Gemcitabine kabi 40 mgml - infusioonilahuse kontsentraat (40mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 40 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina). Üks 5 ml viaal sisaldab 200 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina).

Üks 25 ml viaal sisaldab 1000 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina). Üks 50 ml viaal sisaldab 2000 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina).

INN. Gemcitabinum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

3,40 mg/ml kuni 3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml kuni 0,16 mmol/ml) naatriumi. 421,0 mg/ml (42,1 massi/mahu %) etanooli (96%).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kergelt kollakas lahus.

pH: 7,0 kuni 9,0

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant keemiaravi. Eelnev keemiaravi pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud kliiniliselt vastunäidustatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini tohib määrata ainult arst, kellel on arvestatav kogemus vähivastase kemoteraapia alal.

Soovitatav annustamine

Kusepõievähk Kombinatsioonravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, manustatuna 30-minutilise infusioonina. Annus tuleb manustada iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m2 iga 28-päevase ravitsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini või 2. päeval. Seda 4-nädalast ravitsüklit korratakse. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Pankreasevähk

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni 7 nädala jooksul, millele järgneb üks

ravivaba nädal. Järgnevate ravitsüklite puhul tuleb infusiooni teostada üks kord nädalas 3 järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina

30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas 3 nädala jooksul, millele järgneb 1 ravivaba nädal. Seejärel korratakse seda 4-nädalast ravitsüklit. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Kombinatsioonravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1250 mg/m2 kehapinna kohta 30-minutilise intravenoosse infusioonina, manustatuna 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Tsisplatiini on kasutatud annuses 75…100 mg/m2 üks kord iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk

Kombinatsioonravi

Gemtsitabiin + paklitakseel kombinatsiooni soovitatav annustamisskeem on järgmine:

iga 21-päevase ravitsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli (175 mg/m) intravenoosse infusioonina ligikaudu 3 tunni jooksul, seejärel 1. ja 8. päeval gemtsitabiin (1250 mg/m) intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Enne gemtsitabiin + paklitakseel kombinatsiooni kasutamist peab patsiendil granulotsüütide absoluutarv veres olema vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk Kombinatsioonravi

Gemtsitabiin + karboplatiin kombinatsiooni soovitatav annustamisskeem on järgmine:

iga 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval manustatakse gemtsitabiini 1000 mg/m2 30-minutilise infusioonina. Karboplatiini manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega, et saavutatakse kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) väärtus 4,0 mg/ml/min. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Toksilisuse jälgimine ja annuse muutmine toksilisuse tõttu

Annuse muutmine mittehematoloogilise toksilisuse tõttu

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb regulaarselt jälgida maksa- ja neerufunktsiooni. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue ravitsükliga või tsükli kestel vähendada. Üldiselt tuleks raske (3. või 4. astme) mittehematoloogilise toksilisuse ilmnemisel, v.a iiveldus/oksendamine, ravi gemtsitabiiniga vahele jätta või annust vähendada, sõltuvalt raviarsti otsusest. Ravikuure tuleb vahele jätta, kuni toksilisuse nähud on arsti arvates möödunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuste kohandamise kohta kombinatsioonravi korral vt vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse tõttu

Ravitsükli alustamine

Kõikide näidustuste korral peab patsiendil enne iga annust kontrollima trombotsüütide ja granulotsüütide arvu. Enne ravitsükli algust peab granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Ravitsükli ajal

Ravitsükli ajal tuleb gemtsitabiini annust muuta vastavalt allolevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal kusepõievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi korral, juhul kui seda kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga

*Vahele jäänud ravi ei alustata ravitsükli ajal uuesti enne, kui granulotsüütide absoluutarv saavutab vähemalt taseme 500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv taseme 50 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal rinnanäärmevähi korral, juhul kui seda kasutatakse kombinatsioonis paklitakseeliga

*Vahele jäänud ravi ei alustata uuesti ravitsükli ajal. Ravi taasalustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv

100 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal munasarjavähi korral, juhul kui seda kasutatakse kombinatsioonis karboplatiiniga

* Vahele jäänud ravi ei alustata uuesti ravitsükli ajal. Ravi taasalustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv

100 000 (x 10/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu järgnevate ravitsüklite ajal, kõikide näidustuste

korral

Järgmiste hematoloogilise toksilisuse nähtude korral tuleb gemtsitabiini annust ravitsükli algannusega võrreldes 75% võrra vähendada:

-granulotsüütide absoluutarv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul

-granulotsüütide absoluutarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul

-palavik koos neutropeeniaga

-trombotsüüte < 25 000 x 10/l

-järgmise ravitsükli algus on toksiliste nähtude tõttu rohkem kui 1 nädala võrra edasi lükatud.

Üks milliliiter Gemcitabine Kabi 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 421 mg etanooli. Sellega tuleb arvestada kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt maksahaiguse või epilepsiaga patsientidel (vt ka lõik 4.4).

Manustamisviis

Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda saab manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb üldiselt infusioon koheselt katkestada ning alustada seda mõne teise veeni kaudu. Pärast manustamist tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Patsientide erigrupid

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutada ettevaatusega, sest kliinilistest uuringutest saadud informatsioon on ebapiisav, et anda sellele patsientide populatsioonile selgeid annustamissoovitusi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (> 65-aastased)

Üle 65-aastased patsiendid on gemtsitabiini hästi talunud. Puuduvad tõendid, mis näitaksid, et täiendav annuse kohandamine eakatel on vajalik, lisaks nendele, mis on soovitatavad ka teiste patsiendirühmade puhul (vt lõik 5.2).

Lapsed (< 18-aastased)

Gemtsitabiini ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel, sest puuduvad piisavad efektiivsuse ja ohutuse andmed.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikenemise ja sagedasema manustamise korral on täheldatud toksilisuse suurenemist.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis võib avalduda leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana.

Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne igat annust kontrollida trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu. Kui avastatakse ravimi poolt indutseeritud luuüdi supressioon, tuleb kaaluda ravi katkestamist või muutmist (vt lõik 4.2). Kuid müelosupressioon on lühiajaline ning tavaliselt ei ole annuse vähendamine olnud vajalik, harva on see olnud ravi katkestamise põhjuseks.

Perifeerses veres võib vereliblede arv jätkuvalt väheneda ka pärast gemtsitabiinravi lõppu. Kahjustatud luuüdi funktsiooniga patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatusega. Nagu ka teiste tsütostaatikumide puhul, tuleb arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni riski, kui gemtsitabiinravi kasutatakse koos mõne teise kemoteraapiaga.

Maksa- ja neerukahjustus

Gemtsitabiini tuleb kasutada ettevaatusega maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kuna kliinilistest uuringutest ei ole kogutud piisavalt teavet, mille alusel saaks anda selgeid annustamissoovitusi selle patsiendipopulatsiooni jaoks (vt lõik 4.2).

Gemtsitabiini manustamine patsientidele, kellel on maksametastaasid või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib viia olemasoleva maksakahjustuse süvenemiseni.

Perioodiliselt tuleb läbi viia neeru- ja maksafunktsiooni laboratoorne hindamine (sh viroloogilised testid).

Samaaegne kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos või ≤ 7-päevase vahega): teatatud on toksilisusest (vt lisainfo ja kasutamissoovitused lõik 4.5).

Elusvaktsiinid

Gemtsitabiini ei ole üldiselt soovitatav manustada kombinatsioonis kollapalaviku ja teiste nõrgestatud elusvaktsiinidega (vt lõik 4.5).

Pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombineeritult teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) esinemisest koos sellest tulenevate potentsiaalselt raskete tagajärgedega. Enamusel gemtsitabiinraviga PRES-i kogenud patsientidest teatati ägedast hüpertensioonist ja krambiaktiivsusest, kuid võivad esineda ka teised sümptomid, nt peavalu, letargia, segasus ja pimedaks jäämine. Diagnoos kinnitatakse magnetresonantsuuringuga (MRI). Õigete meetmete rakendamisel on PRES tavaliselt pöörduva iseloomuga. Kui PRES tekib ravi ajal, tuleb gemtsitabiini manustamine jäädavalt lõpetada ja alustada sobivat toetavat ravi, sh vererõhu kontroll ja krambivastane ravi.

Kardiovaskulaarsed häired

Gemtsitabiiniga seotud südame ja/või veresoonte häirete riski tõttu peab rakendama erilist ettevaatust patsientidel, kellel on anamneesis kardiovaskulaarseid haigusi.

Kapillaaride läbilaskvuse sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombineeritult teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on teatatud kapillaaride läbilaskvuse sündroomist (vt lõik 4.8). Varase avastamise ja asjakohase ravi korral on see seisund tavaliselt ravitav, kuid teatatud on fataalse lõppega juhtumitest. Seisundit iseloomustab süsteemsete kapillaaride liigne läbilaskvus, mille tõttu imenduvad vedelikud ja proteiinid intravaskulaarsest ruumist rakuvahemikku. Kliiniliste tunnuste hulka kuuluvad generaliseerunud tursed, kehakaalu tõus, hüpoalbumineemia, raskekujuline hüpotensioon, äge neerufunktsiooni kahjustus ja kopsuturse. Kui ravi ajal tekib kapillaaride läbilaskvuse sündroom, tuleb gemtsitabiinravi katkestada ja rakendada sobivaid toetavaid meetmeid. Kapillaaride läbilaskvuse sündroom võib välja kujuneda ka hilisemate ravitsüklite käigus ning seda on kirjanduses seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Respiratoorsed häired

Seoses gemtsitabiinraviga on teatatud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, mis olid mõnikord rasked (nagu kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või respiratoorse distressi sündroom täiskasvanutel). Nende toimete tekkimisel tuleb kaaluda gemtsitabiinravi katkestamist. Toetavate meetmete varane kasutamine võib aidata seisundit parandada.

Neerukahjustus

Hemolüütilis-ureemiline sündroom

Gemtsitabiini saavatel patsientidel on harva teatatud (turuletulekujärgsed andmed) kliinilistest leidudest koos hemolüütilis-ureemilise sündroomi (HUS) juhtudega (vt lõik 4.8). HUS on potentsiaalselt eluohtlik häire. Gemtsitabiinravi tuleb katkestada mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste nähtude tekkimisel, nagu kiiresti vähenev hemoglobiini sisaldus koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiini, seerumi kreatiniini, vere uurea või LDH sisalduse tõus. Neerupuudulikkus ei pruugi olla pöörduv isegi ravi katkestamisel ja vajalik võib olla dialüüs.

Fertiilsus

Gemtsitabiiniga läbi viidud fertiilsuse uuringutes põhjustas see isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi gemtsitabiinravil olev mees ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu last eostada ning peab paluma enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 3,40 mg/ml kuni 3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml kuni 0,16 mmol/ml) naatriumi. Sellega peavad arvestama kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid.

Etanool

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 42,1% etanooli (alkohol), mis vastab 421 mg etanoolile ühes milliliitris kontsentraadis, st:

-kuni 2,1 g etanooli 5 ml viaalis, mis vastab 42 ml õllele või 18 ml veinile.

-kuni 10,5 g etanooli 25 ml viaalis, mis vastab 210 ml õllele või 88 ml veinile.

-kuni 21,1 g etanooli 50 ml viaalis, mis vastab 421 ml õllele või 175 ml veinile.

See võib ebaõigel lahjendamisel põhjustada alkoholist tingitud kõrvaltoimeid. Järgige hoolikalt preparaadi lahjendamise juhiseid (vt lõik 6.6). See võib samuti mõjuda kahjulikult alkoholisõltuvusega patsientidele ning sellega tuleb arvestestada kõrge riskiga patsientide puhul, nt maksahaiguse või epilepsia korral. Tuleb arvestada võimalike toimetega kesknärvisüsteemile ja muude kõrvaltoimetega.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos gemtsitabiiniga või ≤ 7-päevase vaheajaga) - sellise kombinatsioonravi toksilisus sõltub paljudest erinevatest teguritest, sh gemtsitabiini annusest ja manustamissagedusest, manustatud kiirgusdoosist, kiiritusraviks ettevalmistamisest, kiiritatud koe tüübist ja manustatud kiirguse mahust. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on näidatud, et gemtsitabiin omab radiosensibiliseerivat aktiivsust. Ühes üksikuuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annuses

1000 mg/m2 samaaegselt rindkere kiiritusega, täheldati toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide (eriti ösofagiidi ja pneumoonia) kujul, eriti patsientidel, kes said suuremahulist kiiritusravi (keskmised ravimahud olid 4795 cm). Järgnevad uuringud on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik manustada väiksemates annustes samaaegselt koos kiiritusraviga ennustatava toksilisusega. Ühes II faasi uuringus teostati 6 nädala jooksul rindkere kiiritusravi annusega 66 Gy koos gemtsitabiini

(600 mg/m, neli korda) ja tsisplatiiniga (80 mg/m, kaks korda). Siiski ei ole seni kindlaks määratud optimaalset annustamisskeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusravi raviannustega kõikide kasvajaliikide korral.

Mittesamaaegne kiiritusravi (manustatuna > 7-päevase vaheajaga) - olemasolevate andmete analüüs ei viita mingile toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustada rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritust, v.a „kiirituse tagasilöögi sündroom“. Andmed näitavad, et gemtsitabiinravi tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on lahenenud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Nii samaaegse kui mittesamaaegse gemtsitabiini kasutamise korral on teatatud sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoonia).

Muud

Kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei soovitata, sest esineb süsteemse, võimalik, et fataalse haiguse risk, eriti immunosupressiooniga patsientidel.

Selles ravimpreparaadis sisalduv alkoholi kogus võib muuta teiste ravimite toimet.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad piisavad andmed gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Tuginedes loomkatsete tulemustele ja gemtsitabiini toimemehhanismile, tohib seda ravimit raseduse ajal kasutada vaid selge näidustuse olemasolul. Naistele tuleb soovitada gemtsitabiinravi ajal rasestumisest hoiduda ja kui see siiski peaks juhtuma, sellest otsekohe oma arsti informeerida.

Imetamine

Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub inimese rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimete teket rinnaga toidetaval lapsel. Imetamine tuleb gemtsitabiinravi ajaks lõpetada.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on soovitatav gemtsitabiiniga ravitavatel meestel ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu lapse eostamisest hoiduda ning paluda enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid on teatatud, et gemtsitabiin põhjustab kerget kuni mõõdukat unisust, eriti koostoimes alkoholiga. Selles ravimpreparaadis sisalduv alkoholi kogus võib kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid, kuni on selge, et nad ei muutu uniseks.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini registreeritud gemtsitabiinraviga kaasnevateks kõrvaltoimeteks on: iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus, teatatud ligikaudu 60%-l patsientidest; proteinuuria ja hematuuria, teatatud ligikaudu 50%-l patsientidest; düspnoe, teatatud 10...40%-l patsientidest (kõige suurem esinemissagedus kopsuvähki põdevatel patsientidel); allergilised nahalööbed esinevad ligikaudu 25%-l patsientidest ning nendega kaasneb sügelus 10%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusiooni kiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4 ). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Alljärgnevas tabelis toodud kõrvaltoimed ja sagedused on saadud kliiniliste uuringute andmetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kombineeritud kasutamine rinnanäärmevähi ravis

Kui gemtsitabiini kasutatakse kombinatsioonis paklitakseeliga, suureneb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eriti neutropeenia esinemissagedus. Kuid nende kõrvaltoimete esinemissageduse tõus ei ole seotud infektsioonide või hemorraagia juhtude esinemissageduse tõusuga. Väsimus ja palavik neutropeeniaga esinevad sagedamini gemtsitabiini kasutamisel koos paklitakseeliga. Aneemiaga mitteseotud väsimus kaob tavaliselt pärast esimest tsüklit.

3. ja 4. astme kõrvaltoimed Paklitakseel versus gemtsitabiin + paklitakseel

*4. astme neutropeeniat kestusega üle 7 päeva esines 12,6%-l kombineeritud ravi grupi patsientidest ja 5,0%-l paklitakseeli grupi patsientidest.

Kombineeritud kasutamine kusepõievähi korral

3. ja 4. astme kõrvaltoimed MVAC versus gemtsitabiin + tsisplatiin

Kombineeritud ravi rühmas oli ka sensoorse neuropaatia esinemissagedus suurem kui karboplatiini monoteraapia rühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamise korral puudub teadaolev antidoot. Üksikannuseid kuni 5700 mg/m2 üks kord kahe nädala jooksul 30-minutilise veeniinfusioonina on manustatud kliiniliselt lubatava toksilisusega. Kui kahtlustatakse üleannustamist, peab patsiendil teostama vajaliku verepildi kontrolli ja vajadusel rakendama toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid, ATC-kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljude hiirekultuuride ja inimese kasvajarakkudesse. Selle toime on raku elufaasi-spetsiifiline, nii et esiteks hävitab gemtsitabiin DNA sünteesi (S-faasi) läbivad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli G/S-faasi vaheseoses. Gemtsitabiini in vitro tsütotoksilisus on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loomade kasvajamudelites sõltub gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus annustamisskeemist. Kui gemtsitabiini manustati katseloomadele igapäevaselt, täheldati loomade kõrget suremust ja minimaalset kasvajavastast aktiivsusust. Ent kui gemtsitabiini manustada iga kolme või nelja päeva järel, võib seda manustada mitteletaalsetes annustes, mis avaldavad kindlat kasvajavastast toimet hiirel paljude kasvajate korral.

Toimemehhanism

Rakumetabolism ja toimemehhanism: Gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside kaudu aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat- (dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline aktiivsus põhineb DNA sünteesi pärssimisel dFdCDP ja dFdCDP poolt kahe toimemehhanismi abil. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib reaktsioone, mis tekitavad DNA sünteesi jaoks deoksünukleosiidtrifosfaate (dCTP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab üldiselt deoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Teiseks konkureerib dFdCTP DNA-s dCTP-ga (enesepotentseerimine).

Väike kogus gemtsitabiini võib sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine suurendab seega dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraas epsilon ei suuda gemtsitabiini DNA ahelast eraldada ja parandada kasvavaid DNA ahelaid. Pärast gemtsitabiini tungimist DNA-sse lisandub DNA ahelale veel üks nukleotiid. Pärast seda lisandumist toimub DNA edasise sünteesi täielik pärssimine (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse tungimist indutseerib gemtsitabiin nähtavasti raku surma protsessi, mida nimetatakse apoptoosiks.

Kliinilised andmed

Kusepõievähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline uroteliaalne siirdrakuline kasvaja, näidati, et kahe ravigrupi vahel erinevusi ei ole - gemtsitabiin/tsisplatiin vs metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) - kui võtta aluseks keskmine elulemus (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), aeg haiguse progresseerumiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p=0,842) ja ravivastuse määr (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p=0,512). Kuid gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonil oli parem toksilisuse profiil kui MVAC’il.

Pankreasevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline pankreasevähk, näidati, et gemtsitabiinil on statistiliselt oluliselt parem kliiniline ravivastus kui 5-fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p=0,0022). Samuti leiti gemtsitabiiniga ravitud patsientidel statistiliselt oluline aja pikenemine haiguse progresseerumiseni - 0,9 kuult 2,3 kuuni (log-rank p<0,0002) ja statistiliselt oluline keskmise elulemuse aja pikenemine 4,4 kuult kuni 5,7 kuuni (log- rank p<0,0024) võrreldes 5-fluorouratsiiliga ravitutega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav kaugelearenenud või metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk (non small cell lung cancer, NSCLC), näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli statistiliselt oluliselt parema ravivastuse määraga kui tsisplatiin üksi manustatuna (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p<0,0001). Võrreldes gemtsitabiin/tsisplatiin ravi ainult tsisplatiiniga, saadi tulemuseks, et kombinatsiooni kasutamise korral pikenes statistiliselt oluliselt aeg haiguse progresseerumiseni – 3,7 kuult 5,6 kuuni (log-rank p<0,0012) ning statistiliselt oluliselt pikenes keskmise elulemuse aeg 7,6 kuult 9,1 kuuni (log-rank p<0,004).

Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi NSCLC, leiti, et gemtsitabiini ja tsisplatiini kombineerimine andis statistiliselt oluliselt kõrgema ravivastuse määra, kui tsisplatiini ja etoposiidi kombineerimine (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p=0,025).

Gemtsitabiin/tsisplatiini rühmas täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni, 4,3 kuult kuni 6,9 kuuni (p=0,014) võrreldes etoposiid/tsisplatiini ravigrupiga. Mõlemas uuringus leiti, et kahes ravigrupis olid sarnane taluvus.

Munasarjavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, kus osales 356 patsienti, kellel oli kaugelearenenud munasarja epiteliaalkasvaja ja kellel oli vähemalt 6 kuud pärast plaatina-preparaatidel põhinenud ravi lõppu haiguse retsidiiv, randomiseeriti gemtsitabiin- ja karboplatiinravile (GCb) või karboplatiinravile (Cb). GCb-ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni, 5,8 kuult kuni 8,6 kuuni (log-rank p=0,0038) võrreldes Cb patsientidega. Erinevused ravivastuse määras olid 47,2% GCb grupis vs 30,9% Cb grupis (p=0,0016) ja mediaanne elulemus 18 kuud (GCb) vs 17,3 kuud (Cb) (p=0,73), mis andis parema tulemuse GCb grupile.

Rinnanäärmevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kelle oli pärast adjuvant/neoadjuvantravi mitteopereeritav lokaalselt taastunud või retsidiiviga metastaatiline rinnanäärmevähk, näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis paklitakseeliga pikendas statistiliselt oluliselt aega haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni 3,98 kuult kuni 6,14 kuuni (log-rank p=0,0002) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega. Pärast 377 surmajuhtu oli üldine elulemus gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel 18,6 kuud vs 15,8 kuud (log-rank p=0,0489, HR 0,82) ainult paklitakseeliga ravitud patsientidel ning üldine ravivastuse määr oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p=0,0002).

5.2Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. Naisi oli 121 ja mehi 232, vanuses 29…79 aastat. Nendest patsientidest oli ligikaudu 45%-l mitteväikerakk-kopsuvähk ja 35%-l oli diagnoositud pankreasevähk. Annustevahemikus 500…2592 mg/m, mida infundeeriti 0,4…1,2 tunni jooksul, täheldati järgmisi farmakokineetilisi parameetreid:

Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (mõõdetuna 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu) oli 3,2…45,5 mikrogrammi/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m2 annuse manustamist 30-minutilise infusioonina oli ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu suurem kui 5 mikrogrammi/ml ning veel ühe tunni järel suurem kui 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Tsentraalse sektsiooni jaotusruumala naistel oli 12,4 l/m2 ja meestel 17,5 l/m2 (indiviididevaheline varieeruvus oli 91,9%). Perifeerse sektsiooni jaotusruumala oli 47,4 l/m. Perifeerse sektsiooni jaotusruumala ei olnud soost sõltuv.

Seondumine plasmavalkudega oli ebaoluline.

Poolväärtusaeg: jäi vahemikku 42…94 minutit, sõltudes east ja soost. Soovitatud annustamisskeemi korral peab gemtsitabiini eliminatsioon olema praktiliselt lõppenud 5…11 tunni jooksul alates infusiooni algusest. Üks kord nädalas manustades ei esine gemtsitabiini kumuleerumist.

Biotransformatsioon

Gemtsitabiin metaboliseerub tsütidiini deaminaasi kaudu kiiresti maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes. Gemtsitabiini intratsellulaarse metabolismi käigus tekivad gemtsitabiini mono-, di- ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), millest farmakoloogilist aktiivsust omavad dFdCDP ja dFdCTP. Neid intratsellulaarseid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’-deoksü-2’,2’-difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui uriinis, on inaktiivne.

Eritumine

Süsteemne kliirens jäi vahemikku 29,2 l/h/m2 kuni 92,2 l/h/m, sõltudes soost ja vanusest (indiviididevaheline varieeruvus oli 52,2%). Naistel on kliirensi väärtused ligikaudu 25% madalamad kui meestel. Vaatamata kiirele kliirensile nii meestel kui naistel, näib see vanusega aeglustuvat. Gemtsitabiini soovitatud annuse 1000 mg/m2 korral, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei tohiks vähenenud kliirensi korral meestel ega naistel tekkida vajadust gemtsitabiini annust vähendada.

Eritumine uriiniga: vähem kui 10% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Renaalne kliirens: 2…7 l/h/m.

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92…98% gemtsitabiini manustatud annusest; 99% uriiniga, peamiselt dFdU kujul ja 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP farmakokineetika

Seda metaboliiti on leitud perifeerses veres tsirkuleerivatest mononukleaarsetest rakkudest. Järgnev informatsioon käib nende rakkude kohta. Rakusisesed kontsentratsioonid tõusevad proportsionaalselt gemtsitabiini annusega, annused 35…350 mg/m/30 min annavad tasakaalukontsentratsioonid 0,4…5 mikrogrammi/ml. Gemtsitabiini plasmakontsentratsioonide juures üle 5 mikrogrammi/ml dFdCTP tasemed ei tõuse, mis näitab, et mehhanism, mille abil see nendes rakkudes moodustub, on küllastuv.

Terminaalne poolväärtusaeg: 0,7…12 tundi.

dFdU farmakokineetika

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (3…15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu,

1000 mg/m): 28…52 mikrogrammi/ml. Minimaalsed kontsentratsioonid pärast manustamist üks kord nädalas: 0,07…1,12 mikrogrammi/ml, märkimisväärset kumuleerumist ei esine. Kolmefaasiliste plasmakontsentratsioonide ajagraafik, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg: 65 tundi

(33…84 tundi).

Eelravimist moodustunud dFdU hulk: 91…98%.

Tsentraalse sektsiooni keskmine jaotusruumala: 18 l/m2 (11…22 l/m).

Keskmine tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (Vss): 150 l/m2 (96…228 l/m).

Jaotumine kudedesse: ulatuslik.

Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m2 (1…4 l/h/m).

Eritumine uriiniga: kogu ühend.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja paklitakseeliga

Kombineeritud ravi ei mõjuta gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja karboplatiiniga

Kui manustada gemtsitabiini kombinatsioonis karboplatiiniga, siis see ei mõjuta gemtsitabiini farmakokineetikat.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR alates 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei mõjuta oluliselt gemtsitabiini farmakokineetikat.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes hiire- ja koeramudelitel kestusega kuni 6 kuud täheldati peamiselt annustamisskeemist ja annusest sõltuvat hematopoeesi pärssimist, mis oli pöörduv.

Gemtsitabiin osutus in vitro mutatsiooni testides ja in vivo luuüdi mikronukleuse testides mutageenseks. Gemtsitabiini kartsinogeensuse uurimiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid korraldatud.

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Emasloomade puhul ei ole mõju fertiilsusele täheldatud.

Loomkatsete tulemuste hindamisel leiti reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte, ja teisi embrüo ning loote arengut mõjutavaid toimeid gestatsiooniperioodil või peri- ja postnataalses arengus.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Etanool (96%)

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH kohandamiseks)

Vesinikkloriidhape (E507) (pH kohandamiseks)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 2 aastat

Pärast esmast avamist:

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 3 päeva jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogiline puhtus on tagatud, kui ravimit pärast esmast avamist säilitada maksimaalselt 3 päeva temperatuuril 25°C, sellest erinevate ravimi säilitusaegade ning –tingimuste eest vastutab kasutaja.

Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist:

Pärast lahjendamist 0,9 massi/mahu % naatriumkloriidi lahuses on ravimi kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus tõestatud 3 päeva jooksul temperatuuril 2°C kuni 8°C või 30°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja-tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist või lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Selge värvitu I tüüpi toruklaasist viaal, mis on suletud 20 mm flurotec-kummist korgi ja äratõmmatava polüpropüleenist detailiga alumiiniumkaanega (roheline (200 mg/5 ml), sinine (1000 mg/25 ml) või kollane (2000 mg/50 ml)).

Pakendi suurused: 200 mg/5 ml: 1 viaal

1000 mg/25 ml: 1 viaal

2000 mg/50 ml: 1 viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne kasutamist lahjendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Veresoonekahjustuste ja ekstravasatsiooni ärahoidmiseks on soovitatav infusiooni tegemiseks valida suuremad veenid.

Käsitlemine

Infusioonilahuse ettevalmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütostaatiliste ainete käsitlemise tavapäraseid ohutusmeetmeid. Rasedad ei tohi seda preparaati käsitleda. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, töötaja peab kandma kaitseriietust ja kaitsekindaid. Tõmbekapi puudumisel tuleb varustust täiendada näomaski ja kaitseprillidega.

Preparaat võib silma sattudes põhjustada tõsist ärritust. Silmi tuleb otsekohe hoolikalt loputada rohke veega. Kui ärritus ei möödu, tuleb konsulteerida arstiga. Lahuse nahale sattumisel tuleb nahka hoolikalt veega loputada.

Lahjendamisjuhised

Ainus lubatud lahusti Gemcitabine Kabi 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamiseks on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus (mis ei sisalda säilitusaineid).

Kõrvaltoimete ärahoidmiseks tuleb rangelt kinni pidada järgmistest lahjendamise juhistest.

1.Gemtsitabiini lahjendamisel intravenoosse infusioonina manustamiseks tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid.

2.Patsiendile individuaalselt vajalik gemtsitabiini 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi koguannus tuleb lahjendada vähemalt 500 ml steriilses naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses (mis ei sisalda säilitusaineid) ning infusioon peab kestma 30 minutit. Edasiseks lahjendamiseks võib kasutada sama lahustit. Lahjendatud lahus on selge värvitu kuni kergelt õlgkollane lahus.

3.Parenteraalselt kasutatavaid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste esinemise ja värvimuutuste osas. Kui lahuses leidub osakesi, ei tohi seda manustada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road, Bordon Hampshire, GU350NF Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.11.2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2016