RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gadovist, 1,0 mmol/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 604,72 mg gadobutrooli (vastab 1,0 mmol-le gadobutroolile, mis sisaldab 157,25 mg gadoliiniumi).

INN. Gadobutrolum

Ühekordseks manustamiseks: 1 viaal 2 ml lahusega sisaldab 1209,44 mg gadobutrooli. 1 viaal 7,5 ml lahusega sisaldab 4535,4 mg gadobutrooli. 1 viaal 15 ml lahusega sisaldab 9070,8 mg gadobutrooli.

Ühekordseks või mitmele patsiendile manustamiseks: 1 viaal 30 ml lahusega sisaldab 18141,6 mg gadobutrooli. 1 infusioonipudel 65 ml lahusega sisaldab 39306,8 mg gadobutrooli. Teadaolevat toimet omav abiaine: 1 ml sisaldab 0,00056 mmol (vastab 0,013 mg-le) naatriumi (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge värvitu kuni kahvatukollane vedelik.

Füüsikalis-keemilised omadused osmolaalsus 37 °C juures: 1603 mOsm/kg H O; viskoossus 37 °C juures: 4,96 mPa·s.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravim on ainult diagnostiliseks kasutamiseks. Gadobutrool on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel ja kõigis vanuses lastel (sh vastsündinud):

• kontrastainena kraniaalse ja spinaalse magnetresonantstomograafilise (MRT) uuringu puhul;
• kontrastainena maksa või neerude MRT-uuringus, kui on suur kahtlus või on tõendeid

haiguskollete esinemisest, et klassifitseerida need haiguskolded hea- või pahaloomulisteks;

• kontrastainena magnetresonantsangiograafias (MRA).

Gadobutrooli saab kasutada MRT-uuringus ka kogu keha patoloogiate väljaselgitamiseks. See hõlbustab ebanormaalsete struktuuride või haiguskollete visualiseerimist ning aitab eristada tervet ja patoloogilist kude.

Gadobutrooli tuleb kasutada ainult juhul, kui diagnostiline teave on oluline ja seda ei ole võimalik saada ilma kontrastaineta teostatud magnetresonantstomograafias.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Gadovisti võivad manustada ainult magnetresonantstomograafilise uuringu läbiviimises kogenud tervishoiutöötajad.

Manustamisviis See ravimpreparaat on ainult intravenoosseks manustamiseks. Vajalik annus manustatakse intravenoosse boolussüstina. Kontrastainega MRT võib alata kohe pärast seda (natuke aega pärast süsti, sõltuvalt sellest, millist sekventsi kasutatakse, ja uuringu protokollist).

Optimaalne kontrasteerumine on jälgitav kontrastainega MRA korral kontrastaine esmase arterite läbimise ajal ning KNS näidustuste korral ligikaudu 15 minuti jooksul pärast Gadovisti süstimist (aeg oleneb kahjustuse/koe tüübist).

Kontrastainega uuringuteks sobivad eriti hästi T1-kaalutud sekventsid.

Kontrastaine intravaskulaarsel manustamisel peab patsient võimalusel lamama. Manustamise järgselt tuleb patsienti vähemalt 30 minuti jooksul jälgida, kuna kogemus näitab, et enamik kontrastainetega seotud kõrvaltoimeid avaldub selle aja jooksul (vt lõik 4.4). Kasutusjuhend

Ainult ühekordseks manustamiseks: 2 ml; 7,5 ml ja 15 ml viaalid.

Ühekordseks või mitmele patsiendile manustamiseks: 30 ml viaal ja 65 ml pudel. Mitme patsiendi puhul tuleb Gadovisti manustada automaatsüstlaga, mis on mõeldud mitmele patsiendile manustamiseks.

Ravimi valmistamise ning manustamise juhised vt lõik 6.6.

Annustamine Kasutada tuleb väikseimat annust, mis annab diagnostilistel eesmärkidel piisava kontrastsuse. Annus tuleb arvutada patsiendi kehakaalu alusel ja see ei tohi ületada selles lõigus kirjeldatud soovitatavat annust kilogrammi kehakaalu kohta.

Täiskasvanud

KNS näidustused Soovitatav annus täiskasvanutele on 0,1 mmol kehakaalu kg kohta (mmol/kg), mis on 1,0 M lahuse puhul ekvivalentne annusega 0,1 ml kg kehakaalu kohta. Kui püsib tugev kliiniline kahtlus MRT-ülesvõttel tuvastamata jäänud kahjustuse suhtes või kui täpsem informatsioon võib mõjutada patsiendi ravi, siis võib 30 minuti jooksul pärast esimest süsti teha täiendava süsti annuses kuni 0,2 ml kg kehakaalu kohta. KNS ülesvõtte puhul on minimaalseks annuseks 0,075 mmol gadobutrooli kehakaalu kg kohta (vastab 0,075 ml Gadovistile kehakaalu kg kohta) (vt lõik 5.1). Kogu keha MRT (v.a MRA) Üldiselt on kliinilise küsimuse lahendamiseks küllaldane manustada 0,1 ml Gadovisti kehakaalu kilogrammi kohta.

Kontrastainega MRA Ühe pildivälja (field of view, FOV) ülesvõte: alla 75 kg kaaluvatel patsientidel 7,5 ml; 75 kg ja rohkem kaaluvatel patsientidel 10 ml (vastab 0,1…0,15 mmol kg kehakaalu kohta). Rohkem kui ühe pildivälja (FOV) ülesvõte: alla 75 kg kaaluvatel patsientidel 15 ml; 75 kg ja rohkem kaaluvatel patsientidel 20 ml (vastab 0,2…0,3 mmol kg kehakaalu kohta).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Gadovisti võib kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja maksasiirdamise perioperatiivsel perioodil ainult pärast riski/kasu hoolikat hindamist, kui diagnostiline informatsioon on hädavajalik ja seda ei ole võimalik saada ilma kontrastaineta teostatud MRT uuringuga (vt lõik 4.4). Kui Gadovisti on vajalik kasutada, siis ei tohi annus ületada 0,1 mmol kg kehakaalu kohta. Uuringu jooksul ei tohi kasutada rohkem kui ühte annust. Kuna puudub informatsioon korduva manustamise kohta, siis ei tohi Gadovisti süstimist korrata varem kui 7 päeva möödumisel. Lapsed Kõigis vanuses lastel (sh ajalised vastsündinud) on soovitatav annus kõigi näidustuste puhul (vt lõik 4.1) 0,1 mmol gadobutrooli kehakaalu kg kohta (vastab 0,1 ml Gadovistile kehakaalu kg kohta). Kuni 4-nädalased vastsündinud ja kuni 1-aastased imikud Seoses väljaarenemata neerufunktsiooniga tohib kuni 4-nädalastel vastsündinutel ja kuni 1-aastastel imikutel kasutada Gadovisti ainult pärast hoolikat kaalutlemist ja annus ei tohi ületada 0,1 mmol kg kehakaalu kohta. Skaneerimisel ei tohi kasutada üle ühe annuse. Kuna puudub informatsioon korduva annustamise kohta, siis ei tohi Gadovisti manustamist korrata varem kui 7 päeva möödumisel.

Eakad (65-aastased ja vanemad) Annuse kohandamine ei ole vajalik. Eakatel patsientidel tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Gadobutrooli ei tohi manustada intratekaalselt. Intratekaalsel manustamisel on teatatud peamiselt neuroloogiliste reaktsioonidega (nt kooma, entsefalopaatia, krambihood) seotud tõsistest, eluohtlikest ja surmaga lõppenud juhtudest.

Gadovisti süstimisel väikese valendikuga veenidesse võivad tekkida kõrvaltoimetena punetus ja turse.

Tavapärased magnetresonantstomograafia ohutusnõuded, iseäranis ferromagneetiliste materjalide välistamine, kehtivad ka Gadovisti kasutamisel. Ülitundlikkusreaktsioonid või teised idiosünkraatilised reaktsioonid Sarnaselt teistele intravenoossetele kontrastainetele, võib ka Gadovist põhjustada anafülaktoidseid/ülitundlikkus- või teisi idiosünkraatilisi reaktsioone (nt äge respiratoorse distressi sündroom/kopsuturse koos ülitundlikkusreaktsioonidega ja ilma nendeta), mida iseloomustavad kardiovaskulaarsed, respiratoorsed või kutaansed manifestatsioonid, mis võivad olla rasked (sh šokk). Südame-veresoonkonna haigusi põdevad patsiendid on üldiselt enam ohustatud tõsiste või isegi surmaga lõppevate raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekke suhtes.

Ülitundlikkusreaktsioonide tekkerisk võib olla kõrgem, kui:

• patsiendil on varem esinenud ülitundlikkust mõne kontrastaine suhtes;
• patsiendil on esinenud bronhiaalastmat;
• patsiendil on esinenud allergiat.

Eriti hoolikalt tuleb enne Gadovisti kasutamist hinnata riski/kasu suhet allergilise eelsoodumusega patsientidel. Enamik neist reaktsioonidest tekib poole tunni jooksul pärast manustamist. Seetõttu on soovitatav patsienti pärast protseduuri jälgida. Võimaliku ülitundlikkusreaktsiooni või teiste idiosünkraatiliste reaktsioonide puhuks on tarvilik vajalike ravimite olemasolu ning valmisolek esmaabimeetmete rakendamiseks (vt lõik 4.2). Harva on täheldatud hilist tüüpi reaktsioone (tekivad tunde või päevi pärast manustamist) (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni kahjustus Enne Gadovisti manustamist on soovitav kõiki patsiente uurida neerufunktsiooni häirete suhtes laboratoorsete analüüside põhjal.

Mõnede gadoliiniumi sisaldavate kontrastainete kasutamisel on teatatud nefrogeense süsteemse fibroosi (NSF) tekkest patsientidel, kellel on äge või krooniline raske neerufunktsiooni kahjustus (GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Eriti ohustatud on patsiendid maksasiirdamise ajal, kuna ägeda neerupuudulikkuse esinemissagedus selles grupis on kõrge.

Kuna Gadovisti kasutamisel esineb võimalus NSF’i tekkeks, tuleb seda kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ja maksasiirdamise perioperatiivsel perioodil pärast hoolikat riski/kasu suhte hindamist, kui diagnostiline informatsioon on hädavajalik ja informatsiooni ei ole võimalik saada ilma kontrastaineta teostatud MRT uuringuga. Hemodialüüsi tegemine veidi aega pärast Gadovisti manustamist võib olla kasulik Gadovisti organismist eemaldamiseks. Puuduvad andmed, mis toetaksid hemodialüüsi kasutamist NSF’i vältimiseks või raviks neil patsientidel, kellele parajasti ei teostata hemodialüüsi.

Vastsündinud ja imikud Seoses väljaarenemata neerufunktsiooniga tohib kuni 4-nädalastel vastsündinutel ja kuni 1-aastastel imikutel kasutada Gadovisti ainult pärast hoolikat kaalutlemist.

Eakad Eakatel inimestel võib gadobutrooli renaalne kliirens olla langenud. Seetõttu on 65-aastaste ja vanemate patsientide uurimine neerukahjustuse osas eriti oluline. Krambihood Sarnaselt teiste gadoliiniumi sisaldavate kontrastainetega, tuleb olla ettevaatlik madala krambilävega patsientide puhul.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses (põhineb 70 kg kaaluvale inimesele manustataval keskmisel annusel), see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Gadoliiniumipõhiste kontrastainete, sh gadobutrooli kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Gadoliinium võib läbida platsenta. Ei ole teada, kas kokkupuude gadoliiniumiga võib põhjustada lootel kõrvaltoimeid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust suurte annuste korduval manustamisel (vt lõik 5.3). Gadovistii ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab gadobutrooli kasutamist.

Imetamine Gadoliiniumi sisaldavad kontrastained erituvad rinnapiima väga väikeses koguses (vt lõik 5.3). Kliinilise annuse puhul ei ole ette näha toimet imikule, kuna rinnapiima eritub kontrastainet väikeses koguses ning see imendub soolestikust halvasti. Rinnaga toitmise jätkamine või selle katkestamine 24 tunniks pärast Gadovisti manustamist sõltub arsti ja imetava ema otsusest.

Fertiilsus Loomkatsed ei viita fertiilsuse kahjustumisele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Gadovisti ohutusprofiil põhineb enam kui 6300 patsiendiga läbi viidud kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsetel andmetel.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed ( 0,5%) Gadovisti saanud patsientidel on peavalu, iiveldus ja pearinglus.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed Gadovisti saanud patsientidel on südameseiskus, äge respiratoorse distressi sündroom/kopsuturse ja rasked anafülaktoidsed reaktsioonid (sh hingamisseiskus ja anafülaktiline šokk). Harva on täheldatud hilist tüüpi anafülaktoidseid või teisi idiosünkraatilisi reaktsioone (tekivad tunde kuni päevi hiljem) (vt lõik 4.4).

Enamik kõrvaltoimetest olid kerge kuni mõõduka raskusega.

Allpool olevas tabelis on toodud Gadovistiga esinenud kõrvaltoimed. Need on klassifitseeritud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Kindla kõrvaltoime, selle sünonüümide ja seotud seisundite kirjeldamisel on kasutatud kõige sobivamat MedDRA terminit. Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed on jaotatud nende esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000). Kõrvaltoimed, mida täheldati ainult turuletulekujärgsel perioodil ning mille esinemissagedust ei saa hinnata, on loetletud tulbas ”Teadmata”.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt Gadovistiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Immuunsüsteemi Ülitundlikkus/ häired anafülaktoidne Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus, düsgeusia, Teadvuse kaotus*, Südame häired Tahhükardia, Südameseiskus* Respiratoorsed, Düspnoe* Äge rindkere ja respiratoorse mediastiinumi häired distressi Seedetrakti häired Iiveldus Oksendamine Suu kuivus Naha ja nahaaluskoe Erüteem, sügelus (sh Nefrogeenne kahjustused üldine sügelus), lööve süsteemne Üldised häired ja Süstekoha reaktsioon0, Halb enesetunne, manustamiskoha kuumatunne külmatunne reaktsioonid ¹ Nendest kõrvaltoimetest on teatatud koos ülitundlikkusreaktsioonidega ja ilma nendeta. * Selle kõrvaltoime puhul on teatatud eluohtlikest ja/või surmaga lõppenud juhtudest. # Ükski ülitundlikkus/anafülaktoidse reaktsiooni sümptom ei esinenud kliinilistes uuringutes sagedamini kui “harva” (v.a urtikaaria). § Ülitundlikkus/anafülaktoidseid reaktsioone on esinenud ainult turuletulekujärgselt (esinemissagedus teadmata). 0 Süstekoha reaktsioonid (erinevad) hõlmavad järgmisi seisundeid: süstekohal esinev ekstravasatsioon, põletustunne, külmatunne, soojatunne, erüteem või lööve, valu, hematoom. Allergilise eelsoodumusega patsientidel esineb ülitundlikkusreaktsioone sagedamini kui teistel. Gadovisti kasutamisel on üksikjuhtudel teatatud nefrogeense süsteemse fibroosi (NSF) tekkest (vt lõik 4.4).

Gadovisti manustamise järgselt on täheldatud neerufunktsiooni näitajate kõikumisi (sh kreatiniini sisalduse tõus seerumis).

Lapsed Ühe annusega läbi viidud kahes I/III faasi uuringus, kus osales 138 isikut vanuses 2…17 aastat ja 44 isikut vanuses 0...< 2 aastat (vt lõik 5.1), olid lastel kõigis vanuserühmades (sh ajalised vastsündinud) esinevate kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased täiskasvanute teadaoleva kõrvaltoimete profiiliga. Seda teavet kinnitavad ka enam kui 1100 lapsel läbi viidud IV faasi uuringu andmed ja turuletulekujärgne seire. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Inimesel testitud maksimaalne ööpäevane ühekordne gadobutrooli annus on 1,5 mmol kg kehakaalu kohta. Kliinilise kasutamise jooksul ei ole seni teatatud üleannustamisest põhjustatud intoksikatsiooni sümptomeid. Ettevaatusena on soovitatav tahtmatu üleannustamise korral teha kardiovaskulaarne monitooring (kaasa arvatud EKG) ning kontrollida neerufunktsiooni.

Üleannustamise korral neerupuudulikkusega patsientidele, saab Gadovisti organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Pärast 3 hemodialüüsi seanssi on organismist eemaldatud ligikaudu 98% ainest. Siiski puuduvad tõendid selle kohta, et hemodialüüs on sobiv nefrogeense süsteemse fibroosi (NSF) ärahoidmiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: paramagnetilised kontrastained, ATC-kood: V08CA09

Toimemehhanism Kontrasteerumine põhineb gadobutroolil, mis on gadoliinumist (III) ja makrotsüklilisest ligandist dihüdroksü-hüdroksümetüülpropüül-tetraasatsüklododekaan-triäädikhappest (butroolist) koosnev mitteioonne kompleks.

Farmakodünaamilised toimed Gadobutrooli relaksiivsus inimese veres/plasmas, mõõdetuna in vitro füsioloogilistes tingimustes kliiniliselt olulises magnetväljas (1,5 T ja 3,0 T) on vahemikus 3,47…4,97 l/mmol/sek. Kliinilistes annustes põhjustab gadobutrooli tugev relaksiivsus prootonite relaksatsiooniaja lühenemist koevedelikus. Gadobutrooli kompleksi stabiilsust on uuritud in vitro füsioloogilistes tingimustes (inimese vereplasmas pH 7,4; 37 °C juures) 15 päeva jooksul. Gadobutroolist vabanenud gadoliiniumi ioonide hulk jäi alla määramispiiri (0,1 mol% gadoliiniumi kogusisaldusest), mis näitab gadobutrooli kompleksi suurt stabiilsust testitud tingimustes. Kliiniline efektiivsus Keskses III faasi maksauuringus oli kontrastieelse ja –järgse MRT keskmine sensitiivsus kahjustuste avastamisel ja potentsiaalsete pahaloomuliste maksakahjustuste klassifitseerimisel (patsiendipõhine analüüs) Gadovistiga ravitud patsientide hulgas 79% ja spetsiifilisus 81%.

Keskses III faasi neeru-uuringus oli keskmine sensitiivsus paha- ja healoomuliste neerukahjustuste klassifitseerimisel 91% (patsiendipõhine analüüs) ja 85% (kahjustusepõhine analüüs). Patsiendipõhisel analüüsil oli keskmine spetsiifilisus 52% ja kahjustusepõhisel analüüsil 82%.

Sensitiivsuse tõus kontrastieelse ja kombineeritud (kontrastieelse ja –järgse) MRT võrdlemisel (Gadovistiga ravitud patsientidel) oli maksauuringus 33% (patsiendipõhine analüüs) ja neeru-uuringus 18% (patsiendipõhine ja kahjustusepõhine analüüs). Spetsiifilisuse tõus kontrastieelse ja kombineeritud (kontrastieelse ja –järgse) MRT võrdlemisel oli maksauuringus 9% (patsiendipõhine analüüs), neeru-uuringus spetsiifilisuse tõusu ei täheldatud (patsiendipõhine ja kahjustusepõhine analüüs). Kõik tulemused on keskmised tulemused, mis on saadud neutraalse vaatlejaga uuringutest. Intraindividuaalses ristuuringus võrreldi 132 patsiendil Gadovisti kasutamist meglumiingadoteraadiga (mõlemaid annuses 0,1 mmol/kg) aju kasvajaliste kollete visualiseerimises. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli kujutise keskmise pimehindaja (ing median blinded reader) eelistus Gadovisti või meglumiingadoteraadi suhtes. Gadovisti paremust näitas p-väärtus 0,0004. Gadovisti eelistati 42 patsiendi puhul (32%) võrrelduna meglumiingadoteraadi üldise eelistusega 16 patsiendi puhul (12%). 74 patsiendi korral (56%) ei eelistatud kumbagi kontrastainet. Teisese muutuja – haiguskolde/ajukoe signaali intensiivsuse suhe (ing lesion-to-brain ratio) oli Gadovisti puhul statistiliselt oluliselt kõrgem (p < 0,0003). Kontrasteerumise protsent oli Gadovisti kasutamisel kõrgem kui meglumiingadoteraadi puhul, kujutise pimehindajale statistiliselt olulise erinevusega (p < 0,0003). Signaali/müra suhte (ing contrast-to-noise ratio) keskmine väärtus oli Gadovisti kasutamisel kõrgem (129) kui meglumiingadoteraadi puhul (98). Erinevus ei olnud statistiliselt oluline. 141 KNS-s paikneva haiguskoldega patsiendil (tuvastatud meglumiingadoteraadiga teostatud MRT-ga) viidi läbi intraindividuaalne ristuuring, eesmärgiga võrrelda gadobutrooli vähendatud annust 0,075 mmol/kg ja meglumiingadoteraadi standardannust 0,1 mmol/kg KNS MRT-s. Esmaste muutujate hulka kuulusid haiguskolde kontrastsuse suurenemine, haiguskolde morfoloogia ja piiritlemine. Kujutisi analüüsisid kolm sõltumatut pimehindajat. Keskmiselt loeti hindajate poolt kujutise paranemise määr (võrrelduna kontrastaineta MRT-ga) gadobutrooli vs meglumiingadoteraadi kasutamisel samaväärseks kõigi kolme esmase muutuja puhul (vähemalt 80% efektist säilinud). Tuvastatud haiguskollete keskmine arv oli sarnane: gadobutrool (2,14) vs gadoteraat (2,06). Lapsed Lastel viidi läbi kaks I/III faasi üheannuselist uuringut, kus 138 lapsele teostati KNS, maksa ja neerude kontrastainega magnetresonantstomograafia (MRT) või kontrastainega magnetresonantsangiograafia (MRA) ja 44 kuni 2-aastasel lapsele (sh ajalised vastsündinud) rutiinne mis tahes kehapiirkonna kontrastainega MRT. Kõik uuringutes hinnatud parameetrid näitasid diagnostilist efektiivsust ja diagnostilise usaldusväärsuse tõusu, erinevusi võrrelduna täiskasvanutega ei olnud. Uuringutes taluti Gadovisti hästi - gadobutrooli ohutusprofiil oli sama, mis täiskasvanutel. Kliiniline ohutus Ulatuslikus rahvusvahelises prospektiivses mittesekkuvas uuringus (GARDIAN) hinnati Gadovisti manustamise järgselt (erinevatel näidustustel) tekkinud kõrvaltoimeid ja nende esinemissagedust. Ohutuspopulatsioon hõlmas 23 708 patsienti kõigist vanuserühmadest, sh lapsed (n = 1142; 4,8%) ja eakad (n = 4330; 18,3% vanuses 65 kuni < 80 eluaastat ja n = 526; 2,2% vanuses ≥ 80 eluaastat). Mediaanvanus oli 51,9 eluaastat. 202 patsiendil (0,9%) teatati kokku 251 kõrvalnähust ja 170 patsiendil (0,7%) 215 ravimi kõrvaltoimeks klassifitseeritud juhust, millest enamus (97,7%) olid kerge või mõõduka raskusega. Kõige sagedamini teatatud ravimi kõrvaltoimed olid iiveldus (0,3%), oksendamine (0,1%) ja pearinglus (0,1%). Ravimi kõrvaltoimete esinemise määr oli naistel 0,9% ja meestel 0,6%. Kõrvaltoimete esinemissagedused ei sõltunud gadobutrooli annusest. Tõsiseid kõrvaltoimeid esines 170-st ravimi kõrvaltoimeid kogenud patsiendist neljal (0,02%), millest üks (anafülaktiline šokk) lõppes surmaga. Uuringus osalenud 1142 lapsest esines kõrvalnähte kaheksal (0,7%). Kuue lapse puhul klassifitseeriti need nähud ravimiga seotud kõrvaltoimeteks (0,5%).

Neerukahjustus Prospektiivses farmakoepidemioloogilises uuringus (GRIP) hinnati NSF-i tekkeriski neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Uuringusse kaasati 908 neerufunktsiooni kahjustusega (erineva raskusastmega) patsienti, kes said MRT uuringu läbiviimisel standardse annuse Gadovisti. Kõiki patsiente, sh 234 raske neerukahjustusega patsienti (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), kes ei olnud saanud teisi gadoliiniumi sisaldavaid kontrastaineid, jälgiti kahe aasta jooksul NSF-i sümptomite suhtes. Mitte ühelgi uuringus osalenud patsiendil ei tekkinud NSF.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Pärast intravenoosset manustamist jaotub gadobutrool kiiresti ekstratsellulaarruumis. Seondumine plasmavalkudega on tühine. Gadobutrooli farmakokineetilised omadused inimesel on proportsionaalsed annusega. Annustamisel kuni 0,4 mmol kehakaalu kg kohta langeb gadobutrooli plasmasisaldus kahefaasiliselt. Pärast gadobutrooli 0,1 mmol/kg annust tuvastati 2 minutit pärast süsti gadobutrooli plasmas keskmiselt 0,59 mmol/l ja 60 minutit pärast süsti 0,3 mmol/l.

Biotransformatsioon Plasmas ja uriinis ei ole metaboliite tuvastatud. Eritumine Kahe tunni pärast oli uriiniga eritunud üle 50% ja 12 tunni pärast üle 90% manustatud annusest keskmise terminaalse poolväärtusajaga 1,8 tundi (1,3…2,1 tundi), mis vastab renaalse eliminatsiooni kiirusele. Pärast gadobutrooli annust 0,1 mmol/kg eritus 72 tunni jooksul pärast manustamist keskmiselt 100,3 + 2,6% annusest. Tervetel inimestel on gadobutrooli renaalne kliirens 1,1…1,7 ml min-1 kg-1, seega võrreldav inuliini renaalse kliirensiga, mis osutab asjaolule, et gadobutrool eritub peamiselt glomerulaarfiltratsiooni teel. Alla 0,1% annusest eritub väljaheitega.

Omadused patsientide erirühmadel

Lapsed Gadobutrooli farmakokineetika on kuni 18-aastastel lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutega (vt lõik 4.2). Kuni 18-aastastel lastel on läbi viidud kaks I/III faasi üheannuselist uuringut, kus gadobutrooli farmakokineetikat hinnati 130-l lapsel vanuses 2…18 aastat ja 43-l lapsel vanuses kuni 2 aastat (sh ajalised vastsündinud). Uuring näitas, et kõigis vanuses lastel on gadobutrooli farmakokineetiline profiil, sh parameetrid, nagu kõveraalune pindala (AUC), kehakaalule normaliseeritud kliirens (Cl ), jaotusruumala (V ), eritumise poolväärtusaeg ja eritumise kiirus, sarnane täiskasvanutega. Manustatud annusest eritus 6 tunni jooksul uriiniga ligikaudu 99% ainest (mediaanväärtus) (2…18-aastaste vanusegrupist saadud andmed). Eakad (65-aastased ja vanemad) Sõltuvalt vanuse tõustes tekkivatest neerufunktsiooni füsioloogilistest muutustest, suurenes tervetel eakatel (65-aastased ja vanemad) vabatahtlikel AUC ligikaudu 33% (meestel) ja 54% (naistel), lõplik poolväärtusaeg suurenes ligikaudu 33% (meestel) ja 58% (naistel). Plasma kliirens vähenes ligikaudu 25% (meestel) ja 35% (naistel). Kõigil vabatahtlikel oli 24 tunni pärast uriiniga eritunud kogu manustatud annus, erinevusi eakate ja mitte-eakate vabatahtlike vahel ei täheldatud. Neerukahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel pikeneb vähenenud glomerulaarfiltratsiooni tõttu gadobutrooli seerumi poolväärtusaeg. Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (80 > CL > 30 ml/min) patsientidel pikenes keskmine lõplik poolväärtusaeg 5,8 tunnini. Raske CR neerufunktsiooni kahjustusega (CL  30 ml/min) patsientidel, kellele ei teostata hemodialüüsi, pikenes see väärtus 17,6 tunnini. Keskmine seerumi kliirens vähenes kerge kuni mõõduka

neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (80 > CL > 30 ml/min) 0,49 ml/min/kg-ni ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (CL  30 ml/min) patsientidel, kellele ei teostata hemodialüüsi 0,16 ml/min/kg-ni. Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel toimus täielik uriiniga eritumine 72 tunni jooksul. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel eritus uriiniga 5 päeva jooksul ligikaudu 80% manustatud annusest (vt ka lõigud 4.2 ja 4.4). Dialüüsi vajavatel patsientidel oli gadobutrool peaaegu täielikult seerumist eemaldatud pärast kolmandat dialüüsi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktiivtoksilisuse uuringutes põhjustas korduv intravenoosne ravi 8…16-kordsete (kehapindala kohta) või 25…50-kordsete (kehakaalu kohta) inimese diagnostiliste annustega rottidel ja küülikutel loote arengu peetust ning rottidel, ahvidel ja küülikutel lootesurmade sagenemist. Seni ei ole teada, kas ka ühekordne manustamine võib neid toimeid esile kutsuda. Ühekordse ja korduvannusega toksilisuse uuringud vastsündinud ja noortel rottidel ei viidanud sellele, et gadobutrooli kasutamisel võiks esineda lastele (kõik vanused, sh ajalised vastsündinud ja imikud) spetsiifilist riski.

Radioaktiivselt märgistatud gadobutrooli intravenoossel manustamisel imetavatele rottidele kandus piimaga vastsündinud rottidele vähem kui 0,1% manustatud annusest. Uriiniga eritunud annuse järgi määratuna on suukaudsel manustamisel toimeaine imendumine rottidel väga vähene, ligikaudu 5%.

Prekliinilistes kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogilistes uuringutes täheldati olenevalt manustatud annusest mööduvat vererõhu tõusu ja müokardi kontraktiilsuse suurenemist. Inimestel ei ole neid toimeid täheldatud.

Keskkonnauuringud on näidanud, et gadoliiniumi sisaldavate kontrastainete püsivuse ja liikuvuse tõttu on võimalik nende levik veesambas ja tõenäoliselt ka põhjavees.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kalkobutroolnaatrium Trometamool Vesinikkloriidhape 1N (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kõlblikkusaeg pärast mahuti esmast avamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 20 °C kuni 25 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks, kui ravimit ei kasutata kohe pärast avamist, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimi kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused on kasutaja vastutusel ega tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 20 °C kuni 25 °C.

Viaalid ühekordseks manustamiseks (2 ml; 7,5 ml ja 15 ml viaalid). Süstelahus, mida ühe uuringu jooksul ära ei kasutata, tuleb hävitada.

Ühekordseks või mitmele patsiendile manustamiseks (30 ml ja 65 ml): Ühekordseks manustamiseks süstelahus, mida ühe uuringu jooksul ära ei kasutata, tuleb hävitada. Mitmele patsiendile manustamise puhul tuleb pärast esmast avamist ühe katkematu 24-tunnise perioodi jooksul kasutamata jäänud süstelahus hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Viaal (I tüüpi klaas) punnkorgi (klorobutüül- või bromobutüülelastomeer) ja sise- ja välislakikihiga alumiiniumist äärik-kattega sisaldab 2 ml, 7,5 ml, 15 ml või 30 ml süstelahust. Infusioonipudel (II tüüpi klaas) punnkorgi (klorobutüül- või bromobutüülelastomeer) ja sise- ja välislakikihiga alumiiniumist äärik-kattega sisaldab 65 ml süstelahust.

Pakendi suurused: 1 või 3 viaali 2 ml süstelahusega; 1 või 10 viaali 7,5 ml, 15 ml või 30 ml süstelahusega; 1 või 10 pudelit 65 ml süstelahusega.

Haiglapakend: 3 viaali 2 ml süstelahusega; 10 viaali 7,5 ml, 15 ml või 30 ml süstelahusega; 10 pudelit 65 ml süstelahusega. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutusjuhend:

Ravimpreparaat on selge värvitu kuni kahvatukollane lahus. Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Gadovisti ei tohi kasutada tugeva värvimuutuse, tahkete osakeste esinemise või defektse pakendi korral.

Ainult ühekordseks manustamiseks mõeldud ravimpreparaadid: 2 ml; 7,5 ml ja 15 ml viaalid.

Ühekordseks või mitmele patsiendile manustamiseks mõeldud ravimpreparaadid: 30 ml viaal ja 65 ml pudel. Mitme patsiendi puhul tuleb Gadovisti manustada automaatsüstlaga, mis on mõeldud (heaks kiidetud) mitmel patsiendil kasutamiseks.

Kontrastaine käsitsemisel tuleb järgida aseptilisi töövõtteid. Kummist korki ei tohi kunagi rohkem kui üks kord nõelaga läbistada.

Gadovist tuleb süstlasse või automaatsüstlasse tõmmata alles vahetult enne manustamist.

Korgi läbistamise kuupäev ja kellaaeg tuleb märkida viaali/pudeli etiketile selleks ettenähtud kohta.

Kasutatav automaatsüstal peab olema heaks kiidetud ühekordseks või mitmele patsiendile manustamiseks. Seadme tootja peab tõendama automaatsüstla ja selle ühekordselt kasutatavate komponentide sobivust ettenähtud kasutusotstarbeks. Vastava seadme tootja kõiki lisajuhiseid tuleb samuti rangelt järgida. Mitmele patsiendile manustamise korral tuleb ühekordselt kasutatavad osad vahetada iga patsiendi järel. Kontrastaine lahus, mida ei kasutatud ühe uuringu jooksul (ühekordseks manustamiseks) või mida ei kasutatud ühe katkematu 24-tunnise perioodi jooksul pärast avamist (mitme patsiendi kasutuse korral), tuleb see hävitada (vt lõik 6.3).

Viaalide/pudelite eemaldatavad kleebised tuleb kleepida patsiendi haiguslukku/kaardile, et tagada kasutatud kontrastaine gadoliiniumi täpne dokumenteerimine. Samuti tuleb üles märkida manustatud annus. Kui kasutatakse elektroonilist patsiendi haiguslugu, tuleb patsiendi andmetessse sisestada ravimi nimi, partii number ja manustatud annus.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1 51373 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

441604

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.03.2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025