Febuxostat teva - õhukese polümeerikattega tablett (120mg)
Artikli sisukord
õhukese polümeerikattega tablett (120mg)
Pakendi infoleht: teave patsiendile
Febuxostat Teva, 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Febuxostat Teva, 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid
febuksostaat
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
- Mis ravim on Febuxostat Teva ja milleks seda kasutatakse
- Mida on vaja teada enne Febuxostat Teva võtmist
- Kuidas Febuxostat Teva’t võtta
- Võimalikud kõrvaltoimed
- Kuidas Febuxostat Teva’t säilitada
- Pakendi sisu ja muu teave
- Mis ravim on Febuxostat Teva ja milleks seda kasutatakse
Febuxostat Teva sisaldab toimeainena febuksostaati ja seda kasutatakse podagra raviks, millega kaasneb keemilise aine, kusihappe (uraadi), ülemäära kõrge tase kehas. Mõnel inimesel koguneb kusihape veres ja selle tase võib olla nii kõrge, et see enam ei lahustu. Sellisel juhul võivad moodustuda liigestes ja neerudes ja nende ümbruses uraadikristallid. Need kristallid võivad põhjustada liigese äkilist tugevat valu, punetust, soojust ja turset (mida nimetatakse podagrahooks). Ravimata jäämisel võivad moodustuda liigestes ja nende ümbruses suuremad ladestused, mida nimetatakse podagrasõlmedeks. Need sõlmed võivad kahjustada liigeseid ja luid.
Febuxostat Teva toime seisneb kusihappetaseme alandamises. Kusihappetaseme madalana hoidmiseks võetakse Febuxostat Teva’t üks kord ööpäevas, et peatuks kristallide moodustumine ning aja jooksul sümptomid vähenevad. Kusihappetaseme piisavalt madalana hoidmine piisavalt pika aja jooksul võib ka podagrasõlmi vähendada.
Febuxostat Teva 120 mg kasutatakse ka veres esineva kõrge kusihappesisalduse raviks ja ennetamiseks, mis võib tekkida siis, kui te hakkate saama keemiaravi verevähi raviks. Keemiaravi hävitab vähirakud ja veres suureneb vastavalt kusihappesisaldus, välja arvatud juhul kui ennetatakse kusihappe moodustumist.
Febuxostat Teva on ette nähtud täiskasvanutele.
Mida on vaja teada enne Febuxostat Teva võtmist
Ärge võtke Febuxostat Teva’t:
- kui olete febuksostaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Enne Febuxostat Teva võtmist pidage nõu oma arstiga:
- kui teil on olnud või on olnud südamepuudulikkust või probleeme südamega
- kui teil on praegu või on olnud neeruhaigus ja/või tõsine allergiline reaktsioon allopurinoolile (ravim, mida kasutatakse podagra ravis)
- kui teil on praegu või on olnud maksahaigus või kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testide väärtustes
- kui teil ravitakse LeschiNyhani sündroomi (haruldane pärilik seisund, mille korral kusihappe väärtused veres on liiga kõrged) tulemusena tekkinud kõrget kusihappesisaldust
- kui teil on kilpnäärme häireid.
Kui teil tekib allergiline reaktsioon Febuxostat Teva suhtes, lõpetage selle ravimi võtmine (vt ka lõik 4). Allergilise reaktsiooni võimalikud sümptomid on järgmised:
- lööve, sh rasked vormid (nt villid, sõlmed, sügelevad, ketendavad lööbed), sügelus
- jäsemete ja näo paistetus
- hingamisraskus
- palavik koos suurenenud lümfisõlmedega
- samuti tõsine eluohtlik allergiline seisund koos südameseiskumise ja vereringešokiga. Teie arst võib otsustada ravi Febuxostat Teva’ga jäädavalt lõpetada.
Febuxostat Teva kasutamisel on harva teatatud potentsiaalselt eluohtlikest nahalöövetest (Stevensi- Johnsoni sündroom), mis tekivad kehal algselt punaste märklaua tüüpi täppidena või ümarate laikudena, sageli villiga keskel. Võivad tekkida ka haavandid suus, kõris, ninas, suguelunditel ja konjunktiviit (punased ja paistes silmad). Lööve võib areneda laialt levivaks villiliseks või irduvaks nahaks.
Kui teil tekib febuksostaadi kasutamisel Stevensi-Johnsoni sündroom, ei tohi te ravi febuksostaadiga enam kunagi uuesti alustada. Kui teil tekib lööve või kirjeldatud nahasümptomeid, pöörduge kohe abi saamiseks arsti poole ja öelge talle, et võtate seda ravimit.
Kui teil on hetkel podagrahoog (liigeses äkiline tugev valu, hellus, punetus, soojus ja turse), oodake enne ravi esmast alustamist febuksostaadiga, kuni podagrahoog leevendub.
Mõnel inimesel võivad teatavate kusihappetaset kontrolli all hoidvate ravimite kasutamise alustamisel podagrahood ägeneda. Ägenemisi ei teki kõigil, kuid ägenemine võib tekkida ka febuksostaadi kasutamise ajal ja eriti ravi esimestel nädalatel ja kuudel. Tähtis on jätkata febuksostaadi kasutamist ka ägenemise korral, sest febuksostaat avaldab siiski kusihappetaset alandavat toimet. Aja jooksul tekib podagrahooge harvemini ja need on vähem valulikud, kui jätkate febuksostaadi kasutamist iga päev.
Arst määrab teile sageli ka muid vajalikke ravimeid, mis aitavad ägenemiste sümptomeid (näiteks liigese valu ja turset) ennetada või ravida.
Väga suure kusihappesisaldusega patsientidel (nt vähi vastu keemiaravi saavatel patsientidel) võib ravi kusihappesisaldust vähendavate ravimitega põhjustada ksantiini kuhjumist kuseteedes koos võimalike kivide tekkega, kuigi seda ei ole täheldatud tuumori lüüsi sündroomiga patsientidel, kes saavad ravi febuksostaadiga.
Arst võib paluda teha teil vereanalüüsid, et kontrollida, kas teie maks toimib normaalselt.
Lapsed ja noorukid
Ärge andke seda ravimit alla 18-aastastele lastele, sest ravimi ohutust ja efektiivsust ei ole selles vanuserühmas uuritud.
Muud ravimid ja Febuxostat Teva
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.
Eriti tähtis on rääkida oma arstile või apteekrile, kui te kasutate järgmisi aineid sisaldavaid ravimeid, sest neil võib olla Febuxostat Teva’ga koostoime ja arst võib soovida kaaluda vajalike meetmete kasutamist:
- merkaptopuriin (kasutatakse vähi raviks)
- asatiopriin (kasutatakse immuunvastuse vähendamiseks)
- teofülliin (kasutatakse astma raviks)
Rasedus ja imetamine
Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Ei ole teada, kas febuksostaat võib kahjustada sündimata last. Febuksostaati ei tohi raseduse ajal kasutada. Ei ole teada, kas febuksostaat võib erituda inimese rinnapiima. Febuksostaati ei tohi kasutada, kui te imetate või kavatsete imetada last.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Peate olema teadlik, et teil võib tekkida ravi ajal pearinglus, unisus, hägune nägemine ja tuimus või kipitustunne ning sellisel juhul te ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid.
Febuxostat Teva sisaldab laktoosi
Febuxostat Teva sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkrut). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.
Kuidas Febuxostat Teva’t võtta
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Podagra
Febuxostat Teva’t turustatakse kas 80 mg või 120 mg õhukese polümeerikattega tabletina. Arst otsustab, milline on teile kõige sobivam ravimi tugevus.
Tavaline annus on üks tablett ööpäevas.
Jätkake Febuxostat Teva võtmist iga päev ka sel juhul, kui teil podagra ägenemist või -hoogusid ei ole.
Suure kusihappesisalduse ennetamine ja ravi vähivastast keemiaravi saavatel patsientidel
Tavaline annus on üks 120 mg õhukese polümeerikattega tablett päevas.
Hakake Febuxostat Teva’t võtma kaks päeva enne keemiaravi ja jätkake selle võtmist vastavalt oma arsti soovitustele. Tavaliselt on ravi lühiajaline.
Manustamisviis
Febuxostat Teva’t võetakse suukaudselt.
Tabletid võib võtta koos toiduga või ilma.
Kui te võtate Febuxostat Teva’t rohkem kui ette nähtud
Juhusliku üleannustamise korral küsige nõu arstilt või pöörduge lähimasse erakorralise meditsiini osakonda.
Kui te unustate Febuxostat Teva’t võtta
Kui teil jäi Febuxostat Teva annus võtmata, siis võtke see niipea, kui see meenub, välja arvatud juhul kui on juba peaaegu aeg võtta järgmine annus. Sel juhul jätke vahelejäänud annus võtmata ja võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Febuxostat Teva võtmise
Ärge katkestage Febuxostat Teva kasutamist ilma arstiga nõu pidamata, isegi kui te ennast paremini tunnete. Kui katkestate Febuxostat Teva kasutamise, võib kusihappetase hakata tõusma ja sümptomid võivad süveneda, kuna uraadikristalle tekib liigestes, neerudes ja nende ümber juurde.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Lõpetage selle ravimi kasutamine ja võtke kohe ühendust oma arstiga või minge lähimasse erakorralise meditsiini osakonda, kui tekivad järgmised harva esinevad (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st) kõrvaltoimed, kuna nendele võib järgneda tõsine allergiline reaktsioon:
- anafülaktilised reaktsioonid, ravimi ülitundlikkus (vt ka lõik 2 “Hoiatused ja ettevaatusabinõud”)
- potentsiaalselt ohtlikud nahalööbed, mida iseloomustavad villide teke ja naha mahakoorumine kehapindadelt, kehaõõnsustest nagu suu ja suguelundid, valulikud haavandid suus ja/või suguelunditel koos palaviku, kurguvalu ja väsimusega (StevensiJohnsoni sündroom/toksiline epidermise nekrolüüs) või suurenenud lümfisõlmed, maksa suurenemine, hepatiit (kuni maksapuudulikkuseni), vere valgeliblede arvu tõus (reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega – DRESS) (vt lõik 2)
- kogu kehal esinevad nahalööbed
Sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):
- kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides
- kõhulahtisus
- peavalu
- nahalööve (sh erinevat tüüpi nahareaktsioonid, palun vt allpool lõigud „aegajalt“ ja „harv“)
- iiveldus
- podagrasümptomite tugevnemine
- paikne paistetus vedeliku peetumise tõttu kudedes (turse)
Alljärgnevalt on loetletud teised kõrvaltoimed, mida eespool ei ole mainitud.
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):
- söögiisu vähenemine, veresuhkru taseme muutus (diabeet), mille sümptomiks võib olla ülemäärane janu, vere rasvasisalduse tõus, kehakaalu tõus
- suguiha kadumine
- unehäired, unisus
- pearinglus, tuimus, kipitustunne, vähenenud või muutunud tundlikkus (hüpoesteesia, hemiparees või paresteesia), muutunud või vähenenud maitsetundlikkus (hüposmia)
- EKG kõrvalekalded, ebaregulaarne või kiire pulss, südamepekslemine
- kuumahood või õhetus (nt näo või kaela punetus), vererõhu tõus, verejooks (hemorraagia, seda on täheldatud ainult verehäirete korral keemiaravi saavatel patsientidel)
- köha, hingeldus, ebamugavus või valu rinnus, põletik ninakäigus ja/või kõris (ülemiste hingamisteede infektsioon), bronhiit
- suukuivus, kõhuvalu/ebamugavustunne kõhus või kõhupuhitus, kõrvetised/seedehäire, kõhukinnisus, sagenenud roojamine, oksendamine, maovaevused
- kihelus, nõgestõbi, nahapõletik, naha värvimuutus, väikesed punakad või lillakad täpid nahal, väikesed lamedad punased täpid nahal, lamedad punased laigud nahal, mis on kaetud väikeste muhkudega, lööve, nahapiirkonnad, mis on kaetud punaste täppidega, muud liiki nahaseisundid
- lihaskrambid, lihaste nõrkus, lihaste/liigeste valud, bursiit või artriit (liigesepõletik, millega tavaliselt kaasneb valu, turse ja/või jäikus), valu jäsemetes, seljavalu, lihasspasm
- veri uriinis, tavalisest sagedasem urineerimine, uriinianalüüside kõrvalekalded (uriinis valgusisalduse tõus), neerufunktsiooni langus
- väsimus, valu rinnus, ebamugavustunne rinnus
- sapikivid sapipõies või sapiteedes (kolelitiaas)
- kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) taseme tõus
- muutused vere keemilises koostises, vererakkude või trombotsüütide arvus (vereanalüüside kõrvalekalded)
- neerukivid
- erektsioonihäired
Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st):
- lihaste kahjustus, seisund, mis harvadel juhtudel võib olla tõsine. See võib põhjustada lihaste probleeme. Eeskätt juhul kui te samal ajal tunnete end haigena või teil on kõrge palavik, siis võib selle põhjuseks olla ebanormaalne lihaskoe lagunemine. Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui te tunnete lihaste valu, tundlikkust või nõrkust
- naha sügavamate kihtide tõsine paistetus, eriti huulte, silmade, suguelundite, käte, jalgade või keele piirkonnas, koos võimaliku kiiresti tekkiva hingamisraskusega
- kõrge palavik koos leetritaolise lööbega, suurenenud lümfisõlmed, maksa suurenemine, hepatiit (kuni maksapuudulikkuseni), suurenenud vere valgeliblede arv (leukotsütoos koos eosinofiiliaga või ilma)
- nahapunetus (erüteem), erinevat tüüpi lööbed (nt sügelev, valgete täppidega, villidega, mädaste villidega, naha mahakoorumisega, leetritaoline lööve), laialt levinud punetus, nekroos ja bulloosne epidermise ja limaskesta eraldumine, mille tagajärjeks on naha irdumine ja võimalik sepsis (StevensiJohnsoni sündroom ja toksiline epidermise nekrolüüs)
- närvilisus
- janutunne
- helin kõrvus
- hägune nägemine, nägemise muutused
- juuste väljalangemine
- suu haavandumine
- pankreatiit: sagedased sümptomid on kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine
- suurenenud higistamine
- kehakaalu vähenemine, suurenenud söögiisu, kontrollimatu söögiisu kadumine (anoreksia)
- lihaste ja/või liigeste jäikus
- ebanormaalselt madal vererakkude arv (valged või punased vererakud)
- tungiv urineerimisvajadus
- uriinihulga muutused või vähenemine neerupõletiku tõttu (tubulaarne interstitsiaalne nefriit)
- maksapõletik (hepatiit)
- naha kollasus (ikterus)
- maksakahjustus
- suurenenud kreatiinfosfokinaasi tase veres (lihaskahjustuse näitaja)
Kõrvaltoimetest teavitamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
Kuidas Febuxostat Teva’t säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „Kõlblik kuni:/EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Pudelid:
Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
Pakendi sisu ja muu teave
Mida Febuxostat Teva sisaldab
- Toimeaine on febuksostaat.
Febuxostat Teva 80 mg: üks tablett sisaldab 80 mg febuksostaati (febuksostaathemihüdraadina). Febuxostat Teva 120 mg: üks tablett sisaldab 120 mg febuksostaati (febuksostaathemihüdraadina).
- Teised koostisosad on:
Tableti tuum: mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, hüdroksüpropüültselluloos, naatriumkroskarmelloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.
Tableti kate: polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171), makrogool 3350, talk, kollane raudoksiid (E172).
Kuidas Febuxostat Teva välja näeb ja pakendi sisu
Febuxostat Teva õhukese polümeerikattega tabletid on kollased kaksikkumerad kapslikujulised tabletid.
80 mg õhukese polümeerikattega tableti ühel küljel on märgistus „80“ ja teisel küljel on „A275“. Tableti mõõdud on 16 mm x 7 mm.
120 mg õhukese polümeerikattega tableti ühel küljel on märgistus „120“ ja teisel küljel on „A265“. Tableti mõõdud on 19 mm x 8,2 mm.
Pakendid
PVC/PVDC//alumiinium blistrid PVC/PCTFE/PVC//alumiinium blistrid HDPE pudelid
Pakendis 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 20, 28, 28 x 1, 30 x 1, 42, 42 x 1, 56, 56 x 1, 84, 84 x 1, 98, 98 x 1, 120, 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõiki pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja
Teva B.V.
Swensweg 5
Haarlem 2031GA
Holland
Tootjad
Actavis Ltd
BLB015-016 Bulebel Industrial Estate
Zejtun ZTN3000
Malta
Teva Gyógyszergyár Zrt
Pallagi út 13
Debrecen 4042
Ungari
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Strasse 3, Blaubeuren
Baden-Wuerttemberg 89143
Saksamaa
Teva Pharma, SLU
C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica
Zaragoza 50016
Hispaania
PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)
Prilaz baruna Filipovića 25
Zagreb 10000
Horvaatia
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal
Hallivanamehe 4 11317 Tallinn Tel: +372 6610801
Infoleht on viimati uuendatud juulis 2018.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Febuxostat Teva, 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Febuxostat Teva, 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
80 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80,00 mg febuksostaati (febuksostaathemihüdraadina).
Teadaolevat toimet omav abiaine:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 107,09 mg laktoosi (monohüdraadina).
120 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120,00 mg febuksostaati (febuksostaathemihüdraadina).
INN. Febuxostatum.
Teadaolevat toimet omav abiaine:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160,63 mg laktoosi (monohüdraadina).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
80 mg: Kollased kaksikkumerad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „A275“ ja teisel küljel on „80“. Tableti mõõdud on 16 mm x 7 mm.
120 mg: Kollased kaksikkumerad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „A265“ ja teisel küljel on „120“. Tableti mõõdud on 19 mm x 8,2 mm.
KLIINILISED ANDMED
Näidustused
Kroonilise hüperurikeemia ravi seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sh varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra).
120 mg
Hüperurikeemia ennetamine ja ravi täiskasvanud patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esineb mõõdukas kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi risk.
Febuksostaat on näidustatud täiskasvanutele.
Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Podagra: Febuxostat Teva soovitatav suukaudne annus on 80 mg üks kord ööpäevas toidukordadest sõltumatult. Kui seerumi kusihappesisaldus on 2…4 nädala möödumisel > 6 mg/dl (357 µmol/l), võib kaaluda Febuxostat Teva kasutamist 120 mg üks kord ööpäevas.
Kuna Febuxostat Teva toimib piisavalt kiiresti, võib 2 nädala möödumisel teha uue seerumi kusihappesisalduse analüüsi. Ravi eesmärk on viia seerumi kusihappetase alla 6 mg/dl (357 µmol/l) ja hoida seda sellel tasemel.
Podagra ägenemise ennetamiseks on soovitatav jätkata ravi vähemalt 6 kuud (vt lõik 4.4).
120 mg
Tuumori lüüsi sündroom: Febuxostat Teva soovitatav suukaudne annus on 120 mg üks kord ööpäevas, sõltumata söögiaegadest.
Ravi Febuxostat Teva’ga tuleb alustada enne tsütotoksilist ravi ja jätkata vähemalt 7 päeva, kuid vastavalt kemoteraapia kestusele võib ravi sõltuvalt kliinilisest otsusest pikendada 9 päevani.
Eakad
Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus
Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole täielikult hinnatud (vt lõik 5.2).
Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Maksakahjustus
Febuksostaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C) ei ole uuritud.
Podagra: soovitatav annus kerge maksakahjustusega patsientidele on 80 mg. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi kohta on vähe andmeid.
120 mg
Tuumori lüüsi sündroom: III faasi uuringust (FLORENCE) jäeti välja ainult raske maksapuudulikkusega isikud. Põhinedes maksafunktsioonile, ei vajanud kaasatud patsiendid annuse kohandamist.
Lapsed
Febuksostaadi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis Suukaudne
Febuxostat Teva’t võetakse suu kaudu ja seda võib võtta koos söögiga või ilma.
Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt ka lõik 4.8).
Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Südame-veresoonkonna häired Kroonilise hüperurikeemia ravi
Südame isheemiatõvega või kongestiivse südamepuudulikkusega patsientide raviks ei ole soovitatav febuksostaati kasutada.
Uurijate teatatud kardiovaskulaarsete APTC juhtude arv (defineeritud tulemusnäitajad Anti Platelet Trialists Collaboration – APTC sh kardiovaskulaarne suremus, mitte-fataalne müokardi infarkt, mittefataalne insult) leiti olevat arvuliselt suurem febuksostaadi kogugrupist võrreldes allopurinooli grupiga APEX ja FACT uuringutes (1,3 vs. 0,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta), aga mitte CONFIRMS uuringus (vt lõik 5.1 uuringute detailsete andmete kohta). Kombineeritud III faasi uuringutes (uuringud APEX, FACT ja CONFIRMS) uurijate teatatud kardiovaskulaarsete APTC juhtude arv oli 0,7 vs. 0,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Pikaajalistes jätku-uuringutes oli uurijate teatatud APTC juhtude arv 1,2 ja 0,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta vastavalt febuksostaadi ja allopurinooli korral. Need erinevused ei olnud statistiliselt olulised ja põhjuslikku seost febuksostaadiga ei leitud. Neil patsientidel tuvastati riskiteguritena ateroskleroosi ja/või müokardiinfarkti või kongestiivse südamepuudulikkuse esinemine anamneesis.
120 mg
Hüperurikeemia ennetamine ja ravi TLS riskiga patsientidel
Keskmise kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi riskiga patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ning keda ravitakse febuksostaadiga, tuleb vastavalt kliinilisele vajadusele jälgida südametegevust.
Allergia/ülitundlikkus ravimi suhtes
Turuletulekujärgselt on harva teatatud tõsistest allergilistest/ülitundlikkusreaktsioonidest, sh eluohtlikust Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermise nekrolüüsist ja ägedast anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Enamjaolt esinesid need juhud esimese kuu jooksul, mil saadi ravi febuksostaadiga. Mõnedel, kuid mitte kõigil nendest patsientidest teatati neerukahjustusest ja/või eelnevast ülitundlikkusest allopurinooli suhtes. Mõnel juhul olid rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh ravimist tingitud eosinofiilia ja süsteemsed sümptomid (DRESS sündroom), seotud palaviku, vere, neerude või maksa haaratusega.
Patsiente tuleb teavitada allergiliste/ülitundlikkusreaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Tõsise allergilise/ülitundlikkusreaktsiooni (sh Stevensi-Johnsoni sündroom) tekkimisel tuleb ravi febuksostaadiga kohe lõpetada, kuna kiiremat ravimi lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud allergiline/ülitundlikkusreaktsioon (sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja äge anafülaktiline reaktsioon/šokk), ei tohi febuksostaati sellele patsiendile enam kunagi anda.
Ägedad podagrahood (podagra ägenemine)
Esmakordset ravi febuksostaadiga võib alustada alles pärast ägeda podagrahoo täielikku möödumist. Ravi algul võib esineda podagra ägenemist, kuna muutused seerumi kusihappetasemes mobiliseerivad kudedes ladestunud uraati (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ravi alustamisel febuksostaadiga on soovitatav kasutada vähemalt 6 kuu jooksul ägenemise ennetamiseks mittesteroidset põletikuvastast ravimit või kolhitsiini (vt lõik 4.2).
Kui podagra ägeneb ravi ajal febuksostaadiga, ei tohi ravi katkestada. Patsiendil tuleb samal ajal podagra ägenemist individuaalselt ravida. Pidev ravi febuksostaadiga vähendab podagrahoogude sagedust ja intensiivsust.
Ksantiini ladestumine
Patsientidel, kellel on uraadi moodustumise määr tunduvalt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse ja selle ravi korral, Leschi-Nyhani sündroomi korral), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis tõusta harvadel juhtudel nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma.
120 mg
Seda ei ole febuksostaadiga täheldatud pöördelise tähtsusega uuringutes tuumori lüüsi sündroomi korral. Kuna febuksostaadiga kogemused puuduvad, ei ole seda ravimit soovitatav Leschi-Nyhani sündroomiga patsientidel kasutada.
Merkaptopuriin/asatiopriin
Febuksostaati ei soovitata kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal merkaptopuriini/asatiopriiniga. Kui seda kombinatsiooni ei saa vältida, tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Võimalike hematoloogiliste toimete vältimiseks on soovitatav vähendada merkaptopuriini või asatiopriini annust (vt lõik 4.5).
Siiratud elunditega patsiendid
Kuna siiratud elunditega patsientidel kasutamise kogemus puudub, ei soovitata febuksostaati neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.1).
Teofülliin
80 mg febuksostaadi ja üksikannusena 400 mg teofülliini samaaegne manustamine tervetele inimestele ei näidanud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid (vt lõik 4.5). Febuksostaati annuses 80 mg võib kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal teofülliiniga, ilma et see suurendaks teofülliini plasmataset. Febuksostaadi annuse 120 mg kohta andmed puuduvad.
Maksahäired
Kombineeritud III faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni häireid. Enne ravi alustamist febuksostaadiga ja edaspidi perioodiliselt, lähtudes kliinilisest otsusest, on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüse (vt lõik 5.1).
Kilpnäärmehäired
Pikaajalistes avatud jätku-uuringutes pikaajalist ravi febuksostaadiga saavatel patsientidel (5,5%) täheldati TSH-väärtuste tõusu (> 5,5 µIU/ml). Febuksostaadi kasutamisel patsientidel, kellel on kilpnäärme funktsioonis muutusi, peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.1).
Laktoos
Febuxostat Teva sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Merkaptopuriin/asatiopriin
Febuksostaadi ksantiinoksüdaasi (XO) inhibeerimisele avalduva toimemehhanismi tõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Febuksostaadi XO-i inhibeeriv toime võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni ja toksilisust (vt lõik 4.4). Koostoime uuringuid ravimitega, mis metaboliseeritakse XO poolt, pole läbi viidud.
Febuksostaadi ja tsütotoksilise keemiaravi koostoimet ei ole uuritud.
80 mg: Febuksostaadi ohutuse kohta tsütotoksilise ravi ajal andmed puuduvad.
120 mg: Tuumori lüüsi sündroomi pöördelise tähtsusega uuringus manustati 120 mg febuksostaati ööpäevas patsientidele, kellel kasutati erinevaid kemoteraapia raviskeeme, sealhulgas monoklonaalseid antikehi. Samas ei uuritud selles uuringus ravim-ravim ja ravim-haigus interaktsioone. Seetõttu ei saa välistada võimalikke koostoimeid teiste samaaegselt manustatavate tsütotoksiliste ravimitega.
Rosiglitasoon/CYP2C8
In vitro uuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus tervetele inimestele manustati samaaegselt 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas koos ühekordse 4 mg suukaudse rosiglitasooniga, puudus toime rosiglitasooni farmakokineetikale ja selle metaboliidile N-desmetüülrosiglitasoonile, mis viitab sellele, et febuksostaat ei ole CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seega, febuksostaadi ja rosiglitasooni või muu CYP2C8 substraadi samaaegne manustamine ei nõua tõenäoliselt nende ravimite annuse kohandamist.
Teofülliin
Febuksostaadiga on läbiviidud koostoime uuring tervetel inimestel, et hinnata, kas XO inhibeerimine võib põhjustada tsirkuleeriva teofülliinitaseme tõusu, nagu on näidatud teiste XO inhibiitorite kasutamisel. Uuringu tulemused näitasid, et 80 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas manustamisel koos 400 mg teofülliini üksikannusega puudub toime teofülliini farmakokineetikale või ohutusele. Seega üks kord ööpäevas 80 mg febuksostaadi ja teofülliini samaaegne kasutamine ei vaja erilist ettevaatust. Andmed 120 mg febuksostaadi kohta puuduvad.
Naprokseen ja teised glükuronidatsiooni inhibiitorid
Febuksostaadi metabolism sõltub uridiini glükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümidest. Glükuronidatsiooni inhibeerivad ravimid, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja probenetsiid, võivad teoreetiliselt mõjutada febuksostaadi eliminatsiooni. Tervetel uuringus osalejatel kaasnes febuksostaadi ja naprokseeni 250 mg kaks korda ööpäevas samaaegse kasutamisega kokkupuute suurenemine febuksostaadiga (CMAX 28%, AUC 41% ja t1/2 26%). Kliinilistes uuringutes ei seostatud naprokseeni ega teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite/Cox-2 inhibiitorite kasutamist kõrvaltoimete kliiniliselt olulise sagenemisega.
Febuksostaati võib manustada koos naprokseeniga, ilma et febuksostaadi või naprokseeni annust oleks vaja kohandada.
Glükuronidatsiooni indutseerivad ained
Tugevad UGT ensüümide indutseerijad võivad põhjustada febuksostaadi metabolismi suurenemist ja efektiivsuse vähenemist. Seepärast on soovitatav 1…2 nädala jooksul pärast ravi alustamist tugeva glükuronidatsiooni indutseeriva ainega jälgida seerumi kusihappetaset. Samas võib ravi katkestamine indutseeriva ainega suurendada febuksostaadi tasemeid vereplasmas.
Kolhitsiin/indometatsiin/hüdroklorotiasiid/varfariin
Febuksostaati võib manustada koos kolhitsiini või indometatsiiniga, ilma et febuksostaadi või samaaegselt manustatava toimeaine annust oleks vaja kohandada.
Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga.
Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel varfariiniga. Febuksostaadi (80 mg või 120 mg üks kord ööpäevas) ja varfariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju varfariini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Samuti ei mõjutanud samaaegne febuksostaadi kasutamine INR ja VII hüübimisfaktori aktiivsust.
Desipramiin/CYP2D6 substraadid
Febuksostaat osutus nõrgaks CYP2D6 inhibiitoriks in vitro. Uuringus tervete uuringus osalejatega suurenes 120 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas manustamise tulemusena desipramiini kui CYP2D6 substraadi kõveraalune pindala keskmiselt 22% võrra, mis näitab febuksostaadi potentsiaalselt nõrka inhibeerivat toimet CYP2D6 ensüümile in vivo. Seega ei ole eelduste kohaselt vaja febuksostaadi manustamisel koos teiste CYP2D6 substraatidega nende ühendite annuseid kohandada.
Antatsiidid
On tõestatud, et magneesiumvesinikkloriidi ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi samaaegne kasutamine aeglustab febuksostaadi imendumist (ligikaudu 1 tunni võrra) ja põhjustab CMAX vähenemist 32% võrra, kuid kõveraaluses pindalas olulist muutust ei täheldatud. Seepärast võib febuksostaati manustada antatsiidide kasutamisest sõltumatult.
Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Väga piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita febuksostaadi kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Febuksostaati ei tohi kasutada raseduse ajal.
Imetamine
Ei ole teada, kas febuksostaat eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on see toimeaine eritunud rinnapiima ja kahjustanud imetatavate poegade arengut. Ohtu imikule ei saa välistada. Imetamise ajal ei tohi febuksostaati kasutada.
Fertiilsus
Loomadel läbiviidud reproduktsiooni uuringutes annusega 48 mg/kg/ööpäevas ei täheldatud annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3). Febuksostaadi toime inimese viljakusele on teadmata.
Toime reaktsioonikiirusele
Febuksostaadi kasutamisel on esinenud selliseid kõrvaltoimeid nagu unisus, pearinglus, paresteesia ja hägune nägemine.
Patsiendid peavad olema auto juhtimisel, masinate kasutamisel või ohtlikes tegevustes osalemisel ettevaatlikud, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et febuksostaat nende sooritusvõimet ei kahjusta.
Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Podagraga patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes
(4072 patsienti ravitud annuses vähemalt 10 mg kuni 300 mg) ja turuletulekujärgsetes uuringutes podagra hood, maksafunktsiooni kõrvalekalded, diarröa, iiveldus, peavalu, lööve ja turse. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega. Turuletulekujärgselt on teatatud ka harvadest tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadile, millest mõni on seotud süsteemsete sümptomitega.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Allpool on loetletud sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja harva (≥ 1/10 000 kuni <1/1000) febuksostaadiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed.
120 mg
Esinemissagedused põhinevad podagraga patsientide uuringutel ja turuletulekujärgsel kogemusel.
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Kõrvaltoimed kombineeritud III faasi pikaajalistes jätku-uuringutes ja turuletulekujärgsed andmed podagraga patsientidel.
Vere ja lümfisüsteemi häired | Harv |
| Pantsütopeenia, trombotsütopeenia, |
| agranulotsütoos* |
Immuunsüsteemi häired | Harv |
| Anafülaktiline reaktsioon*, ülitundlikkus |
| ravimile* |
Endokriinsüsteemi häired | Aeg-ajalt |
| Tõusnud kilpnääret stimuleeriva hormooni |
| sisaldus veres |
Silma kahjustused | Harv |
| Hägune nägemine |
Ainevahetus- ja toitumishäired | Sage*** |
| Podagrahood |
| Aeg-ajalt |
| Suhkurtõbi, hüperlipideemia, söögiisu |
| vähenemine, kehakaalu tõus |
| Harv |
| Kehakaalu vähenemine, söögiisu suurenemine, |
| anoreksia |
Psühhiaatrilised häired | Aeg-ajalt |
| Libiido langus, unetus |
| Harv |
| Närvilisus |
Närvisüsteemi häired | Sage |
| Peavalu |
| Aeg-ajalt |
| Pearinglus, paresteesia, hemiparees, unisus, |
| maitsemuutus, hüpoesteesia, hüposmia |
Kõrva ja labürindi kahjustused | Harv |
| Tinnitus |
Südame häired | Aeg-ajalt |
| Atriaalne fibrillatsioon, südamepekslemine, |
| häired EKGs |
| 120 mg |
| Hisi kimbu vasaku sääre blokaad (vt lõik tuumori |
| lüüsi sündroom), siinustahhükardia (vt lõik |
| „Tuumori lüüsi sündroom“) |
Vaskulaarsed häired | Aeg-ajalt |
| Hüpertensioon, õhetus, kuumahood |
| 120 mg |
| Hemorraagia (vt lõik „Tuumori lüüsi sündroom“) |
Hingamisteede häired | Aeg-ajalt |
| Düspnoe, bronhiit, ülemiste hingamisteede |
| infektsioonid, köha |
Seedetrakti häired | Sage |
| Diarröa**, iiveldus |
| Aeg-ajalt |
| Kõhuvalu, pingetunne kõhus, gastroösofageaalne |
| reflukshaigus, oksendamine, suukuivus, |
| düspepsia, kõhukinnisus, sage roojamine, |
| kõhupuhitus, ebamugavustunne seedetraktis |
| Harv |
| Pankreatiit, haavandid suus |
Maksa ja sapiteede häired | Sage |
| Kõrvalekaldes maksafunktsiooni |
| testitulemustes** |
| Aeg-ajalt |
| Kolelitiaas |
| Harv |
| Hepatiit, kollasus*, maksakahjustus* |
Naha ja nahaaluskoe kahjustused | Sage |
| Nahalööve (sealhulgas erinevat tüüpi lööve, |
| millest on teatatud vähem sageli, vt allpool) |
| Aeg-ajalt |
| Dermatiit, nõgestõbi, kihelus, naha värvuse |
| muutus, naha haavandid, petehhia, makuloosne |
| lööve, makulo-papuloosne lööve, papuloosne |
| lööve |
| Harv |
| Toksiline epidermise nekrolüüs*, Stevensi- |
| Johnsoni sündroom*, angioödeem*, reaktsioon |
| ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete |
| sümptomitega*, generaliseerunud lööve |
| (tõsine)*, erüteem, eksfoliatiivne lööve, |
| follikulaarne lööve, vesikulaarne lööve, |
| pustuloosne lööve, pruriitiline lööve*, |
| erütematoosne lööve, morbilliformne lööve, |
| alopeetsia, hüperhidroos |
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused | Aeg-ajalt |
| Artralgia, artriit, müalgia, lihas-skeleti valu, |
| lihasnõrkus, lihasspasm, lihasjäikus, bursiit |
| Harv |
| Rabdomüolüüs*, liigesjäikus, lihas-skeleti jäikus |
Neerude ja kuseteede häired | Aeg-ajalt |
| Neerupuudulikkus, nefrolitiaas, hematuuria, |
| pollakisuuria, proteinuuria |
| Harv |
| Tubulointerstitsiaalne nefriit*, tungiv vajadus |
| urineerida |
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired | Aeg-ajalt |
| Erektsioonihäired |
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid | Sage |
| Ödeem |
| Aeg-ajalt |
| Väsimus, valu rinnus, ebamugavustunne rinnus |
| Harv |
| Janu |
Uuringud | Aeg-ajalt |
| Vere amülaasitaseme tõus, trombotsüütide arvu |
| kasv, leukotsüütide arvu vähenemine, |
| lümfotsüütide arvu vähenemine, vere |
| kreatiniinitaseme tõus, hemoglobiinitaseme |
| langus, vere uureataseme tõus, vere |
| trigütseriididetaseme tõus, vere |
| kolesteroolitaseme tõus, hematokriti vähenemine, |
| vere laktaatdehüdrogenaasi tõus, vere |
| kaaliumisisalduse suurenemine |
| Harv |
| Vere glükoosisisalduse suurenemine, aktiveeritud |
| osalise tromboplastiiniaja pikenemine, |
| punavererakkude vähenemine, vere aluselise |
| fosfataasi suurenemine, vere kreatiinfosfokinaasi |
| suurenemine* |
* Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed |
|
- **Ravist tingitud mittenakkuslikku diarröad ja kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides esines kombineeritud III faasi uuringutes sagedamini patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kolhitsiini
- ***Vt lõik 5.1 podagrahoogude juhud erinevates III faasi randomiseeritud kontrollitud uuringutes.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Turuletulekujärgselt on harva teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadile, teiste hulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermise nekrolüüsist ja anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermise nekrolüüsi iseloomustab progressiivne nahalööve koos villide ja limaskesta haavanditega ning silmaärritusega. Ülitundlikkusreaktsioone febuksostaadile võib seostada järgmiste sümptomitega: nahareaktsioonid, mida iseloomustab infiltreerunud makulopapuloosne eruptsioon, generaliseerunud või eksfoliatiivne lööve, samuti naha haavandid, näo turse, palavik, hematoloogilised kõrvalekalded nagu trombotsütopeenia ja eosinofiilia ning ühe või mitme organi kaasatus (maks või neerud, sh tubulaarinterstitsiaalne nefriit) (vt lõik 4.4).
Podagrahood tekkisid tavaliselt peatselt peale ravi alustamist ja esimeste ravikuude jooksul. Seejärel podagrahoogude sagedus vastavalt aja möödumisele vähenes. Soovitatav on podagrahoogude profülaktika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
120 mg
Tuumori lüüsi sündroom
Ohutusprofiili kokkuvõte
Pöördelise tähtsusega randomiseeritud topeltpimedas III faasi uuringus FLORENCE (FLO-01), milles võrreldi febuksostaati allopurinooliga (346 patsienti, kes said kemoteraapiat hematoloogiliste
pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esines keskmine kuni kõrge risk TLS-i tekkeks), esines kõrvaltoimeid ainult 22 patsiendil (6,4%), täpsemalt 11 patsiendil (6,4%) mõlemas ravirühmas. Suurem enamus kõrvaltoimetest olid kas kerge või mõõduka raskusastmega.
Üldiselt ei toonud FLORENCE uuring lisaks eelnevale kogemusele febuksostaadiga podagra ravis välja ühtegi täpsemat ohutusprobleemi, välja arvatud järgmised kolm kõrvaltoimet (loetletud ülalpool tabelis 1).
Südame häired:
Aeg-ajalt: Hisi kimbu vasaku sääre blokaad, siinustahhükardia
Vaskulaarsed häired:
Aeg-ajalt: hemorraagia
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.
Üleannustamine
Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased preparaadid, kusihappe moodustumist inhibeerivad preparaadid, ATC-kood: M04AA03
Toimemehhanism
Kusihape on inimorganismis puriinide metabolismi lõppsaadus ning tekib kaskaadis hüpoksantiin → ksantiin → kusihape. Mõlemat sammu eelmainitud muundumisprotsessides katalüüsib ksantiinoksüdaas (XO). Febuksostaat on 2-arüültiasooli derivaat, mille ravitoime saavutatakse seerumi kusihappetaseme alandamise teel XO selektiivse inhibeerimise kaudu. Febuksostaat on tugev selektiivne XO inhibiitor (NP-SIXO), mis ei ole puriin ning mis in vitro inhibeerib Ki-väärtust vähem kui ühe nanomooli võrra. On tõestatud, et febuksostaat inhibeerib tugevalt nii XO oksüdeeritud kui ka redutseeritud vormi. Raviks kasutatavatel kontsentratsioonidel ei inhibeeri febuksostaat teisi puriinide või pürimidiini metabolismis osalevaid ensüüme, nimelt guaniindeaminaasi, hüpoksantiinguaniinfosforibosüültransferaasi, orotaatfosforibosüültransferaasi, orotidiinmonofosfaat- dekarboksülaasi ega puriin-nukleosiid-fosforülaasi.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Podagra
Febuksostaadi efektiivsust tõestati kolmes III faasi pöördelise tähtsusega uuringus (kaks pöördelise tähtsusega uuringut APEX ja FACT ja lisaks allkirjeldatud CONFIRMS), mis viidi läbi
4101 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga. Igas pöördelises III faasi uuringus alandas ja säilitas febuksostaat seerumi kusihappetasemeid paremini kui allopurinool. APEX ja FACT uuringutes oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel olid seerumi kusihappetasemed
3 viimasel kuul < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). III faasi lisauuringus CONFIRMS, mille tulemused said teatavaks pärast febuksostaadi müügiloa väljastamist, oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel seerumi kusihappe tasemed olid viimasel visiidil < 6,0 mg/dl. Siiratud elundiga patsiente neis uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.2).
Uuring APEX. Allopurinooli ja platseebokontrolliga febuksostaadi uuring (APEX) oli III faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 28-nädalane uuring. Randomiseeriti tuhat seitsekümmend kaks (1072) patsienti: platseebo (n=134), febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n=267), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n=269), febuksostaat 240 mg üks kord ööpäevas (n=134) või allopurinool (300 mg üks kord ööpäevas [n=258] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli ≤ 1,5 mg/dl, või 100 mg üks kord ööpäevas [n = 10] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli > 1,5 mg/dl ja ≤ 2,0 mg/dl). Ohutuse hindamiseks kasutati annust 240 mg febuksostaati (2 korda suurem soovitatud maksimaalsest annusest).
Uuring APEX näitas nii 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kui ka 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapäraseid allopurinooli annuseid 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) kasutanud ravirühmaga, seerumi kusihappetaseme (sUA) vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l) (vt tabelit 2 ja joonist 1).
Uuring FACT. Allopurinooli kontrolliga febuksostaadi uuring (FACT) oli III faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 52-nädalane uuring. Randomiseeriti seitsesada kuuskümmend (760) patsienti: febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n=256), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n=251) või allopurinool 300 mg üks kord ööpäevas (n=253).
Uuring FACT näitas nii 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kui ka 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapärast allopurinooli annust 300 mg kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l).
Kokkuvõte tulemustest efektiivsuse esmase tulemusnäitaja põhjal on esitatud tabelis 2:
Tabel 2
Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) kolmel viimasel igakuisel visiidil
Uuring | Febuksostaat | Febuksostaat | Allopurinool | |
| 80 mg üks kord | 120 mg üks kord | 300/100 mg üks kord | |
| ööpäevas | ööpäevas | ööpäevas | |
APEX (28 nädalat) | 48% * | 65% | *, # | 22% |
| (n=262) | (n=269) | (n=268) | |
FACT (52 nädalat) | 53% * | 62% | * | 21% |
| (n=255) | (n=250) | (n=251) | |
Koondtulemused | 51% * | 63% | *, # | 22% |
| (n=517) | (n=519) | (n=519) | |
- Koondtulemused uuringus osalejatega, kes kasutasid kas 100 mg üks kord ööpäevas (n=10: patsiendid, kelle seerumi kreatiniinitase oli > 1,5 ja ≤ 2,0 mg/dl) või 300 mg üks kord ööpäevas (n=509).
- * p < 0,001 vs. allopurinool, # p < 0,001 vs. 80 mg
Febuksostaat alandas seerumi kusihappesisaldust kiiresti ja püsivalt. 2. nädala visiidiks täheldati seerumi kusihappetaseme alanemist tasemeni < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), mis püsis kogu ravi jooksul. Joonisel 1 on näidatud kahe pöördelise III faasi uuringu iga ravirühma keskmised seerumi kusihappetasemed aja jooksul.
Joonis 1. Keskmised seerumi kusihappetasemed kombineeritud pöördelistes III faasi uuringutes
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
tase (mg/dl) |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Platseebo |
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
kusihappe |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
seerumi |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Allopurinool |
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
(±SEM) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
| FEBUKSOSTAAT 80 mg |
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Keskmine |
|
|
|
|
|
|
|
| FEBUKSOSTAAT 120 mg |
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| FEBUKSOSTAAT 240 mg |
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
| BL | |||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
| Nädal |
|
|
|
|
|
|
|
| |
BL = algtase; SEM = keskmine standardhälve
Märkus 509 patsienti kasutasid allopurinooli 300 mg üks kord ööpäevas; 10 patsienti, kelle seerumi kreatiniinitase oli > 1,5 ja < 2,0 mg/dl, kasutasid annust 100 mg üks kord ööpäevas (uuringus APEX 10 patsienti 268-st). Annust 240 mg febuksostaati kasutati febuksostaadi ohutuse hindamiseks soovituslikust annusest kaks korda kõrgema annusena.
Uuring CONFIRMS. Uuring CONFIRMS on III faasi randomiseeritud, kontrollitud, 26 nädalat kestnud uuring, mille eesmärgiks oli hinnata 40 mg ja 80 mg febuksostaadi ohutust ja efektiivsust podagra ja hüperurikeemia patsientidel võrreldes 300 mg või 200 mg allopurinooliga. Randomiseeriti kaks tuhat kakssada kuuskümmend üheksa (2269) patsienti: febuksostaat 40 mg (üks kord ööpäevas) (n=757), febuksostaat 80 mg (üks kord ööpäevas) (n=756) või allopurinool 300/200 mg (üks kord ööpäevas) (n=756). Vähemalt 65%-l patsientidest oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30…89 ml/min). 26 nädala jooksul tehti kohustuslik profülaktika podagrahoogude vastu. Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli viimasel visiidil < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), oli 45% 40 mg febuksostaadi, 67% 80 mg febuksostaadi ja 42% 300/200 mg allopurinooli puhul.
Neerukahjustusega patsientide alarühma esmane tulemusnäitaja
Uuringus APEX hinnati ravimi efektiivsust 40 neerukahjustusega patsiendil (s.t ravi algul seerumi kreatiniinitase > 1,5 mg/dl ja ≤ 2,0 mg/dl). Neerukahjustusega uuringus osalejatel, kes randomiseeriti allopurinooli rühma, kasutati maksimaalse annusena 100 mg üks kord ööpäevas. Febuksostaadiga saavutati esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja 44% (80 mg üks kord ööpäevas), 45% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 60% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 0%-ga allopurinooli 100 mg päevas ja platseebot kasutanud rühmadega.
Tervetel uuringus osalejatel seerumi kusihappekontsentratsiooni protsentuaalse alanemise kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud olenemata nende neerufunktsioonist (normaalse neerufunktsiooniga rühmas 58% ja raske neerude funktsioonihäirega rühmas 55%).
Neerukahjustusega podagra patsientide prospektiivne analüüs CONFIRMS uuringus näitas, et febuksostaat oli oluliselt efektiivsem seerumi kusihappe taseme langetamisel < 6 mg/dl tasemele võrreldes allopurinooli 300 mg/200 mg puhul patsientidel, kel oli podagra koos kaasuva kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (65% uuritud patsientidest).
Esmane tulemusnäitaja patsientide alarühmas, kellel sUA ≥ 10 mg/dl
Ligikaudu 40%-l patsientidest (APEX ja FACT kokku) oli ravi algul sUA ≥ 10 mg/dl. Febuksostaadiga saavutati selles alarühmas esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA < 6 mg/dl kolmel viimasel visiidil) 41% (80 mg üks kord ööpäevas), 48% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 66% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 9%-ga allopurinooli 300 mg/100 mg üks kord ööpäevas kasutanud rühmas ja 0%-ga platseebot kasutanud rühmas.
Patsientide osakaal CONFIRMS uuringus, kes saavutasid esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA < 6 mg/dl viimasel visiidil), kelle kusihappe tase ravi alguses oli ≥ 10 mg/dl ja keda raviti 40 mg febuksostaadiga üks kord ööpäevas, oli 27% (66/249), 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas saanutel 49% (125/254) ja allopurinooli 300 mg/200 mg üks kord ööpäevas saanutel 31% (72/230).
Kliinilised tulemused: podagrahoo ravi vajanud patsientide osakaal
Uuring APEX. 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi podagrahoo vastu, võrreldes febuksostaadi 80 mg-ga (28%), allopurinool 300 mg (23%) ja platseebo korral (20%). Profülaktika kestel hoog tugevnes ja seejärel hakkas aja jooksul järk-järgult vähenema. 46…55% ravitud isikutest sai ravi podagrahoo vastu 8. nädalal kuni 28. nädalal. Uuringu 4 viimase nädala jooksul (24. kuni 28. nädal) oli podagrahoogusid 15% (febuksostaat 80 mg, 120 mg), 14% (allopurinool 300 mg) ja 20% (platseebo) patsientidest.
Uuring FACT. 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi podagrahoo vastu, võrreldes nii febuksostaadi 80 mg-ga (22%) kui ka allopurinooli 300 mg ravigrupiga (21%). Pärast 8-nädalast raviperioodi hood tugevnesid, misjärel aja jooksul järg-järgult vähenesid (64% ja 70% isikutest, kes said 8. kuni 52. nädalal ravi podagrahoo tõttu). Uuringu 4 viimase nädala jooksul (49. kuni 52. nädal) täheldati podagrahoogusid 6…8% (febuksostaat 80 mg ja 120 mg) ja 11% (allopurinool 300 mg) patsientidest.
Podagrahoo ravi vajavate uuringus osalejate osakaal (uuringud APEX ja FACT) oli arvuliselt väiksem rühmades, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl või < 4,0 mg/dl, võrreldes rühmaga, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase
≥ 6,0 mg/dl ravi viimasel 32 nädalal (20…24. nädal kuni 49…52. nädal).
Uuringus CONFIRMS oli patsientide osakaal, kes vajasid ravi podagrahoo tõttu (esimene päev kuni 6. kuu) 31% ja 25% vastavalt febuksostaat 80 mg ja allopurinooli grupis. Febuksostaat 80 mg ja 40 mg grupis ei täheldatud patsientide osakaalus, kes vajasid ravi podagrahoo vastu, erinevust.
Pikaajalised avatud jätku-uuringud
EXCEL uuring (C02-021). Excel uuring oli kolmeaastase kestusega III faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud allopurinooli-kontrolliga ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud pöördelise tähtsusega III faasi uuringu (APEX või FACT). Uuringusse kaasati kokku 1086 patsienti: 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas (n=649), 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas (n=292) ja 300/100 mg allopurinooli üks kord ööpäevas (n=145). Ligikaudu 69% patsientidest ei vajanud ravi muutmist, et saavutada lõplik stabiilne ravi. Patsiendid, kel oli kolm järjestikust sUA taseme väärtust > 6,0 mg/ml, eemaldati uuringust.
Seerumi uraaditase aja jooksul säilis (st 91% ja 93% patsientidest esialgse raviga vastavalt 80 mg ja 120 mg febuksostaadiga oli 36. kuul sUA tase < 6 mg/dl).
Kolme aasta andmed näitasid podagrahoogude sageduse vähenemist, kuna vähem kui 4% patsientidest vajas 16. kuni 24. kuul ja 30. kuni 36. kuul podagrahoo ravi (st rohkem kui 96% patsientidest podagrahoo ravi ei vajanud).
46% ja 38% patsientidest, kes said stabiilset ravi vastavalt 80 mg või 120 mg febuksostaadiga üks kord ööpäevas ravi algusest kuni viimase visiidini, kadus algselt kombatav podagrasõlm täielikult.
Uuring FOCUS (TMX-01-005) oli viieaastase kestusega II faasi avatud mitmekeskuseline ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud 4-nädalase topeltpimeda febuksostaadi annustamise uuringus TMX-00-004.
Uuringusse kaasati 116 patsienti, kes said esialgu 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas. 62% patsientidest ei olnud annust vaja kohandada, et säilitada sUA < 6 mg/dl ja 38% vajasid annuse kohandamist, et saavutada lõplik stabiilne annus.
Patsientide osakaal, kellel viimasel visiidil seerumi kusihappe tase oli < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), oli kõigi febuksostaadi annuste puhul üle 80% (81…100%).
III faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni testide kõrvalekaldeid. Need esinemissagedused sarnanesid allopurinooli kasutamisel esinenud sagedustega (4,2%) (vt lõik 4.4). Pikaajalise ravi ajal febuksostaadiga (5,5%) ja allopurinooli kasutanud patsientidel (5,8%) pikaajalistes avatud jätku-uuringutes täheldati TSH väärtuste tõusu (> 5,5 µRÜ/ml) (vt lõik 4.4).
120 mg
Tuumori lüüsi sündroom
Febuksostaadi efektiivsust ja ohutust tuumori lüüsi sündroomi ennetamises ja ravis hinnati uuringus FLORENCE (FLO-01). Febuksostaat näitas paremat ja kiiremat toimet uraatide sisalduse vähendamises võrreldes allopurinooliga.
FLORENCE oli pöördelise tähtsusega randomiseeritud (1:1) topeltpime III faasi uuring, milles võrreldi 120 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas manustamist 200...600 mg allopurinooliga ööpäevas [keskmine allopurinooli annus ± standardhälve: 349,7 ± 112,90 mg] manustamisega seerumi kusihappesisalduse kontrollimise seisukohast. Sobivad patsiendid pidid olema sobivad kandidaadid allopurinoolraviks või ei olnud saanud ravi rasburikaasiga. Esmasteks tulemusnäitajateks olid algtasemest kuni 8. päevani seerumi kusihappesisalduse kõveraalune pindala (AUC sUA1…8) ja muutus seerumi kreatiniinisisalduses (sC).
Uuringusse kaasati 346 hematoloogilise pahaloomulise kasvajaga patsienti, kes said kemoteraapiat ja kellel esines keskmine või kõrge risk tuumori lüüsi sündroomi tekkeks. Keskmine AUC sUA1…8 (mg x h/dl) oli febuksostaadi rühmas oluliselt väiksem (514,0 ± 225,71 vs. 708,0 ± 234,42; vähim ruutkeskmiste erinevus: -196,794 [95% usaldusvahemik: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Lisaks oli febuksostaadi rühmas alates 24. tunnist ravi alustamisest ja igas ülejäänud ajapunktis oluliselt madalam keskmine seerumi kusihappesisaldus. Olulist erinevust febuksostaadi ja allopurinooli rühmade vahel ei esinenud keskmises seerumi kreatiniinisisalduse muutuses (%)
(vastavalt -0,83 ± 26,98 febuksostaadi rühmas ja -4,92 ± 16,70 allopurinooli rühmas; vähim ruutkeskmiste erinevus: 4,0970 [95% usaldusvahemik: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Seoses teiseste tulemusnäitajatega ei leitud erinevust laboratoorses TLS-is (8,1% febuksostaadi rühmas ja 9,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,875 [95% usaldusvahemik: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ega kliinilises TLS-is (1,7% febuksostaadi rühmas ja 1,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,994 [95% usaldusvahemik: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Üldine raviga seotud nähtude ja sümptomite ning kõrvaltoimete esinemissagedus oli febuksostaadi rühmas vastavalt 67,6% ja 6,4% ning allopurinooli rühmas 64,7% ja 6,4%. Uuringus FLORENCE näitas febuksostaat võrreldes allopurinooliga paremat kontrolli seerumi kusihappesisalduse üle patsientidel, kes olid kavandatud saama seda ravimit. Febuksostaadi ja rasburikaasi võrdlevaid andmeid ei ole saadaval.
Febuksostaadi efektiivsus ja ohutus ägeda raske TLS-iga patsientidel (s.t patsientidel, kellel teised kusihappesisaldust vähendavad ravimid ei toimi) ei ole kindlaks tehtud.
Farmakokineetilised omadused
Tervetel uuringus osalejatel suurenesid febuksostaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (CMAX) ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõveraalune pindala (AUC) pärast 10 mg kuni 120 mg ühekordseid ja korduvaid annuseid annusega proportsionaalselt. Annuste kasutamisel vahemikus 120 mg kuni 300 mg täheldatakse febuksostaadi puhul AUC suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt. Annuste 10 mg kuni 240 mg manustamisel iga 24 tunni järel märgatavat akumuleerumist ei toimu. Febuksostaadi eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg t1/2 on ligikaudu 5 kuni 8 tundi.
Populatsiooni farmakokineetika/farmakodünaamika analüüs viidi läbi 211 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga, kelle raviks kasutati 40 mg kuni 240 mg febuksostaati üks kord ööpäevas. Nende analüüsidega hinnatud febuksostaadi farmakokineetilised parameetrid vastavad üldiselt tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmetele, mis näitab, et terved uuringus osalejad esindavad farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel hindamisel podagraga patsientide populatsiooni.
Imendumine
Febuksostaat imendub kiiresti (tMAX 1,0…1,5 h) ja hästi (vähemalt 84%). Pärast ühekordset või korduvat suukaudset annust 80 mg või 120 mg üks kord ööpäevas on CMAX vastavalt ligikaudu 2,8…3,2 µg/ml ja 5,0…5,3 µg/ml. Febuksostaadi tableti absoluutset biosaadavust ei ole uuritud.
Pärast korduvaid suukaudseid 80 mg annuseid üks kord ööpäevas või ühekordset 120 mg annust koos suure rasvasisaldusega lihaga vähenesid vastavalt CMAX 49% ja 38% võrra ja AUC 18% ja 16% võrra. Testimisel ei täheldatud siiski kliiniliselt olulist muutust seerumi kusihappekontsentratsiooni vähenemise protsendis (80 mg korduvad annused). Seega võib febuksostaati manustada toidust sõltumatult.
Jaotumine
Febuksostaadi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni korral (VSS/F) on pärast suukaudseid annuseid 10…300 mg vahemikus 29…75 l. Febuksostaat seondub plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 99,2% ulatuses ning on annustega 80 mg ja 120 mg saavutatud kontsentratsioonivahemikus konstantne. Aktiivsed metaboliidid seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 82% kuni 91% ulatuses.
Biotransformatsioon
Febuksostaat metaboliseerub ulatuslikult konjugeerimise teel uridiindifosfaatglükuronosüültransferaasi (UDPGT) ensüümsüsteemi kaudu ja oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaudu. On määratud kindlaks neli farmakoloogiliselt aktiivset hüdroksüülmetaboliiti, millest kolm esinevad inimese vereplasmas. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et neid oksüdatiivseid metaboliite moodustavad eelkõige CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 või CYP2C9 ning febuksostaatglükuroniidi moodustavad eelkõige UGT 1A1, 1A8 ja 1A9.
Eritumine
Febuksostaat elimineerub nii maksa kui ka neerude kaudu. Pärast C-märgistusega 80 mg febuksostaadi suukaudsest annusest väljus ligikaudu 49% annusest uriiniga muutumatul kujul febuksostaadina (3%), toimeaine atsüülglükuroniidina (30%), selle teadaolevate oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (13%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (3%). Lisaks uriiniga eritumisele väljus ligikaudu 45% annusest roojaga muutumatul kujul febuksostaadina (12%), toimeaine atsüülglükuroniidina (1%), selle oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (25%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (7%).
Neerukahjustus
Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel febuksostaadi CMAX sama kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Febuksostaadi keskmine AUC kokku suurenes normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes (7,5 µg.h/ml) raske neerufunktsiooni häirega rühmas ligikaudu 1,8 korda, tasemeni 13,2 µg.h/ml. Aktiivsete metaboliitide CMAX ja AUC suurenesid vastavalt kuni 2- ja 4-kordselt. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole siiski annuse kohandamine vajalik.
Maksakahjustus
Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid ei muutunud kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel febuksostaadi ja selle metaboliitide CMAX ja AUC oluliselt, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske maksakahjustusega (Child Pugh’ klass C) patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud.
Vanus
Febuksostaadi ja selle metaboliitide kõveraaluses pindalas ei täheldatud olulisi muutusi pärast febuksostaadi korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele, võrreldes tervete nooremate uuringus osalejatega.
Sugu
Pärast febuksostaadi korduvaid suukaudseid annuseid suurenesid CMAX ja AUC naistel ja meestel vastavalt 24% ja 12% võrra. Kehakaaluga korrigeeritud CMAX ja AUC olid mõlemal sool siiski ühesugused. Annuse kohandamine soost lähtuvalt ei ole vajalik.
Prekliinilised ohutusandmed
Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel.
Kartsinogeensus, mutageensus, viljakust kahjustav mõju
Isastel rottidel leiti kusepõie kasvajate (üleminekurakkude papilloom ja kartsinoom) statistiliselt olulist sagenemist ainult seoses ksantiini sadestumisega suure annuse rühmas, kus annus oli inimese ekspositsioonist ligikaudu 11 korda suurem. Ühtki teist liiki kasvajate sagedus isastel ega emastel hiirtel ega rottidel oluliselt ei suurenenud. Need tulemused leiti tulenevat liikidele omasest puriinide metabolismist ja uriini koostisest ning et need ei ole asjakohased kliinilisel kasutamisel.
Standardsed genotoksilisuse analüüsid ei näidanud febuksostaadi bioloogiliselt asjakohast genotoksilist toimet.
Leiti, et febuksostaadi suukaudsed annused kuni 48 mg/kg isaste ja emaste rottide viljakust ja paljunemisvõimet ei mõjuta.
Febuksostaadi viljakust kahjustava, teratogeense ja loodet kahjustava toime kohta puuduvad tõendid. Suure annuse puhul kaasnes emasloomale avalduva toksilisusega võõrutusindeksi vähenemine ja rottide järglaste arengu pidurdumine annustes, mis olid inimese ekspositsioonist ligikaudu 4,3 korda suuremad. Teratoloogilistes uuringutes tiinete rottide ja küülikutega, mis ületasid vastavalt ligikaudu 4,3 ja 13 korda inimeste ekspositsiooni, teratogeenseid toimeid ei ilmnenud.
FARMATSEUTILISED ANDMED
Abiainete loetelu
Tableti tuum
Mikrokristalliline tselluloos
Laktoosmonohüdraat
Hüdroksüpropüültselluloos
Naatriumkroskarmelloos
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Magneesiumstearaat
Tableti kate
Polüvinüülalkohol
Titaandioksiid (E171)
Makrogool 3350
Talk
Kollane raudoksiid (E172)
Sobimatus
Ei kohaldata.
Kõlblikkusaeg
2 aastat
Pudeli kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud
Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVDC//alumiinium blistrid PVC/PCTFE/PVC//alumiinium blistrid HDPE pudelid
10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 20, 28, 28 x 1, 30 x 1, 42, 42 x 1, 56, 56 x 1, 84, 84 x 1, 98, 98 x 1, 120, 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
MÜÜGILOA HOIDJA
Teva B.V.
Swensweg 5
Haarlem 2031GA
Holland
MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
80 mg: 966318
120 mg: 966418
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.06.2018
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
juuli 2018