Febuxostat alembic - õhukese polümeerikattega tablett (80mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMIPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Alembic 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 80 mg febuksostaati. INN. Febuxostatum.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 76,50 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helerohelist kuni rohelist värvi, pisarakujuline, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “L441” ja teine külg on sile. Mõõdud ligikaudu: 14,00 mm pikkus ja 8,50 mm laius.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kroonilise hüperurikeemia ravi seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sh varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra).

Febuksostaat on näidustatud täiskasvanutele.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Febuxostat Alembic’u soovitatav suukaudne annus on 80 mg üks kord ööpäevas toidukordadest sõltumatult. Kui seerumi kusihappetase on 2…4 nädala möödumisel > 6 mg/dl (357 µmol/l), võib kaaluda Febuxostat Alembic’u kasutamist 120 mg üks kord ööpäevas.

Kuna Febuxostat Alembic toimib piisavalt kiiresti, võib 2 nädala möödumisel teha uue seerumi kusihappesisalduse analüüsi. Ravi eesmärk on viia seerumi kusihappetase alla 6 mg/dl (357 µmol/l) ja hoida seda sellel tasemel.

Podagra ägenemise ennetamiseks on soovitatav jätkata ravi vähemalt 6 kuud (vt lõik 4.4).

Eakad

Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ei ole täielikult hinnatud (vt lõik 5.2).

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus

Febuksostaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C) ei ole uuritud.

Soovitatav annus kerge maksakahjustusega patsientidele on 80 mg. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi kohta on vähe andmeid.

Lapsed

Ravimi ohutust ja efektiivsust pole lastel alla 18 eluaasta uuritud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

Febuxostat Alembic’ut võetakse suu kaudu ja seda võib võtta koos söögiga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes (vt ka lõik 4.8).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südame ja veresoonkonna häired

Südame isheemiatõvega või kongestiivse südamepuudulikkusega patsientide raviks ei ole soovitatav febuksostaati kasutada.

Uurijate teatatud kardiovaskulaarsete APTC juhtude arv (defineeritud APTC (Anti Platelet Trialists Collaboration) tulemusnäitajad, sh kardiovaskulaarne suremus, mittefataalne müokardi infarkt, mittefataalne insult) leiti numbriliselt suurem febuksostaadi kogugrupist võrreldes allopurinooli grupiga APEX`i ja FACT uuringus (1,3 vs. 0,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta), aga mitte CONFIRMS uuringus (vt lõik 5.1 uuringute detailsete andmete kohta). Kombineeritud 3. faasi uuringutes (APEX, FACT ja CONFIRMS uuringutes) uurijate teatatud kardiovaskulaarsete APTC juhtude arv oli 0,7 vs. 0,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Pikaajalistes jätku-uuringutes oli uurijate teatatud APTC juhtude arv 1,2 ja 0,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta vastavalt febuksostaadi ja allopurinooli kohta. Need erinevused ei olnud statistiliselt olulised ja põhjuslikku seost febuksostaadiga ei leitud. Neil patsientidel määrati riskiteguritena kindlaks ateroskleroosi ja/või müokardiinfarkti või kongestiivse südamepuudulikkuse esinemine anamneesis.

Allergia/ülitundlikkus ravimi suhtes

Turuletulekujärgselt on teatatud harva tõsistest allergilistest reaktsioonidest, sealhulgas eluohtlikust Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalnekrolüüsist ja ägedast anafülaktilisest reaktsioonist/shokist. Enamjaolt esinesid need juhud esimese kuu jooksul, mil saadi ravi febuksostaadiga. Mõned, kuid mitte kõik nendest patsientidest teatasid neerukahjustusest ja/või eelnevast ülitundlikkusest allopurinoolile. Mõnel juhul olid rasked ülitundlikkuse reaktsioonid, sh ravimist tingitud eosinofiilia ja süsteemsed sümptomid (DRESS sündroom), seotud palaviku, vere, neerude või maksa haaratusega.

Patsiente tuleb teavitada allergiliste ülitundlikkuse reaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Ravi febuksostaadiga tuleb kohe lõpetada, kui tekivad tõsised ülitundlikkuse reaktsioonid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, kuna varasemat ravimi lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud allergiline reaktsioon, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom ja äge anafülaktiline reaktsioon/shokk, ei tohi febuksostaati sellele patsiendile enam kunagi anda.

Ägedad podagrahood (podagra ägenemine)

Esmakordset ravi febuksostaadiga võib alustada alles pärast ägeda podagrahoo täielikku möödumist. Ravi algul võib esineda podagra ägenemist, kuna muutused seerumi kusihappetasemes mobiliseerivad kudedes ladestunud uraati (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ravi alustamisel febuksostaadiga on soovitatav kasutada vähemalt 6 kuu jooksul ägenemise ennetamiseks mittesteroidset põletikuvastast ravimit või kolhitsiini (vt lõik 4.2).

Kui podagra ägeneb ravi ajal febuksostaadiga, ei tohi ravi katkestada. Patsiendil tuleb samal ajal podagra ägenemist individuaalselt ravida. Pidev ravi febuksostaadiga vähendab podagrahoogude sagedust ja intensiivsust.

Ksantiini ladestumine

Patsientidel, kellel on uraadi moodustumise määr tunduvalt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse ja selle ravi korral, Leschi-Nyhani sündroomi korral), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis tõusta harvadel juhtudel nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma. Kuna febuksostaadiga kogemused puuduvad, ei ole seda ravimit soovitatav neil haigusrühmadel kasutada.

Merkaptopuriin/asatiopriin

Febuksostaati ei soovitata kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal merkaptopuriini/ asatiopriiniga. Kui seda kombinatsiooni ei saa vältida, tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Võimalike hematoloogiliste toimete vältimiseks on soovitatav vähendada merkaptopuriini või asatiopriini annust (vt lõik 4.5).

Siiratud elunditega patsiendid

Kuna siiratud elunditega patsientidel kasutamise kogemus puudub, ei soovitata febuksostaati neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.1).

Teofülliin

80 mg febuksostaadi ja üksikannusena 400 mg teofülliini samaaegne manustamine tervetele uuritavatele ei näidanud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid (vt lõik 4.5). Febuksostaati annuses 80 mg võib kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal teofülliiniga, ilma, et see suurendaks teofülliini plasmataset. Febuksostaadi 120 mg annuse kohta andmed puuduvad.

Maksahäired

Kombineeritud 3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni häireid. Enne ravi alustamist febuksostaadiga ja edaspidi perioodiliselt, lähtudes kliinilisest otsusest, on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüse (vt lõik 5.1).

Kilpnäärmehäired

Pikaajalistes avatud jätku-uuringutes pikaajalist ravi febuksostaadiga saavatel patsientidel (5,5%) täheldati TSH-väärtuste tõusu (>5,5 µIU/ml). Febuksostaadi kasutamisel patsientidel, kellel on kilpnäärme funktsioonis muutusi, peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Laktoos

Febuksostaadi tabletid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Merkaptopuriin/asatiopriin

Febuksostaadi XO inhibeerimisele avalduva toimemehhanismi tõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Febuksostaadi XO-i inhibeeriv toime võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni ja toksilisust (vt lõik 4.4). Koostoime uuringuid ravimitega, mis metaboliseeritakse XO poolt, pole läbi viidud.

Febuksostaadi ja tsütotoksilise keemiaravi koostoimet ei ole uuritud. Febuksostaadi ohutuse kohta tsütotoksilise ravi ajal andmed puuduvad.

Rosiglitasoon/CYP2C8

In vitro uuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus tervetele inimestele manustati samaaegselt 120 mg febuksostaati üks kord päevas koos ühekordse 4 mg suukaudse rosiglitasooniga, puudus toime rosiglitasooni farmakokineetikale ja selle metaboliidile Ndesmetüülrosiglitasoonile, mis viitab sellele, et febuksostaat ei ole CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seega, febuksostaadi ja rosiglitasooni või muu CYP2C8 substraadi samaaegne manustamine ei nõua tõenäoliselt nende ravimite annuse kohandamist.

Teofülliin

Febuksostaadiga on läbiviidud koostoime uuring tervetel inimestel, et hinnata, kas XO inhibeerimine võib põhjustada tsirkuleeriva teofülliinitaseme tõusu nagu on näidatud teiste XO inhibiitorite kasutamisel. Uuringu tulemused näitasid, et 80 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas koosmanustamisel 400 mg teofülliini üksikannusega puudub toime teofülliini farmakokineetikale või ohutusele. Seega üks kord ööpäevas 80 mg febuksostaadi ja teofülliini samaaegne kasutamine ei vaja erilist ettevaatust. Andmed 120 mg febuksostaadi kohta puuduvad.

Naprokseen ja teised glükuronidatsiooni inhibiitorid

Febuksostaadi metabolism sõltub uridiini glükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümidest. Glükuronidatsiooni inhibeerivad ravimid, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja probenetsiid, võivad teoreetiliselt mõjutada febuksostaadi eliminatsiooni. Tervetel uuringus osalejatel kaasnes febuksostaadi ja naprokseeni 250 mg kaks korda ööpäevas samaaegse kasutamisega kokkupuute suurenemine febuksostaadiga (CMAX 28%, AUC 41% ja t1/2 26%). Kliinilistes uuringutes ei seostatud naprokseeni ega teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite/Cox-2 inhibiitorite kasutamist kõrvalnähtude kliiniliselt olulise sagenemisega.

Febuksostaati võib manustada koos naprokseeniga, ilma et febuksostaadi või naprokseeni annust oleks vaja kohandada.

Glükuronidatsiooni indutseerivad ained

Tugevad UGT-ensüümide indutseerijad võivad põhjustada febuksostaadi metabolismi suurenemist ja efektiivsuse vähenemist. Seepärast on soovitatav jälgida 1…2 nädala jooksul pärast ravi alustamist tugeva glükuronidatsiooni indutseeriva ainega seerumi kusihappetaset. Samas võib ravi katkestamine indutseeriva ainega suurendada febuksostaadi tasemeid vereplasmas.

Kolhitsiin/indometatsiin/hüdroklorotiasiid/varfariin

Febuksostaati võib manustada koos kolhitsiini või indometatsiiniga, ilma et febuksostaadi või samaaegselt manustatava toimeaine annust oleks vaja kohandada.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel varfariiniga. Febuksostaadi (80 mg või 120 mg kord ööpäevas) ja varfariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju varfariini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Samuti ei mõjutanud samaaegne febuksostaadi kasutamine INR ja VII-hüübimisfaktori aktiivsust.

Desipramiin/CYP2D6-substraadid

Febuksostaat osutus nõrgaks CYP2D6 inhibiitoriks in vitro. Uuringus tervete uuringus osalejatega suurenes 120 mg ADENURICu üks kord päevas manustamise tulemusena desipramiini kui CYP2D6 substraadi kõveraalune pindala keskmiselt 22% võrra, mis näitab febuksostaadi potentsiaalselt nõrka inhibeerivat toimet CYP2D6-ensüümile in vivo. Seega ei ole eelduste kohaselt vaja febuksostaadi manustamisel koos teiste CYP2D6 substraatidega nende ühendite annuseid kohandada.

Antatsiidid

On tõestatud, et magneesiumvesinikkloriidi ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi samaaegne kasutamine aeglustab febuksostaadi imendumist (ligikaudu 1 tunni võrra) ja põhjustab CMAX vähenemist 32% võrra, kuid kõveraaluses pindalas olulist muutust ei täheldatud. Seepärast võib febuksostaati manustada antatsiidide kasutamisest sõltumatult.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Väga piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita febuksostaadi kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Febuksostaati ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas febuksostaat eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on see toimeaine eritunud rinnapiima ja kahjustanud imetavate poegade arengut. Ohtu imikule ei saa välistada. Imetamise ajal ei tohi febuksostaati kasutada.

Fertiilsus

Loomadel läbiviidud reproduktsiooni uuringutes, annuses 48 mg/kg/ööpäevas, annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Febuksostaadi toime inimese viljakusele ei ole teada.

Toime reaktsioonikiirusele

Febuksostaadi kasutamisel on esinenud selliseid kõrvalnähte nagu unisus, pearinglus, paresteesia ja ähmaselt nägemine. Patsiendid peavad olema auto juhtimisel, masinate kasutamisel või ohtlikes tegevustes osalemisel ettevaatlikud, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et febuksostaat nende sooritusvõimet ei kahjusta.

Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes (4072 patsienti ravitud annuses vähemalt 10 mg kuni 300 mg) ja turuletulekujärgsetes uuringutes on podagra hood, maksafunktsiooni kõrvalekalded, diarröa, iiveldus, peavalu, lööve ja turse. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega.Turuletulekujärgselt on teatatud ka harvadest tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest febuksostaadile, millest mõni on seotud süsteemsete sümptomitega.

Kõrvaltoimed tabelis

Allpool on loetletud kõrvaltoimed, mida esines patsientidel, keda raviti febuksostaadiga esinemissagedustega: sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10 000 kuni <1/1000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed kombineeritud 3. faasi pikaajalistes jätku-uuringutes ja turuletulekujärgsed andmed

* Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed

• **Ravist tingitud mittenakkuslikku diarröad ja kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides kombineeritud 3. faasi uuringutes esineb sagedamini patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kolhitsiini
• ***vt lõik 5.1 podagrahoogude juhud erinevates 3. faasi randomiseeritud kontrolliga uuringutes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Turuletulekujärgselt on teatatud harvadest tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest febuksostaadile, teiste hulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalnekrolüüsist ja anafülaktilisest reaktsioonist/shokist. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalnekrolüüsi iseloomustab progressiivne nahalööve koos villide ja limaskesta haavanditega ning silma ärritusega.

Ülitundlikkusreaktsioone febuksostaadile võib seostada järgmiste sümptomitega: nahareaktsioonid, mida iseloomustab infiltreerunud makulopapuloosne eruptsioon, generaliseerunud või eksfoliatiivne lööve, samuti naha haavandid, näo turse, palavik, hematoloogilised kõrvalekalded nagu trombotsütopeenia ja eosinofiilia ning ühe või mitme organi kaasatus (maks või neerud, sh tubulaarne interstitsiaalne nefriit) (vt lõik 4.4).

Podagrahood tekkisid tavaliselt peatselt pärast ravi alustamist ja esimeste ravikuude jooksul. Seejärel podagrahoogude sagedus vastavalt aja möödumisele vähenes. Soovitatav on podagrahoogude profülaktika (vt lõigud 4.2 ja 4.4)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendile anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased preparaadid, kusihappe moodustumist inhibeerivad preparaadid, ATC-kood: M04AA03.

Toimemehhanism

Kusihape on inimorganismis puriinide metabolismi lõppsaadus ning tekib kaskaadis hüpoksantiin → ksantiin → kusihape. Mõlemat sammu eelmainitud muundumisprotsessides katalüüsib ksantiinoksüdaas (XO). Febuksostaat on 2-arüültiasooli derivaat, mille ravitoime saavutatakse seerumi kusihappetaseme alandamise teel XO selektiivse inhibeerimise kaudu. Febuksostaat on tugev selektiivne XO inhibiitor (NP-SIXO), mis ei ole puriin ning mis in vitro inhibeerib Ki-väärtust vähem kui ühe nanomooli võrra. On tõestatud, et febuksostaat inhibeerib tugevalt nii XO oksüdeeritud kui ka redutseeritud vormi. Raviks kasutatavatel kontsentratsioonidel ei inhibeeri febuksostaat teisi puriinide või pürimidiini metabolismis osalevaid ensüüme, nimelt guaniindeaminaasi, hüpoksantiinguaniinfosforibosüültransferaasi, orotaatfosforibosüültransferaasi, orotidiinmonofosfaat- dekarboksülaasi ega puriin-nukleosiid-fosforülaasi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Febuksostaadi efektiivsust tõestati kolmes 3. faasi olulises uuringus (kaks olulist uuringut APEX ja FACT ja lisaks allpool kirjeldatud CONFIRMS), mis viidi läbi 4101 hüperurikeemia ja podagraga

patsientidega. Igas 3. faasi olulises uuringus alandas ja säilitas febuksostaat seerumi kusihappetasemeid paremini kui allopurinool. APEX ja FACT uuringutes oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel olid seerumi kusihappetasemed 3 viimasel kuul < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. faasi lisauuringus CONFIRMS, mille tulemused said teatavaks pärast febuksostaadi müügiloa väljastamist, oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel seerumi kusihappe tasemed olid viimasel visiidil < 6,0 mg/dl. Siiratud elundiga patsiente neis uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.2).

Uuring APEX: allopurinooli ja platseebokontrolliga febuksostaadi uuring (APEX) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 28-nädalane uuring. Randomiseeriti tuhat seitsekümmend kaks (1072) patsienti: platseebo (n = 134), febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n = 267), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n = 269), febuksostaat 240 mg üks kord ööpäevas (n = 134) või allopurinool (300 mg üks kord ööpäevas [n = 258] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli ≤ 1,5 mg/dl, või 100 mg üks kord ööpäevas [n = 10] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli > 1,5 mg/dl ja ≤ 2,0 mg/dl). Ohutuse hindamiseks kasutati annust 240 mg febuksostaati (2 korda suurem soovitatud maksimaalsest annusest).

Uuring APEX näitas nii febuksostaati 80 mg üks kord ööpäevas kui ka febuksostaati 120 mg üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapäraseid allopurinooli annuseid 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) kasutanud ravirühmaga, seerumi kusihappetaseme (sUA) vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l) (vt tabel 2 ja joonis 1).

Uuring FACT: allopurinooli kontrolliga febuksostaadi uuring (FACT) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 52-nädalane uuring. Randomiseeriti 760 patsienti: febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n = 256), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n = 251) või allopurinool 300 mg üks kord ööpäevas (n = 253).

Uuring FACT näitas nii febuksostaati 80 mg üks kord ööpäevas kui ka febuksostaati 120 mg üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapärast allopurinooli annust 300 mg kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l).

Kokkuvõte tulemustest efektiivsuse esmase tulemusnäitaja põhjal on esitatud tabelis 2:

Tabel 2

Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) kolmel viimasel igakuisel visiidil

1. koondtulemused uuringus osalejatega, kes kasutasid kas 100 mg üks kord ööpäevas (n = 10: patsiendid, kelle seerumi kreatiniinitase oli > 1,5 ja ≤2,0 mg/dl) või 300 mg üks kord ööpäevas (n = 509).

• * p < 0,001 vs. allopurinool, # p < 0,001 vs. 80 mg

Febuksostaat alandas seerumi kusihappetaset kiiresti ja püsivalt. 2. nädala visiidiks täheldati seerumi kusihappetaseme alanemist tasemeni < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), mis püsis kogu ravi jooksul. Joonisel 1 on näidatud kahe olulise 3. faasi uuringu iga ravirühma keskmised seerumi kusihappetasemed aja jooksul.

Joonis 1. Keskmised seerumi kusihappetasemed kombineeritud olulistes 3. faasi uuringutes

Märkus: 509 patsienti kasutasid allopurinooli 300 mg üks kord ööpäevas; 10 patsienti, kelle seerumi kreatiniinitase oli >1,5 ja <2,0 mg/dl, kasutasid annust 100 mg üks kord ööpäevas (uuringus APEX 10 patsienti 268-st).

Annust 240 mg febuksostaati kasutati febuksostaadi ohutuse hindamiseks soovituslikust annusest kaks korda kõrgema annusena.

Uuring CONFIRMS: uuring CONFIRMS on 3. faasi randomiseeritud kontrolliga 26-nädalat kestnud uuring, mille eesmärgiks oli hinnata 40 mg ja 80 mg febuksostaadi ohutust ja efektiivsust podagra ja hüperurikeemia patsientidel võrreldes 300 mg või 200 mg allopurinooliga. Randomiseeriti 2269 patsienti: febuksostaat 40 mg (üks kord ööpäevas) (n = 757), febuksostaat 80 mg (üks kord ööpäevas) (n = 756) või allopurinool 300/200 mg (üks kord ööpäevas) (n = 756). Vähemalt 65%-l patsientidest oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...89 ml/min). 26 nädala jooksul tehti kohustuslik profülaktika podagrahoogude vastu.

Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli viimasel visiidil < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) oli 45% 40 mg febuksostaadi, 67% 80 mg febuksostaadi ja 42% allopurinooli 300/200 mg puhul.

Neerukahjustusega patsientide alarühma esmane tulemusnäitaja

Uuringus APEX hinnati ravimi efektiivsust 40 neerukahjustusega patsiendil (s.t ravi algul seerumi kreatiniinitase > 1,5 mg/dl ja ≤ 2,0 mg/dl). Neerukahjustusega uuringus osalejatel, kes randomiseeriti allopurinooli rühma, kasutati maksimaalse annusena 100 mg üks kord ööpäevas. Febuksostaadiga saavutati esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja 44% (80 mg üks kord ööpäevas), 45% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 60% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 0%-ga allopurinooli 100 mg ööpäevas ja platseebot kasutanud rühmadega.

Tervetel uuritavatel seerumi kusihappekontsentratsiooni protsentuaalse alanemise kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud olenemata nende neerufunktsioonist (normaalse neerufunktsiooniga rühmas 58% ja raske neerude funktsioonihäirega rühmas 55%).

Neerukahjustusega podagra patsientide prospektiivne analüüs CONFIRMS uuringus näitas, et febuksostaat oli oluliselt efektiivsem seerumi kusihappe taseme langetamisel < 6 mg/dl tasemele võrreldes allopurinooli 300 mg/200 mg puhul patsientidel, kel oli podagra koos kaasuva kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (65% uuritud patsientidest).

Esmane tulemusnäitaja patsientide alarühmas, kellel sUA ≥ 10 mg/dl

Ligikaudu 40%-l patsientidest (APEX ja FACT kokku) oli ravi algul sUA ≥ 10 mg/dl. Febuksostaadiga saavutati selles alarühmas esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA < 6,0 mg/dl kolmel viimasel visiidil) 41% (80 mg üks kord ööpäevas), 48% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 66% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 9%-ga allopurinooli 300 mg/100 mg üks kord ööpäevas kasutanud rühmas ja 0% platseebot kasutanud rühmas.

Patsientide osakaal CONFIRMS uuringus, kes saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA < 6,0 mg/dl viimasel visiidil), kelle kusihappe tase ravi alguses oli ≥ 10 mg/dl ja kes said febuksostaati 40 mg üks kord ööpäevas, oli 27% (66/249), febuksostaati 80 mg üks kord ööpäevas, oli 49% (125/254) ja allopurinooli 300 mg/200 mg üks kord ööpäevas, oli 31% (72/230).

Kliinilised tulemused: podagrahoo ravi vajanud patsientide osakaal

APEX uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes febuksostaadi 80 mg-ga (28%), allopurinool 300 mg (23%) ja platseebo korral (20%). Profülaktika kestel hoog tugevnes ja seejärel hakkas aja jooksul järk-järgult vähenema. 46% kuni 55% uuritavatest said 8. nädala ja 28. nädala vahel ravi podagrahoo vastu. Uuringu 4 viimase nädala jooksul (24...28. nädal) oli podagrahooge 15% (febuksostaat 80 mg ja 120 mg), 14% (allopurinool 300 mg) ja 20% (platseebo) puhul.

FACT uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes nii febuksostaadi 80 mg-ga (22%) kui allopurinooli 300 mg ravigrupis (21%). Pärast 8-nädalast raviperioodi hood tugevnesid, misjärel aja jooksul järg-järgult vähenesid (64% ja 70% uuritutest, kes said ravi podagrahoo vastu 8…52 nädalatel). Uuringu 4 viimase nädala jooksul (49…52. nädal) täheldati podagrahoogusid 6…8% (febuksostaat 80 mg ja 120 mg) ja 11% (allopurinool 300 mg) puhul.

Podagrahoo ravi vajavate uuringus osalejate osakaal (uuringud APEX ja FACT) oli arvuliselt väiksem rühmades, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl või <4,0 mg/dl, võrreldes rühmaga, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase ≥6,0 mg/dl ravi viimasel 32 nädalal (20…24. nädal kuni 49…52. nädal).

CONFIRMS uuringu puhul oli patsientide osakaal, kes vajas ravi podagrahoo korral (1.päev kuni 6. kuu) 31% ja 25% vastavalt febuksostaat 80 mg ja allopurinooli grupis. Febuksostaat 80 mg ja 40 mg grupis ei täheldatud erinevust patsientide osakaalus, kes vajasid ravi podagrahoo vastu.

Pikaajalised, avatud jätku-uuringud

EXCEL uuring (C02-021): Excel uuring oli kolmeaastase kestusega 3. faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud allopurinooli kontrolliga ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud olulise 3. faasi uuringu (APEX või FACT). Uuringusse kaasati kokku 1086 patsienti: febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n = 649), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n = 292) ja allopurinool 300/100 mg üks kord ööpäevas (n = 145). Ligikaudu 69% patsientidest ei vajanud ravi muutmist, et saavutada lõplik stabiilne ravi. Patsiendid, kel oli kolm järjestikust sUA taseme väärtust > 6,0 mg/ml eemaldati.

Seerumi kusihappe tase aja jooksul säilis (st 91% ja 93% patsientidest, keda esialgselt raviti vastavalt 80 mg ja 120 mg febuksostaadiga, oli sUA <6 mg/dl 36. kuul).

Kolme aasta andmed näitasid, podagrahoogude sageduse vähenemist, kuna vähem kui 4 % patsientidest vajas 16…24. kuul ja 30…36. kuul podagrahoo ravi (st rohkem kui 96% patsientidest podagrahoo ravi ei vajanud).

46% ja 38% patsientidest, kes said stabiilset ravi vastavalt 80 või 120 mg febuksostaadiga (üks kord ööpäevas) ravi algusest kuni viimase visiidini, kadus algselt kombatav podagrasõlm täielikult.

FOCUS uuring (TMX-01-005) oli viieaastase kestusega 2. faasi avatud mitmekeskuseline ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud 4-nädalase topeltpimeda febuksostaadi annustamise uuringu TMX-00-004. Uuringusse kaasati 116 patsienti, kes said esialgu 80 mg febuksostaati (üks

kord ööpäevas), 62% ei olnud vaja annust kohandada, et säilitada sUA <6 mg/dl ja 38% vajasid annuse kohandamist, et saavutada lõplik stabiilne annus.

Iga febuksostaadi annuse korral oli patsientide osakaal, kellel oli viimasel visiidil seerumi kusihappe tase <6,0 mg/dl (357 µmol/l), üle 80% (81…100%).

Farmakokineetilised omadused

1. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni testide kõrvalekaldeid. Need esinemissagedused sarnanesid allopurinooli kasutamisel esinenud sagedustega (4,2%) (vt lõik 4.4). Pikaajalise ravi ajal febuksostaadiga (5,5%) ja allopurinooli kasutanud patsientidel (5,8%) pikaajalistes avatud jätku-uuringutes täheldati TSH- väärtuste tõusu (>5,5 µIU/ml) (vt lõik 4.4).

Tervetel uuringus osalejatel suurenesid febuksostaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (CMAX) ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC) pärast ühekordseid ja korduvaid annuseid 10 mg kuni 120 mg annusega proportsionaalselt. Annuste kasutamisel vahemikus 120 mg kuni 300 mg täheldatakse febuksostaadi puhul AUC suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt. Annuste 10 mg kuni 240 mg manustamisel iga 24 tunni järel märgatavat akumuleerumist ei toimu. Febuksostaadi eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg t1/2 on ligikaudu 5 kuni 8 tundi.

Populatsiooni farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi analüüse viidi läbi 211 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga, kelle raviks kasutati febuksostaati 40...240 mg üks kord ööpäevas. Nende analüüsidega hinnatud febuksostaadi farmakokineetilised parameetrid vastavad üldiselt tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmetele, mis näitab, et terved uuringus osalejad esindavad farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel hindamisel podagraga patsientide populatsiooni.

Imendumine

Febuksostaat imendub kiiresti (tMAX 1,0…1,5 h) ja hästi (vähemalt 84%). Pärast ühekordset või korduvat suukaudset annust 80 ja 120 mg üks kord ööpäevas on CMAX vastavalt ligikaudu 2,8…3,2 µg/ml ja 5,0…5,3 µg/ml. Febuksostaadi tableti absoluutset biosaadavust ei ole uuritud.

Pärast korduvaid suukaudseid 80 mg annuseid üks kord ööpäevas või ühekordset 120 mg annust koos suure rasvasisaldusega söögiga vähenes CMAX vastavalt 49% ja 38% võrra ja AUC 18% ja 16% võrra. Siiski ei täheldatud uuringutes kliiniliselt olulist muutust seerumi kusihappekontsentratsiooni vähenemise protsendis (80 mg korduv annus). Seepärast võib febuksostaati manustada toidust sõltumatult.

Jaotumine

Febuksostaadi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni korral (VSS/F) on pärast suukaudseid 10...300 mg annuseid 29...75 l. Febuksostaat seondub plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 99,2% ulatuses ning on 80 mg ja 120 mg annustega saavutatud kontsentratsioonivahemikus konstantne. Aktiivsed metaboliidid seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 82% kuni 91% ulatuses.

Biotransformatsioon

Febuksostaat metaboliseerub ulatuslikult konjugeerimise teel uridiindifosfaatglükuronosüültransferaasi (UDPGT) ensüümsüsteemi kaudu ja oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaudu. On määratud kindlaks neli farmakoloogiliselt aktiivset hüdroksüülmetaboliiti, millest kolme esineb inimese vereplasmas. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et neid oksüdatiivseid metaboliite moodustavad eelkõige CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 või CYP2C9 ning febuksostaatglükuroniidi moodustavad eelkõige UGT 1A1, 1A8, ja 1A9.

Eritumine

Febuksostaat elimineerub nii maksa kui ka neerude kaudu. Pärast C-märgistusega febuksostaadi 80 mg suukaudset annust väljus ligikaudu 49% annusest uriiniga muutumatul kujul febuksostaadina (3%),

toimeaine atsüülglükuroniidina (30%), selle teadaolevate oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (13%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (3%). Lisaks uriiniga eritumisele väljus ligikaudu 45% annusest roojaga muutumatul kujul febuksostaadina (12%), toimeaine atsüülglükuroniidina (1%), selle oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (25%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (7%).

Neerukahjustus

Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel febuksostaadi CMAX sama kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Febuksostaadi keskmine AUC kokku suurenes normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes (7,5 µg·h/ml) raske neerufunktsiooni häirega rühmas ligikaudu 1,8 korda tasemeni 13,2 µg·h/ml. Aktiivsete metaboliitide CMAX ja AUC suurenesid vastavalt kuni 2- ja 4-kordselt. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole siiski annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus

Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid ei muutunud kerge (Child-Pugh aste A) või mõõduka (Child-Pugh aste B) maksakahjustusega patsientidel febuksostaadi ja selle metaboliitide CMAX ja AUC oluliselt, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske maksakahjustusega (Child- Pugh aste C) patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud.

Vanus

Febuksostaadi ja selle metaboliitide kõveraaluses pindalas ei täheldatud olulisi muutusi pärast febuksostaadi korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele, võrreldes tervete nooremate uuritavatega.

Sugu

Pärast febuksostaadi korduvaid suukaudseid annuseid suurenesid CMAX ja AUC naistel ja meestel vastavalt 24% ja 12% võrra. Kehakaaluga korrigeeritud CMAX ja AUC olid mõlemal sool siiski ühesugused. Annuse kohandamine soost lähtuvalt ei ole vajalik.

Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel.

Kantserogenees, mutagenees, viljakuse kahjustamine

Isastel rottidel leiti kusepõie kasvajate (üleminekurakkude papilloom ja kartsinoom) statistiliselt olulist sagenemist ainult seoses ksantiini sademega suure annusega rühmas, kus annus oli inimese kokkupuutest ligikaudu 11 korda suurem. Ühtki teist liiki kasvajate sagedus isastel ega emastel hiirtel ega rottidel oluliselt ei suurenenud. Need tulemused leiti tulenevat liikidele omasest puriinide metabolismist ja uriini koostisest ning et need ei ole asjakohased kliinilisel kasutamisel.

Standardsed genotoksilisuse analüüsid ei näidanud febuksostaadi bioloogiliselt asjakohast genotoksilist toimet.

Leiti, et febuksostaadi suukaudsed annused kuni 48 mg/kg isaste ja emaste rottide viljakust ja paljunemisvõimet ei mõjuta.

Febuksostaadi kahjuliku mõju kohta viljakusele, teratogeense ja loodet kahjustava toime kohta tõendid puuduvad. Suure annuse puhul kaasnes emasloomale avalduva toksilisusega võõrutusindeksi vähenemine ja rottide järglaste arengu vähenemine annustes, mis olid inimese kokkupuutest ligikaudu 4,3 korda suuremad. Teratoloogilistes uuringutes tiinete rottide ja küülikutega annuste juures, mis ületasid vastavalt ligikaudu 4,3 ja 13 korda inimeste ekspositsiooni, teratogeenseid toimeid ei ilmnenud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Opadry II, roheline, 85F510120

Kattematerjali koostis:

Polüvinüülalkohool-osaliselt hüdrolüüsitud (E 1203)

Makrogool/PEG (E 1521)

Talk (E 553b)

Titaandioksiid (E 171)

Kinoliinkollane alumiiniumlakk (E 104)

Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E 133)

Indigokarmiini alumiiniumlakk (E 132)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-alumiinium ja alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrid sisaldavad 14 õhukese polümeerikattega tabletti. Karbis on 14, 28, 42, 56, 84, 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Alumiinium-alumiinium perforeeritud üksikannusega blistrid ja alumiinium- PVC/PE/PVDC perforeeritud üksikannusega blistrid karbis, sisaldavad 14 x 1 õhukese-polümeerkattega tabletti. Karbis on 14, 28, 42, 56, 84, 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd

Palazzo Pietro Stiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436,

Malta

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.09.2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV september 2017