Fragmin - süstelahus süstlis (2500rü anti xa 0.2ml)

FRAGMIN
süstelahus süstlis (2500RÜ anti Xa 0.2ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

FRAGMIN 2500 RÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis

FRAGMIN 5000 RÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis

FRAGMIN 7500 RÜ (anti-Xa)/0,3ml süstelahus süstlis

FRAGMIN 10 000 RÜ (anti-Xa)/0,4ml süstelahus süstlis

Daltepariinnaatrium

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord:

1. Mis ravim on Fragmin ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Fragmini kasutamist
3. Kuidas Fragmini kasutada
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Fragmini säilitada
6. Pakendi sisu ja muu teave
7. Mis ravim on Fragmin ja milleks seda kasutatakse

Fragmin on tromboosivastane ravim.

Näidustused:

Mida on vaja teada enne Fragmini kasutamist

• Ägeda süvaveenide tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi.
• Verehüübimise profülaktika ekstrakorporaalses vereringes hemodialüüsi või hemofiltratsiooni ajal, mille läbiviimine on seotud ägeda või kroonilise neerupuudulikkusega.
• Tromboosi profülaktika kirurgiliste protseduuride korral.
• Ägedate haigusseisundite tõttu voodirežiimil olevate patsientide tromboosi profülaktika.
• Ebastabiilse stenokardia ja ST elevatsioonita müokardiinfarkti ravi.
• Sümptomaatilise venoosse trombemboolia (proksimaalsete süvaveenide tromboos ja/või kopsuarteri trombemboolia) retsidiivide profülaktika vähihaigetel patsientidel.

Ärge kasutage Fragmini:

• kui olete selle ravimi toimeaine (daltepariini) või mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui teil on trombotsütopeenia (verehüübimise eest vastutavate teatud rakkude e trombotsüütide arvu vähenemine). Taolise häire esinemise korral peab arst teid sellest kindlasti informeerima;
• kui teil on maohaavandtõbi;
• kui teil on ajuverejooks;
• kui teil esinevad veritsemist suurendavad riskifaktorid;
• kui teil on südame sisekesta bakteriaalne infektsioonhaigus (septiline endokardiit);
• kui teil on mingi kahjustus või eesseisev kirurgiline operatsioon kesknärvisüsteemi, silmade või

kõrvade piirkonnas;

Fragmini suurte annuste manustamisel peab vältima spinaalanesteesiat (nt süvaveeni tromboosi või ebastabiilse stenokardia ravi korral).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Fragmin:

• kui teil on trombotsütopeenia ja/või trombotsüütide funktsioonihäired;
• kui teil on äge maksa või neerupuudulikkus;
• kui teil on ravile allumatu kõrge vererõhk;
• kui teil on suhkurtõvest või kõrgest vererõhust tingitud silma võrkkesta kahjustused;
• kui teil on äge südamelihaseinfarkt;
• kui teil on hüperkaleemia risk;
• kui te olete eakas.

Oluline on arsti teavitada, kui teid on hiljuti opereeritud või plaanite lähiajal minna operatsioonile. Pidage täpselt kinni arsti või õe juhistest.

Lapsed

Annustamissoovitus lastel põhineb kliinilisel kogemusel; kliinilistest uuringutest on ainult piiratud andmed, mis võivad aidata teie arstil arvutada Fragmini annust.

Muud ravimid ja Fragmin

Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mistahes muid ravimeid. Mõningad verehüübimist mõjutavad ravimid võivad Fragminiga kooskasutamisel suurendada veritsusohtu (nt atsetüülsalitsüülhape, varfariin), samuti ka valuvaigistavad ja põletikuvastased ravimid.

Koostoimeid võib esineda veel allergiavastaste ravimitega (nt antihistamiinikumid), bakteriaalsete infektsioonide raviks kasutatavate antibiootikumidega (nt tetratsükliinid), südameravimitega, mis sisaldavad digitaalist, samuti askorbiinhappega (vitamiin C).

Ei saa välistada Fragmini koostoimet järgmiste ravimitega, nagu intravenoosne nitroglütseriin, antibiootikumid, mida kasutatakse suures annuses (nt penitsilliin) ja malaariaravim (nt kiniin) ja suitsetamine.

Siiski, kui puuduvad spetsiifilised vastunäidustused, võib arst ebastabiilse stenokardia korral lisaks Fragminile määrata teile ka väikses annuses atsetüülsalitsüülhapet sisaldavat ravimit (nt Aspirin). Pidage meeles, et eeltoodud koostoimed võivad esineda ka siis, kui ravimeid on kasutatud mõnda aega enne ravi Fragminiga.

Rasedus

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arstiga. Senise kogemuse põhjal ei ole alust kahtlustada kahjulikke mõjusid embrüole ega lootele, kui ema saab ravi Fragminiga. Praegu on olemas vaid väga piiratud kontrollitud andmed Fragmini kasutamise kohta raseduse ajal. Daltepariin ei läbi platsentaarbarjääri.

Kuna kahjustuste võimalust ei saa täielikult välistada, tuleb Fragmini raseduse ajal kasutada ainult selge vajaduse korral.

Suures annuses antikoagulantravi saavatele naistele on sünnituse ajal epiduraalanesteesia absoluutselt vastunäidustatud.

Imetamine

Väike kogus daltepariinnaatriumi eritub rinnapiima. Kui toidate last rinnapiimaga, teatage sellest enne ravi algust oma arstile, et ta saaks ravi määramisel arvesse võtta võimalikku riski lapsele.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Fragmin ei mõjuta autojuhtimise võimet.

Kuidas Fragmini kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu arsti või apteekriga.

Fragmini saab apteegist ainult retseptiga. Teile väljakirjutatud Fragmini annus sõltub teie tervislikust seisundist.

Alljärgnevalt on toodud tavalisemad annused täiskasvanuile, sh eakatele patsientidele.

Hemodialüüs ja hemofiltratsioon

Kui teile tehakse hemodialüüsi või hemofiltratsiooni, süstitakse Fragmini hemodialüüsiaparaadi süsteemi. Süstitav kogus sõltub haigusseisundist. Kui teil on annuse kohta küsimusi, siis palun küsige oma arstilt või meditsiiniõelt.

Äge süvaveeni tromboos ja kopsuarteri trombemboolia

Süvaveeni tromboosi või kopsuarteri trombemboolia korral süstitakse Fragmini naha alla, tavaliselt kõhupiirkonda. Manustatav annus võib olla 200 RÜ kehakaalu iga kilogrammi kohta üks kord ööpäevas või 100 RÜ/kg kaks korda ööpäevas.

Kirurgilised protseduurid

Kui teile süstitakse Fragmini vältimaks vere hüübimist kirurgilise protseduuri ajal, sõltub ravimi annus operatsiooniliigist.

Üldkirurgilised operatsioonid

Fragmini esimene annus 2500 RÜ süstitakse naha alla 1...2 tundi enne operatsiooni. Pärast operatsiooni süstitakse teile 2500 RÜ igal hommikul, kuni teie liikumisvõime on taastunud, tavaliselt 5...7 päeva jooksul või kauem.

Täiendavate riskiteguritega ja ortopeedilise kirurgiaga seotud protseduurid

Esimene Fragmini annus 5000 RÜ süstitakse nahaalusi operatsioonile eelneval õhtul. Seejärel süstitakse 5000 RÜ igal järgneval õhtul, kuni teie liikumisvõime on taastunud, tavaliselt 5...7 päeva jooksul või kauem.

Fragmini algannuse võib arsti soovitusel ka kaheks jaotada; sel juhul süstitakse 2500 RÜ 1...2 tundi enne operatsiooni ning 2500 RÜ 8...12 tunni pärast. Seejärel süstitakse 5000 RÜ igal järgneval hommikul, kuni teie liikumisvõime on taastunud, tavaliselt 5...7 päeva jooksul või kauem. Pärast puusaliigese operatsiooni võib arst teile määrata ravi Fragminiga viie operatsioonijärgse nädala vältel annuses 5000 RÜ üks kord päevas.

Akuutne koronaarsündroom (ebastabiilne südame pärgarterite haigus)

Fragmini annus on 120 RÜ kehakaalu iga kilogrammi kohta kaks korda ööpäevas süstituna naha alla. Ravi kestus on vähemalt 6 päeva või kauem juhul, kui arst peab vajalikuks.

Juhul, kui teile on määratud teatud operatsiooniliigid nagu angioplastika või šundilõikus, tuleb Fragmini süstida kuni operatsioonipäevani. Pärast 6 esimest ravipäeva Fragminiga jätkatakse ravi püsiannustega:

<80 kg kehakaaluga naistele ja <70 kg kehakaaluga meestele süstitakse 5000 RÜ kaks korda ööpäevas;

≥80 kg kehakaaluga naistele ja ≥70 kg kehakaaluga meestele 7500 RÜ kaks korda ööpäevas. Ravikuuri üldine pikkus ei tohi ületada 45 päeva.

Sümptomaatilise venoosse trombemboolia [VTE] (proksimaalsete süvaveenide tromboos ja/või kopsuarteri trombemboolia) retsidiivide profülaktika vähihaigetel patsientidel.

Esimesel kuul on daltepariiniannus 200 RÜ/kg kehakaalu kohta naha alla üks kord ööpäevas. Maksimaalne päevane annus ei tohi ületada 18 000 RÜ ööpäevas. Teisest kuni kuuenda kuuni tuleb Fragmini manustada annuses umbes 150 RÜ/kg naha alla üks kord ööpäevas. Teie arst arvutab teile vajaliku ravimi annuse lähtuvalt teie kehakaalust.

Kemoteraapia poolt põhjustatud trombotsütopeenia (trombotsüütide arvu vähenemine veres) korral tuleb Fragmini ravi katkestada või annust vähendada, sõltuvalt trombotsüütide arvust. Täpset annustusskeemi teab teie arst.

Annuse kohandamine on vajalik ka olulise neerupuudulikkuse puhul.

Annustamine lastel

Annus põhineb nii lapse vanusel kui ka kehakaalul. Nooremad lapsed võivad vajada veidi rohkem Fragmini kehakaalu iga kilogrammi kohta kui täiskasvanud. Teie arst määrab sobiva annuse. Ravi ajal võib meditsiiniline personal Fragmini toime jälgimiseks võtta vereproove.

Kuidas Fragmini süstelahust manustatakse

Haiglas süstib teile tavaliselt Fragmini arst või meditsiiniõde, kuid teatud juhtudel võib ravi Fragminiga jätkuda ka väljaspool haiglat. Sel juhul õpetab arst või meditsiiniõde teile enne haiglast lahkumist, kuidas ravimit iseendale süstida.

Fragmini on keelatud manustada lihasesse!

Fragmini süstitakse naha alla. Võite ennast süstida kas kõhupiirkonda või reie ülaosasse. Raviarst või õde soovitab, kumb piirkond sobib just teile süstimiseks paremini. Millist kohta te ka ei valiks, tuleb teil valulikkuse vältimiseks teha iga süst veidi erinevasse kohta. Enne süstimist veenduge, et süstekoht on puhas. Puhastage nahka antiseptilise lahusega immutatud tampooniga või peske nahk puhtaks vee ja seebiga ning kuivatage puhta käterätikuga. Kõhupiirkonda süstimisel võib nahaalune rasvakiht olla õhuke, mistõttu tuleb süstimiseks sõrmede vahele moodustada nahavolt. Ärge näpistage end tugevalt, vaid hoidke nahavolti kindlalt kogu süstimisajal sõrmede vahel. Reide süstimisel on nahaalune rasvakiht tavaliselt piisava paksusega, mistõttu ei ole vaja nahavolti tekitada.

Suruge nõel vertikaalselt naha sisse nii kaugele kui võimalik. Vajutage kolvile ning kui kogu lahus on süstlist väljunud, tõmmake nõel välja. Ärge visake kasutatud süstlit ja nõela kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta.

Kui teil tekib küsimusi, siis palun küsige oma arstilt.

Kui te kasutate Fragmini rohkem kui ette nähtud

Kui teile on süstitud või olete ise süstinud Fragmini liiga suures annuses, informeerige sellest otsekohe oma arsti.

Kui te unustate Fragmini kasutada

Ärge kasutage kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral kasutamata. Informeerige sellest niipea kui võimalik oma arsti.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõrvaltoimed lastel on eeldatavalt samad mis täiskasvanutel, kuid on vähe teavet võimalike kõrvaltoimete kohta pikaajalisel kasutamisel.

Sagedased kõrvaltoimed

(võivad esineda vähem kui ühel inimesel 10-st, kuid rohkem kui ühel inimesel 100-st):

Tekkida võivad nahaalused hematoomid manustamiskohal e „sinikad“; väheneda võib trombotsüütide arv veres (trombotsütopeenia), mis on tavaliselt kerge ja mööduv (I tüüpi); maksa transaminaaside (maksas toodetavad teatud ained) kontsentratsioon võib ajutiselt suureneda, kuid sellel ei ole leitud kahjulikku toimet; valu manustamiskohas, hemorraagia e verejooks.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed

(võivad esineda vähem kui ühel inimesel 100-st, kuid rohkem kui ühel inimesel 1000-st):

Ülitundlikkusreaktsioon.

Harva esinevad kõrvaltoimed

( võib esineda vähem kui ühel inimesel 1000-st, kuid rohkem kui ühel inimesel 10 000-st):

Harva esineb kudede paikset kahjustust (nahanekroosi) süstekohal ning juuste väljalangemist.

Teadmata

(ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal)

Tromboosi tekkerisk, anafülaktiline reaktsioon/šokk (ülitundlikkusreaktsioonid), erinevad verejooksud nagu ajuverejooks, sisemine verejooks kõhu tagumisse ossa (retroperitoneaalne verejooks), nahalööve, verevalumid.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Kuidas Fragmini säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida temperatuuril kuni 25ºC.

Pärast esmast avamist tuleb ravim kohe ära kasutada.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast “Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fragmin sisaldab

• Toimeaine on daltepariinnaatrium. Süstelahus süstlis sisaldab 2500 RÜ/0,2 ml; 5000 RÜ/0,2 ml; 7500 RÜ/0,3 ml või 10000 RÜ/0,4 ml daltepariinnaatriumi.
• Teised koostisosad on: vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks, süstevesi ja naatriumkloriid (ainult süstlis 2500 RÜ/0,2 ml).

Kuidas Fragmin välja näeb ja pakendi sisu

Fragmin on süstelahus üheannuselises süstlis.

Süstlid koos nõelalõksuga on järgmistele tugevustele:

Fragmin 2500 RÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis N10

Fragmin 5000 RÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis N10

Fragmin 7500 RÜ (anti-Xa)/0,3ml süstelahus süstlis N10

Fragmin 10 000 RÜ (anti-Xa)/0,4ml süstelahus süstlis N5

Süstlid ilma nõelalõksuta on järgmistele tugevustele:

Fragmin 2500 RÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis N10

Fragmin 5000 RÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis N10

Fragmin 7500 RÜ (anti-Xa)/0,3ml süstelahus süstlis N10

Fragmin 10 000 RÜ (anti-Xa)/0,4ml süstelahus süstlis N5

Müügiloa hoidja

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel

Belgia

Tootjad

Pfizer Manufacturing N.V.

Rijksweg 12

2870 Puurs

Belgia

või

Catalent France Limoges SAS Z.I.Nord

87 rue de Dion Bouton

87000 Limoges Prantsusmaa

Catalent France Limoges SAS on tootja alljärgnevatele tugevustele:

Fragmin 2500 TÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis N10

Fragmin 5000 TÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis N10

Fragmin 7500 TÜ (anti-Xa)/0,3ml süstelahus süstlis N10

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel 666 7500

Infoleht on viimati kooskõlastatud mais 2018.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

--Järgnev informatsioon on mõeldud ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale:

Kasutamine/käsitlemine

Ilma nõelalõksuta süstli kasutamine:

Kasutada nagu tavaliselt.

Nõelalõksuga süstli kasutamine:

Manustada nagu tavaliselt.

Manustamisjärgselt:

Nõelalõks koosneb plastist „nõelapüüdjast“, mis on tugevalt kinnitatud süstli etiketi külge. Koos moodustavad nad nõelalõksu. Nõelalõks on välja töötatud spetsiaalselt selleks, et vältida juhuslikke nõelatorkeid pärast süstitavate ravimite õiget manustamist.

Nõelalõks on kinnitatud süstli keha külge ja selle plastist osa (püüdja) ulatub nõelakatte otsa suunas, olles paralleelne nõelakattega.

Kasutaja haarab plastist nõelapüüdjast ja painutab selle nõelakattest eemale.

Nõelakate eemaldatakse süstlilt.

Süstitakse tavapärasel moel.

Nõel eemaldatakse süstekohast. Nõelalõks aktiveeritakse, asetades plastist püüdja tugevale, stabiilsele alusele ning süstlit ülespoole kallutades surutakse nõel püüdjasse, kus see lukustub paigale (kostab „klõps“ nõela lukustumisel püüdjasse). Nõela painutatakse, kuni süstel ületab 45-kraadise nurga kõva pinnaga, muutes selle püsivalt kasutuskõlbmatuks.

Seejärel visatakse süstel reeglite kohaselt minema.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fragmin 2500 RÜ (anti-Xa)/0,2 ml süstelahus süstlis

Fragmin 5000 RÜ (anti-Xa)/0,2 ml süstelahus süstlis

Fragmin 7500 RÜ (anti-Xa)/0,3 ml süstelahus süstlis

Fragmin 10 000 RÜ (anti-Xa)/0,4 ml süstelahus süstlis

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Süstel sisaldab 2500 RÜ, 5000 RÜ, 7500 RÜ või 10 000 RÜ anti-Xa daltepariinnaatriumi.

INN: Dalteparinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge, värvitu või helekollast värvi lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Annustamine ja manustamisviis

1. Ägeda süvaveenide tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi.
2. Verehüübimise profülaktika ekstrakorporaalses vereringes hemodialüüsi või hemofiltratsiooni ajal, mille läbiviimine on seotud ägeda või kroonilise neerupuudulikkusega.
3. Tromboosi profülaktika kirurgiliste protseduuride korral.
4. Ägedate haigusseisundite tõttu voodirežiimil olevate patsientide tromboosi profülaktika.
5. Ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ravi.
6. Sümptomaatilise venoosse trombemboolia [VTE] (proksimaalsete süvaveenide tromboos ja/või kopsuarteri trombemboolia) retsidiivide profülaktika vähihaigetel patsientidel.

Vt lõik 4.4

Fragmini on keelatud manustada lihasesse!

Sobivus intravenoossete lahustega – Fragmini võib kasutada koos klaaspudelis ja plastikkotis oleva isotoonilise naatriumkloriidi lahusega (9 mg/ml) või isotoonilise glükoosilahusega (50 mg/ml).

Lapsed:

Naatriumdaltepariini ohutust ja efektiivsust ei ole lastel hinnatud. Praegu kättesaadavad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, kuid annustamise kohta ei saa mingeid soovitusi anda.

Anti-Xa taseme jälgimine lastel

Maksimaalse anti-Xa taseme määramist 4 tundi pärast annuse manustamist tuleb kaaluda kindlal Fragmini saaval populatsioonil, näiteks lastel. Ravi korral üks kord päevas manustatud annusega tuleb maksimaalset anti-Xa taset hoida vahemikus 0,5…1,0 RÜ/ml, mõõdetuna 4 tundi pärast annuse manustamist. Nõrgema ja muutuva füsioloogilise neerufunktsiooni korral, näiteks vastsündinutel, tuleb tagada hoolikas anti-Xa taseme jälgimine. Profülaktilise ravi korral tuleb anti-Xa taset hoida vahemikus 0,2…0,4 RÜ/ml.

Nagu kõigi tromboosivastaste ainete puhul, on ka Fragmini manustamisel süsteemse verejooksu oht. Ettevaatlik tuleb olla Fragmini suurte annuste kasutamisel äsja opereeritud patsientide ravis. Pärast ravi alustamist tuleb patsiente hoolikalt jälgida verejooksude tekkimise suhtes. Seda võib teha patsientide regulaarse füüsilise läbivaatusega, kirurgilise dreeni hoolika jälgimise ja perioodilise hemoglobiini ja anti-Xa määramisega.

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi.

Fragmini võib manustada nahaalusi 1 või 2 korda ööpäevas.

Samaaegselt võib alustada suukaudset antikoagulatiivset ravi K-vitamiini antagonistidega. Kombineeritud ravi jätkatakse, kuni protrombiinikompleksi faktorite kontsentratsioon on jõudnud terapeutilisele tasemele (tavaliselt vähemalt 5 päevaga). Patsientide ambulatoorses ravis kasutatavad annused on võrdsed hospitaliseeritud haigete annustega.

Manustamine üks kord ööpäevas

200 RÜ/kg manustatakse naha alla üks kord ööpäevas. Maksimaalne päevaannus on 18 000 RÜ. Antikoagulatiivse toime jälgimine pole vajalik.

Manustamine kaks korda ööpäevas

Alternatiivselt võib haigetele manustada naha alla 100 RÜ/kg kaks korda ööpäevas. Antikoagulatiivse toime jälgimine pole üldiselt vajalik, kuid teatud haigetel (vt lõik 4.4 ) võib olla vajalik. Maksimaalne kontsentratsioon vereseerumis saavutatakse 3...4 tundi pärast manustamist naha alla, mil peaks võtma vereanalüüsi. Soovituslik anti-Xa tase vereseerumis on 0,5…1,0 RÜ anti-Xa/ml.

Hüübimise vältimine hemodialüüsi ja hemofiltratsiooni ajal.

Fragmini manustatakse intravenoosselt, kasutades ühte järgnevatest raviskeemidest.

•Krooniline neerupuudulikkus või ilma veritsusohuta patsiendid

Krooniliselt hemodialüüsravi ja Fragmini saavatel patsientidel on tavaliselt harva vaja anti-Xa taset kontrollida ja annust korrigeerida. Soovitatud annuste kasutamisel saavutatakse tavaliselt kontsentratsioon vereseerumis vahemikus 0,5…1,0 RÜ anti-Xa/ml.

•Hemodialüüsi ja hemofiltratsiooni kestusega kuni 4 tundi: manustatakse 30…40 RÜ/kg kehakaalu kohta intravenoosse boolussüstina, millele järgneb püsiinfusioon veeni 10…15 RÜ/kg/tunnis või 5000 RÜ ühekordse intravenoosse boolussüstina.

•Hemodialüüsi ja hemofiltratsiooni kestusega kauem kui 4 tundi: manustatakse algul boolussüstina 30…40 RÜ/kg veeni, sellele järgneb püsiinfusioon veeni 10…15 RÜ/kg/tunnis.

•Äge neerupuudulikkus või suure veritsusohuga patsiendid: 5…10 RÜ/kg kehakaalu kohta intravenoosse boolussüstina, millele järgneb intravenoosne infusioon annuses 4…5 RÜ/kg tunnis. Akuutset hemodialüüsravi saavate patsientide puhul on terapeutiline annustevahemik väiksem kui kroonilist hemodialüüsravi saavate haigete puhul, mistõttu tuleb jälgida anti-Xa sisaldust. Soovitatav plasmasisaldus on vahemikus 0,2…0,4 RÜ anti-Xa/ml.

Tromboosi profülaktika kirurgiliste protseduuride korral.

Fragmini manustatakse subkutaanselt.Antikoagulatiivse toime jälgimine pole reeglina vajalik. Kui seda siiski teostatakse, tuleb analüüsid võtta 3 kuni 4 tundi pärast naha alla manustamist, mil saavutatakse vereseerumis maksimaalne kontsentratsioon. Soovitatud annuste kasutamisel saavutatakse tavaliselt plasmakontsentratsiooni kõrgpunkt vahemikus 0,1…0,4 RÜ anti-Xa/ml.

•Üldkirurgia

Valige alljärgnevast sobiv annustamisskeem.

•Trombembooliliste tüsistuste riskiga haiged – 2500 RÜ subkutaanselt 2 tundi enne operatsiooni ja 2500 RÜ subkutaanselt iga operatsioonijärgse päeva hommikul, kuni patsiendi voodirežiim on lõppenud (tavaliselt 5…7 päeva või kauem).

•Täiendava trombemebooliliste tüsistuste riskiga patsiendid (näiteks kasvajaga patsiendid) – Fragmini manustatakse kuni patsiendi voodirežiimi lõppemiseni (tavaliselt 5…7 päeva või kauem).

OAlustamisel päev enne operatsiooni – 5000 RÜ subkutaanselt operatsioonieelsel õhul. Pärast operatsiooni 5000 RÜ subkutaanselt igal õhtul.

OAlustamisel operatsiooni päeval – 2500 RÜ subkutaanselt 2 tundi enne operatsiooni, seejärel 2500 RÜ subkutaanselt 8…12 tunni möödudes, aga mitte varem kui 4 tundi pärast operatsiooni lõppu. Alates esimesest postoperatiivsest päevast 5000 RÜ subkutaanselt igal hommikul.

•Ortopeediline kirurgia (näiteks puusaliigese endoproteesimine) – Fragmini manustatakse ühe allpool toodud annustamisskeemi järgi kuni 5 nädalat pärast operatsiooni.

OAlustamisel enne operatsiooni: operatsioonieelsel õhtul – 5000 RÜ subkutaanselt operatsioonieelsel õhtul. Pärast operatsiooni 5000 RÜ igal õhtul.

OAlustamisel enne operatsiooni: operatsioonipäeval – 2500 RÜ subkuntaalselt 2 tundi enne operatsiooni, seejärel 2500 RÜ subkutaanselt 8…12 tunni möödudes, aga mitte varem kui 4 tundi pärast operatsiooni lõppu. Alates esimesest postoperatiivsest päevast 5000 RÜ subkutaanselt igal hommikul.

OAlustamisel pärast operatsiooni – 2500 RÜ subkutaanselt 4…8 tundi pärast operatsiooni, aga mitte varem kui 4 tundi pärast operatsiooni lõppu. Alates esimesest postoperatiivsest päevast 5000 RÜ subkutaanselt iga päev.

Tromboosi profülaktika voodirežiimil olevatel haigetel.

12…14 päeva vältel (või kauem, kui haige on endiselt voodirežiimil) manustatakse üks kord ööpäevas subkutaanselt 5000 RÜ daltepariini. Hüübimisvastase toime jälgimine ei ole tavaliselt vajalik.

Ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ravi.

Iga 12 tunni järel manustatakse Fragmini subkutaanselt 120 RÜ/kg kehakaalu kohta kuni suurima annuseni 10 000 RÜ 12 tunni vältel. Spetsiifiliste vastunäidustuste puudumisel peavad patsiendid saama korraga ravi ka atsetüülsalitsüülhappega (annuses 75…325 mg päevas). Ravi jätkatakse patsiendi kliinilise seisundi stabiliseerumiseni (tavaliselt vähemalt 6 päeva) või kauem, kui sellest on arsti hinnangul patsiendile kasu oodata. Seejärel on soovitatav jätkata pikendatud profülaktilist ravi Fragmini fikseeritud annusega kuni revaskulariseerimise protseduurini (näiteks perkutaanne koronaarinterventsioon [PCI] või südame koronaararteri(t)e šunteerimine [CABG]). Kogu ravi kestus ei tohi ületada 45 päeva. Fragmini annus sõltub patsiendi soost ja kehakaalust:

•Naised <80 kg ja mehed <70 kg: manustatakse 5000 RÜ subkutaanselt iga 12 tunni järel.

•Naised ≥80 kg ja mehed ≥70 kg: manustatakse 7500 RÜ subkutaanselt iga 12 tunni järel.

1. Sümptomaatilise venoosse trombemboolia [VTE] (proksimaalsete süvaveenide tromboos ja/või kopsuarteri trombemboolia) retsidiivide profülaktika vähihaigetel patsientidel.

•1. kuu

Manustage daltepariini 200 RÜ/kg kehakaalu kohta subkutaanselt (SC) üks kord ööpäevas esimese 30 ravipäeva jooksul. Maksimaalne päevane annus ei tohi ületada 18 000 RÜ ööpäevas.

•2.-6. kuu

Daltepariini tuleb manustada annuses umbes 150 RÜ/kg subkutaanselt üks kord ööpäevas, kasutades fikseeritud annusega süstlaid ja alltoodud tabelit 1.

Annuse määramine 2...6. kuul

Kehakaal (kg)	Daltepariiniannus (RÜ)
≤56
57 kuni 68	10 000
69 kuni 82	12 500
83 kuni 98	15 000
≥99	18 000

Annuste vähendamine kemoteraapia poolt põhjustatud trombotsütopeenia korral:

1. Trombotsütopeenia – kemoteraapia poolt põhjustatud trombotsütopeenia puhul trombotsüütide arvuga <50 000/mm3 tuleb daltepariinravi katkestada, kuni trombotsüütide arv taastub üle 50 000/mm.
2. Trombotsüütide arvu puhul 50 000 kuni 100 000/mm3 tuleb daltepariiniannust vähendada 17% kuni 33% võrreldes patsiendi kehakaalust sõltuva esialgse annusega (Tabel 2). Kui trombotsüütide arv taastub ≥100 000/mm, võib daltepariini manustada täieliku annusena.

Tabel 2: Daltepariiniannuse vähendamine trombotsüütide arvu korral 50 000...100 000/mm

Kehakaal (kg)	Ettenähtud	Vähendatud	Keskmine annuse
	daltepariiniannus	daltepariiniannus	vähendamine (%)
	(RÜ)	(RÜ)
≤56
57 kuni 68	10 000
69 kuni 82	12 500	10 000
83 kuni 98	15 000	12 500
≥99	18 000	15 000

Neerupuudulikkus – olulise neerupuudulikkuse puhul, mida defineeritakse kui kreatiniinisisaldust, mis on enam kui 3 korda normi ülemisest piirist suurem, tuleb daltepariiniannust kohandada, et hoida anti-Xa terapeutilist taset 1 RÜ/ml (ulatus 0,5...1,5 RÜ/ml), mõõdetuna 4...6 tundi pärast daltepariini süstimist. Kui anti-Xa tase on terapeutilisest vahemikust madalam või kõrgem, tuleb daltepariiniannust vastavalt suurendada või vähendada ühe süstlas sisalduva annuse kaupa ja anti-Xa mõõtmist korrata 3...4 uue annuse järel. Annust tuleb kohandada, kuni saavutatakse anti-Xa terapeutiline tase.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus daltepariini või teiste madalmolekulaarsete hepariinide ja/või hepariini suhtes, näiteks varem tekkinud või kahtlustatud immunoloogiliselt vahendatud hepariinist tingitud trombotsütopeenia (tüüp II).

Äge seedetrakti haavand ja ajuverevalandus või mõni muu aktiivne verejooks. Raske hüübivushäire.

Äge või alaäge septiline endokardiit.

Kesknärvisüsteemi, silmade ja kõrvade kahjustused või operatsioonid.

Epiduraalanesteesia ja lumbaalpunktsioon on suurte daltepariini annuste (näiteks ägeda süvaveenide tromboosi, kopsuarteri emboolia ja ebastabiilse stenokardia puhul kasutatavas annuses) kasutamisel vastunäidustatud.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatlik tuleb olla trombotsütopeenia ja trombotsüütide funktsioonihäire esinemisel, raske maksa- ja neerupuudulikkuse korral, hüpertensiooni, hüpertensiivse või diabeetilise retinopaatia korral. Lisaks tuleb ettevaatlik olla suurtes annustes (näiteks ägeda süvaveenide tromboosi, kopsuarteri emboolia ja ebastabiilse stenokardia puhul kasutatavas annuses) daltepariini kasutamisel äsja opereeritud patsientidel, samuti seisundite korral, kui esineb suurenenud risk verejooksude tekkeks.

Epiduraalse või spinaalse anesteesia või lumbaalpunktsiooni korral on oht, et tekib epiduraalne või spinaalne hematoom, mis võib viia püsiva halvatuse tekkele. Nimetatud tüsistuste risk on suurem püsikateetrite paigaldamise korral ja samal ajal hemostaasi mõjustavate ravimite (näiteks NSAIDide, trombotsüütide adhesiooni inhibiitorite ja teiste antikoagulantide) kasutamise korral. Lisaks on risk suurem traumaatilise ja korduva epiduraalse või spinaalse ruumi punkteerimise korral. Patsiente tuleb pidevalt jälgida neuroloogilise kahjustuse sümptomite tekke suhtes juhul, kui epiduraalse või spinaalse anesteesia ajal kasutatakse antikoagulante.

Epiduraal- või spinaalkateetri sisestamine või eemaldamine tuleb edasi lükata 10…12 tunniks pärast tromboosi profülaktikaks daltepariini annuste manustamist, samas kui patsientidel, kes saavad suuremaid daltepariini raviannuseid (nagu 100…120 RÜ/kg iga 12 tunni järel või 200 RÜ/kg üks kord päevas), peab intervall olema vähemalt 24 tundi.

Kui arst teeb kliinilise otsuse manustada antikoagulante koos epiduraal- või spinaalanesteesiaga, tuleb olla ülimalt ettevaatlik ning patsiente sageli jälgida neuroloogilise kahjustuse tekkimise nähtude ja sümptomite suhtes: seljavalu, sensoorsed ja motoorsed häired (tuimus ja alajäsemete nõrkus) ning soole- või põietalitluse häired. Meditsiiniõed peavad oskama selliseid nähte ja sümptomeid kindlaks teha. Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe meditsiiniõdedele või arstile, kui neil tekib mõni kirjeldatud sümptomitest.

Kui kahtlustatakse epiduraal- või spinaalhematoomi, on vajalik kiire diagnoosi kinnitamine ja ravi võib sisaldada seljaaju dekompressiooni.

Puuduvad piisavad uuringud Fragmini ohutu ja efektiivse kasutamise hindamiseks klapitromboosi vältimisel südameklapi proteesidega patsientidel. Fragmini profülaktilised annused ei ole südameklapi proteesidega patsientidel klapitromboosi vältimiseks piisavad. Selleks otstarbeks ei saa Fragmini kasutamist soovitada.

Südame ebastabiilse isheemiatõve pikaajalise ravi korral, näiteks enne revaskulariseerivat protseduuri, tuleb vähenenud neerufunktsiooni korral (S-kreatiniin >150 µmol/l) kaaluda annuse vähendamist.

Soovitatavalt tuleb enne ravi daltepariiniga määrata trombotsüütide arv ja jälgida seda ravi ajal regulaarselt.

Eriline ettevaatlikkus on vajalik akuutse trombotsütopeenia ja raske trombotsütopeenia (<100 000/µl) tekkimise korral, mis on seotud trombotsüütide antikehade in vitro testi positiivse või teadmata tulemusega daltepariini või teiste madalmolekulaarsete hepariinide ja/või hepariini juuresolekul.

Daltepariini antikoagulatiivse toime mõõtmine pole üldiselt vajalik, kuid tuleb arvesse teatud patsientide puhul nagu lapsed, neerupuudulikkusega haiged, väga kõhnad või haiguslikult rasvunud patsiendid, rasedad, kõrgenenud veritsusriskiga või korduva tromboosiga patsiendid.

Hepariin võib pärssida aldosterooni sekretsiooni neerupealise koorest, mis põhjustab hüperkaleemiat, eriti patsientidel, kellel on suhkurtõbi, krooniline neerupuudulikkus, metaboolne atsidoos, plasma suurenenud kaaliumisisaldus, aga ka nendel, kes kasutavad kaaliumi säästvaid ravimeid. Hüperkaleemia risk suureneb koos ravi kestusega, kuid on tavaliselt mööduv. Riskiga patsientidel tuleb enne ravi alustamist hepariiniga määrata elektrolüütide kontsentratsioon seerumis ja seejärel jälgida seda regulaarselt, eriti juhul, kui ravi kestab üle 7 päeva.

Trombi moodustumiseks kuluva aja mõõtmiseks määratakse APTTd (aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg), mis ravi korral daltepariiniga on vaid mõõdukalt pikenenud. Seega võib annuse

suurendamine APTT pikendamise eesmärgil kätkeda endas üleannustamise ja verejooksu riski. Laboratoorse monitooringu jaoks on soovitatav kasutada funktsionaalseid anti-Xa meetodeid.

Kroonilisel hemodialüüsil ja daltepariini saavatel patsientidel on tavaliselt vaja kohandada annust ja kontrollida anti-Xa sisaldust. Ägedal hemodialüüsil olevad patsiendid võivad olla ebastabiilsemad ja neil tuleb anti-Xa sisalduse jälgimisel olla põhjalikum.

Erinevate madalmolekulaarsete hepariinide, fraktsioneerimata hepariini ja sünteetiliste polüsahhariidide bioloogilist aktiivsust ei ole võimalik erinevate preparaatide annuste võrdlemiseks ühe testiga määrata. Seetõttu on oluline, et järgitaks vastava toote kasutusjuhiseid.

Fragmini ei tohi manustada lihasesiseselt. Kui daltepariini ööpäevane annus ületab 5000 TÜ, tuleb hematoomi tekkeriski tõttu vältida teiste ravimite lihasesisest manustamist.

Kui südame ebastabiilse isheemiatõvega (ebastabiilne stenokardia või Q-sakiga infarkt) patsient saab südameinfarkti, võib vajalikuks osutuda trombolüütiline ravi. See ei tähenda, et ravi daltepariiniga tuleb katkestada, kuid see suurendab hemorraagiate tekkeriski.

Lapsed

Lastel on kasutamise kliiniline kogemus piiratud. Kui daltepariini kasutatakse lapsel, tuleb kindlasti jälgida anti-Xa sisaldust veres.

Eakad patsiendid (eriti 80 aasta vanused ja üle selle) võivad terapeutilises annusevahemikus olla rohkem ohustatud veritsusega seotud tüsistuste tekkimisest. Seetõttu on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne hemostaasi mõjutavate ravimite (näiteks trombotsüütide adhesiooni inhibiitorite, NSAIDide, GP IIb/IIIa retseptori antagonistide, vitamiin K antagonistide, trombolüütiliste ravimite ja dekstraani) kasutamine võib suurendada daltepariini antikoagulatiivset toimet.

Et NSAIDid ja ASA vähendavad valuvaigistavas ja põletikuvastases annuses manustatuna vasodilatatoorsete prostaglandiinide produktsiooni ning seeläbi neeru verevoolu ja eritumist neerude kaudu, tuleb daltepariini manustamisel koos NSAIDide või suures annuses ASAga olla ettevaatlik, kui patsiendil esineb neerupuudulikkus.

Siiski, kui puuduvad spetsiifilised vastunäidustused, tuleb ebastabiilse koronaarhaigusega (ebastabiilse stenokardia ja mitte-Q-saki infarktiga) patsiente ravida väikese annuse atsetüülsalitsüülhappega.

Et on näidatud hepariini koostoimeid intravenoosse nitroglütseriini, suures annuses penitsilliini, sulfiinpürasooni, probenetsiidi ja etakrüünhappe, kiniini, tsütostaatikumide, antihistamiinikumide, digitaalise, tetratsükliinide, sigaretisuitsu ja askorbiinhappega, siis ei saa välistada ka daltepariini koostoimeid nimetatud ainetega.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Daltepariin ei läbi platsentaarbarjääri. Suur hulk andmeid rasedate kohta (enam kui 1000 rasedust ) ei viita malformatiivsele ega feto-/neonataalsele toksilisusele. Kliinilise vajaduse korral võib Fragmini raseduse ajal kasutada.

Daltepariini kasutamise kohta raseduse ajal on olemas enam kui 2000 avaldatud juhtu (uuringud, juhtude seeriate kirjeldused ja juhtude kirjeldused). Võrreldes fraktsioneerimata hepariiniga teatati väiksemast kalduvusest verejooksude tekkeks ja osteoporootiliste luumurdude vähenenud riskist. Suurim prospektiivne uuring „Tromboprofülaktika efektiivsus sekkumisena raseduse ajal“ (EthIG,

Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity) hõlmas 810 rasedat ja uuris riski

stratifitseerimise rasedusspetsiifilist skeemi (venoosse trombemboolia väike, suur, väga suur risk) daltepariini ööpäevaste annustega vahemikus 50…150 RÜ/kg kehakaalu kohta (üksikjuhtudel kuni maksimaalselt 200 RÜ/kg kehakaalu kohta). Siiski on väikese molekulkaaluga hepariinide kasutamise kohta raseduse ajal olemas ainult piiratud randomiseeritud kontrollitud uuringud.

Loomkatsed ei näidanud mingisuguseid daltepariini teratogeenseid ega fetotoksilisi omadusi (vt lõik 5.3).

Suures annuses antikoagulantravi saavatele naistele on sünnituse ajal epiduraalanesteesia absoluutselt vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Suurenenud verejooksu riskiga patsientide (nagu perinataalses perioodis naised) ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).Viimase trimestri raseduse ajal mõõdeti daltepariini anti-Xa poolväärtusajaks 4…5 tundi.

Ravi ebaõnnestumisest on teatatud südameklapi proteesidega rasedatel, kes said väikese molekulkaaluga hepariini täielikke antikoagulantseid annuseid. Fragmini ei ole piisavalt kasutamiseks südameklapi proteesidega rasedatel uuritud.

Imetamine

Väike kogus daltepariinnaatriumi eritub rinnapiima. Senini läbiviidud uuringud on näidanud, et anti- faktorXa sisaldus rinnapiimas on umbes 2%…8% plasmasisaldusest (15 naist, 3. kuni 5. imetamispäev, 2…3 tundi pärast daltepariini manustamist). Antikoagulantse toime saavutamine lapse organismis on vähetõenäoline.

Riski imikule ei saa välistada. Otsus, kas jätkata imetamist või mitte või kas jätkata ravi Fragminiga või katkestada see, tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasulikkust lapsele ja Fragmini kasulikkust emale.

Fertiilsus

Olemasolevate kliiniliste andmete alusel ei ole tõendeid selle kohta, et daltepariinnaatrium mõjutaks fertiilsust. Loomkatsetes daltepariinnaatriumiga ei leitud mõju fertiilsusele, kopulatsioonile ega peri- ja postnataalsele arengule.

Toime reaktsioonikiirusele

Daltepariin

ei mõjuta autojuhtimise võimet.

Kõrvaltoimed

Ligikaudu 3% profülaktilist ravi saanud patsientidest esinesid kõrvaltoimed.

Alljärgnevas tabelis on organsüsteemide ja esinemissageduse alusel toodud kõrvaltoimed, mis võivad olla seotud daltepariinnaatriumi kasutamisega: sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000).

	Organsüsteemi klass	Sagedus →	Kõrvaltoimed
	Vere ja lümfisüsteemi	Sage	Kerge trombotsütopeenia (I tüüp), mis tavaliselt on ravi
	häired		foonil pöörduv
			Immunoloogiliselt vahendatud hepariinist indutseeritud
		Teadmata*	trombotsütopeenia (II tüüp, koos trombootiliste
			tüsistustega või ilma)
	Immunsüsteemi	Aeg-ajalt	Ülitundlikkus
	häired	Teadmata*	Anafülaktilised reaktsioonid
	Närvisüsteemi häired	Teadmata*	Teatatud on intrakraniaalsetest hemorraagiatest,
			milledest mõned on lõppenud surmaga
	Vaskulaarsed häired	Sage	Hemorraagia
	Seedetrakti häired	Teadmata*	Teatatud on retroperitoneaalse verejooksu juhtudest,
			millest mõned on olnud fataalsed
	Maksa ja sapiteede	Sage	Mööduv transaminaaside aktiivsuse tõus
	häired

Naha ja nahaaluskoe	Harv	Nahanekroos, mööduv alopeetsia
kahjustused	Teadmata*	Nahalööve
Üldised häired ja	Sage	Nahaalused hematoomid manustamiskohal
manustamiskoha		Valu manustamiskohas
reaktsioonid
Vigastus, mürgistus ja	Teadmata*	Spinaalne või epiduraalne verevalum
protseduuri tüsistused

• *(ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal)

Veritsusrisk sõltub annusest. Enamik veritsusi on kergekujulised. On kirjeldatud raskeid verejookse, mõned neist on lõppenud surmaga.

Hepariinid võivad põhjustada hüpoaldosteronismi, mis võib põhjustada plasma kaaliumisisalduse suurenemist. Harva võib tekkida kliiniliselt oluline hüperkaleemia, eriti kroonilise neerupuudulikkuse ja suhkurtõvega patsientidel (vt lõik 4.4).

Pikaajalise hepariinraviga on seostatud osteoporoosi tekkeriski. Kuigi seda ei ole täheldatud daltepariinravi foonil, ei saa osteoporoosi tekkeriski välistada.

Lapsed:

Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja tõsidus on lastel eeldatavalt samad nagu täiskasvanutel. Daltepariini pikaaegse manustamise ohutust ei ole hinnatud.

Üleannustamine

Daltepariinnaatriumi abil saavutatud antikoagulantset toimet on võimalik inhibeerida protamiiniga (1 mg). Protamiin neutraliseerib koagulatsiooniaja pikenemise, mis on indutseeritud 100 anti-Xa daltepariini ühiku poolt, kusjuures anti-Xa aktiivsus neutraliseeritakse umbes 25…50%. Protamiin toimib inhibeerivalt primaarsele hemostaasile ja seda on lubatud kasutada vaid erandjuhtudel.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hepariini rühm.

ATC kood: B01AB04

Daltepariini antitrombootiline toime tuleneb tema võimest intensiivistada faktori Xa ja trombiini inhibeerimist. Daltepariinil on üldiselt suurem võime intensiivistada faktori Xa inhibeerimist, kui pikendada plasmas hüübe tekkimise aega (APTT). Daltepariinil on suhteliselt väike mõju trombotsüütide funktsioonile ja trombotsüütide adhesiivsusele võrreldes hepariiniga ja seetõttu nõrk toime primaarsele hemostaasile.

Suures rahvusvahelises randomiseeritud kontrollitud mitmekeskuselises uuringus nimetusega PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial – trombemboolia profülaktika uuring kriitilises seisundis haigete ravis) võrreldi daltepariini 5000 RÜ tromboprofülaktilist toimet kasutamisel üks kord päevas fraktsioneerimata hepariini (UFH) kasutamisega 5000 RÜ kaks korda päevas 3746 kriitilises seisundis medikamentoosset (76%) ja kirurgilist ravi saaval patsiendil, kes viibisid intensiivravi osakonnas vähemalt 3 päeva. Esmane tulemusnäitaja oli sääre proksimaalse osa süvaveenitromboosi tekkimine, määratud kindlaks perioodilise kompressioon-ultraheliga. Ligikaudu 90% patsientidest vajas mehaanilist ventilatsiooni. Ravi uuringuravimiga lubati intensiivravi osakonnas viibimise ajal kuni maksimaalselt 90 päeva jooksul. Uuringuravimi kasutamise keskmine kestus mõlemas rühmas oli 7 päeva (kvartiilide vahemik 4 kuni 12). Trombootilised ja verejooksu ilmingud määrati kindlaks pimemeetodil.

Sääre proksimaalse osa süvaveenitromboosi esinemissageduses neis kahes rühmas olulisi erinevusi ei olnud (5,1% daltepariini rühmas ja 5,8% UFH rühmas, riskisuhe 0,92; 95% usaldusvahemik

0,68 kuni 1,23; P = 0,57).

Daltepariini kasutamisel vähenes oluliselt, 49% võrra teisese tulemusnäitaja kopsuemboolia risk (absoluutne erinevus 1,0%; 95% usaldusvahemik 0,30 kuni 0,88; p = 0,01).

Nende kahe rühma vahel ei olnud olulisi erinevusi suuremate verejooksude esinemissageduses (riskisuhe 1,00; 95% usaldusvahemik 0,75 kuni 1,34; p = 0,98) ega haiglas esinenud surmajuhtumite sageduses (riskisuhe 0,92; 95% usaldusvahemik 0,80 kuni 1,05; p = 0,21).

Lapsed:

daltepariini kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel on andmed piiratud. Kui nendel patsientidel kasutatakse daltepariini, tuleb jälgida anti-Xa taset.

Suurim prospektiivne uuring hindas 48 pediaatrilisel patsiendil daltepariini efektiivsust, ohutust ning annuse ja plasma anti-Xa aktiivsuse suhet arteriaalse või venoosse tromboosi profülaktikas ja ravis (Nohe jt 1999).

Nohe jt (1999) uuringu demograafia ja ülesehitus

Uuringu	Patsiendid	Diagnoos	Näidustus. Fragmini annus, anti-Xa sihtväärtus,
ülesehitus			kestus
Ühekeskuseline	Vanus:	Arteriaalne	Profülaktika:	Esmane ravi:	Teisene ravi:
avatud uuring;	31 nädalat	või
(n=48)	enneaegsed	venoosne	(n=10)	(n=25)	(n=13)
	kuni	tromboos;
	18-aastased	PVOD; PPH	95 ±52 anti-Xa	129 ± 43 anti-Xa	129 ± 43 anti-Xa
			RÜ/kg;	RÜ/kg nahaalusi;	RÜ/kg nahaalusi;
	Sugu:		nahaalusi; üks	üks kord päevas	üks kord päevas
			kord päevas;
	meessoost,			0,4…1,0 RÜ/ml	0,4…1,0 RÜ/ml
	16 naissoost		0,2…0,4 RÜ/ml
				3…6 kuud	3…6 kuud
			3…6 kuud

Selles uuringus ei tekkinud trombemboolia juhte ühelgi 10 patsiendist, kes said daltepariini tromboosi profülaktikaks. 23-l patsiendil, kes said daltepariini esmases arteriaalse või venoosse tromboosi vastases ravis, tekkis 7/23 juhul (30%) täielik rekanalisatsioon, 7/23 juhul (30%) osaline rekanalisatsioon ja 9/23 juhul (40%) ei tekkinud rekanalisatsiooni. 8 patsiendil, kes said daltepariini teiseses tromboosi vastases ravis pärast edukat trombolüüsi, rekanalisatsioon säilis või paranes.

5 patsiendil, kes said daltepariini teiseses ravis pärast ebaõnnestunud trombolüüsi, rekanalisatsiooni ei tekkinud. 2/48 (4%) lapsel teatati vähesest veritsusest, mis lahenes pärast annuse vähendamist. Patsientidel varieerus trombotsüütide arv vahemikus 37 000…574 000/µl. Uuringu autorid panid normaalsest väiksema trombotsüütide arvu (150 000/µl) immuunsupressiivse ravi arvele. Trombotsüütide arvu vähenemist ≥50% algväärtusest kui hepariinist põhjustatud trombotsütopeenia tüüpi 2 (HIT 2) ei täheldatud ühelgi patsiendil. Nii profülaktika- kui ka ravirühmas olid anti-Xa aktiivsuse (RÜ/ml) sihtväärtuse saavutamiseks vajalikud daltepariini annused (anti-Xa RÜ/kg) pöördvõrdelises seoses vanusega (r=0,64, P=0,017; r=0,13, P=0,013). Antikoagulantide toime prognoositavus sõltuvalt kehakaaluga kohandatud annusest on lastel väiksem võrreldes täiskasvanutega, arvatavasti muutunud plasmavalkudega sidumise tõttu (vt lõik 5.2).

Farmakokineetilised omadused

Lapsed:

Imikutel alla 2…3 elukuu või kehakaaluga <5 kg on suurenenud vajadus madalamolekulaarsete hepariinide järele keha kilogrammi kohta suurema jaotusruumala tõttu. Alternatiivne selgitus suurenenud vajadusest madalamolekulaarsete hepariinide järele keha kilogrammi kohta väikelastel

hõlmab hepariini muutunud farmakokineetikat ja/või hepariini antikoagulantse aktiivsuse vähenenud ekspressiooni, mis on tingitud antitrombiini vähenenud plasmakontsentratsioonist.

Imendumine:

Tervetel vabatahtlikel oli absoluutne biosaadavus, mida mõõdeti anti-faktor Xa aktiivsusena, 87 ±6%. Annuse suurendamine 2500-lt 10000 RÜ-ni andis tulemuseks üldise suurenemise anti-faktor Xa AUC- s, mis oli proportsionaalselt suurem umbes ühe kolmandiku võrra.

Jaotumine:

Daltepariini anti-Xa aktiivsuse jaotusruumala oli 40 kuni 60 ml/kg.

Metabolism:

Pärast intravenoosseid 40 ja 60 RÜ/kg annuseid olid terminaalsed poolväärtusajad vastavalt 2,1 ± 0,3 ja 2,3 ± 0,4 tundi. Pikemad näilised terminaalsed poolväärtusajad (3 kuni 5 tundi) esinevad pärast subkutaanset manustamist, arvatavasti aeglustunud imendumise tõttu.

Eritumine:

Daltepariin eritatakse primaarselt neerude kaudu, siiski ei ole renaalselt elimineeritud fragmentide bioloogilist aktiivsust hästi iseloomustatud. Alla 5% anti-Xa aktiivsusest on uriinis avastatav. Daltepariini anti-faktor Xa aktiivsuse keskmised plasmakliirensid normaalsetel vabatahtlikel pärast ühekordseid 30 ja 120 anti-faktor Xa RÜ/kg intravenoosseid booluseid olid vastavalt 24,6 ± 5,4 ja 15,6

± 2,4 ml/h/kg. Vastavad keskmised eliminatsiooni poolväärtusajad on 1,47 ± 0,3 ja 2,5 ± 0,3 tundi.

Eripopulatsioonid

Hemodialüüs:

Hemodialüüsi vajavatel kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel oli anti-faktor Xa aktiivsuse keskmine poolväärtusaeg pärast ühe 5000 RÜ daltepariiniannuse intravenoosset manustamist 5,7 ± 2,0 tundi, st oluliselt pikem kui väärtused, mis esinesid tervetel vabatahtlikelt, seetõttu võib neil patsientidel oodata suuremat ravimi akumuleerumist.

Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees, mutagenees, sigivushäired- Sõltumata manustamismeetodist, annusest või raviperioodist ei esinenud organtoksilisust. Mutageenseid toimeid ei ole täheldatud. Loomkatsetes ei leitud embrüotoksilisi, fetotoksilisi või teratogeenseid toimeid ega mõju fertiilsusele, kopulatsioonile või peri- ja postnataalsele arengule.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

Naatriumkloriid (ainult süstlis 2500 RÜ/0,2 ml).

Sobimatus

Fragmini süstelahust tohib segada 0,9% naatriumkloriidi või 5% glükoosilahusega nii klaaspudelites kui ka plastikpakendites.

Sobivust teiste ravimitega pole uuritud.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast esmast avamist tuleb ravim kohe ära kasutada.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuseline süstel.

Süstel koos nõelalõksuga

Süstelahus on saadaval lateksivaba nõelakaitse, kolvikorgi (klorobutüülkummi), kolvivarda (polüpropüleen) ja nõelalõksuga ühe annusega süstlis (I tüüpi klaas).

Süstlid koos nõelalõksuga on järgmistele tugevustele:

Fragmin 2500 RÜ (anti-Xa)/0,2ml nõelalõksuga süstelahus süstlis, pakend suurusega N10. Fragmin 5000 RÜ (anti-Xa)/0,2ml nõelalõksuga süstelahus süstlis, pakend suurusega N10. Fragmin 7500 RÜ (anti-Xa)/0,3ml nõelalõksuga süstelahus süstlis, pakend suurusega N10. Fragmin 10 000 RÜ (anti-Xa)/0,4ml nõelalõksuga süstelahus süstlis, pakend suurusega N5.

Süstel ilma nõelalõksuta

Süstelahus on saadaval lateksivaba nõelakaitse, kolvikorgi (klorobutüülkummi) ja kolvivardaga (polüpropüleen) ühe annusega süstlis (I tüüpi klaas).

Fragmin 2500 RÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis, pakend suurusega N10. Fragmin 5000 RÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis, pakend suurusega N10. Fragmin 7500 RÜ (anti-Xa)/0,3ml süstelahus süstlis, pakend suurusega N10. Fragmin 10 000 RÜ (anti-Xa)/0,4ml süstelahus süstlis, pakend suurusega N5.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ilma nõelalõksuta süstli kasutamine:

Kasutada nagu tavaliselt.

Nõelalõksuga süstli kasutamine:

Manustada nagu tavaliselt.

Manustamisjärgselt:

Nõelalõks koosneb plastist „nõelapüüdjast“, mis on tugevalt kinnitatud süstli etiketi külge. Koos moodustavad nad nõelalõksu. Nõelalõks on välja töötatud spetsiaalselt selleks, et vältida juhuslikke nõelatorkeid pärast süstitavate ravimite õiget manustamist.

Nõelalõks on kinnitatud süstli keha külge ja selle plastist osa (püüdja) ulatub nõelakatte otsa suunas, olles paralleelne nõelakattega.

Kasutaja haarab plastist nõelapüüdjast ja painutab selle nõelakattest eemale.

Nõelakate eemaldatakse süstlilt.

Süstitakse tavapärasel moel.

Nõel eemaldatakse süstekohast. Nõelalõks aktiveeritakse, asetades plastist püüdja tugevale, stabiilsele alusele ning süstlit ülespoole kallutades surutakse nõel püüdjasse, kus see lukustub paigale (kostab „klõps“ nõela lukustumisel püüdjasse). Nõela painutatakse, kuni süstel ületab 45-kraadise nurga kõva pinnaga, muutes selle püsivalt kasutuskõlbmatuks.

Seejärel visatakse süstel reeglite kohaselt minema.

MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID
Fragmin 2500 RÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis N10
Fragmin 5000 RÜ (anti-Xa)/0,2ml süstelahus süstlis N10
Fragmin 7500 RÜ (anti-Xa)/0,3ml süstelahus süstlis N10
Fragmin 10 000 RÜ (anti-Xa)/0,4ml süstelahus süstlis N5

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.10.2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.01.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018