Fixopost - silmatilgad, lahus üheannuselises konteineris (5mg +50mcg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fixopost 50 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilgad, lahus üheannuselises konteineris

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 50 mikrogrammi latanoprosti ja timoloolmaleaati koguses, mis vastab 5 mg timoloolile.

1 tilk sisaldab ligikaudu 1,5 mikrogrammi latanoprosti ja 0,15 mg timolooli.

INN. Latanoprostum, timololum

Teadaolevat toimet omav abiaine: 1 ml silmatilkade lahust sisaldab 50 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati (polüoksüülhüdrogeenitud riitsinusõli).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus üheannuselises pakendis.

Kollakas opalestseeruv lahus, praktiliselt nähtavate osakesteta. pH: 5,7...6,2

Osmolaalsus: 300...340 mosmol/kg

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kõrgenenud silmasisese rõhu alandamine avatudnurga glaukoomi ja okulaarse hüpertensiooniga patsientidel, kui haigus ei allu piisavalt ravile lokaalsete beetablokaatorite või prostaglandiini analoogidega.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud (sh eakad):

Soovitatav annus on üks tilk haigestunud silma(desse) üks kord ööpäevas.

Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravikuuri jätkata tavapäraselt järgmise annusega. Annust ei tohi ületada ühte tilka üks kord ööpäevas haigestunud silma(desse).

Lapsed:

Fixopost´i efektiivsus ja ohutus lastel ja noorukitel ei ole kindlaks tehtud.

Manustamisviis Okulaarne.

Nagu kõikide silmatilkade puhul, soovitatakse süsteemse imendumise vältimiseks kasutada nasolakrimaalset survet, vajutades kahe minuti jooksul silma ninapoolsele nurgale. Seda tuleb teha vahetult pärast iga tilga tilgutamist.

Enne silmatilkade tilgutamist tuleb kontaktläätsed eemaldada ja need võib tagasi panna 15 minuti pärast.

Kui kasutatakse rohkem kui ühte ravimit silma manustamiseks, peab kahe ravimi manustamise vahe olema vähemalt 5 minutit.

Üheannuselises pakendis on piisavalt silmatilkade lahust, et ravida mõlemat silma. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

See ravim on steriilne lahus, mis ei sisalda säilitusaineid. Annus üheannuselisest konteinerist tuleb manustada kohe pärast avamist kahjustatud silma(desse). Kuna steriilsust ei ole võimalik säilitada pärast üheannuselise konteineri avamist, tuleb järelejäänud lahus minema visata.

Juhised patsientidele:

Vastunäidustused

• Vältida tilguti otsa ja silma või silmalaugude vahelist kokkupuudet.
• Kasutada silmatilkade lahust kohe pärast üheannuselise konteineri esmakordset avamist ja visata pakend pärast kasutamist ära.
• Avamata üheannuselisi konteinereid hoida kotikeses.

Fixopost on vastunäidustatud patsientidel, kellel on:

•Hingamisteede haigused, sh bronhiaalastma või anamneesis bronhiaalastma, raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.

•Siinusbradükardia, sick-sinus sündroom, sinuatriaalne blokaad, II või III astme atrioventrikulaarne blokaad, mille reguleerimiseks ei ole paigaldatud südamestimulaatorit, väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk.

•Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Süsteemsed toimed

Samamoodi nagu teised paikselt manustatavad oftalmoloogilised ravimid, imendub Fixopost süsteemselt.

Timolooli beetaadrenergilise toime tõttu võivad tekkida samad kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed ja muud kõrvaltoimed nagu süsteemsete beeta-adrenoblokaatorite kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus paikselt manustatavate silmaravimite korral on väiksem kui süsteemse manustamise korral. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõigust 4.2.

Südame häired

Kardiovaskulaarsete haigustega (nt südamepärgarteritõbi, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsientidel tuleb ravi beetablokaatoritega kriitiliselt hinnata ja kaaluda ravi mõne teise toimeainega. Kardiovaskulaarsete haigustega patsiente tuleb jälgida nende haiguste süvenemise ja kõrvaltoimete suhtes.

Tingituna negatiivsest toimest südame ülejuhteajale tuleb esimese astme atrioventrikulaarse blokaadiga patsientidel kasutada beetablokaatoreid ettevaatusega.

Timolooli manustamise järgselt on teatatud kardiaalsetest reaktsioonidest, sealhulgas harva ka surmajuhtudest südamepuudulikkuse tõttu.

Vaskulaarsed häired

Ettevaatlik tuleb olla tõsiste perifeersete vereringehäirete või -haigustega (näiteks Raynaud’ tõve või Raynaud’ sündroomi rasked vormid) patsientide ravimisel.

Respiratoorsed häired:

Pärast mõnede oftalmoloogiliste beeta-adrenoblokaatorite manustamist on tekkinud respiratoorseid reaktsioone, sealhulgas on teateid surmajuhtudest astmat põdevatel patsientidel bronhospasmi tõttu. Fixoposti tuleb kasutada ettevaatusega kerge/mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel ja üksnes juhul, kui ravist oodatav kasu kaalub üles võimaliku ohu.

Hüpoglükeemia/diabeet

Beetablokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad spontaansed hüpoglükeemia episoodid või labiilne diabeet, sest beetablokaatorid võivad varjata ägeda hüpoglükeemia sümptomeid.

Hüpertüreoidism

Beetablokaatorid võivad varjata ka hüpertüreoidismi sümptomeid.

Sarvkesta haigused

Oftalmoloogilised beetablokaatorid võivad põhjustada silmade kuivust. Sarvkesta haigusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Teised beetablokaatorid

Timolooli toime silma siserõhule või süsteemsed beetablokeerivad toimed võivad tugevneda, kui timolooli manustatakse patsientidele, keda juba kasutavad süsteemset beetablokaatorit.

Selliste patsientide ravivastust tuleb hoolikalt jälgida.

Samal ajal kasutatavad ravimid

Timoloolil võivad esineda koostoimed teiste ravimitega (vt lõik 4.5).

Teised prostaglandiini analoogid

Kahe või enama prostaglandiini, prostaglandiini analoogi või prostaglandiini derivaatide kooskasutamine ei ole soovitatav.

Anafülaktilised reaktsioonid

Patsiendid, kellel on anamneesis atoopia või tõsine anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, võivad ravi ajal beetablokaatoritega reageerida tugevamalt nende allergeenidega korduval kokkupuutel ning mitte reageerida anafülaktiliste reaktsioonide ravis tavaliselt kasutatavatele adrenaliiniannustele.

Soonkesta irdumine

On teatatud ka soonkesta irdumisest seoses filtratsiooniprotseduuride järel vesivedeliku produktsiooni pärssivate ravimite (näiteks timolool, atsetasolamiid) manustamisega.

Kirurgiline anesteesia

Beeta-adrenoblokeeriva toimega oftalmoloogilised preparaadid võivad blokeerida süsteemsete beetaagonistide (näiteks adrenaliin) toimed. Anestesioloogi tuleb teavitada timolooli kasutamisest.

Vikerkesta pigmentatsiooni muutused

Latanoprost võib järk-järgult muuta silma värvi, sest suurendab pruuni pigmendi kogust vikerkestas. Samamoodi nagu latanoprosti sisaldavate silmatilkade puhul, täheldati (fotodel põhinevalt) vikerkesta suurenenud pigmentatsiooni 16…20% kõikidel kuni ühe aasta jooksul latanoprosti/timolooli kombinatsioonpreparaadiga ravitud patsientidel.

Sellist nähtust on sagedamini täheldatud nendel patsientidel, kellel on vikerkestad segavärvilised, nt rohekaspruunid, kollakaspruunid või sinakas/hallikaspruunid. Silma värvuse muutumine on põhjustatud melaniini sisalduse suurenemisest vikerkesta strooma melanotsüütides.

Tüüpiliselt hakkab pruun pigmentatsioon haaratud silmas laienema kontsentriliselt pupilli ümbrusest perifeeria suunas, ent pruunimaks võib muutuda kogu vikerkest või ka teatud osa sellest. Latanoprosti kliinilistes uuringutes on ühtlaselt siniste, hallide, roheliste või pruunide silmadega patsientidel muutusi kaheaastase raviperioodi jooksul tuvastatud harva.

Vikerkesta värvuse muutus kujuneb välja aeglaselt ega pruugi olla mitme kuu või aasta jooksul üldse märgatav. Sellel ei ole täheldatud seost mingite sümptomite ega patoloogiliste muutustega.

Pärast ravi lõppu ei ole täheldatud vikerkesta pruuni pigmentatsiooni edasist intensiivistumist, kuid toimunud värvimuutus võib olla jääv.

Ravim ei mõjuta pigmendilaike ega ka tähne vikerkestal.

Pigmendi kogunemist trabekulaarsesse võrgustikku ja mujale eeskambrisse ei ole täheldatud, kuid patsiente tuleb regulaarselt kontrollida ja sõltuvalt kliinilisest seisundist lõpetada ravi vikerkesta pigmenteerumise süvenemisel.

Enne ravimi määramist tuleb patsiente informeerida, et nende silmavärv võib jäädavalt muutuda. Ühepoolse ravi tulemusena võib kujuneda püsiv heterokroomia.

Silmalau ja ripsmete muutused

Latanoprosti kasutamisel on teatatud silmalaugude naha tumenemisest, mis võib olla pöörduv.

Latanoprost võib põhjustada ripsmete ja siidkarvade muutusi ravitavas silmas; need muutused sisaldavad ripsmete pikkuse, tiheduse, pigmentatsiooni suurenemist ning ripsmete või näokarvade arvu ja ripsmete kasvu suuna muutusi. Ripsmete muutused on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Glaukoom

Latanoprosti kasutamise kohta põletikulise, neovaskulaarse või kroonilise suletudnurga glaukoomi, samuti avatudnurga glaukoomi korral pseudofaakiaga patsientidel ning pigmentglaukoomi korral dokumenteeritud kogemused puuduvad. Latanoprostil ei ole pupillile mingit toimet või on see vähene, kuid suletudnurga glaukoomi ägenemisi ei ole dokumenteeritud.

Seetõttu on soovitatav nende haigusseisundite puhul Fixoposti kasutada ettevaatusega, kuni saadakse rohkem teavet.

Herpeetiline keratiit

Latanoprosti tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud herpeetiline keratiit ja selle ravimi kasutamist tuleb vältida aktiivse herpes simplex-keratiidi juhtudel ja patsientidel, kellel on anamneesis korduv herpeetiline keratiit, mis on spetsiifiliselt seotud prostaglandiini analoogidega.

Makulaarne turse

Latanoprosti kasutamisel on teatatud makula tursest, sh tsüstoidsest makula tursest. Need on peamiselt esinenud eelkõige afaakiaga patsientidel, pseudofaakia ja läätse tagumise kihnu rebendiga patsientidel, või patsientidel, kellel on teadaolevad riskitegurid makula turse tekkeks. Nendel patsientidel tuleb Fixoposti kasutada ettevaatusega.

Abiained

Fixopost sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati (polüoksüülhüdrogeenitud riitsinusõli), mis võib põhjustada nahareaktsioone. Pikaajalised ohutusandmed selle abiaine kohta käesoleval ajal puuduvad.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi koostoimeuuringuid Fixopostiga ei ole läbi viidud.

Kahe prostaglandiini analoogi samaaegsel intraokulaarsel manustamisel on teatatud silmasisese rõhu paradoksaalsetest tõusudest. Seetõttu ei ole kahe või enama prostaglandiini, prostaglandiini analoogi või prostaglandiini derivaadi samaaegne kasutamine soovitatav.

Võib ilmneda aditiivne toime, kui oftalmoloogilisi beeta-adrenoblokaatoreid kasutatakse samal ajal koos suukaudsete kaltsiumikanali blokaatorite, beeta-adrenoblokaatorite, antiarütmikumide (sealhulgas amiodaroon), südameglükosiidide, parasümpatomimeetikumide ja guanetidiiniga.

On teatatud süsteemse beeta-adrenoblokeeriva toime tugevnemisest (nt südame löögisageduse aeglustumine, depressioon) CYP2D6 inhibiitorite (näiteks kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) ja timolooli samaaegsel kasutamisel.

Suukaudselt beeta-adrenoblokaatorit võtval patsiendil võib Fixoposti kasutamine tugevdada silmasisest rõhku langetavat toimet või süsteemset beeta-adrenoblokeerivat toimet. Kahe või enama paikse beeta-adrenoblokaatori kasutamine ei ole soovitatav.

Üksikjuhtudel on oftalmoloogiliste beetablokaatorite manustamisel koos adrenaliiniga (epinefriin) esinenud müdriaasi.

Klonidiinravi äkilisel lõpetamisel beetablokaatorite kasutamise ajal on võimalik hüpertensiivse reaktsiooni teke.

Beeta-adrenoblokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet. Beeta- adrenoblokaatorid võivad varjata hüpoglükeemiale viitavaid nähte ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Latanoprost

Puuduvad piisavad andmed latanoprosti toime kohta raseduse ajal. Loomkatsetes on leitud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on teadmata.

Timolool

Timolooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Timolooli ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge kliinilise vajaduse korral. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõik 4.2.

Epidemioloogilistes uuringutes ei ole beeta-adrenoblokaatorite suukaudsel kasutamisel täheldatud väärarendite esinemist, samas on leitud risk emakasisese kasvu pidurdumiseks. Samuti on vastsündinutel täheldatud beetablokaadi nähte ja sümptomeid (näiteks bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui beeta-adrenoblokaatoreid on emale manustatud kuni sünnituseni. Kui Fixoposti kasutatakse kuni sünnituseni, siis tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.

Järelikult ei tohi Fixoposti raseduse ajal kasutada (vt lõik 5.3).

Imetamine

Beeta-adrenoblokaatorid erituvad rinnapiima. Siiski ei ole timolooli silmatilkades olev terapeutiline annus suure tõenäosusega nii suur, et erituda rinnapiima koguses, mis võiks imikul esile kutsuda beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Soovitusi süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõigust 4.2. Latanoprost ja selle metaboliidid võivad erituda rinnapiima. Seetõttu ei tohi Fixoposti kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Latanoprost ega timolool ei mõjutanud loomkatsetes isas- ega emasloomade fertiilsust.

Toime reaktsioonikiirusele

Silmatilkade kasutamine võib põhjustada mööduvat nägemise hägustumist. Kuni selle möödumiseni ei tohi patsiendid juhtida autot ega töötada masinatega.

Kõrvaltoimed

Enamik latanoprosti kõrvaltoimetest on seotud silmadega. Latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldava säilitusainega referentsravimi olulises uuringu pikendatud faasist saadud andmete kohaselt kujunes 16…20% patsientidest välja vikerkesta pigmentatsioon, mis võib olla jääv. Viis aastat kestnud latanoprosti avatud ohutusuuringus kujunes vikerkesta pigmentatsioon välja 33% patsientidest (vt lõik 4.4). Ravimi teised silmaga seotud kõrvaltoimed on tavaliselt ajutised ja sõltuvad manustamisest. Timolooli manustamisel on kõige tõsisemad kõrvaltoimed süsteemse iseloomuga, need võivad olla bradükardia, rütmihäired, südame paispuudulikkus, bronhospasm ja allergilised reaktsioonid.

Nagu teised paikselt manustatavad silmaravimid, imendub ka timolool süsteemsesse vereringesse. See võib põhjustada samasuguseid kõrvaltoimeid nagu beeta-adrenoblokaatorite süsteemne manustamine. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus paiksel silmasisesel manustamisel on väiksem kui

süsteemsel manustamisel. Alltoodud kõrvaltoimed hõlmavad reaktsioone, mida on täheldatud kõigi oftalmoloogiliste beeta-adrenoblokaatorite ravimite klassi kuuluvate ravimite puhul.

Kliinilistes uuringutes latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldavat säilitusainega referentsravimit saanud patsientidel on teatatud alljärgnevatest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: Kõrvaltoimed uuringutes

Fixoposti üksikutest koostisainetest põhjustatuna on olnud teateid kõrvaltoimetest kas kliinilistes uuringutes, spontaansetes teatistes või kirjanduses.

Latanoprostil on need järgmised:

Tabel 2: Latanoprosti kõrvaltoimed

Timoloolil on need järgmised:

Tabel 3: Timoloolmaleaadi kõrvaltoimed (okulaarne manustamine)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Fixoposti üleannustamise kohta inimestel andmed puuduvad.

Süsteemsed toimed timolooli üleannustamisel on: bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja südameseiskus. Selliste sümptomite tekkel tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Uuringute andmetel ei ole timolool hästi dialüüsitav.

Peale silmaärrituse ja sidekesta hüpereemia ei ole latanoprosti üleannustamisel teada teisi silma või süsteemseid kõrvaltoimeid.

Juhul, kui latanoprosti on kogemata alla neelatud, võib järgnev informatsioon olla kasulik:

Ravi: Maoloputus vajadusel. Sümptomaatiline ravi. Latanoprost metaboliseerub laialdaselt esmase maksapassaaži käigus. Intravenoosne infusioon annuses 3 mikrogrammi/kg tervetel vabatahtlikel ei

põhjustanud mingeid sümptomeid, kuid annus 5,5...10 mikrogrammi/kg põhjustas iiveldust, kõhuvalu, pearinglust, väsimust, kuumahooge ja higistamist. Need nähud olid kerge kuni keskmise tugevusega ja möödusid ilma ravita kuni 4 tunni jooksul pärast infusiooni lõpetamist.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Oftalmoloogias kasutatavad ained, beetablokaatorid, timolooli kombinatsioonid, ATC-kood: S01ED51

Toimemehhanism

Fixopost sisaldab kahte toimeainet, latanoprosti ja timoloolmaleaati.

Ravimi toimeained alandavad silmasisest rõhku erinevate toimemehhanismide abil; toimeainete kombinatsiooni manustamisel alaneb silmasisene rõhk enam kui mõlema toimeaine eraldi manustamisel.

Latanoprost on prostaglandiini F2αlpa analoog, toimib selektiivselt prostanoid FP retseptorite agonistina. Latanoprost vähendab silmasisest rõhku silma vesivedeliku väljavoolu suurendamise kaudu. Peamiseks toimemehhanismiks on uveoskleraalse väljavoolu suurendamine. Lisaks on leitud väljavoolu mahu teatavat suurenemist inimestel (trabekulaarse väljavoolu vastupanu vähenemine). Latanoprost ei avalda märkimisväärset toimet vesivedeliku produktsioonile, veri-vesivedelik barjäärile ega silmasisesele tsirkulatsioonile. Latanoprosti pikaajalisel lokaalsel manustamisel ekstrakapsulaarse läätsekeha ekstraktsiooniga ahvidele ei leitud fluorestseiin-angiograafia käigus toimet reetina veresoontele. Latanoprosti lühiajaline ravi ei põhjustanud inimese silmas fluorestseiini leket tagumisest segmendist pseudofaakia korral.

Timolool on mitteselektiivne beeta-1 ja beeta-2 –adrenoblokaator, millel ei ole olulist sümpatomimeetilist, otseselt müokardi pärssivat ega membraane stabiliseerivat toimet. Timolool langetab silmasisest rõhku vesivedeliku tekke vähendamise teel tsiliaarses epiteelis. Timolooli täpset toimemehhanismi ei ole kindlaks tehtud, tõenäoline on endogeense beetaadrenergilise stimulatsiooni tõttu suurenenud cAMP sünteesi inhibeerimine.

Timoloolil ei ole leitud märkimisväärset toimet veri-vesivedelik barjääri permeaablusele vereseerumi valkude suhtes. Timolool ei ole pikaajalisel kasutamisel avaldanud toimet küülikute silma regionaalsele verevarustusele.

Farmakodünaamilised toimed

Kliiniline efektiivsus

Annustamisuuringutes alandas latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldav säilitusainega referentsravim silmasisest rõhku märkimisväärselt enam kui monoteraapiana 1 kord ööpäevas manustatud latanoprost ja timolool.

Kahes topeltpimedas hästi kontrollitud kliinilises uuringus vaadeldi silmasisese rõhu alanemist 6 kuu vältel, võrreldi latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldava säilitusainega referentsravimi toimet latanoprosti ning timolooli monoteraapiaga patsientidel, kellel silma siserõhk oli 25 mmHg või enam. 2...4-nädalase timolool-ravi järgselt (keskmiselt langes silmasisene rõhk selle aja vältel 5 mmHg) saavutati silmasisese rõhu täiendav alanemine keskmiselt vastavalt 3,1 mmHg latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldavat säilitusainega referentsravimit manustavate patsientide rühmas; 2,0 mmHg latanoprosti-rühmas ja 0,6 mmHg timolooli (manustatuna 2 korda ööpäevas) rühmas.

Kliinilistele uuringutele järgnenud 6 kuud kestnud avatud jätku-uuringu vältel püsis latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldava säilitusainega referentsravimi silmasisest rõhku langetav toime.

Olemasolevad andmed näitavad, et õhtune annustamine võib silmasisese rõhu alandamisel olla efektiivsem kui hommikune manustamine. Kuid enne kui soovitada patsiendil ravimit manustada kas hommikul või õhtul, tuleb arvesse võtta tema eluviisi ja raviga nõustumist.

Tuleb meeles pidada, et fikseeritud kombinatsiooni ebapiisava efektiivsuse puhul on uuringute tulemused näidanud, et timolooli manustamine kaks korda ööpäevas ja latanoprosti fikseerimata kombinatsiooni manustamine üks kord ööpäevas võib ikkagi olla tõhus.

Latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldava säilitusainega referentsravimi toime algab ühe tunni jooksul, maksimaalne toime saabub 6...8 tunni vältel pärast manustamist. Korduva ravi korral kestab latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldava säilitusainega referentsravimi silmasisest rõhku langetav toime manustamise järgselt kuni 24 tundi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Säilitusainevaba Fixoposti võrreldi kolmekuulises randomiseeritud pimeuuringus säilitusainega latanoprost/timolool 50 mikrogrammi/5 mg/ml võrdlusravimiga 242 okulaarse hüpertensiooni või avatudnurga glaukoomiga patsiendil, kellel monoteraapia ei olnud osutunud tõhusaks.

Enne uuringut raviti patsiente kontrollitud olukorras kas võrdlusravimi või geneeriliste ravimitega (fikseeritud kombinatsioon latanoprost/timolool 50 mikrogrammi/5 mg/ml säilitusainega silmatilgad) vähemalt 2 kuud.

Esmane efektiivsuse näitaja oli silmasisese rõhu muutus algväärtuse ja 84. päeva vahel.

Fixoposti kasutamisel oli silmasisese rõhu langus 84. päeval -0,49 mm Hg, mis oli sarnane latanoprost/timolool 50 mikrogrammi/5 mg/ml säilitusainega võrdlusravimiga.

• CI=usaldusvahemik; N=patsientide arv ravigrupis; mITT=MODIFIED INTENTTOTREAT; n=andmetega patsientide arv; SE=standardviga; SD=standardhälve

Selles kolmekuulises uuringus ei ilmnenud seoses Fixopostiga uusi kõrvaltoimeid, välja arvatud need, mis on juba eelnevalt dokumenteeritud BAK-säilitusainega latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldava referentsravimi puhul. Fixopost seostus väiksema arvu subjektiivsete manustamisjärgsete sümptomitega 84. päevaks (silmaärritus/põletustunne/torkimistunne: 20,5% vs. 41,8%, p<0,001; sügelus: 4,9% vs. 13,9%, p=0,010), kui ka väiksema arvu manustamisest sõltumatute subjektiivsete sümptomitega päeva jooksul (ärritus/põletustunne/torkimistunne: 7,4% vs. 12,7 %, p=0,094; sügelus: 1,6% vs. 13,6%, p<0,001), võrreldes referentsravimiga.

Mõnedest süsteemsetest kõrvaltoimetest, mis on timolooli puhul teada, kuid mis ei ilmnenud kliinilistes uuringutes latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldava säilitusainega referentsravimi puhul (vt lõik 4.8), on teatatud teadmata sagedusega: düsgeuusia, arütmia, väsimus.

Farmakokineetilised omadused

Latanoprost

Latanoprost on isopropüülester, ravimi inaktiivne eelvorm, kuid hüdrolüüsudes silma sarvkestas esteraasi toimel latanoprosti happeliseks vormiks, muutub bioloogiliselt aktiivseks.

Eelravim imendub hästi läbi sarvkesta ja kogu ravim, mis siseneb silma vesivedelikku, hüdrolüüsitakse sarvkesta läbimisel.

Inimestel läbi viidud uuringud näitavad, et maksimaalne kontsentratsioon vesivedelikus, ligikaudu 15...30 nanogrammi/ml, saabub keskmiselt kahe tunni jooksul pärast latanoprosti lokaalset manustamist. Latanoprosti lokaalsel manustamisel ahvile toimus jaotumine peamiselt eesmises segmendis, konjunktiivis ja silmalaugudes.

Latanoprosti happelise vormi vereseerumi kliirens on 0,40 l/tunnis/kg kehakaalu kohta. Jaotusruumala on väike - 0,16 l/kg ning vereseerumi poolväärtusaeg on 17 minutit. Lokaalsel manustamisel silma on latanoprosthappe süsteemne biosaadavus 45% ja seonduvus vereseerumi valkudega 87%.

Latanoprosti happeline vorm silmas praktiliselt ei metaboliseeru. Ravimi peamine metabolism toimub maksas. Plasma poolväärtusaeg inimesel on 17 minutit. Peamised metaboliidid, 1,2-dimeer ja 1,2,3,4-tetrameer, ei ole loomkatsetes bioloogilist aktiivsust näidanud või on avaldunud ainult nõrk bioloogiline aktiivsus ja need väljutatakse peamiselt uriiniga.

Timolool

Timolooli maksimaalne kontsentratsioon vesivedelikus saabub ligikaudu 1 tund pärast silmatilkade paikset manustamist. Osa manustatud annusest imendub süsteemsesse vereringesse. Ühe tilga lokaalsel manustamisel kumbagi silma üks kord ööpäevas (300 mikrogrammi/ööpäevas) saabub vereseerumi maksimaalne kontsentratsioon (1 nanogramm/ml) 10...20 minuti jooksul. Timolooli poolväärtusaeg vereseerumis on ligikaudu 6 tundi. Timolool metaboliseeritakse ulatuslikult maksas. Metaboliidid ja väike kogus metaboliseerumata timolooli erituvad uriiniga.

Latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldav säilitusainega referentsravim

Latanoprosti ja timolooli vahel ei ole leitud farmakoloogiliste koostoimete teket, ehkki võrreldes latanoprosti monoteraapiaga tõusis latanoprost/timolooli kombinatsiooni sisaldava säilitusainega referentsravimi manustamise järgselt latanoprosthappe kontsentratsioon vesivedelikus 1...4 tundi pärast ravimi manustamist ligikaudu kahekordseks.

Prekliinilised ohutusandmed

Üksikute koostisosade ohutusprofiil silmale ja süsteemselt on hästi teada. Kõrvaltoimeid silmale ja süsteemseid kõrvaltoimeid ei täheldatud küülikutel, keda raviti paikselt fikseeritud kombinatsiooniga või samaaegselt eraldi manustatavate latanoprosti ja timolooli silmalahustega. Kummagi koostisosa farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei ole näidanud konkreetset ohtu inimestele. Latanoprost ei mõjutanud sarvkesta haavandi paranemist küüliku silmas, kuid timolool pärssis protsessi küüliku ja ahvi silmas, kui seda manustati sagedamini kui üks kord ööpäevas.

Latanoprostil ei ole loomuuringutes leitud mingeid toimeid rottide isas- või emasloomade fertiilsusele ega teratogeenset mõju rottidele ja küülikutele. Rottidel ei täheldatud embrüotoksilist toimet intravenoossel manustamisel kuni 250 mikrogrammi/kg ööpäevas. Siiski põhjustas latanoprost annuses 5 mikrogrammi/kg/ööpäevas (ligikaudu 100 korda suurem kui kliiniline annus) märkimisväärset embrüofetaalset toksilisust, mida iseloomustas hilise resorptsiooni ja abortide esinemissageduse suurenemine ning loodete kaalu vähenemine. Timolool ei avaldanud mõju emas- ja isasloomade fertiilsusele rottidel ega teratogeenset potentsiaali hiirtel, rottidel ja küülikutel.

Okulaarne toksilisus

Fixopost silmatilkade manustamine loomadele silma kaks korda ööpäevas 28 päeva jooksul ei näidanud lokaalset ega süsteemset toksilisust.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat

Sorbitool

Makrogool

Karbomeer

Dinaatriumedetaat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimit teiste ravimitega segada.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast kotikese esmast avamist: üheannuselised konteinerid kasutada 1 kuu jooksul. Pärast üheannuselise konteineri esmast avamist: kasutada kohe ja pärast kasutamist tuleb üheannuseline pakend ära visata.

Veel kasutamata üheannuselisi konteinereid tuleb hoida avatud kotikeses, et kaitsta neid valguse eest.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Üheannuseline konteiner: Hoida kotikeses, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

5 üheannuselist konteinerit (LDPE), mis sisaldavad 0,2 ml silmatilkade lahust, on pakendatud kotikesse (polüetüleen/alumiinium/polüester).

Pakendi suurused on 30 (6x5) või 90 (18x5) üheannuselist konteinerit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoires THEA 12, rue Louis Blériot

63017 Clermont-Ferrand Cedex 2 Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.06.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2018