Granisetron teva - süste-/infusioonilahuse kontsentraat (1mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Granisetron Teva, 3 mg/3 ml, süste- või infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 3 ml kontsentraati sisaldab 3 mg granisetrooni (granisetroonvesinikkloriidina). Üks ampull või viaal sisaldab 3 ml kontsentraati.

INN. Granisetronum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks ml kontsentraati sisaldab 3,5 mg naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahuse kontsentraat.

Steriilne läbipaistev värvitu lahus, mille pH on 5,0…7,0.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Granisetroon on näidustatud täiskasvanutel

-keemia- ja kiiritusraviga kaasneva ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja raviks;

-operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja raviks.

Granisetroon on näidustatud keemia-ja kiiritusraviga kaasneva hilise iivelduse ja oksendamise ennetamiseks.

Granisetroon on näidustatud keemiaraviga kaasneva ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja raviks lastel alates 2 aasta vanusest.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Keemia- ja kiiritusravi poolt põhjustatud iiveldus ja oksendamine (CINV - chemotherapy-induced nausea and vomiting ja RINV - radiotherapy-induced nausea and vomiting)

Ennetamine (äge ja hilinenud iiveldus)

Granisetrooni infusioonilahuse kontsentraadi annus 1...3 mg (10...40 mikrogrammi/kg) tuleb manustada kas aeglase intravenoosse süstena või lahjendatult intravenoosse infusioonina 5 minuti jooksul enne keemiaravi alustamist. Lahus tuleb lahjendada arvestusega 5 ml mg kohta.

Ravi (äge iiveldus)

Granisetrooni infusioonilahuse kontsentraadi annus 1...3 mg (10...40 mikrogrammi/kg) tuleb manustada kas aeglase intravenoosse süstena või lahjendatult intravenoosse infusioonina 5 minuti jooksul. Lahus tuleb lahjendada arvestusega 5 ml mg kohta. Järgnevalt võib vähemalt 10 minuti pärast manustada granisetrooni infusioonilahuse kontsentraadi säilitusannuse. Maksimaalne annus, mis manustatakse 24 tunni jooksul, ei tohi ületada 9 mg.

Kombineeritud ravi koos adrenokortikosteroidiga

Parenteraalselt manustatud granisetrooni toimet saab tugevdada, manustades intravenoosselt lisaks adrenokortikosteroidi, nt 8...20 mg deksametasooni enne tsütostaatikumravi alustamist või 250 mg metüülprednisolooni enne ravi algust ja vahetult pärast keemiaravi lõpetamist.

Lapsed

Granisetrooni infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise ohutus ja efektiivsus vähemalt 2-aastastel lastel keemiaraviga kaasneva ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja raviks (kontrollimiseks) ning hilinenud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks on hästi tõestatud. Annus

10...40 mikrogrammi/kg kehakaalu kohta (kuni 3 mg) tuleb manustada intravenoosse infusioonina, lahjendatult 10...30 ml infusioonivedelikus ja manustatuna 5 minuti jooksul enne keemiaravi alustamist. Vajadusel võib 24-tunnise ajavahemiku jooksul manustada ühe täiendava annuse. Seda täiendavat annust ei tohi manustada enne 10 minuti möödumist esmasest infusioonist.

Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine (PONV - post-operative nausea and vomiting)

Granisetrooni infusioonilahuse kontsentraadi annus 1 mg (10 mikrogrammi/kg) tuleb manustada aeglase intravenoosse süstena. Granisetrooni maksimaalne 24 tunni jooksul manustatav annus ei tohi ületada 3 mg.

PONV ennetamiseks peab manustamine olema teostatud enne anesteesia sissejuhatust.

Lapsed

Olemasolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, kuid annustamissoovitusi ei ole võimalik anda. Kliiniline tõestusmaterjal on ebapiisav, et anda soovitusi süstelahuse annustamiseks operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise (PONV) ennetamiseks ja raviks lastel.

Patsientide erirühmad

Eakad ja neerukahjustus

Nii eakatel patsientidel kui ka neeru- või maksakahjustusega patsientidel kasutamisel puudub vajadus eriliste ettevaatusabinõude järele.

Maksakahjustus

Siiani puuduvad tõendid, et maksakahjustusega patsientidel esineks sagedamini kõrvaltoimeid. Ravimi kineetika põhjal tuleb granisetrooni kasutamisel selles patsiendirühmas rakendada teatud ettevaatust, ehkki annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Ravimit võib manustada kas aeglase intravenoosse süstena (30 sekundi jooksul) või intravenoosse infusioonina, lahjendatult 20...50 ml infusioonivedelikus, 5 minuti jooksul.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna granisetroon võib aeglustada soolemotoorikat, tuleb alaägeda sooleobstruktsiooni nähtudega patsiente granisetrooni manustamise järgselt jälgida.

Sarnaselt teistele 5-HT antagonistidele on ka granisetrooniga teatatud muutustest EKG-s, sh QT- intervalli pikenemisest. Olemasoleva arütmia või südame juhtehäirega patsientidel võib see põhjustada kliinilisi tagajärgi. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust kaasnevate südamehaigustega

patsientidel, kardiotoksilist keemiaravi saavatel patsientidel ja/või kaasnevate elektrolüütide kõrvalekalletega patsientidel (vt lõik 4.5).

On teatatud ristuvast tundlikkusest 5-HT antagonistidega (nt dolasetroon, ondansetroon).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sarnaselt teistele 5-HT antagonistidele on ka granisetrooniga teatatud EKG muutustest, sh QT- intervalli pikenemisest. Patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi preparaatidega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli ja/või mis tekitavad arütmiat, võib see viia kliiniliste tagajärgedeni (vt lõik 4.4).

Tervetel läbiviidud uuringutes ei avaldunud mingeid koostoimeid granisetrooni ja bensodiasepiinide (lorasepaam), neuroleptikumide (haloperidool) ja peptilise haavandi ravimitega (tsimetidiin). Lisaks ei ole granisetroonil leitud mingeid ilmseid koostoimeid vähivastaste emeetiliste keemiaravimitega.

Anesteseeritud patsientidega ei ole spetsiifilisi koostoime uuringuid läbi viidud.

Inimestel on maksaensüümide induktsioon fenobarbitaali poolt pärast granisetrooni intravenoosset manustamist viinud plasma kogukliirensi suurenemiseni (u 25%).

In vitro uuringud on näidanud, et ketokonasool võib inhibeerida granisetrooni metabolismi tsütokroom P450 3A isoensüümide perekonna kaudu. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

On olemas piiratud andmed granisetrooni kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed ei näita otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid reproduktsioonitoksilisuse vallas (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida granisetrooni kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

On teadmata, kas granisetroon või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei ole granisetroonravi ajal soovitatav last rinnaga toita.

Fertiilsus

Granisetroon ei omanud kahjulikku toimet rottide reproduktsioonivõimele ega viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Granisetroon ei kahjusta eeldatavasti autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud granisetrooni kõrvaltoimed on peavalu ja kõhukinnisus, mis võivad olla mööduvad. Granisetrooni puhul on teatatud muutustest EKG-s, sh QT intervalli pikenemisest (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimete andmed on saadud granisetrooni ja teiste 5-HT antagonistide kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest andmetest.

Esinemissageduse kategooriad on järgmised:

Väga sage: (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

Väga harv (< 1/10 000)

Immuunsüsteemi häired

* Esines samasuguse esinemissagedusega võrdlusravimit saanud patsientidel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Sarnaselt teistele 5-HT antagonistidele on ka granisetrooniga teatatud muutustest EKG-s, sh QT- intervalli pikenemisest (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Granisetroonil puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamisel tablettidega tuleb rakendada sümptomaatilist ravi. On teatatud üksiku süstena manustatud granisetrooni annustest kuni 38,5 mg, mille puhul oli sümptomiks kerge peavalu, kuid muudest tagajärgedest ei ole teatatud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5-HT) antagonistid ATC-kood: A04AA02

Neuroloogilised mehhanismid, serotoniini vahendatud iiveldus ja oksendamine Serotoniin on peamine neurotransmitter, mis vastutab oksendamise eest pärast keemia- või

kiiritusravi. 5-HT retseptoreid esineb kolmes kohas: uitnärvi lõpmetes seedetraktis ja ajutüve oksekeskuse area postrema’s ja nucleus tractus solidarius’es asuvates kemoretseptorite trigger- tsoonides. Kemoretseptorite trigger-tsoonid paiknevad neljanda vatsakese kaudaalses tipus (area postrema). Sellel struktuuril puudub efektiivne hematoentsefaalne barjäär ning see tuvastab emeetilised ained nii süsteemses vereringes kui ka seljaajuvedelikus. Oksendamiskeskus paikneb ajutüve medullaarsetes struktuurides. See saab tugevaid impulsse kemoretseptorite trigger-tsoonidest ja uitnärvilt ning sümpaatilistelt närvidelt soolest.

Pärast kokku puutumist kiiritusega või katotoksiliste ainetega vabaneb serotoniin (5-HT) peensoole limaskesta enterokromafiinrakkudest, mis külgnevad uitnärvi aferentsete neuronitega, millel paiknevad 5-HT retseptorid. Vabanenud serotoniin aktiveerib 5-HT retseptorite kaudu uitnärvirakke, mis lõpptulemusena viib tugeva oksendamiseni, mida vahendab kemoretseptorite trigger-tsoon area postrema piirkonnas.

Toimemehhanism

Granisetroon on tugevatoimeline antiemeetikum ja kõrge selektiivsusega 5-hüdroksütrüptamiini (5- HT) retseptorite antagonist. Radioaktiivselt märgistatud ravimi seonduvuse uuringud on näidanud, et granisetrooni afiinsus teiste retseptoritüüpide, sh 5-HT ja dopamiini D2 seondumiskohtade suhtes on väheoluline.

Keemiaravi ja kiiritusravi poolt põhjustatud iiveldus ja oksendamine

Intravenoosselt manustatud granisetrooni puhul on tõestatud keemiaraviga kaasnevat iiveldust ja oksendamist ennetav toime täiskasvanutel ja 2...16-aastastel lastel.

Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine

Intravenoosselt manustatud granisetrooni puhul on tõestatud toime postoperatiivse oksendamise ja iivelduse ärahoidmisel ja ravis täiskasvanutel.

Granisetrooni farmakoloogilised omadused

On teatatud koostoimetest neurotroopsete ja teiste toimeainetega toime kaudu P450 tsütokroomile (vt lõik 4.5).

In vitro uuringutes on näidatud, et granisetroon ei modifitseeri tsütokroom P450 alaperekonda 3A4 (mis on haaratud mõnede peamiste narkootiliste ainete metabolismi). Kuigi ketokonasooli puhul on tõestatud, et see inhibeerib granisetrooni rõnga oksüdeerumist in vitro, ei saa seda toimet pidada kliiniliselt oluliseks.

Kuigi 5-HT retseptorite antagonistidega on täheldatud QT-intervalli pikenemist (vt lõik 4.4), on see toime sellise esinemuse ja ulatusega, et seda ei saa tavaliste isikute puhul pidada kliiniliselt oluliseks. Sellele vaatamata on soovitav jälgida nii EKG muutuste kui ka kliiniliste kõrvalekallete suhtes, kui patsient saab samaaegselt ravi mõne muu ravimiga, mis teadaolevalt pikendab QT-intervalli (vt lõik 4.5).

Lapsed

Candiotti et al on kirjeldanud granisetrooni kliinilist rakendamist. Prospektiivses mitmekeskuselises juhuvalikuga, topeltpimedas, paralleelrühmadega uuringus hinnati 157 last vanuses 2 kuni 16 aastat, kellel teostati plaaniline operatsioon. Enamikul patsientidest täheldati täielikku kontrolli postoperatiivse iivelduse ja oksendamise üle esimese kahe tunni jooksul pärast operatsiooni.

5.2Farmakokineetilised omadused

Suukaudsel manustamisel on farmakokineetika lineaarne kuni 2,5-kordse täiskasvanu soovitatava annuseni. Laialdastest annustamisprogrammidest on selgunud, et antiemeetiline toime ei ole üheselt seotud ei granisetrooni manustatavate annustega ega ka kontsentratsiooniga plasmas.

Granisetrooni algse profülaktilise annuse neljakordne suurendamine ei muutnud ravile alluvate patsientide osakaalu ega sümptomite üle kontrolli hoidmise kestust.

Jaotumine

Granisetroon jaotub laialdaselt, kusjuures keskmine jaotusruumala on ligikaudu 3 l/kg. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 65%.

Biotransformatsioon

Granisetroon metaboliseerub peamiselt maksas oksüdeerumise ja sellele järgneva konjugeerimise kaudu. Peamised ühendid on 7-OH-granisetroon ja selle sulfaat- ja glükuroniidkonjugaadid. Kuigi 7- OH-granisetroonil ja indazoliin n-desmetüül-granisetroonil on täheldatud antiemeetilist toimet, on ebatõenäoline, et see aitaks olulisel määral kaasa granisetrooni farmakoloogilisele toimele inimestel. In vitro maksa mikrosomaalsed uuringud on näidanud, et ketokonasool inhibeerib granisetrooni peamist metaboolset rada, mis viitab, et metabolismi vahendab tsütokroom P450 3A alaperekond (vt lõik 4.5).

Eritumine

Kliirens toimub ülekaalukalt maksa metabolismi teel. Muutumatul kujul uriiniga eritub manustatud granisetrooni annusest keskmiselt 12%, kusjuures metaboliitidena eritub uriiniga ligikaudu kuni 47% annusest. Ülejäänu eritub metaboliitidena roojaga. Plasma keskmine poolväärtusaeg patsientidel pärast suukaudset ja intravenoosset manustamist on ligikaudu 9 tundi, laialdaste individuaalsete erinevustega.

Farmakokineetika patsientide erigruppides

Neerupuudulikkus

Raske neerupuudulikkusega patsientide andmed näitavad, et pärast ühekordse veenisisese annuse manustamist on farmakokineetilised parameetrid üldiselt sarnased tervetel isikutel täheldatuga.

Maksakahjustus

Kasvajalisest protsessist tingitud maksakahjustusega patsientidel oli intravenoosse annuse plasmakliirens ligikaudu poole väiksem, võrreldes maksapuudulikkuseta patsientidega. Vaatamata muutustele ei ole annuste kohandamine vajalik (vt lõik 4.2).

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel olid farmakokineetilised näitajad pärast ühekordset veenisisest manustamist samas vahemikus kui mitte-eakatel patsientidel.

Lapsed

Kui jaotusruumala ja totaalne kliirens kohandatakse kehakaalu järgi, on granisetrooni farmakokineetika pärast ühekordse veenisisese annuse manustamist täiskasvanutel ja lastel sarnane.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud erilist ohtu inimesele. Kartsinogeensuse uuringutes ei leitud erilist ohtu inimesele, kui kasutati inimesele soovitatavaid annuseid. Suurte annuste manustamisel pikema ajavahemiku jooksul ei saa kartsinogeensuse ohtu siiski välistada.

Uuring, mis viidi läbi kloonitud inimese südame ioonkanalitel näitas, et granisetroon on võimeline mõjutama südame repolarisatsiooni läbi HERG kaaliumikanalite blokaadi. Granisetroonil on leitud nii naatriumi- kui kaaliumikanaleid blokeerivat toimet, mis võib mõjutada nii depolarisatsiooni kui repolarisatsiooni läbi PR, QRS ja QT-intervalli pikendamise. Need andmed aitavad selgitada mõningate EKG muutuste (eriti QT ja QRS intervalli pikenemist) molekulaarset mehhanismi, mida seostatakse selle ravimirühmaga. Siiski ei muutu südame löögisagedus, vererõhk ega EKG pilt. Kui muutused tekivad, ei oma need tavaliselt kliinilist tähendust.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Lahus tuleb kasutada koheselt pärast lahjendamist.

6.4Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml, I tüüpi läbipaistavast klaasist ampullid; pakendi suurused: 1, 5 või 10 ampulli.

3 ml, I tüüpi läbipaistavast klaasist viaalid, suletud kummikorgi ja valge kaanega; pakendi suurused: 1, 5 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist lahjendada. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada.

Lahjendatud süstelahuseid ja infusioonilahuseid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste esinemise suhtes. Neid võib kasutada ainult juhul, kui lahus on läbipaistev ja osakestevaba.

Infusiooni ettevalmistamine

Noorukid kehamassiga üle 50 kg

Annuse 40 mikrogrammi/kg valmistamiseks tuleb vastav kogus ampullist välja tõmmata ja lahjendada infusioonivedelikuga kogumahuni 10...30 ml. Kasutada võib ühte järgmistest lahustest:

-0,9% naatriumkloriidilahus,

-0,18% naatriumkloriidilahus ja 4% glükoosilahus,

-5% glükoosilahus,

-Hartmanni süstelahus,

-naatriumlaktaadilahus või 10% mannitoolilahus. Teisi lahusteid kasutada ei tohi.

Täiskasvanud

Annuse 3 mg valmistamiseks tuleb 3 ml lahust ampullist välja tõmmata ja lahjendada see kas 15 ml- ni, kasutades 0,9% naatriumkloriidilahust (boolussüsteks) või infusioonivedelikus kogumahuni 20…50 ml ühega järgnevatest lahustest:

-0,9% naatriumkloriidilahus,

-0,18% naatriumkloriidilahus ja 4% glükoosilahus,

-5% glükoosilahus,

-Hartmanni süstelahus,

-naatriumlaktaadilahus või 10% mannitoolilahus. Teisi lahusteid kasutada ei tohi.

Granisetrooni infusioonilahus intravenoosseks manustamiseks tuleb valmistada vahetult enne manustamist (vt lõik 6.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

TEVA Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18.04.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.10.2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2015