RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hexvix, 85 mg intravesikaallahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pulbriviaal sisaldab 85 mg heksaminolevulinaati (heksaminolevulinaatvesinikkloriidina).

Pärast lahustamist 50 ml lahustis sisaldab 1 ml lahust 1,7 mg heksaminolevulinaati, mis vastab heksaminolevulinaadi 8 mmooli/l lahusele.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Intravesikaallahuse pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni valkjas või kahvatukollane Lahusti: läbipaistev värvitu lahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravim on ainult diagnostiliseks kasutamiseks. Hexvix´i sinise valgusega fluorestsentstsüstoskoopia on näidustatud kui lisameetod standardsele valge valgusega tsüstoskoopiale diagnoosi täpsustamiseks ja põievähi raviks patsientidel, kellel on teadaolev põievähk või selle tugev kahtlus. Vt 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Hexvix’i tsüstoskoopiat tohivad sooritada ainult Hexvix’i kasutamist tsüstoskoopiat spetsiaalselt õppinud tervishoiutöötajad. Enne instillatsiooni tuleb põis tühjendada.

Annustamine Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad): 50 ml 8 mmol/l Hexvix’i lahust (vt lõik 6.6) instilleeritakse kateetri kaudu põide. Patsient peab hoidma vedelikku kinni ligikaudu 60 minutit. Pärast põie tühjendamist tuleb alustada tsüstoskoopilist uuringut sinise valgusega ligikaudu 60 minuti jooksul. Tsüstoskoopilist uuringut ei tohi teha rohkem kui 3 tundi pärast Hexvix´i instilleerimist põide. Ka siis, kui vedeliku põies püsimise aeg on tunduvalt lühem kui 1 tund, peab uuring algama mitte varem kui 60 minuti pärast. Ei ole täheldatud põies vedeliku püsimise aja miinimumi, mis muudaks uuringu mitteinformatiivseks.

Optimaalseks visualiseerimiseks soovitatakse uurida ja kaardistada kogu põis nii valge kui ka sinise valgusega enne, kui alustatakse kirurgiliste meetoditega. Kõigi kaardistatud lesioonide biopsiad tuleb üldjuhul võtta valge valgusega ja võetud biopsia kinnitada sinise valgusega.

Kasutada tohib ainult CE tähistusega tsüstoskoopiavahendeid, millel on vajalikud filtrid, mis võimaldavad teha nii standardset valge valgusega tsüstoskoopiat kui ka sinise valgusega (lainepikkus 380...450 nm) fluorestsentstsüstoskoopiat.

Tsüstoskoopia ajal antavad valguseannused varieeruvad. Tüüpilised valguseannused (valge ja sinine valgus) on 180 kuni 360 J, intensiivsusega 0,25 mW/cm2.

Lapsed ja noorukid: Alla 18-aastaste patsientide ravi kohta kogemused puuduvad. Manustamisviis Enne ravimi käsitsemist ja manustamist on vajalik ettevaatus. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes. Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alati tuleb arvestada ülitundlikkuse, sealhulgas anafülaktilise/anafülaktoidse reaktsiooni võimalusega (vt lõik 4.8). Koheseks kasutamiseks peavad olema käepärast elustamisvahendid.

Heksaminolevulinaati ei tohi kasutada suure põiepõletiku riskiga patsientidel, nt pärast BCG ravi või mõõduka kuni raske leukotsütuuria korral. Enne ravimi manustamist tuleb tsüstoskoopiaga välistada ulatuslik põiepõletik. Põletiku tõttu võib koguneda rohkem porfüriini, suureneda lokaalse mürgistuse oht valgustamisel ning tekkida valefluorestsents.

Kui valge valgusega uurimisel ilmneb ulatuslik põiepõletik, tuleb sinise valgusega uurimist vältida. Patsientidel, kellel on hiljuti olnud põie kirurgilisi protseduure, on resektsiooni kohal valefluorestsentsi risk suurem.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Konkreetselt heksaminolevulinaadiga ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Heksaminolevulinaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Loomkatsetes ei ole leitud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktsioonitoksilisuse seisukohalt (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna tuleks vältida Hexvix´i kasutamist raseduse ajal. Imetamine Ei ole teada, kas heksaminolevulinaat / metaboliidid imenduvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ravi ajal Hexvix´iga tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus Loomkatsed ei viita toimele emaste fertiilsusele (vt lõik 5.3). Mõju isaste fertiilsusele ei ole loomadel uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Enamik teatatud kõrvaltoimetest olid mööduvad ning kerge või mõõduka intensiivsusega. Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid põiespasm, mida esines 2,0 %-l patsientidest, düsuuria 1,6 %-l, põievalu 1,4 %-l ja hematuuria, mida esines 1,5 %-l patsientidest. Täheldatud kõrvaltoimeid oli oodata, lähtudes varasematest kogemustest standardse tsüstoskoopia ja põie transuretraalse resektsiooni (TURB) protseduuridega.

Alljärgnevas tabelis on toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa järgneva klassifikatsiooni kohaselt: väga sage (‡ 1/10), sage (‡ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (‡ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (‡ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Organsüsteemi klass (MedDRA) Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Tsüstiit, sepsis, kuseteede infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Leukotsüütide arvu tõus, aneemia Immuunsüsteemi häired Teadmata Anafülaktiline šokk Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Podagra Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Unetus Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Peavalu Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Vere bilirubiinisisalduse suurenemine, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Lööve, sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Seljavalu kahjustused Neerude ja kuseteede häired Sage Põiespasm, põievalu, düsuuria, Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Balaniit rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha Sage Püreksia reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja protseduuri Sage Protseduurijärgne valu tüsistused Aeg-ajalt Operatsioonijärgne palavik Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Kõrvaltoimeid pikemate instillatsiooniaegade kasutamisel, mis ületasid 180 minutit (soovituslikust instillatsiooniajast 3 korda kauem), ühel juhul 343 minutit, ei esinenud. Kõrvaltoimeid ei esinenud ka annuse kindlaksmääramise uuringutes, kus kasutati heksaminolevulinaadi kahekordset soovituslikku kontsentratsiooni. Soovituslikust intensiivsema valguse või kestvama ekspositsiooniaja kasutamise kogemused puuduvad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised diagnostilised ained; ATC kood: V04CX06

Toimemehhanism: Pärast heksaminolevulinaadi intravesikaalset instillatsiooni kumuleeruvad porfüriinid intratsellulaarselt põie seina kahjustustesse. Rakusisesed porfüriinid (kaasa arvatud PpIX) on fotoaktiivsed fluorestseeruvad ühendid, mis sinise valguse toimel kiirgavad punast valgust. Selle tulemusena helendavad premaliigsed ja maliigsed lesioonid punaselt sinisel taustal. Põletiku tõttu võib näha valefluorestsentsi. In vitro uuringute kohaselt kumuleerub pärast kokkupuudet heksaminolevulinaadiga maliigsesse uroepiteeli märkimisväärselt fluorestseeruvat porfüriini.

Inimestel on tõendatud Hexvix’i kasutamisel porfüriinide suuremat kogunemist kahjustunud epiteeli võrreldes põie normaalse uroepiteeliga. Pärast instillatsiooni Hexvix’iga 1 tunni jooksul on kasvajad seejärel sinises valguses fluorestsentsiga kergesti visualiseeritavad. Kliinilistes uuringutes Hexvix’i kasutamisega osales 1174 hinnatavat teadaoleva põievähiga, põievähi tugeva kahtlusega või jälgimisel põievähiga patsienti, kellel tehti valge valgusega ja seejärel sinise valgusega tsüstoskoopia ja biopsiad.

Kliinilistes uuringutes oli patsientidel teadaolev põievähk või põievähi kahtlus tsüstoskoopia või positiivse uriini tsütoloogia tulemusena.

Pärast sinise valgusega tsüstoskoopiaid avastati suurenenud mitteinvasiivse põiekartsionoomi ohuga patsientide uuringutes tunduvalt rohkem mitteinvasiivset põiekartsinoomi ja papillaarseid lesioone kui standardse valge valgusega tsüstoskoopiaga. Mitteinvasiivse põie kartsinoomi avastamise määr oli valge valgusega tsüstoskoopia puhul 49,5 % ja sinise valgusega tsüstoskoopia puhul 95,0 % ning papillaarsete lesioonide avastamise määr oli valge valgusega tsüstoskoopia puhul 85,4 % kuni 94,3 % ja sinise valgusega tsüstoskoopia puhul 90,6 % kuni 100 %. Ühes ülalnimetatud uuringus oli eesmärgiks uurida patsiendi ravimise mõju vastavalt Euroopa Uroloogiaassotsiatsiooni soovitustele pindmise põievähi ravi kohta. 17 %-l patsientidest oli sinise valgusega tsüstoskoopia järgse leiu puhul ravi täielikum ja 5,5 %-l patsientidest oli ainult sinise valgusega tsüstoskoopia kasutamisel ravi vähem täielik. Täielikuma ravi põhjuseks oli kasvaja parem avastamine võrreldes standardse tsüstoskoopiaga ja rohkem pTa lesioone (20 %-l patsientidest), rohkem mitteinvasiivse põie kartsinoomi lesioone (14 %) ja rohkem pT1 lesioone (11 %), mida avastati ainult Hexvix’iga tsüstoskoopiaga.

Papillaarse kasvaja ja kasvaja taastekke suurenenud riskiga patsientidel viidi läbi randomiseeritud, ainult valge valgusega võrdlev uuring. Patsientide võrdlus uuringu jooksul näitas, et kõikidest pTa/pT1 lesioonidega patsientidest (47/286-st) leiti täiendavalt eelmainitud lesioone 16,4 % patsientidest ainult Hexvix´i sinise valguse tsüstoskoopiaga. pTa/pT1 lesioonidega patsiente jälgiti 9 kuu jooksul pärast tsüstoskoopiat. Taastekkega patsientide suhe oli väiksem Hexvix´i rühmas (47 %, 128/271-st) kui ainult valge valguse tsüstoskoopia rühmas (56,1 %, 157/280-st) ITT populatsioonil, kus eeldati, et kõikidel patsientidel, kellel puudusid andmed, esines kasvaja taasteke. Puuduvate andmetega patsientide arv oli liiga suur nii Hexvix´i rühmas kui ka kontrollrühmas (vastavalt 56/128-st ja 59/157-st), et seda saaks arvestada statistiliselt tugevaks (p = 0,03...0,06, sõltuvalt puuduvate andmete käsitlemisest). Edasine järelinformatsioon saadi 86 % osaleja kohta. Keskmine järelvaatluse aeg ainult valge valguse rühmas oli 53 ja Hexvix´i rühmas 55 kuud. Hexvix´i rühma patsientide keskmine oli 7 kuud pikem vastavalt taastekkega ja taastekke-vaba elulemuse osas (16 kuud Hexvix´i rühmas võrreldes valge valguse rühmas, p = 0,04...0,06, sõltuvalt puuduvate andmete käsitlemisest ja surmadest).

Valepositiivsete lesioonide leidmise kogumäär oli sinise valgusega tsüstoskoopia järel suurem – valge valgusega tsüstoskoopia puhul 17,3 % ja sinise valgusega tsüstoskoopia puhul 21,9 %.

Prospektiivne, kontrolliga patsiendipõhine uuring näitas, et läbivaatus sinise valgusega painduva tsüstoskoobi ja heksaminolevulinaadiga parandab kasvajate avastamist võrreldes läbivaatusega valge valgusega painduva tsüstoskoobiga. Kasvaja kordumise suhtes kontrollitavaid põievähiga patsiente uuriti jälgimiseks valge valgusega ja sinise valgusega painduva tsüstoskoobiga. 21 %-l (13/63) patsientidest avastati histoloogiliselt kinnitatud pahaloomuline kasvaja ainult sinise valgusega painduva tsüstoskoobiga ning mitte valge valgusega uurimisega. 46 %-l (6/13) patsientidest kordus haigus maliigsuse kõrge astmega pTa-na või kartsinoomina in-situ.

5.2 Farmakokineetilised omadused

In vivo autoradiograafilised uuringud rottidel pärast intravesikaalset manustamist on näidanud heksaminolevulinaadi suuri kontsentratsioone põieseinas.

Pärast radiomärgistusega heksaminolevulinaadi intravesikaalset instillatsiooni tervetele vabatahtlikele oli üldradioaktiivsuse süsteemne biosaadavus ligikaudu 5...10 %.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Uuringutes rottide ja koertega ei ole süsteemse toksilisuse ohtu ilmnenud.

Rottide ja koertega viidi läbi seitsmepäevased intravesikaalse taluvuse uuringud valgust kasutamata. Uuringus rottidega esines leukotsütoosi, mis näitas heksaminolevulinaadi põletikku soodustavat aktiivsust. Esines ka asoteemiat, uriini punaseks värvumist ja kehakaalu kaotust. Heksaminolevulinaadiga ravitud koertel suurenes marginaalselt kuseteede rakkude üleminekurakkude hüperplaasia ja basofiilia sagedus ja raskus. Hiirte lümfisõlmede lokaalne uuring näitas, et heksaminolevulinaat võib põhjustada naha tundlikkust.

Potentsiaalset genotoksilisust on uuritud in vitro prokarüootide ja eukarüootide rakkudes fotoaktiveeriva valgustuse olemasolu korral ja puudumisel ning in vivo. Kõik genotoksilise potentsiaali uuringud andsid negatiivseid tulemusi (Amesi test, TK määramine, in vivo pisituumadega rakkude mudel, kromosoomide kõrvalekalded CHO rakkudes ja Comet määramine koerte lokaalse taluvuse uuringu vesikaalsetes proovides sinise valgusega aktiveerimisega). Reproduktsioonitoksilisust on uuritud rottidel ja küülikutel. Juhtumid lootesurmade, loote kaalu, loote anomaaliate ja teisendite, kaasaarvatud skeleti luustumise parameetritega, ei viidanud ravi võimalikule toimele. Loomkatsetes ei olnud toimet emaste rottide fertiilsusele varases embrüo arengus. Kantserogeensuse uuringuid heksaminolevulinaadiga ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: Puudub

Lahusti: Dinaatriumfosfaatdihüdraat Kaaliumdivesinikfosfaat Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape Naatriumhüdroksiid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Pärast lahustiga lahjendamist: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 2 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja ega tohiks tavaliselt ületada 2 tundi temperatuuril 2°C...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendis sisaldub üks 10 ml I tüüpi klaasist butüülkummist punnkorgiga värvitu viaal pulbriga ja üks lahustit sisaldav 50 ml tsüklilisest olefiinkopolümeerist süstel punnkorgiga (bromobutüülkumm) ja kolvivarrega.

Pakendi suurused: Pakend sisaldab 1 viaali pulbriga ja süstlit lahustiga, koos Mini-Spike ülekandmisseadmega või ilma.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Heksaminolevulinaat võib põhjustada nahaga kokkupuutumisel ülitundlikkust.

Järgmised toimingud tuleb sooritada steriilsete vahenditega ning aseptilistes tingimustes. Lahustamisprotseduuri lühikirjeldus on allpool. Detailsema juhendi leiate patsiendi infolehest, lõigust Käsitlemisjuhend.

1. Kasutades eeltäidetud süstalt, süstige ligikaudu 10 ml lahustit Hexvix’i pulbri viaali. Viaal peab olema ligkaudu ¾ ulatuses täidetud. 2. Ilma süstalt viaalist eemaldamata, hoidke pulbri viaali ja süstalt kindlalt ning raputage õrnalt, et tagada täielik lahustumine. 3. Tõmmake kogu lahustunud lahus pulbri viaalist süstlasse. 4. Võtke tühi viaal süstla küljest ja visake ära. 5. Segage süstla sisu õrnalt. 6. Hexvix on nüüd lahustunud ja valmis kasutamiseks. Valmislahus on läbipaistev kuni kergelt opalestseeruv ja värvitu kuni kahvatukollane. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Photocure ASA Hoffsveien 4 NO-0275 Oslo Norra

8. MÜÜGILOA NUMBER

477805

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17.06.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.09.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2022