Gemcitabine actavis - infusioonilahuse kontsentraat (40mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gemcitabine Actavis 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 40 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).

Üks 5 ml viaal sisaldab 200 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina). Üks 25 ml viaal sisaldab 1 g gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina). Üks 50 ml viaal sisaldab 2 g gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).

INN: Gemcitabinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentaat.

Kontsentraadi pH on 2,4 ± 0,4 ja osmolaarsus on 270...280 mOsmol/kg.

Selge, värvitu või kahvatukollane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat. Eelnev kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi gemtsitabiiniga võib määrata ainult arst, kellel on kasvajavastase keemiaravi pädevus.

Annustamine

Kusepõievähk

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovituslik annus on 1000 mg/m², manustatuna 30-minutilise infusioonina. Annused tuleb manustada iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m² iga 28-päevase tsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini manustamist või 2. päeval. Seejärel seda 4-nädalast tsüklit korratakse. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Pankreasevähk

Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Manustada tuleb üks kord nädalas kuni 7 järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb ühe nädala pikkune vaheaeg. Järgnevates ravitsüklites manustatakse infusiooni üks kord nädalas 4-nädalase tsükli 3 järjestikusel nädalal. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Seda peab kordama üks kord nädalas 3 järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb 1-nädalane vaheaeg. Seejärel korratakse seda 4-nädalast tsüklit. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovituslik annus on 1250 mg/kehapinna m² kohta, manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil võib iga tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Tsisplatiini on kasutatud annustes 75...100 mg/m2 üks kord iga kolme nädala jooksul.

Rinnanäärmevähk

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatakse kombinatsioonis paklitakseeliga kasutada nii, et iga 21-päevase tsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli (175 mg/m²) ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina, seejärel 1. ja 8. päeval gemtsitabiini (1250 mg/m²) 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Enne gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist peab granulotsüütide absoluutarv perifeerses veres olema vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini ja karboplatiini kombinatsioonravis soovitatakse gemtsitabiini manustada iga 21- päevase tsükli 1. ja 8. päeval annuses 1000 mg/m² 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Karboplatiin manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega AUC 4,0 mg/ml/min. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Ravi toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamine toksilisuse tõttu

Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse korral

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb perioodiliselt teha arstlik läbivaatus ja kontrollida maksa- ja neerufunktsiooni.

Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Üldjuhul tuleb raske (3. või 4. aste) mittehematoloogilise toksilisuse korral, välja arvatud iiveldus ja oksendamine, ravi gemtsitabiiniga vahele jätta või annust vähendada, olenevalt raviarsti hinnangust. Manustamisega tuleb viivitada, kuni toksilisus on arsti hinnangul taandunud. Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuse kohandamise kohta kombineeritud ravi korral lugege vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral

Tsükli alustamine

Kõikide näidustuste korral tuleb enne igat annust määrata patsiendil trombotsüütide ja granulotsüütide arv. Enne tsükli alustamist peab granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv vähemalt 100 000 (x 10/l).

Tsükli käigus

Tsükli käigus tuleb gemtsitabiini annust kohandada vastavalt alljärgnevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus kusepõievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi puhul monoteraapiana või kombineeritud ravina koos tsisplatiiniga

*Vahelejäänud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada enne, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 50 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus rinnanäärmevähi puhul kombineeritud ravina koos paklitakseeliga

*Vahelejäänud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus munasarjavähi puhul kombineeritud ravina koos karboplatiiniga

*Vahelejäänud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100 000 (x 10/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral järgnevate tsüklite ajal, kõikide näidustuste korral

Gemtsitabiini annust peab vähendama 75 %-ni esialgse tsükli algannusest alljärgnevate hematoloogilise toksilisuse ilmingute korral:

-granulotsüütide absoluutarv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul

-granulotsüütide absoluutarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul

-febriilne neutropeenia

-trombotsüüte < 25000 x 10/l;

-tsükli algus on toksilisusnähtude tõttu rohkem kui 1 nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis

Gemcitabine Actavis on infusioonina hästi talutav ning seda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon kohe lõpetada ning alustada uuesti mõne teise veresoone kaudu. Pärast manustamist tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida.

Juhised manustamiskõlblikuks muutmise kohta vt lõik 6.6.

Eripopulatsioonid

Maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutamisel olla ettevaatlik, sest kliiniliste uuringute andmed on ebapiisavad, andmaks selgeid annustamisjuhiseid nende populatsioonide jaoks (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (> 65-aastased)

Üle 65-aastased patsiendid on talunud gemtsitabiini hästi. Puuduvad tõendid, mis näitaksid, et täiendav annuse kohandamine (lisaks nendele, mis on soovitatavad ka teiste patsiendirühmade puhul) eakatel on vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed (< 18-aastased)

Gemtsitabiini ei soovitata kasutada alla 18-aastaste laste raviks, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on ebapiisavad.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On näidatud, et infusiooniaja pikendamine ja sagedasem manustamine suurendavad toksilisust.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis avaldub leukopeeniana, trombotsütopeeniana ja aneemiana.

Gemtsitabiiniga ravitavatel patsientidel tuleb enne igat annust määrata trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arv. Ravimist põhjustatud luuüdi pärssimise korral tuleb kaaluda ravi kohandamist või peatamist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on siiski lühiaegne; tavaliselt ei pea annust vähendama ja ravi peab katkestama harva.

Vererakkude arv perifeerses veres võib jätkuvalt langeda ka pärast gemtsitabiini manustamise lõpetamist. Kahjustatud luuüdiga patsientidel peab ravi alustama ettevaatusega. Sarnaselt teistele tsütotoksilistele ravimitele, tuleb ka gemtsitabiini kasutamisel koos teiste tsütotoksiliste keemiaravimitega arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni võimalusega.

Maksa- ja neerukahjustus

Patsientidel, kellel on metastaasid maksas või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib gemtsitabiini manustamine põhjustada kaasuva maksakahjustuse ägenemist.

Neeru- ja maksafunktsiooni peab perioodiliselt laboratoorselt kontrollima (sh viroloogilised proovid).

Gemtsitabiini tuleb kasutada ettevaatusega maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, sest kliiniliste uuringute andmed on selgete annustamissoovituste andmiseks nende populatsioonide jaoks ebapiisavad (vt lõik 4.2).

Samaaegne kiiritusravi

Samaaegse kiiritusravi korral (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega) on täheldatud toksilisust (täpsemaid andmeid ja soovitusi kasutamise kohta vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine elusvaktsiinidega

Gemtsitabiiniga ravitavatele patsientidele ei soovitata kollapalaviku vaktsiini ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom

Patsientidel, kes saavad ainult gemtsitabiini või selle kombinatsiooni teiste kemoterapeutiliste ainetega, on teatatud potentsiaalselt raskete tagajärgedega pöörduvast posterioorsest entsefalopaatia sündroomist (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Enamikul gemtsitabiini saanud PRES-i kogenud patsientidel teatati ägedast hüpertensioonist ja krambivalmidusest, kuid esinesid ka teised sümptomid, nagu peavalu, letargia, segasus ja pimedaks jäämine. Diagnoos kinnitatakse optimaalselt magnetresonantstomograafiaga (MRT). PRES oli tavaliselt asjakohaste toetavate meetmetega pöörduv. Kui PRES tekib ravi ajal, tuleb ravi gemtsitabiiniga püsivalt lõpetada ja võtta kasutusele toetavad meetmed, sealhulgas vererõhu kontroll ja krambivastane ravi.

Kardiovaskulaarsed häired

Gemtsitabiinist tingitud südame ja/või veresoonkonna kahjustuse ohu suurenemise tõttu peab eelnevate südameveresoonkonna häiretega patsientide puhul olema eriti ettevaatlik.

Kapillaaride lekke sündroom

Gemtsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on täheldatud kapillaaride lekke sündroomi esinemist (vt lõik 4.8). Õigeaegse diagnoosimise ja sobiva raviga on sündroom tavaliselt ravitav, kuid on registreeritud ka surmaga lõppenud juhtusid.

Sündroomile on iseloomulik süsteemsete kapillaaride suurenenud läbilaskvus, mille tulemusel lekivad vedelik ja valgud veresoontest interstitsiaalruumi. Kliinilised nähud on generaliseerunud ödeem, kehakaalu tõus, hüpoalbumineemia, raskekujuline hüpotensioon, äge neerukahjustus ja kopsuturse. Kui ravi ajal tekib kapillaaride lekke sündroom, tuleb ravi gemtsitabiiniga lõpetada ja alustada toetavat ravi. Kapillaaride lekke sündroom võib tekkida hilisemate tsüklite vältel ja kirjanduses on seda seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Kopsud

Gemtsitabiiniga seoses on täheldatud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, mõnikord raskeid (nt kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (adult respiratory distress syndrome, ARDS)). Nende toimete tekkimisel tuleb kaaluda ravi lõpetamist gemtsitabiiniga. Seisundit võib aidata parandada toetavate meetmete varane kasutamine.

Neerud

Hemolüütilis-ureemiline sündroom

Gemtsitabiiniga ravitud patsientidel on harva täheldatud (turuletulekujärgsed andmed) hemolüütilis- ureemilise sündroomiga (HUS) seotud ilminguid (vt lõik 4.8). HUS on potentsiaalselt eluohtlik seisund. Mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste sümptomite, nt kiiresti langeva hemoglobiinitaseme ja samaaegse trombotsütopeenia, seerumi bilirubiini, seerumi kreatiniini, vere jääklämmastiku või LDH taseme tõusu, esinemisel tuleb ravi gemtsitabiiniga lõpetada. Vaatamata ravi lõpetamisele võib neerupuudulikkus olla pöördumatu ning vajada dialüüsi.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda vältida eostamist ning enne ravi konsulteerida seemnerakkude krüokonservatsiooni osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib põhjustada viljatust (vt lõik 4.6).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole teostatud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega) - Selle multimodaalse raviga kaasnev toksilisus oleneb paljudest teguritest, sh gemtsitabiini annusest, selle

manustamissagedusest, kiirgusdoosist, kiiritusravi planeerimistehnikast, sihtkoest ja sihtmahust. Prekliinilised ja kliinilised uuringud on näidanud gemtsitabiini radiosensibiliseerivat toimet. Ühes uuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annuses 1000 mg/kehapinna m² kohta samaaegselt rindkere kiiritusraviga, täheldati märkimisväärset toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide, eriti ösofagiidi ja pneumoonia kujul, eriti neil, kes said kiiritusravi suurtes mahtudes (ravimahu mediaan 4795 cm³). Järgnevad uuringud, nt mitteväikerakk-kopsuvähi II faasi uuring, milles samaaegselt rindkere kiiritusraviga doosis 66 Gy manustati gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiini (80 mg/m², kaks korda) 6 nädala vältel, on näidanud, et samaaegselt prognoositava toksilisusega kiiritusraviga on võimalik manustada gemtsitabiini väiksemas annuses. Seni ei ole kindlaks määratud optimaalset skeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusraviga kõikide kasvajatüüpide puhul.

Järjestikune ravi (üle 7-päevase vahega) - Olemasolevate andmete analüüs ei viita toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustatakse rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritusravi, välja arvatud kiirituskahjustus. Andmed viitavad, et ravi gemtsitabiiniga tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on taandunud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Teatatud on sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoonia) seoses gemtsitabiini samaaegse või mittesamaaegse kasutamisega.

Muud

Süsteemse, fataalselt lõppeda võiva haiguse ohu tõttu, eriti immuunsupressiooniga patsientidel, ei soovitata kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Lähtuvalt loomkatsetest ja gemtsitabiini toimemehhanismist, ei tohi gemtsitabiini manustada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Naistel ei ole soovitav ravi ajal gemtsitabiiniga rasestuda, raseduse esinemisel tuleb kohe teavitada arsti.

Imetamine

Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid imetatavale lapsele. Ravi ajal gemtsitabiiniga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seega on gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda vältida eostamist ning enne ravi konsulteerida seemnerakkude krüokonservatsiooni osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib põhjustada viljatust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Gemtsitabiin võib siiski põhjustada kerget kuni mõõdukat unisust, eriti tarbides koos alkoholiga. Patsiente tuleb hoiatada vältida autojuhtimist või masinate käsitsemist, kuni on kindlaks tehtud, et nende tähelepanu ei ole häiritud.

4.8Kõrvaltoimed

Gemtsitabiini kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus ligikaudu 60% patsientidest; proteinuuria ja hematuuria ligikaudu 50% patsientidest; düspnoe 10...40 % patsientidest (kõrgeim esinemissagedus kopsuvähiga patsientidel); allergilised nahalööbed ligikaudu 25 % patsientidest ning kaasnev sügelus 10 % patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusioonikiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu langus (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Järgnev tabel kõrvaltoimete ja esinemissagedustega baseerub kliiniliste uuringute andmetel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kombineeritud ravi rinnanäärmevähi korral

Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga suureneb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eriti neutropeenia, sagedus. Nende kõrvaltoimete sagenemisega seoses ei tõuse infektsioonide või hemorraagiliste nähtude sagedus. Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga esineb sagedamini väsimust ja febriilset neutropeeniat. Väsimus, mis ei ole seotud aneemiaga, taandub tavaliselt pärast esimest tsüklit.

3. ja 4. astme kõrvalnähud Paklitakseel versus gemtsitabiin + paklitakseel

*Rohkem kui 7 päeva kestev 4. astme neutropeenia esines kombineeritud ravirühmas 12,6 % patsientidest ja paklitakseeli ravirühmas 5,0 % patsientidest.

Kombineeritud ravi kusepõievähi korral

3. ja 4. astme kõrvalnähud MVAC versus gemtsitabiin + tsisplatiin

Sensoorne neuropaatia oli kombinatsioonravi harus sagedasem kui karboplatiini monoteraapia korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamise korral antidooti ei teata. Iga 2 nädala järel 30-minutilise intravenoosse infusioonina manustatud 5700 mg/m² annuste toksilisus on olnud kliiniliselt aktsepteeritav. Üleannustamise kahtluse korral peab jälgima patsiendi vererakkude arvu ja vajadusel rakendama toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid, ATC-kood: L01BC05.

Toimemehhanism

Rakumetabolism ja toimemehhanism: gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside abil aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat-(dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline toime põhineb DNA sünteesi pärssimisel kahe dFdCDP ja dFdCDP toime kaudu. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis katalüüsib reaktsioone, mille tagajärjel tekivad DNA sünteesi desoksünukleosiidtrifosfaadid (dCDP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab desoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Samuti konkureerib dFdCTP dCTP-dega DNA- sse inkorporeerimisel (enesepotentseerimine).

Samamoodi võib väike kogus gemtsitabiini sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine tähendab, et dFdCTP inkorporeerimine DNA-sse suureneb. DNA polümeraas epsilon ei ole võimeline gemtsitabiini DNA ahelast eemaldama ja parandama moodustunud DNA ahelat. Kui gemtsitabiin on inkorporeeritud DNA-sse, suureneb DNA ahel ühe nukleotiidi võrra. Pärast seda lisandumist on edasine DNA süntees täielikult pidurdatud (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse inkorporeerimist põhjustab gemtsitabiin programmeeritud rakusurma, mida nimetatakse apoptoosiks.

Farmakodünaamilised toimed

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljudele hiirekultuuride ja inimese kasvajarakkudele. Selle toime on faasispetsiifiline: gemtsitabiin hävitab esmalt DNA sünteesi faasis (S-faasis) olevad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli G/S-faasi vaheolekus. Gemtsitabiini tsütotoksilisus in vitro on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ka ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loommudelites on gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus sõltuv manustamissagedusest. Gemtsitabiini igapäevase manustamise korral katseloomadele täheldati loomade kõrget suremust, kuid minimaalset kasvajavastast aktiivsust. Kui gemtsitabiini manustada igal kolmandal või neljandal päeval, võib seda manustada mitteletaalsetes annustes, millel on oluline kasvajavastane toime paljudele hiire kasvajatele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kusepõievähk

Lokaalselt levinud või metastaseerunud uroteliaalse transitoorse raku kartsinoomi randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga ei leitud erinevusi kahe ravirühma – gemtsitabiini/tsisplatiini ja metotreksaadi/vinblastiini/adriamütsiini/tsisplatiini (MVAC) vahel mediaanse elulemuse (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p = 0,547), haiguse süvenemiseni kulunud aja (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p = 0,842) ja ravivastuse sageduse (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p = 0,512) osas. Gemtsitabiini/tsisplatiini kombineeritud ravil oli siiski parem toksilisuse profiil, võrreldes MVAC rühmaga.

Pankreasevähk

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankreasevähi randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga näitas gemtsitabiin statistiliselt oluliselt kõrgemat kliinilist ravivastust, võrreldes 5- fluorouratsiili rühmaga (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p = 0,0022). Samuti oli näha gemtsitabiini rühmas võrreldes 5-fluorouratsiili rühmaga oluline süvenemiseni kulunud aja pikenemine 0,9 kuult 2,3 kuule (logaritmiline astaktest p < 0,0002) ja oluline mediaanse elulemuse pikenemine 4,4 kuult 5,7 kuule (logaritmiline astaktest p < 0,0024).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga näitas gemtsitabiin kombineerituna tsisplatiiniga statistiliselt oluliselt kõrgemat ravivastust, võrreldes ainult tsisplatiiniga (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p<0,0001). Samuti oli näha oluline süvenemiseni kulunud aja pikenemine 3,7 kuult 5,6 kuule (logaritmiline astaktest p <0,0012) ja oluline mediaanse elulemuse pikenemine 7,6 kuult 9,1 kuule (logaritmiline astaktest p < 0,004) gemtsitabiini + tsisplatiini ravirühmas võrreldes tsisplatiini rühmaga. Teises IIIB või IV staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähi randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga näitas

gemtsitabiin kombineerituna tsisplatiiniga statistiliselt oluliselt kõrgemat ravivastust, võrrelduna tsisplatiin/etoposiidiga (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p = 0,025). Samuti oli gemtsitabiini/tsisplatiini rühmas näha süvenemiseni kulunud aja oluline pikenemine 4,3 kuult 6,9 kuule (p = 0,014).

Mõlemad uuringud näitasid mõlemas ravirühmas sarnast talutavust.

Munasarjavähk

Munasarja epiteliaalse vähi randomiseeritud III faasi uuringus randomiseeriti 356 patsienti, kellel tekkis retsidiiv vähemalt 6 kuu möödumisel plaatina-ravist, saama ravi gemtsitabiini/karboplatiiniga (GCb) või karboplatiiniga (Cb). GCb patsientidel oli näha oluline haiguse süvenemiseni kulunud aja pikenemine 5,8 kuult 8,6 kuuni (logaritmiline astaktest p = 0,0038), võrreldes Cb patsientidega. GCb ravirühma eeliseks oli ravivastus 47,2%, võrrelduna 30,9% Cb rühmaga (p = 0,0016) ja elulemuse mediaan 18 kuud (GCb) versus 17,3 (Cb) (p = 0,73).

Rinnanäärmevähk

Mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaseerunud rinnanäärmevähi randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kellel tekkis retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant keemiaravi, näitas gemtsitabiin kombineerituna paklitakseeliga statistiliselt olulist haiguse süvenemiseni kulunud aja pikenemist 3,98 kuult 6,14 kuule (logaritmiline astaktest p = 0,0002) gemtsitabiini/paklitakseeli patsientidel, võrreldes paklitakseeli rühmaga. Pärast 377 surma oli gemtsitabiini/paklitakseeli patsientidel üldine elulemus 18,6 kuud versus 15,8 kuud (logaritmiline astaktest p = 0,0489, HR 0,82) võrreldes paklitakseeli rühmaga ja üldine ravivastus vastavalt 41,4% ja 26,2% (p = 0,0002).

5.2Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat uuriti 7 uuringus 353 patsiendil. 121 naist ja 232 meest vanuses 29...79 eluaastat. Ligikaudu 45% nendest patsientidest põdesid mitteväikerakk-kopsuvähki ja 35% oli diagnoositud pankreasevähk. Annustevahemikus 500...2592 mg/m, mida infundeeriti 0,4...1,2 tunni jooksul, täheldati järgmisi farmakokineetilisi parameetreid.

Imendumine

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (saabus 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõpetamist) oli vahemikus 3,2...45,5 mikrogrammi/ml. Algse ühendi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m² annuse manustamist 30 minuti jooksul oli ligikaudu 30 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu rohkem kui 5 mikrogrammi/ml ja üks tund hiljem rohkem kui 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Tsentraalne jaotusruumala oli naistel 12,4 l/m² ja meestel 17,5 l/m² (indiviididevaheline varieeruvus 91,9%). Perifeerne jaotusruumala oli 47,4 l/m². Perifeerne jaotusruumala ei olnud soost sõltuv. Seondumine plasmavalkudega oli ebaoluline.

Poolväärtusaeg: see oli vahemikus 42...94 minutit, mis olenes vanusest ja soost. Soovitatava annustamisrežiimi korral elimineerub gemtsitabiin 5...11 tunni jooksul pärast infusiooni algust peaaegu täielikult. Manustamisel üks kord nädalas gemtsitabiin ei kumuleeru.

Biotransformatsioon

Gemtsitabiin metaboliseerub kiiresti tsütidiini deaminaasi abil maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes. Gemtsitabiini poolt moodustuvad intratsellulaarselt mono-, di- ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP). Gemtsitabiini di- ja trifosfaadid omavad aktiivsust. Neid intratsellulaarselt moodustuvaid metaboliite ei ole leitud mõõdetavas koguses plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’-desoksü-2’,2’-difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui ka uriinis, on inaktiivne.

Eritumine

Süsteemne kliirens oli vahemikus 29,2 l/h/m²...92,2 l/h/m², mis sõltus nii vanusest kui ka soost (indiviididevaheline varieeruvus 52,2%). Naistel oli kliirens ligikaudu 25% väiksem kui meestel. Nii meestel kui ka naistel näib see kiire kliirens vanusega proportsionaalselt vähenevat. Gemtsitabiini soovitatava annuse 1000 mg/m² puhul, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei nõua madalamad kliirensi väärtused ei naistel ega meestel gemtsitabiini annuse vähendamist.

Uriiniga erituva esialgse gemtsitabiini proportsioon on alla 10%.

Renaalne kliirens: 2...7 l/h/m².

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92...98% gemtsitabiini annusest, uriiniga 99%, peamiselt dFdU kujul. 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP farmakokineetika

See metaboliit esineb perifeerse vere tsirkuleerivates mononukleaarsetes rakkudes ja kineetika viitab nendele rakkudele. Rakusisese FdCTP kontsentratsioonid tõusevad propotsionaalselt gemtsitabiini annusega: annused vahemikus 35...350 mg/m²/30 min annavad tasakaalukontsentratsioonid vahemikus 0,4 ja 5 mikrogrammi/ml. Kui gemtsitabiini plasmakontsentratsioonid ületavad 5 mikrogrammi/ml, peatub dFdCTP tasemete tõus, mis näitab, et mehhanism, mille abil see nendes rakkudes moodustub, on küllastav.

Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg ulatub 0,7...12 tunnini.

dFdU farmakokineetika

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (saabub 3...15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu, 1000 mg/m²): 28... 52 mikrogrammi/ml. Madalaimad kontsentratsioonid pärast iganädalast manustamist on vahemikus 0,07...1,12 mikrogrammi/ml, märkimisväärse kumuleerumiseta. Plasmakontsentratsioonide ajagraafik on kolmefaasiline, viimase faasi poolväärtusaeg on 65 tundi (vahemikus 33...84 tundi).

91...98% gemtsitabiinist muutub dFdU-ks.

Keskmine jaotusruumala peamistes organites on 18 l/m² (vahemikus 11...22 l/m²).

Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonis (Vss) on 150 l/m² (vahemikus 96...228 l/m²). Jaotuvus kudedes: laiaulatuslik.

Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m² (vahemikus 1...4l/h/m²). Eritumine uriiniga: kõik.

Gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi

Kombineeritud ravi ei mõjuta ei gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat.

Gemtsitabiini ja karboplatiini kombinatsioonravi

Kui manustada gemtsitabiini kombinatsioon karboplatiiniga, siis see ei mõjuta gemtsitabiini farmakokineetikat.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR 30...80 ml/min) ei oma olulist toimet gemtsitabiini farmakokineetikale.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduva annuse uuringutes hiirtel ja koertel kestusega kuni 6 kuud täheldati peamiselt annuste intervallist ja annusest sõltuvat pöörduvat hematopoeesi pärssimist.

Gemtsitabiin on mutageenne in vitro mutatsioonitestis ja in vivo luuüdi mikrotuuma testis. Gemtsitabiini kartsinogeense potentsiaali pikaajalisi loomkatseid ei ole läbi viidud.

Fertiilsusuuringutes kutsus gemtsitabiin isastel hiirtel esile hüpospermatogeneesi. Emasloomade fertiilsusele ei ole mingit toimet täheldatud.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, nt sünnidefekte ja teisi embrüo ja loote arengut mõjutavaid toimeid, tiinuse või peri- ja postnataalse arengu häireid.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Vesinikkloriidhape (E 507) pH reguleerijana.

Süstevesi.

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Kontsentraat avamata viaalis

2 aastat.

Pärast esmast avamist

Keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 25ºC.

Kui pakendi avamise meetod ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja.

Infusioonilahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast lahustamist 0,9% naatriumkloriidi lahusega lõpliku kontsentratsioonini vahemikus 2…25 mg/ml (2,0 mg/ml, 12 mg/ml ja 25 mg/ml) on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 2...8°C ja temperatuuril ligikaudu 25°C. Lahjendatud lahuse pH on vahemikus 2…3 ning osmolaalsus ligikaudu 285 mOsm/kg. Lahjendatud lahused on stabiilsed pakendatuna kas PVC või PE infusioonikottidesse.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Säilitamistingimused pärast viaali esmast avamist ja ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (tüüp I) suletud bromobutüülkummist korgiga ja kaetud alumiiniumist kattekaanega ja polüpropüleenkettaga. Viaalid võivad olla pakendatud ilma või koos kaitsva plastikkattega.

Pakendi suurused

1 x 5 ml viaal

1 x 25 ml viaal

1 x 50 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine

Infusioonilahuse ettevalmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütostaatiliste ainete käsitlemise tavapäraseid ohutusmeetmeid. Rasedad ei tohi seda preparaati käsitleda. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, töötaja peab kandma kaitseriietust ja kaitsekindaid. Tõmbekapi puudumisel tuleb varustust täiendada näomaski ja kaitseprillidega. Preparaat võib silma sattudes põhjustada tõsist ärritust. Silmi tuleb otsekohe hoolikalt loputada rohke veega. Kui ärritus ei möödu, tuleb konsulteerida arstiga. Lahuse nahale sattumisel tuleb nahka hoolikalt veega loputada.

Lahjendamisjuhised

Ainus lubatud lahusti Gemcitabine Actavis’e infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamiseks on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus (mis ei sisalda säilitusaineid).

-Gemtsitabiini lahjendamisel intravenoosse infusioonina manustamiseks tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid.

-Lahjendatud lahus on selge ja värvitu või kergelt õlgkollane lahus.

-Parenteraalselt kasutatavaid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste esinemise ja värvi muutuste osas. Kui lahuses leidub osakesi, ei tohi seda manustada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Island

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.03.2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2017