialistide poolt. Imetamine Uuring, mis viidi läbi Cynomolgus ahvidega, kellele manustati tiinuse 120. kuni 150. päeval kuni 25 korda suuremaid annuseid kui inimestel kasutatavad iganädalased trastuzumabi intravenoosse ravimvormi säilitusannust 2 mg/kg, näitas, et trastuzumab eritub pärast poegimist ahvi piima. Emakasisene kokkupuude trastuzumabiga ja trastuzumabi olemasolu järglaste seerumis ei olnud seotud mingite kasvu ja arengut mõjutavate kõrvaltoimetega järglase sünnist kuni ühe kuu vanuseni. Ei ole teada, kas trastuzumab eritub inimeste rinnapiima. Kuna humaan-IgG1 eritub inimese rinnapiima ja riski suurus vastsündinule ei ole teada, ei tohiks naised trastuzumabravi ajal ja kuni 7 kuud pärast viimast manustamiskorda last rinnaga toita.

Fertiilsus Fertiilsuse kohta andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ontruzant mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Ravi ajal Ontruzant’iga võib esineda pearinglust ja unisust (vt lõik 4.8). Infusiooniga seotud sümptomitega (vt lõik 4.4), patsientidele tuleb soovitada hoiduda autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest seni, kuni nähud on möödunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ontruzant’i kasutamisel esinenud kõige tõsisemad ja/või sagedamad kõrvaltoimed on südame funktsioonihäire, infusiooniga seotud reaktsioonid, hematotoksilisus (eriti neutropeenia), infektsioonid ja kopsudega seotud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete tabel

Selles lõigus on kasutatud järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabelis 1 esitatud kõrvaltoimeid on esinenud seoses intravenoosse trastuzumabi kasutamisega ainsa ravimina või kombinatsioonis keemiaraviga kesksetes kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt.

Kõik esitatud kõrvaltoimed põhinevad kesksetes kliinilistes uuringutes täheldatud suurimal esinemissagedusel. Lisaks on tabelis 1 loetletud turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed.

Tabel 1. Kesksetes kliinilistes uuringutes (N = 8386) ja turustamisjärgselt intravenoosse trastuzumabi kasutamisel monoravina või kombinatsioonis keemiaraviga esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja Infektsioon Väga sage infestatsioonid Nasofarüngiit Väga sage Hea-, pahaloomulised ja Pahaloomulise kasvaja progresseerumine Teadmata täpsustamata kasvajad Kasvaja progresseerumine Teadmata (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Febriilne neutropeenia Väga sage häired Aneemia Väga sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Ainevahetus- ja Kehakaalu vähenemine / kehakaalu langus Väga sage toitumishäired Anoreksia Väga sage Psühhiaatrilised häired Unetus Väga sage Närvisüsteemi häired 1Treemor Väga sage Silma kahjustused Konjunktiviit Väga sage Kõrva ja labürindi Kurtus Aeg-ajalt kahjustused Südame häired 1Vererõhu langus Väga sage Vaskulaarsed häired Kuumahood Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja +Düspnoe Väga sage mediastiinumi häired Köha Väga sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Maksa ja sapiteede häired Maksarakkude kahjustus Sage Naha ja nahaaluskoe Erüteem Väga sage kahjustused Lööve Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Artralgia Väga sage kahjustused 1Lihaspinge Väga sage Neerude ja kuseteede häired Neeruhäire Sage Rasedus, sünnitusjärgsed ja Oligohüdramnion Teadmata perinataalsed seisundid Neerude hüpoplaasia Teadmata

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Reproduktiivse süsteemi ja Rinnapõletik/mastiit Sage rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia Väga sage manustamiskoha Rindkerevalu Väga sage reaktsioonid Külmavärinad Väga sage Vigastus, mürgistus ja Põrutus Sage protseduuri tüsistused + Tähistab kõrvaltoimeid, mis on surmaga lõppenud. 1 Tähistab kõrvaltoimeid, mida on suures osas esinenud seoses infusiooniga seotud reaktsioonidega. Nende konkreetsed osakaalud ei ole kättesaadavad. * Täheldatud kombinatsioonravi korral pärast antratsükliinide kasutamist ja kombinatsioonis taksaanidega. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südame funktsioonihäired

Südame paispuudulikkus (NYHA II...IV klass) on trastuzumabi kasutamisega seotud sage kõrvaltoime, mis on ka surmaga lõppenud (vt lõik 4.4). Trastuzumabiga ravitud patsientidel on täheldatud südame funktsioonihäirete tunnuseid ja sümptomeid, nagu hingeldus, ortopnoe, köha süvenemine, kopsuturse, S3-galopp või vatsakese väljutusfraktsiooni langus (vt lõik 4.4).

Kolmes keskses kliinilises uuringus, milles adjuvantravi trastuzumabiga kasutati kombinatsioonis keemiaraviga, oli 3./4. astme südame funktsioonihäirete (eriti sümptomaatilise südame paispuudulikkuse) esinemissagedus sarnane patsientidel, kes said ainult keemiaravi (s.t ei saanud trastuzumabi), ning patsientidel, kellele manustati trastuzumabi järjestikku pärast taksaani (0,3...0,4%). Esinemissagedus oli suurim patsientidel, kellele manustati trastuzumabi taksaaniga samal ajal (2,0%). Neoadjuvantravi puhul on trastuzumabi ja väikeseannuselise antratsükliini raviskeemi samaaegse kasutamise kogemused piiratud (vt lõik 4.4).

Trastuzumabi manustamisel pärast adjuvant-keemiaravi lõppu täheldati üheaastases ravirühmas 0,6%-l patsientidest mediaanse 12-kuulise järelkontrolliperioodi järel NYHA III...IV klassi südamepuudulikkust. Uuringus BO16348 oli 8-aastase mediaanse järelkontrolliperioodi järel raske südame paispuudulikkuse (NYHA III ja IV klass) esinemissagedus 1-aastase trastuzumabravi rühmas 0,8% ning kerge sümptomaatilise ja asümptomaatilise vasaku vatsakese funktsioonihäire esinemissagedus 4,6%.

Raske südame paispuudulikkuse pöörduvust (määratletud vähemalt kahe järjestikuse LVEF-i väärtusena ≥ 50% pärast nähu tekkimist) täheldati 71,4%-l trastuzumabiga ravitud patsientidest. Kerge sümptomaatilise ja asümptomaatilise vasaku vatsakese funktsioonihäire pöörduvust esines 79,5%-l patsientidest. Ligikaudu 17% südame funktsioonihäirega seotud juhtudest tekkis pärast trastuzumabravi lõppu. Intravenoosse trastuzumabi kesksetes metastaatilise haiguse uuringutes oli südame funktsioonihäirete esinemissagedus kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga 9% kuni 12% võrreldes 1...4%-ga ainult paklitakseeli kasutamisel. Monoravi puhul oli esinemissagedus 6–9%. Südame funktsioonihäirete suurimat esinemissagedust täheldati patsientidel, kes said trastuzumabi

samaaegselt antratsükliini/tsüklofosfamiidiga (27%), ning see oli oluliselt suurem kui ainult antratsükliini/tsüklofosfamiidi kasutamisel (7...10%). Järgnevas südamefunktsiooni prospektiivse jälgimise uuringus oli sümptomaatilise südame paispuudulikkuse esinemissagedus trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel 2,2% võrreldes 0%-ga ainult dotsetakseeli kasutamisel. Enamikul patsientidest (79%), kellel tekkis nendes uuringutes südame funktsioonihäire, paranes see pärast südame paispuudulikkuse tavaravi saamist.

Infusiooniga seotud reaktsioonid, allergilist laadi reaktsioonid ja ülitundlikkus Mingit tüüpi infusiooniga seotud reaktsioon tekib hinnanguliselt ligikaudu 40%-l trastuzumabiga ravitud patsientidest. Kuid enamik infusiooniga seotud reaktsioone on kerge kuni keskmise raskusastmega (NCI-CTC hindamissüsteem) ning tekib üldjuhul ravi alguses, s.t esimese, teise ja kolmanda infusiooni ajal; järgnevate infusioonide puhul esinemissagedus väheneb. Reaktsioonideks on külmavärinad, palavik, hingeldus, hüpotensioon, vilistav hingamine, bronhospasm, tahhükardia, vere hapnikusaturatsiooni langus, respiratoorne distress, lööve, iiveldus, oksendamine ja peavalu (vt lõik 4.4). Erineva raskusega infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus oli uuringutes erinev sõltuvalt näidustusest, andmete kogumise metoodikast ja sellest, kas trastuzumabi manustati samaaegselt keemiaraviga või monoravina.

Rasked anafülaktilised reaktsioonid, mis vajavad kohest täiendavat sekkumist, võivad tekkida tavaliselt trastuzumabi esimese või teise infusiooni ajal (vt lõik 4.4) ja neid on seostatud ka surmaga lõppenud juhtudega.

Üksikjuhtudel on täheldatud anafülaksialaadseid reaktsioone.

Hematotoksilisus Febriilset neutropeeniat, leukopeeniat, aneemiat, trombotsütopeeniat ja neutropeeniat esines väga sageli. Hüpoprotrombineemia esinemissagedus ei ole teada. Trastuzumabi manustamisel koos dotsetakseeliga pärast antratsükliinravi neutropeenia tekkimise risk veidi suureneb.

Kopsudega seotud nähud Seoses trastuzumabi kasutamisega esineb raskeid kopsudega seotud kõrvaltoimeid, mida on seostatud surmaga lõppenud juhtudega. Need on muu hulgas kopsude infiltraadid, ägeda respiratoorse distressi sündroom, kopsupõletik, pneumoniit, pleuraefusioon, respiratoorne distress, äge kopsuturse ja hingamispuudulikkus (vt lõik 4.4).

ELi riskijuhtimiskavaga kooskõlas olevaid riski minimeerimise meetmeid on üksikasjalikult kirjeldatud lõigus 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel”. Immunogeensus

Varajases staadiumis rinnanäärmevähi neoadjuvant-adjuvant adjuvant uuringus (BO22227), mille jälgimisperiood oli enam kui 70 kuud tekkisid trastuzumabi vastased antikehad 10,1%-l (30/296) intravenoosset trastuzumabi saanud patsientidest. Neutraliseerivaid trastuzumabi vastased antikehad tuvastati pärast ravi algust võetud proovides kahel intravenoosset trastuzumabi saanud patsiendil 30-st.

Nende antikehade kliiniline tähtsus on teadmata. Trastuzumabi vastaste antikehade esinemine ei mõjutanud intravenoosse trastuzumabi farmakokineetikat, efektiivsust (määrati patoloogilise täieliku ravivastuse [pCR] järgi ning sündmuste vaba elulemust [EFS]) ega ohutust (määrati manustamisega seotud kõrvaltoimete esinemise järgi).

Trastuzumabi kasutamise kohta maovähi ravis immunogeensusega seotud andmed puuduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa), kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta inimeste kliinilistes uuringutes kogemused puuduvad. Trastuzumabi monoravi uuringutes ei manustatud suuremaid üksikannuseid kui 10 mg/kg; metastaatilise maovähiga patsientide kliinilises uuringus on hinnatud säilitusannuse 10 mg/kg manustamist iga 3 nädala järel, millele eelnes 8 mg/kg küllastusannuse manustamine. Kuni selle tasemeni taluti annuseid hästi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FD01

Ontruzant on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab on inimese epidermaalse kasvufaktori retseptori 2 (HER2) vastane rekombinantne humaniseeritud IgG1-tüüpi monoklonaalne antikeha. HER2 üleekspressioon on täheldatav 20...30% esmase rinnavähi juhtudel. HER2-positiivsuse esinemissageduse uuringud maovähi korral, milles kasutati immunohistokeemilist meetodit (IHC) ja fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) või kromogeenset in situ hübridisatsiooni (CISH), on näidanud HER2-positiivsuse suurt varieeruvust IHC puhul vahemikus 6,8–34,0% ja FISH-i puhul 7,1–42,6%. Uuringute kohaselt on rinnavähiga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, lühem haigusevaba elulemus võrreldes patsientidega, kellel kasvaja HER2 üleekspressiooni ei esine. Retseptori rakuväline domeen (ECD, p105) võib erituda vereringesse ja on seerumiproovides mõõdetav.

Toimemehhanism Trastuzumab seondub suure afiinsuse ja spetsiifilisusega alamdomeeniga IV, mis on HER2 rakuvälise domeeni jukstamembraani regioon. Trastuzumabi seondumine HER2-ga inhibeerib ligandist sõltumatuid HER2 signaaliradasid ja takistab selle rakuvälise domeeni, mis on HER2 aktivatsioonimehhanism, proteolüütilist lõhustamist. Selle tulemusena inhibeeris trastuzumab nii in vitro uuringutes kui ka loomkatsetes inimese HER2 üleekspressiooniga kasvajarakkude proliferatsiooni. Peale selle on trastuzumab antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse tugev mediaator. In vitro tõestati, et trastuzumabi poolt vahendatud antikehast sõltuv rakuline tsütotoksilisus toimib eelistatult HER2 üleekspressiooniga kasvajarakkude suhtes võrreldes kasvajarakkudega, millel HER2 üleekspressioon puudub. HER2 üleekspressiooni või HER2-geeni amplifikatsiooni määramine

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine rinnavähi korral Trastuzumabi võib kasutada ainult patsientidel, kelle kasvajal on täpse ja valideeritud analüüsi abil kindlaksmääratud HER2 üleekspressioon või HER2-geeni amplifikatsioon. HER2 üleekspressiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel immunohistokeemilisel (IHC) meetodil (vt lõik 4.4). HER2-geeni amplifikatsiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) või kromogeense in situ hübridisatsiooni (CISH) meetodil. Trastuzumabravi on sobiv kasutada patsientidel, kellel esineb tugev HER2 üleekspressioon (IHC3+) või positiivne FISH- või CISH-analüüsi tulemus.

Täpsete ja reprodutseeritavate tulemuste saamiseks tuleb need määrata spetsiaalses laboris, milles on tagatud valideeritud määramisprotseduurid.

Soovitatav punktisüsteem IHC värvimismeetodi vastuste hindamiseks on esitatud tabelis 2:

Tabel 2. Soovitatav punktisüsteem IHC värvimismeetodi vastuste hindamiseks rinnavähi korral Punktide HER2 üleekspressiooni arv hindamine Värvus ei muutu või membraani värvuse muutus esineb 0 Negatiivne < 10%-l kasvajarakkudest Nõrk / vaevalt märgatav membraani värvuse muutus 1+ > 10%-l kasvajarakkudest. Rakkude membraan on Negatiivne ainult osaliselt värvust muutnud. Nõrk kuni mõõdukas kogu membraani värvuse muutus 2+ Ebaselge > 10%-l kasvajarakkudest. Tugev kogu membraani värvuse muutus > 10%-l 3+ Positiivne kasvajarakkudest. FISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui kasvajaraku HER2-geeni koopiate arvu ja kromosoom 17 koopiate arvu suhe on 2 või suurem või kui HER2-geeni koopiate arv kasvajaraku kohta on üle 4, kui kromosoom 17 kontrolli ei kasutata. CISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui rohkem kui 50% kasvajarakkudes on tuuma kohta üle 5 HER2-geeni koopia. Täielikud juhised analüüsi ja tõlgendamise kohta leiate valideeritud FISH- ja CISH-analüüsi pakendi infolehtedest. HER2 määramisele võivad kohalduda ka ametlikud soovitused. Muu meetodi puhul, mida võidakse HER2 valgu või geeniekspressiooni hindamiseks kasutada, võib analüüsid teha ainult laborites, mis tagavad valideeritud meetodite rakendamise piisavalt kõrge tehnoloogiatasemega. Need meetodid peavad kindlasti olema piisava mõõte- ja kordustäpsusega, et määrata kindlaks HER2 üleekspressiooni ja eristada mõõdukat (tase 2+) HER2 üleekspressiooni tugevast (tase 3+).

HER2 üleekspressiooni või HER2-geeni amplifikatsiooni määramine maovähi korral HER2 üleekspressiooni või HER2-geeni amplifikatsiooni määramiseks võib kasutada ainult suure mõõtetäpsusega ja valideeritud analüüsi. Esmane soovitatav määramismeetod on IHC ning kui on vaja määrata ka HER2-geeni amplifikatsiooni staatust, tuleb kasutada kas hõbedaga rikastatud in situ hübridisatsiooni (silver-enhanced in situ hybridization, SISH) või FISH-meetodit. Kasvaja histoloogia ja morfoloogia paralleelseks hindamiseks on siiski soovitatav kasutada SISH-meetodit. Määramismeetodite valideerituse ning täpsete ja reprodutseeritavate tulemuste saamiseks tuleb HER2 määrata laboris, kus on vastava väljaõppe saanud personal. Täielikud juhised analüüsimiseks ja tulemuste tõlgendamiseks on esitatud kasutatavate HER2 analüüsidega kaasas olevas kasutusjuhendis.

Uuringus ToGA (BO18255) loeti HER2-positiivseteks ja kaasati uuringusse patsiendid, kelle kasvaja oli IHC3+ või FISH järgi positiivne. Kliinilise uuringu tulemuste põhjal piirdus kasulik toime patsientidega, kellel oli suurim HER2 valgu üleekspressioon, mida määratleti skoorina IHC3+ või IHC2+ ja positiivse FISH-tulemusena. Meetodite võrdluse uuringus (uuring D008548) täheldati SISH- ja FISH-meetodi kasutamisel HER2-geeni amplifikatsiooni määramiseks maovähiga patsientidel suurt kooskõla (> 95%).

HER2 üleekspressiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel immunohistokeemilisel (IHC) meetodil; HER2-geeni amplifikatsiooni tuleb määrata in situ hübridisatsiooni kasutades fikseeritud kasvajalõikudel SISH- või FISH-meetodil.

Soovitatav punktisüsteem IHC värvimismeetodi vastuste hindamiseks on esitatud tabelis 3:

Tabel 3. Soovitatav punktisüsteem IHC värvimismeetodi vastuste hindamiseks maovähi korral

Operatsiooni käigus võetud HER2 Punktide Biopsiaproov – värvuse proov – värvuse muutuse üleekspressiooni arv muutuse kirjeldus Värvus ei muutu või esineb Värvus ei muutu või puuduvad 0 membraani värvuse muutus membraani värvuse muutused Negatiivne < 10%-l rakkudest kasvajarakkudel Nõrk / vaevalt märgatav Kasvajarakkude kogumis nõrk / membraani värvuse muutus vaevalt märgatav membraani 1+ ≥ 10%-l kasvajarakkudest; värvuse muutus olenemata Negatiivne rakkude membraan on ainult värvunud kasvajarakkude osaliselt värvust muutnud protsendist Nõrk kuni mõõdukas basolateraalne, lateraalne või 2+ kogu membraani värvuse Ebaselge muutus ≥ 10%-l kasvajarakkudest Tugev basolateraalne, lateraalne või kogu 3+ kogu membraani värvuse Positiivne membraani värvuse muutus ≥ 10%-l kasvajarakkudest SISH või FISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui kasvajaraku HER2-geeni koopiate arvu ja kromosoom 17 koopiate arvu suhe on 2 või suurem. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Metastaatiline rinnavähk Trastuzumabi on kliinilistes uuringutes kasutatud monoravina metastaatilise rinnavähiga patsientide raviks, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon ja kelle metastaatilise haiguse üks või mitu keemiaraviskeemi ei ole andnud soovitud tulemust (ainult trastuzumab). Trastuzumabi on kasutatud ka kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga patsientide raviks, kelle metastaatilist haigust ei ole keemiaraviga ravitud. Varem antratsükliinil põhinevat adjuvantset keemiaravi saanud patsientidele manustati raviks paklitakseeli (175 mg/m2 infusiooni teel 3 tunni jooksul) koos trastuzumabiga või ilma. Keskses uuringus, milles manustati dotsetakseeli (100 mg/m2 infusiooni teel 1 tunni jooksul) koos trastuzumabiga või ilma, oli 60% patsientidest varem saanud antratsükliinil põhinevat adjuvantset keemiaravi. Patsiente raviti trastuzumabiga kuni haiguse progresseerumiseni. Trastuzumabi efektiivsust selle kasutamisel koos paklitakseeliga patsientidel, kellele varem ei olnud adjuvantravina antratsükliine manustatud, ei ole uuritud. Kuid trastuzumabi ja dotsetakseeli kombinatsioon oli patsientidel efektiivne olenemata sellest, kas nad olid eelnevalt adjuvantset antratsükliinravi saanud või mitte. Patsientide sobivust kaasamiseks kesksetesse trastuzumabi monoravi ja trastuzumabi pluss paklitakseeli kliinilistesse uuringutesse hinnati nende HER2 üleekspressiooni järgi, kasutades fikseeritud rinnavähikoe immunohistokeemilist värvimist HER2 määramiseks, milleks kasutati hiire monoklonaalseid antikehi CB11 ja 4D5. Need koed fikseeriti formaliinis või Bouini fiksaatoriga. Kliinilise uuringu materjali hindamiseks kasutati kesklaboris skaalat 0 kuni 3+. Kaasati patsiendid, kellel oli kasvajarakkude värvumise aste 2+ või 3+, ning patsiente, kellel oli kasvajarakkude värvumise aste 0 või 1+, ei kaasatud. Rohkem kui 70%-l kaasatud patsientidest esines 3+ üleekspressioon. Andmete põhjal oli ravitulemus parem patsientidel, kellel HER2 üleekspressioon oli kõrgem (3+).

Keskses uuringus, kus dotsetakseeli manustati koos trastuzumabiga või ilma, oli põhiline meetod HER2 positiivsuse määramiseks immuunhistokeemia. Vähematel patsientidel kasutati määramiseks fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH). 87% sellesse uuringusse kaasatud patsientidest olid IHC3+ kasvajaga ja 95% IHC3+ kasvajaga ja/või FISH-positiivsed.

Iganädalane annustamine metastaatilise rinnavähi korral Monoravi ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsusealased tulemused on esitatud tabelis 4:

Tabel 4. Monoravi ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsusealased tulemused Parameeter Monoravi Kombinatsioonravi Ravivastuse esinemissagedus 18% 49% 17% 61% 34% (95% (13...25) (36...61) (9...27) (50...71) (25...45) usaldusvahemik) Ravivastuse kestuse mediaan 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 (kuudes) (95% (5,6...10,3) (7,3...8,8) (3,7...7,4) (9,3...15,0) (4,6...7,6) usaldusvahemik) Mediaanne aeg progresseerumisen 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 i (kuudes) (95% (2,6...3,5) (6,2...12,0) (2,0...4,4) (9,2...13,5) (5,4...7,2) usaldusvahemik) Mediaanne elulemus 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (kuudes) (95% (12,3...MH) (18,6...33,7) (11,2...23,8) (27,3...40,8) (19,1...30,8) usaldusvahemik) AP = progresseerumiseni kulunud aeg; MH tähistab mittehinnatavat või veel saavutamata väärtust.

1. Uuring H0649g: patsientide IHC3+ alarühm

2. Uuring H0648g: patsientide IHC3+ alarühm

3. Uuring M77001: täielik (ravikavatsuslik) analüüsikogum, 24 kuu tulemused

Kombinatsioonravi trastuzumabi ja anastrosooliga Trastuzumabi kasutamist on uuritud kombinatsioonis anastrosooliga HER2 üleekspressiooniga, hormoonretseptor-positiivse (s.t östrogeenretseptor- ja/või progesteroonretseptor-positiivse) metastaatilise rinnavähiga menopausijärgses eas patsientide esmavaliku ravis. Trastuzumabi pluss anastrosooli rühmas progresseerumisvaba elulemus kahekordistus võrreldes anastrosooli monoraviga (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Teised parameetrid, mille osas kombinatsioonravi paremaid tulemusi andis, olid üldine ravivastus (16,5% versus 6,7%); kliinilise kasu esinemissagedus (42,7% versus 27,9%); aeg progresseerumiseni (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Ravivastuse saavutamiseni kulunud aja ja ravivastuse kestuse osas uuringurühmade vahel erinevusi ei täheldatud. Kombinatsioonravi rühmas pikenes üldise elulemuse mediaan 4,6 kuu võrra. Erinevus ei olnud statistiliselt oluline, kuid enam kui pooled anastrosooli monoravina saanud patsientidest läksid siiski pärast haiguse progresseerumist üle trastuzumabi sisaldavale raviskeemile. Annustamine iga kolme nädala järel metastaatilise rinnavähi korral Monoravi ja kombinatsioonravi mittevõrdlevate uuringute efektiivsusealased tulemused on kokkuvõttes esitatud tabelis 5:

Tabel 5. Monoravi ja kombinatsioonravi mittevõrdlevate uuringute efektiivsusealased tulemused Parameeter Monoravi Kombinatsioonravi Ravivastuse esinemissagedus (95% usaldusvahemik) Ravivastuse kestuse mediaan (kuudes) (vahemik) Mediaanne aeg progresseerumisen i (kuudes) (95% usaldusvahemik) Mediaanne elulemus (kuudes) (95% usaldusvahemik) AP = progresseerumiseni kulunud aeg; MH tähistab mittehinnatavat või veel saavutamata väärtust.

1. Uuring WO16229: küllastusannus 8 mg/kg, seejärel 6 mg/kg iga 3 nädala järel

2. Uuring MO16982: küllastusannus 6 mg/kg üks kord nädalas x 3; seejärel 6 mg/kg iga 3 nädala järel

3. Uuring BO15935

4. Uuring MO16419

Progresseerumise paikmed Haiguse progresseerumist maksas esines oluliselt vähem patsientidel, kes said raviks trastuzumabi ja paklitakseeli kombinatsiooni, võrreldes ainult paklitakseeliga (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Trastuzumabi ja paklitakseeliga ravitud patsientidel esines sagedamini haiguse progresseerumist kesknärvisüsteemis võrreldes ainult paklitakseeli kasutamisega (12,6% versus 6,5%; p = 0,377). Varases staadiumis rinnavähk (adjuvantravi) Varases staadiumis rinnavähki määratletakse rinna metastaasideta esmase invasiivse kartsinoomina. Trastuzumabi kasutamist adjuvantravina uuriti neljas suures mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus.

• Uuringu BO16348 eesmärk oli võrrelda ühe ja kahe aasta jooksul iga kolme nädala järel manustatud trastuzumabravi HER2-positiivse varajases staadiumis rinnavähiga patsientide vaatlusega pärast operatsiooni, tavapärast keemiaravi ja kiiritusravi (kui on kohaldatav). Peale selle võrreldi kahe aasta pikkust trastuzumabravi ühe aasta pikkuse trastuzumabraviga. Trastuzumabi rühma määratud patsiendid said küllastusannusena 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga kolme nädala järel kas ühe või kahe aasta jooksul.
• Kombineeritud analüüsiga hõlmatud uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 eesmärk oli uurida antratsükliini ja tsüklofosfamiidiga (AC) tehtud keemiaravile järgneva trastuzumabi ja paklitakseeli kombinatsioonravi kliinilist kasulikkust, peale selle hinnati uuringus NCCTG N9831 ka trastuzumabi lisamist järjestikku AC→P keemiaravile HER2-positiivse varases staadiumis rinnavähiga patsientidel pärast operatsiooni.
• Uuringu BCIRG 006 eesmärk oli uurida trastuzumabravi kombineerimist dotsetakseeliga kas pärast keemiaravi antratsükliini ja tsüklofosfamiidiga või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga HER2-positiivse varases staadiumis rinnavähiga patsientidel pärast operatsiooni.

Uuringus HERA piirdus varases staadiumis rinnavähk opereeritava esmase invasiivse rinna adenokartsinoomiga, mille läbimõõt oli vähemalt 1 cm, ning kaenlaalused lümfisõlmed olid haaratud või mitte.

Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsis piirdus varases staadiumis rinnavähk opereeritava suure riskiga rinnavähiga, mida määratleti kui HER2 positiivset ja kaenlaaluste lümfisõlmede haaratusega vähki või HER2-positiivset ja suure riski tunnustega lümfisõlmede haaratuseta vähki (kasvaja suurus > 1 cm ja östrogeenretseptor-negatiivne või kasvaja suurus > 2 cm olenemata hormonaalsest staatusest).

Uuringus BCIRG 006 määratleti HER2-positiivset varases staadiumis rinnavähki kui lümfisõlmede haaratusega vähki või suure riskiga lümfisõlmede haaratuseta (pN0) vähki, mille puhul esineb vähemalt üks järgmistest teguritest: kasvaja suurus üle 2 cm, östrogeenretseptor- ja progesteroonretseptor-negatiivne, histoloogiline ja/või nukleaarne aste 2–3 või vanus < 35 aastat).

Uuringu BO16348 efektiivsuselaste tulemuste kokkuvõte pärast järelkontrolli mediaanse kestusega 12 kuud* ja 8 aastat** on esitatud tabelis 6:

Tabel 6. Uuringu BO16348 efektiivsusealased tulemused Parameeter 1 aasta 1 aasta Haigusvaba elulemus

• juhtumiga patsientide arv 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
• juhtumita patsientide arv 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

P-väärtus vaatlusega võrreldes < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe vaatlusega 0,54 0,76 võrreldes Retsidiivivaba elulemus

• juhtumiga patsientide arv 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
• juhtumita patsientide arv 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)

P-väärtus vaatlusega võrreldes < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe 0,51 0,73 vaatlusega võrreldes Kaugretsidiivivaba elulemus

• juhtumiga patsientide arv 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
• juhtumita patsientide arv 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)

P-väärtus vaatlusega võrreldes < 0,0001 < 0,0001 Riskitiheduste suhe vaatlusega 0,50 0,76 võrreldes Üldine elulemus (surm)

• juhtumiga patsientide arv 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
• juhtumita patsientide arv 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

P-väärtus vaatlusega võrreldes 0,24 0,0005 Riskitiheduste suhe vaatlusega 0,75 0,76 võrreldes *Haigusvaba elulemuse teine esmane tulemusnäitaja haigusvaba elulemus 1 aasta jooksul vaatlusega võrreldes vastas eelnevalt määratletud statistilisele piirmäärale **Lõppanalüüs (sealhulgas 52% patsientidest üleminekuga vaatlusrühmast trastuzumabi rühma) *** Valimi üldsuuruses on lahknevus väikese arvu patsientide tõttu, kes randomiseeriti pärast andmelõpu kuupäeva 12 kuu mediaanse järelkontrolli analüüsi Efektiivsuse vaheanalüüsis ületasid efektiivsusealased tulemused 1-aastase trastuzumabravi ja vaatluse vahelises võrdluses uuringuplaanis ettemääratud statistilist piiri. Pärast mediaanset 12-kuulist järelkontrolli oli haigusvaba elulemuse riskisuhe 0,54 (95% usaldusvahemik 0,44,

0,67), mis tähendab absoluutset kasu, sest 2-aastane haigusvaba elulemus oli trastuzumabi rühmas 7,6 protsendipunkti (85,8% versus 78,2%) kõrgem.

Lõplik analüüs koostati pärast järelkontrolli mediaanse kestusega 8 aastat, mille kohaselt 1-aastase trastuzumabraviga kaasnes riski 24% vähenemine võrreldes ainult vaatluse kasutamisega (riskisuhe = 0,76, 95% usaldusvahemik 0,67, 0,86). See tähendab absoluutset kasu, kuna 8-aastane haigusvaba elulemus oli 1-aastase trastuzumabravi rühmas 6,4 protsendipunkti kõrgem.

Selle lõppanalüüsi kohaselt ei andnud trastuzumabravi pikendamine kahele aastale täiendavat kasu võrreldes 1-aastase raviga [haigusvaba elulemuse riskisuhe ravikavatsuslikus populatsioonis 2 aasta puhul võrreldes 1 aastaga = 0,99 (95% usaldusvahemik: 0,87, 1,13), p-väärtus = 0,90, ja üldise elulemuse riskisuhe = 0,98 (0,83, 1,15); p-väärtus = 0,78]. Asümptomaatilise südame funktsioonihäire esinemissagedus oli 2-aastase ravi rühmas suurem (8,1% versus 4,6% 1-aastase ravi rühmas). 2-aastase ravi rühmas oli rohkem patsiente, kellel tekkis vähemalt üks 3. või 4. astme kõrvaltoime (20,4%), võrreldes 1-aastase ravi rühmaga (16,3%).

Uuringutes NSABP B-31 ja NCCTG N9831 manustati trastuzumabi kombinatsioonis paklitakseeliga pärast keemiaravi antratsükliini ja tsüklofosfamiidiga.

Doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi manustati samaaegselt järgmiselt:

• intravenoosse tõukega doksorubitsiin 60 mg/m2 iga 3 nädala järel, 4 tsüklit;

• intravenoosne tsüklofosfamiid 600 mg/m2 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel, 4 tsüklit.

Paklitakseeli kombinatsioonis trastuzumabiga manustati järgmiselt:

• intravenoosne paklitakseel – 80 mg/m2 pideva intravenoosse infusioonina, üks kord nädalas 12 nädala jooksul

• intravenoosne paklitakseel – 175 mg/m2 pideva intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel, 4 tsüklit (iga tsükli 1. päeval).

Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi efektiivsusealased tulemused haigusvaba elulemuse lõplikus analüüsis* on esitatud kokkuvõtlikult tabelis 7. Rühmas AC→P oli järelkontrolli mediaanne kestus 1,8 aastat ja rühmas AC→PH 2,0 aastat. Tabel 7. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi efektiivsusealaste tulemuste kokkuvõte haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi ajal* Parameeter Haigusvaba elulemus juhtumiga patsientide arv (%) Kaugretsidiiv juhtumiga patsientide arv Surm (üldise elulemuse juhtum): juhtumiga patsientide arv A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; H: trastuzumab * Rühmas AC→P järelkontrolli mediaanse kestusega 1,8 aastat ja rühmas AC→PH 2,0 aastat ** Üldise elulemuse p-väärtus võrdluses AC→PH vs AC→P ettemääratud statistilist piiri ei ületanud

Esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) osas saavutati trastuzumabi lisamisega keemiaravile paklitakseeliga haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemine. Riskisuhe näitab absoluutset kasu, kuna 3-aastase haigusvaba elulemuse hinnanguline esinemissagedus rühmas AC→PH (trastuzumab) oli 11,8 protsendipunkti kõrgem (87,2% versus 75,4%).

Ohutusandmete uuendamisel pärast mediaanset 3,5...3,8 aastat kestnud järelkontrolli kinnitab haigusvaba elulemuse analüüs uuesti haigusvaba elulemuse lõplikus analüüsis näidatud kasu suurust. Hoolimata üleminekust trastuzumabile kontrollrühmas saavutati trastuzumabi lisamisega keemiaravile paklitakseeliga haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemine. Trastuzumabi lisamisel keemiaravile paklitakseeliga vähenes ka surmajuhtumite risk 37%.

Üldise elulemuse ettemääratud lõplik analüüs uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi põhjal tehti pärast 707 surmajuhtumi täitumist (järelkontrolli kestuse mediaan rühmas AC→PH 8,3 aastat). Ravirühmas AC→PH saavutati üldise elulemuse statistiliselt oluline paranemine võrreldes rühmaga AC→P (stratifitseeritud riskisuhe = 0,64; 95% usaldusvahemik [0,55, 0,74]; logaritmilise astaktesti p-väärtus < 0,0001). 8 aasta täitumisel oli hinnanguline elulemus rühmas AC→PH 86,9% ja rühmas AC→P 79,4%, seega absoluutne kasu oli 7,4% (95% usaldusvahemik 4,9%, 10,0%). Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi lõplikud tulemused üldise elulemuse osas on kokkuvõtlikult esitatud allpool tabelis 8:

Tabel 8. Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi lõplikud tulemused üldise elulemuse osas Parameeter AC→P (95% Surm (üldise elulemuse juhtum): 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 juhtumiga patsientide arv (%) (0,55, 0,74) A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; H: trastuzumab Uuringute NSABP B-31 ja NCCTG N9831 kombineeritud analüüsi üldise elulemuse lõppanalüüsis analüüsiti ka haigusvaba elulemust. Uuendatud haigusvaba elulemuse analüüsi tulemused (stratifitseeritud riskisuhe = 0,61; 95% usaldusvahemik [0,54, 0,69]) näitasid sarnast kasu ka haigusvaba elulemuse osas võrreldes lõpliku esmase haigusvaba elulemuse analüüsiga hoolimata sellest, et 24,8% AC→P rühma patsientidest läks üle trastuzumabi kasutamisele. 8 aasta täitumisel oli hinnanguline haigusvaba elulemus rühmas AC→PH 77,2% (95% usaldusvahemik: 75,4, 79,1), seega oli absoluutne kasu 11,8% võrreldes rühmaga AC→P. Uuringus BCIRG 006 manustati trastuzumabi kas kombinatsioonis dotsetakseeliga pärast keemiaravi antratsükliini ja tsüklofosfamiidiga (AC→DH) või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga (DCarbH). Dotsetakseeli manustati järgmiselt:

• intravenoosne dotsetakseel – 100 mg/m2 intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul iga 3 nädala järel, 4 tsüklit (dotsetakseeli esimeses tsüklis 2. päeval, igas järgmises tsüklis 1. päeval)

• intravenoosne dotsetakseel – 75 mg/m2 intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul iga 3 nädala järel, 6 tsüklit (esimeses tsüklis 2. päeval, igas järgmises tsüklis 1. päeval)

millele järgnes:

• karboplatiin – sihttasemel AUC = 6 mg/ml/min, manustades intravenoosse infusioonina 30–60 minuti jooksul iga 3 nädala järel, kokku kuus tsüklit

Trastuzumabi manustati üks kord nädalas koos keemiaraviga ja seejärel iga 3 nädala järel, kokku 52 nädalat.

BCIRG 006 efektiivsusealased tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelites 9 ja 10. Järelkontrolli mediaanne kestus oli rühmas AC→D 2,9 aastat ja rühmades AC→DH ja DCarbH mõlemas 3,0 aastat.

Tabel 9. BCIRG 006 efektiivsusealaste analüüside AC→D versus AC→DH ülevaade Parameeter Haigusvaba elulemus juhtumiga patsientide arv Kaugretsidiiv juhtumiga patsientide arv Surm (üldise elulemuse juhtum) juhtumiga patsientide arv AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, seejärel dotsetakseel; AC→DH = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, seejärel dotsetakseel pluss trastuzumab; CI = usaldusvahemik Tabel 10. BCIRG 006 efektiivsusealaste analüüside AC→D versus DCarbH ülevaade Parameeter (95% Haigusvaba elulemus juhtumiga patsientide arv Kaugretsidiiv juhtumiga patsientide arv Surm (üldise elulemuse juhtum) juhtumiga patsientide arv AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, seejärel dotsetakseel; DCarbH = dotsetakseel, karboplatiin ja trastuzumab; CI = usaldusvahemik Uuringu BCIRG 006 esmase tulemusnäitaja haigusvaba elulemuse osas näitab riskisuhe absoluutset kasu, kuna 3-aastane hinnanguline haigusvaba elulemus on rühmas AC→DH (trastuzumab) 5,8 protsendipunkti (86,7% versus 80,9%) kõrgem ja rühmas DCarbH (trastuzumab) 4,6% protsendipunkti (85,5% versus 80,9%) kõrgem võrreldes rühmaga AC→D. Uuringus BCIRG 006 oli 213/1075 patsiendil rühmas DCarbH (TCH), 221/1074 patsiendil rühmas AC→DH (AC→TH) ja 217/1073 patsiendil rühmas AC→D (AC→T) Karnofsky järgi sooritusvõime ≤ 90 (80 või 90). Selles patsientide alarühmas ei täheldatud kasu haigusvaba elulemuse osas (riskisuhe = 1,16, 95% usaldusvahemik [0,73, 1,83] DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); riskisuhe 0,97, 95% usaldusvahemik [0,60, 1,55] AC→DH (AC→TH) versus AC→D). Lisaks tehti kliiniliste uuringute NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 kombineeritud analüüsi andmekogumite uurimuslik järelanalüüs, milles kombineeriti haigusvaba elulemuse juhtumid ja sümptomaatilised südamehäired, mis on kokku võetud tabelis 11:

Tabel 11. Uuringute NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 kombineeritud analüüsi uurimusliku järelanalüüsi tulemused, milles on kombineeritud haigusvaba elulemuse juhtumid ja sümptomaatilised südamehäired Esmase efektiivsuse analüüsi haigusvaba elulemuse 0,48 0,61 0,67 riskisuhted (95% usaldusvahemik) (0,39, 0,59) (0,49, 0,77) (0,54, 0,83) p-väärtus p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003 Pikaajalise järelkontrolli efektiivsuse analüüsi** haigusvaba elulemuse 0,61 0,72 0,77 riskitiheduste suhted (95% usaldusvahemik) (0,54, 0,69) (0,61, 0,85) (0,65, 0,90) p-väärtus p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011 Uurimuslik järelanalüüs haigusvaba elulemuse ja sümptomaatiliste südamehäirete kohta Pikaajalise järelkontrolli** 0,67 0,77 0,77 Riskitiheduste suhted (0,60, 0,75) (0,66, 0,90) (0,66, 0,90) (95% usaldusvahemik) A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; D: dotsetakseel; Carb: karboplatiin; H: trastuzumab CI = usaldusvahemik * Haigusvaba elulemuse lõpliku analüüsi ajal. Järelkontrolli kestuse mediaan oli rühmas AC→P 1,8 aastat ja rühmas AC→PH 2,0 aastat ** Kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi pikaajalise järelkontrolli kestuse mediaan oli rühmas AC→PH 8,3 aastat (vahemik: 0,1 kuni 12,1) ja rühmas AC→P 7,9 aastat (vahemik: 0,0 kuni 12,2); uuringus BCIRG 006 oli pikaajalise järelkontrolli kestuse mediaan rühmades AC→D (vahemik: 0,0 kuni 12,6) ja DCarbH (vahemik: 0,0 kuni 13,1) mõlemas 10,3 aastat ja rühmas AC→DH 10,4 aastat (vahemik: 0,0 kuni 12,7). Varases staadiumis rinnavähk (neoadjuvant-adjuvantravi) Trastuzumabi efektiivsuse võrdlemiseks selle manustamisel koos keemiaraviga adjuvantravina võrreldes manustamisega neoadjuvant-/adjuvantravina ei ole tulemused veel kättesaadavad. Neoadjuvant-adjuvantravi mitmekeskuselise randomiseeritud uuringu MO16432 eesmärk oli hinnata antratsükliini ja taksaani sisaldava neoadjuvantse keemiaraviga samaaegselt manustatud trastuzumabi ja sellele järgnenud trastuzumab-adjuvantravi kliinilist efektiivsust kokku kuni 1 aasta kestnud ravi jooksul. Uuringusse kaasati patsiente, kellel oli esmaselt diagnoositud paikselt kaugelearenenud (III astme) või põletikuline varases staadiumis rinnavähk. HER2+ kasvajatega patsiendid randomiseeriti saama kas neoadjuvantset keemiaravi koos neoadjuvantse-adjuvantse trastuzumabiga või ainult neoadjuvantset keemiaravi. Uuringus MO16432 manustati trastuzumabi (küllastusannus 8 mg/kg ja seejärel säilitusravina 6 mg/kg iga 3 nädala järel) samaaegselt 10 tsükli neoadjuvantse keemiaraviga järgmiselt:

• doksorubitsiin 60 mg/m2 ja paklitakseel 150 mg/m2 iga 3 nädala järel, 3 tsüklit, seejärel paklitakseel 175 mg/m2 iga 3 nädala järel, 4 tsüklit,

millele järgnes:

• CMF (tsüklofosfamiid, metotreksaat ja fluoruratsiil) iga 4 nädala järel 1. ja 8. päeval, 3 tsüklit,

millele järgnesid pärast operatsiooni

• trastuzumab-adjuvantravi täiendavad tsüklid (1-aastase ravi lõpuni)

Uuringu MO16432 efektiivsusealaste tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 12. Trastuzumabi rühmas oli järelkontrolli kestuse mediaan 3,8 aastat.

Tabel 12. MO16432 efektiivsusealased tulemused Parameeter trastuzumab Juhtumiteta elulemus Riskisuhe juhtumiga patsientide arv 46 59 0,65 (0,44, 0,96) Patoloogiliste täielike ravivastuste osakaal kokku* p = 0,0014 (95% usaldusvahemik) Üldine elulemus Riskisuhe juhtumiga patsientide arv 0,59 (0,35, 1,02) * määratletakse invasiivse vähi puudumisena nii rinnas kui ka kaenlaalustes lümfisõlmedes 3-aastane hinnanguline juhtumiteta elulemus näitas absoluutset kasu, kuna oli trastuzumabi rühmas 13 protsendipunkti võrra kõrgem (65% versus 52%). Metastaatiline maovähk Trastuzumabi kasutamist uuriti ühes randomiseeritud, avatud III faasi uuringus ToGA (BO18255) kombinatsioonis keemiaraviga võrreldes ainult keemiaravi kasutamisega. Keemiaravi manustati järgmiselt:

• kapetsitabiin – 1000 mg/m2 suu kaudu kaks korda päevas 14 päeva jooksul iga 3 nädala järel, 6 tsüklina (iga tsükli 1. päeva õhtust kuni 15. päeva hommikuni)

• intravenoosne 5-fluorouratsiil – 800 mg/m2 ööpäevas pideva intravenoosse infusioonina 5 päeva jooksul iga 3 nädala järel, 6 tsüklina (iga tsükli 1.–5. päeval)

Mõlemat manustati koos:

• tsisplatiiniga – 80 mg/m2 iga 3 nädala järel, 6 tsüklina, iga tsükli 1. päeval.

Uuringu BO18225 efektiivsusealaste tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 13:

Tabel 13. BO18225 efektiivsusealased tulemused Parameeter suhe (95% p-väärtus Üldine elulemus, kuude arvu mediaan Progresseerumisvaba elulemus, kuude arvu mediaan Aeg haiguse progresseerumiseni, kuude arvu mediaan Üldise ravivastuse sagedus, % 34,5% 47,3% 1,70a (1,22, 2,38) 0,0017 Ravivastuse kestus, kuude arvu mediaan FP + H: fluoropürimidiin/tsisplatiin + trastuzumab FP: fluoropürimidiin/tsisplatiin a Riskitiheduste suhe Uuringusse kaasati patsiendid, kelle mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivset mitteopereeritavat paikselt levinud või retsidiveerunud ja/või metastaatilist, tervistavale ravile allumatut adenokartsinoomi ei olnud varem ravitud. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mida määratleti ajana randomiseerimise päevast kuni surmani mis tahes põhjusel. Analüüsi ajaks oli surnud kokku 349 randomiseeritud patsienti: kontrollrühmas 182 patsienti (62,8%) ja ravirühmas 167 patsienti (56,8%). Enamik surmajuhtumitest oli põhjustatud olemasoleva vähiga seotud nähtudest. Alarühmade järelanalüüside kohaselt piirduvad positiivsed ravitulemused kõrgemate HER2 valgu tasemetega kasvajatega (IHC2+ / FISH+ või IHC3+). Suure HER2 ekspressiooniga rühmas oli üldise elulemuse mediaan FP puhul 11,8 kuud võrreldes 16 kuuga FP + H puhul, riskisuhe 0,65 (95% usaldusvahemik 0,51–0,83) ja progresseerumisvaba elulemuse mediaan oli vastavalt 5,5 kuud võrreldes 7,6 kuuga, riskisuhe 0,64 (95% usaldusvahemik 0,51–0,79). Üldise elulemuse riskisuhe oli rühmas IHC2+ / FISH+ 0,75 (95% usaldusvahemik 0,51–1,11) ja rühmas IHC3+ / FISH+ oli riskisuhe 0,58 (95% usaldusvahemik 0,41–0,81). Uuringus ToGA (BO18255) läbiviidud uurimusliku alarühmade analüüsi kohaselt puudus kasu üldisele elulemusele trastuzumabi lisamisel patsientide raviskeemi, kellel oli ravieelselt ECOG sooritusvõime 2 [riskitiheduste suhe 0,96 (95% usaldusvahemik 0,51...1,79], mittemõõdetav [riskitiheduste suhe 1,78 (95% usaldusvahemik 0,87...3,66) ja paikselt levinud haigus [riskitiheduste suhe 1,20 (95% usaldusvahemik 0,29...4,97]. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama trastuzumabiga läbi viidud uuringute tulemusi rinna- ja maovähiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Trastuzumabi farmakokineetikat hinnati populatsiooni farmakokineetilise mudeli analüüsi põhjal, milles kasutati 1582 uuringus osalejalt saadud koondandmeid, sealhulgas HER2-positiivse metastaatilise ja varases staadiumis rinnavähi, kaugelearenenud maovähi või muude kasvajavormidega patsientidelt ning tervetelt vabatahtlikelt, kes said 18-s I, II ja III faasi uuringus intravenoosselt manustatavat trastuzumabi. Trastuzumabi kontsentratsiooni-aja profiili kirjeldati kahekambrilise mudeliga paralleelse lineaarse ja mittelineaarse eritumisega kesksest kambrist. Mittelineaarse eritumise tõttu kogukliirens kontsentratsiooni vähenemisel suurenes. Seetõttu ei saa trastuzumabi poolväärtusaja konstantset väärtust tuletada. t väheneb kontsentratsiooni vähenemisel annustamisintervalli jooksul (vt tabel 16). Metastaatilise ja varases staadiumis rinnavähiga patsientidel olid sarnased farmakokineetilised parameetrid (nt kliirens [CL], keskne jaotusruumala [Vc]) ja populatsiooni prognoositud plasmakontsentratsiooni väärtused stabiilses olekus (C , C ja AUC). Lineaarne kliirens oli metastaatilise rinnavähi korral 0,136 l ööpäevas, varases staadiumis

rinnavähi korral 0,112 l ööpäevas ja kaugelearenenud maovähi korral 0,176 l ööpäevas. Mittelineaarse eritumise parameetrite väärtused olid metastaatilise ja varases staadiumis rinnavähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel maksimaalsel eritumiskiirusel (V ) 8,81 mg ööpäevas ja Michaelis-Menteni konstandil (K ) 8,92 μg/ml. Keskne jaotusruumala oli metastaatilise ja varases staadiumis rinnavähiga patsientidel 2,62 l ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel 3,63 l . Lõplikus populatsiooni farmakokineetilises mudelis tuvastati lisaks esmase kasvaja tüübile trastuzumabi plasmakontsentratsiooni mõjutavate statistiliselt oluliste kaasmuutujatena kehakaal, seerumi aspartaataminotransferaasi ja albumiini sisaldus. Kuid nende kaasmuutujate mõju suurus trastuzumabi kontsentratsioonile näitab, et nende kaasmuutujate mõju trastuzumabi kontsentratsioonidele ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline. Populatsiooni prognoositud farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni väärtused (mediaan koos 5.–95. protsentiiliga) ja farmakokineetiliste parameetrite väärtused kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide puhul (C ja C ) metastaatilise ja varases staadiumis rinnavähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel, kellel kasutati heakskiidetud iganädalast ja kolmenädalaste intervallidega raviskeemi, on esitatud tabelis 14 (1. tsükkel), tabelis 15 (plasmakontsentratsioon stabiilses olekus) ja tabelis 16 (farmakokineetilised parameetrid). Tabel 14. Populatsiooni prognoositud 1. tsükli farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni väärtused (mediaan koos 5.–95. protsentiiliga) trastuzumabi intravenoosse infusiooni annustamisskeemide korral metastaatilise ja varases staadiumis rinnavähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel Raviskeem kasvaja tüüp (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml ööpäevas) Metastaatiline 28,7 8 mg/kg + 6 mg/kg iga 30,9 1390 3 nädala (18,7...45,5) (1039...1895) järel Kaugelearenenu 23,1 d maovähk (6,1...50,3) Metastaatiline 37,4 76,5 4 mg/kg + rinnavähk (8,7...58,9) (49,4...114) 2 mg/kg üks Varases kord nädalas staadiumis 390 1074 (783...1502) Tabel 15. Populatsiooni prognoositud farmakokineetilised plasmakontsentratsiooni väärtused stabiilses olekus (mediaan koos 5.–95. protsentiiliga) trastuzumabi intravenoosse infusiooni annustamisskeemide korral metastaatilise ja varases staadiumis rinnavähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel Raviskeem Esmase kasvaja tüüp (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml Metastaatiline 44,2 179 1736 rinnavähk (1,8...85,4) (123...266) (618...2756) 8 mg/kg + Varases 6 mg/kg iga 53,8 184 1927 staadiumis 390 15 3 nädala (28,7...85,8) (134...247) (1332...2771) rinnavähk järel Kaugelearenen 32,9 131 1338 ud maovähk (6,1...88,9) (72,5...251) (557...2875)

Raviskeem Esmase kasvaja tüüp (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml Metastaatiline 63,1 107 1710 4 mg/kg + rinnavähk (11,7...107) (54,2...164) (581...2715) 2 mg/kg üks Varases kord nädalas staadiumis 390 14 rinnavähk *C min,ss

• C min stabiilses olekus

**C max,ss = C max stabiilses olekus *** aeg 90%-ni stabiilsest olekust Tabel 16. Populatsiooni prognoositud farmakokineetiliste parameetrite väärtused stabiilses olekus trastuzumabi intravenoosse infusiooni annustamisskeemide korral metastaatilise ja varases staadiumis rinnavähi ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel Raviskeem 8 mg/kg + Varases 6 mg/kg iga 3 nädala staadiumis 390 0,158...0,253 17,5...26,6 järel rinnavähk 4 mg/kg + rinnavähk 2 mg/kg üks kord Varases nädalas staadiumis 390 0,184...0,221 19,7...23,2 Trastuzumabi eritumine organismist Trastuzumabi organismist eritumise perioodi hinnati pärast iganädalast või kolmenädalaste intervallidega intravenoosset manustamist, kasutades populatsiooni farmakokineetilist mudelit. Nende simulatsioonide tulemused näitavad, et vähemalt 95% patsientidest saavutavad kontsentratsioonid alla 1 μg/ml (ligikaudu 3% populatsiooni prognoositud C väärtusest või ligikaudu 97% eritumise organismist) 7 kuuga. HER2 ECD vereringes Kaasmuutujate uurimuslikud analüüsid ainult ühe patsientide alarühma kohta saadud andmetega näitasid, et suurema eritunud HER2-ECD tasemega patsientidel oli kiirem mittelineaarne kliirens (madalam K ) (P < 0,001). Eritunud antigeeni ja SGOT-i/ASAT-i tase olid omavahel m korrelatsioonis; eritunud antigeeni mõju kliirensile võib osaliselt seletada SGOT-i/ASAT-i tasemega. Metastaatilise maovähiga patsientidel täheldatud eritunud HER2-ECD ravieelne tase oli sarnane metastaatilise rinnavähi ja varajases staadiumis rinnavähiga patsientidel täheldatuga, samuti puudus mõju trastuzumabi kliirensile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni kuus kuud kestnud uuringutes annusest sõltuvat ägedat või korduvtoksilisust ei täheldatud ning teratogeensusuuringutes, emaslooma fertiilsuse või hilise tiinuse toksilisuse / platsentaarbarjääri läbivuse uuringutes ei esinenud kahjulikku toimet reproduktsioonivõimele.

Trastuzumab ei ole genotoksiline. Ravimvormi põhilise abiaine trehaloosi uuringutes toksilisust ei täheldatud.

Pikaajalisi loomkatseid trastuzumabi kantserogeensuse või isasloomade fertiilsusele avalduva mõju kindlaksmääramiseks ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin vesinikkloriidmonohüdraat Histidiin α,α-trehaloosdihüdraat polüsorbaat 20 (E432)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega lahjendada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Mitte lahjendada glükoosilahustega, kuna need põhjustavad valkude agregatsiooni.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

4 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

Pärast aseptilist manustamiskõlblikuks muutmist steriilse süsteveega on lahuse keemilis- füüsikaline stabiilsus tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril 2...8 °C.

Pärast aseptilist lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust sisaldavates polüvinüülkloriid-, polüetüleen- või polüpropüleenkottides, on Ontruzant’i keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud kuni 30 päeva jooksul temperatuuril 2...8 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril alla 30 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud lahus ja Ontruzant’i infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja ning ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Valmistatud lahusel mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõigud 6.3 ja 6.6.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ontruzant 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks I tüüpi läbipaistvast klaasist 15 ml viaal butüülkummist punnkorgiga, mis on kaetud fluorovaigust kilega, sisaldab 150 mg trastuzumabi.

Igas karbis on üks viaal.

Ontruzant 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks I tüüpi läbipaistvast klaasist 40 ml viaal butüülkummist punnkorgiga, mis on kaetud fluorovaigust kilega, sisaldab 420 mg trastuzumabi.

Igas karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ontruzant on saadaval steriilsetes, säilitusainevabades ja mittepürogeensetes ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaalides.

Manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise protseduuri peab läbi viima vajalikke aseptika nõudeid järgides. Hoolikalt tuleb jälgida, et tagataks valmistatud lahuste steriilsus. Kuna ravim ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid ega bakteriostaatilisi aineid, tuleb järgida aseptika nõudeid.

Aseptiline ettevalmistus, käsitsemine ja säilitamine

Infusiooni ettevalmistamisel tuleb tagada aseptiline käitsemine. Ettevalmistus:

• viiakse läbi väljaõppinud töötaja poolt aseptilistes tingimustes vastavalt hea tava eeskirjadele, eriti parenteraalsete ravimite aseptilisel ettevalmistamisel
• valmistatakse laminaarse õhuvooluga tõmbekapis või bioohutuskapis, kasutades standardseid ettevaatusabinõusid veenisisese aine ohutul käitlemisel
• järgneb ettevalmistatud lahuse nõuetekohane säilitamine veenisisese infusiooni jaoks, et tagada aseptiliste tingimuste säilimine

Ontruzant’i tuleb käsitseda lahustamisel ettevaatlikult. Liigne vahu tekitamine lahustamisel või lahustatud lahuse loksutamine võib raskendada vajaliku Ontruzant’i koguse väljatõmbamist viaalist.

Valmistatud lahust ei tohi lasta külmuda. Ontruzant 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Ontruzant 150 mg ühe viaali sisu lahustatakse 7,2 ml steriilse süsteveega (pakendis ei sisaldu). Muude lahustite kasutamist lahustamiseks tuleb vältida. Sellega saadakse 7,4 ml lahust kasutamiseks üksikannusena, mis sisaldab ligikaudu 21 mg/ml trastuzumabi pH-tasemega ligikaudu 6,0. Mahu 4%-line liig tagab märgistusel ettenähtud annuse 150 mg väljavõtmise igast viaalist.

Ontruzant 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Ontruzant 420 mg ühe viaali sisu lahustatakse 20 ml steriilse süsteveega (pakendis ei sisaldu). Muude lahustite kasutamist lahustamiseks tuleb vältida. Sellega saadakse 21 ml lahust kasutamiseks üksikannusena, mis sisaldab ligikaudu 21 mg/ml trastuzumabi pH-tasemega ligikaudu 6,0. Mahu 5%-line liig tagab märgistusel ettenähtud annuse 420 mg väljavõtmise igast viaalist.

Ontruzant viaal Steriilse süstevee kogus Lõplik kontsentratsioon

150 mg viaal + 7,2 ml = 21 mg/ml 420 mg viaal + 20 ml = 21 mg/ml

Aseptilise lahustamise juhised

• Süstida steriilset süstalt kasutades aeglaselt vajalik kogus (nagu eespool märgitud) steriilset süstevett lüofiliseeritud Ontruzant´i sisaldavasse viaali, suunates joa lüofilisaadile.
• Lahustamise soodustamiseks keerutada viaali ettevaatlikult. MITTE LOKSUTADA.

Vähese vahu tekkimine lahustamisel on normaalne. Lasta viaalil ligikaudu 5 minutit seista. Lahustatud Ontruzant on värvitu kuni helekollane läbipaistev lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi.

Valmistatud lahuse aseptilise lahjendamise juhised

Arvutage vajalik lahuse kogus:

• lähtudes küllastusannusest 4 mg trastuzumabi kehamassi 1 kg kohta või edasisest iganädalasest annusest 2 mg trastuzumabi kehamassi 1 kg kohta:

Maht (ml) =

• lähtudes küllastusannusest 8 mg trastuzumabi kehamassi 1 kg kohta või edasisest iga 3 nädala järel manustatavast annusest 6 mg trastuzumabi kehamassi 1 kg kohta:

Maht (ml) = Steriilse nõela ja süstla abil tõmmatakse viaalist välja vajalik kogus lahustja lisatakse infusioonikotti, mis sisaldab 250 ml 0,9% naatriumkloriidilahust. Mitte kasutada koos glükoosi sisaldavate lahustega (vt lõik 6.2). Lahuse segamiseks tuleb kotti ettevaatlikult ümber pöörata, et ei tekiks vahtu. Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist osakeste sisaldumise ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollida.

Ontruzant’i sobimatust polüvinüülkloriid-, polüetüleen- või polüpropüleenkottidega ei ole täheldatud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1241/001 EU/1/17/1241/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. november 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. juuli 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu/

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕ I PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕ UDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS Biotek Allé 1 Hillerød, 3400 Taani

Samsung Biologics Co. Ltd 300, Songdo bio-daero, Yeonsu-gu, Incheon, 21987, Korea Vabariik

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕ I PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕ UDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ontruzant 150 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber trastuzumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Viaal sisaldab 150 mg trastuzumabi. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml kontsentraati 21 mg trastuzumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: histidiin vesinikkloriidmonohüdraat, histidiin, α,α-trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 20. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks manustamiseks pärast lahustamist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕ LBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕ UDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕ I SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1241/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖ Ö TKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ontruzant 150 mg kontsentraadi pulber trastuzumab Ainult intravenoosseks kasutamiseks

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕ LBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕ I ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ontruzant 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber trastuzumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Viaal sisaldab 420 mg trastuzumabi. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml kontsentraati 21 mg trastuzumabi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, histidiin, α,α-trehaloosdihüdraat, polüsorbaat 20. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks manustamiseks pärast lahustamist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕ LBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕ UDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕ I SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1241/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖ Ö TKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ontruzant 420 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber trastuzumab Ainult intravenoosseks kasutamiseks

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕ LBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕ I ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU