Fludarabine ebewe 25mgml - süste-/infusioonilahuse kontsentraat (25mg 1ml)

ATC Kood: L01BB05
Toimeaine: fludarabiin
Tootja: Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Artikli sisukord

FLUDARABINE EBEWE 25MGML
süste-/infusioonilahuse kontsentraat (25mg 1ml)


Pakendi infoleht: teave patsiendile

Fludarabine „Ebewe” 25 mg/ml, süste-/infusioonilahuse kontsentraat

Fludarabiinfosfaat

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
  • Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Fludarabine „Ebewe” 25 mg/ml ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Fludarabine „Ebewe” 25 mg/ml kasutamist
  3. Kuidas Fludarabine „Ebewe” 25 mg/ml kasutada
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Fludarabine „Ebewe” 25 mg/ml säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Fludarabine „Ebewe” 25 mg/ml ja milleks seda kasutatakse

Fludarabiin on tsütotoksiline (kasvajavastane) ravim, mis pidurdab vähirakkude kasvu.

Fludarabine „Ebewe”-t kasutatakse B-rakulise kroonilise lümfoidse leukeemia (B-KLL) raviks patsientidel, kellel moodustub piisaval hulgal normaalseid vererakke. Kroonilise lümfoidse leukeemia esmast ravi fludarabiinfosfaadiga võib alustada ainult kaugelearenenud haigusega patsientidel, kellel on haigusega seotud sümptomid või haigus on progresseeruv.

KLL on lümfotsüütide (valgevererakud) pahaloomuline kasvaja.

Kui teil on diagnoositud KLL, siis moodustub teie organismis liigselt lümfotsüüte. Need kas ei toimi nagu peab või on nad liiga noored (ebaküpsed), kandmaks valgevererakkude normaalset kaitsevõimet haiguste vastu. Kui neid ebanormaalseid rakke on liiga palju, siis tõrjutakse terved vererakud luuüdis (seal moodustub enamik uusi vererakke) kõrvale. Terved vererakud tõrjutakse kõrvale ka veres ja elundites. Tervete vererakkude ebapiisava hulga korral võivad tekkida infektsioonid, aneemia, verevalumid, laiaulatuslik veritsemine (hemorraagiad) või isegi elundipuudulikkus.

Mida on vaja teada enne Fludarabine “Ebewe” 25 mg/ml kasutamist

Ärge kasutage Fludarabine „Ebewe”-t:

  • kui olete fludarabiinfosfaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
  • kui te toidate last rinnaga;
  • kui teil on tõsised probleemid neerudega. Sellisel juhul on teie arst teid sellest teavitanud.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne kui teile manustatakse Fludarabine „Ebewe”-t pidage nõu oma arstiga.

Eriline ettevaatus on vajalik Fludarabine „Ebewe”-ga

•kui teie luuüdi ei tööta korralikult või kui teie immuunsüsteem ei tööta korralikult või on alla surutud või teil on esinenud rasked infektsioonid.

Teie arst võib otsustada mitte manustada teile seda ravimit või võtta tarvitusele ettevaatusabinõud.

•Kui te tunnete end väga halvasti, märkate ebatavalisi verevalumeid, vigastusejärgne verejooks on suurem kui tavaliselt või tundub, et haigestute sageli infektsioonhaigustesse.

•Kui ravi ajal on teie uriin punane kuni pruunikas või teie nahal on lööve või villid.

Öelge otsekohe oma arstile. Need võivad olla vererakkude arvu vähenemise nähud, mis võivad olla põhjustatud nii haigusest kui ka ravist. See võib kesta kuni aasta, sõltumata sellest, kas teid on varem Fludarabin „Ebewe”-ga ravitud või mitte. Ravi ajal Fludarabine „Ebewe”-ga võib ka teie immuunsüsteem rünnata teie organismi erinevaid osi või punaseid vererakke (nimetatakse autoimmuunseks häireks). Need seisundid võivad olla eluohtlikud.

Kui selline seisund tekib, katkestab arst teie ravi ja te võite saada edasist ravi, nagu kiiritatud vere ülekandeid (vt allpool) ja adrenokortikosteroide.

Ravi ajal teostatakse teile regulaarselt vereanalüüse ja ravi ajal Fludarabine „Ebewe”-ga jälgitakse teid hoolikalt.

•Kui te märkate mõnda närvisüsteemi ebatavalist sümptomit, nagu nägemise hägustumine, peavalu, segasus, krambid.

Ei ole teada, milline on Fludarabine „Ebewe” pikaajalise kasutamise mõju kesknärvisüsteemile. Siiski on patsiendid talunud kuni 26 ravikuuri soovitusliku annusega.

Patsientidel, kes saavad Fludarabine „Ebewe” soovitatud annuseid pärast ravi mõnede teiste ravimitega või koos mõnede teiste ravimitega, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: neuroloogilised häired, mille sümptomiteks on peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambid, nägemishäired (muuhulgas nägemise kadu), muutused vaimses seisundis (ebatavaline mõtlemine, segasus, muutunud teadvus) ja vahel neuromuskulaarsed häired, mille sümptomiteks on lihasnõrkus jäsemetes (muuhulgas pöördumatu osaline või täielik halvatus) (need on leukoentsefalopaatia, ägeda toksilise leukoentsefalopaatia või pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (PPLS) sümptomid).

Patsientidel, kes saavad neli korda suuremaid annuseid, kui soovitatud, on teatatud nägemise kadumisest, koomast ja surmast. Osad neist sümptomitest ilmnesid ligikaudu 60 päeva või enam pärast ravi lõppemist. Mõnel patsiendil, kes on saanud Fludarabine „"Ebewe"”-t soovitatavast suuremas annuses, on teatatud ka leukoentsefalopaatiast (LE), ägedast toksilisest leukoentsefalopaatiast (ÄTL) või pöörduvast posterioorsest leukoentsefalopaatia sündroomist (PPLS). Tekkida võivad samad LE, ÄTL või PPLS-i sümptomid, nagu ülal kirjeldatud.

LE, ÄTL jai PPLS võivad olla pöördumatud, eluohtlikud või lõppeda surmaga.

LE, ÄTL või PPLS-i kahtluse korral ravi Fludarabine “Ebewe”-ga katkestatakse edasisteks uuringuteks. Kui LE, ÄTL või PPLS diagnoos on kinnitatud,lõpetab teie arst ravi Fludarabine “Ebewe”-ga lõplikult.

•Kui teil on valu küljes, te märkate uriinis verd või uriinikoguse vähenemist.

Kui teie haigus on väga raske, ei pruugi teie organism olla võimeline vabanema Fludarabine „Ebewe” poolt hävitatud rakkude laguproduktidest. Seda nimetatakse tuumorilahustussündroomiks ja see võib põhjustada alates esimesest ravinädalast neerupuudulikkust ja südamehäireid. Teie arst on sellest teadlik ja võib ennetamiseks määrata teisi ravimeid.

•Kui teilt peab koguma tüvirakke ja teid ravitakse (või on ravitud) Fludarabine „Ebewe”-ga.

•Kui te vajate vereülekannet ja teid ravitakse (või on ravitud) Fludarabine „Ebewe”-ga.

Kui te vajate vereülekannet, tagab arst, et teile manustatakse vaid kiiritatud verd. Kiiritamata vereülekande tagajärjel on esinenud tõsiseid tüsistusi ja isegi surmajuhtumeid.

•Kui te märkate mis tahes muutusi oma nahal kas ravi ajal selle ravimiga või pärast ravi lõpetamist.

•Kui teil on või on olnud nahavähk, võib see halveneda või ägeneda ravi ajal Fludarabine „Ebewe“-ga või pärast seda. Teil võib areneda nahavähk ravi ajal Fludarabine „Ebewe“-ga või pärast seda.

Muud asjaolud, mida kaaluda, kui teid ravitakse Fludarabine „Ebewe”-ga

•Viljakas eas mehed ja naised peavad kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu. Ei saa välistada, et Fludarabine „Ebewe“ võib sündimata last kahjustada. Teie arst kaalub hoolikalt, kas ravist saadav kasu ületab võimaliku ohu sündimata lapsele ja kui te olete rase, siis ravitakse teid Fludarabine „Ebewe“-ga ainult juhul, kui see on hädavajalik.

•Kui te toidate last rinnaga või kaalute seda, ei tohiks te ravi ajal Fludarabine „Ebewe“-ga alustada või jätkata rinnaga toitmist.

•Kui teid on vaja vaktsineerida, pidage nõu oma arstiga, sest ravi ajal ja pärast ravi Fludarabine „Ebewe“-ga tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest.

•Kui teil on neeruhaigus või kui te olete vanem kui 65 aastane, tuleb teile teha regulaarselt vere ja/või laboratoorseid analüüse, et teie neerufunktsiooni kontrollida. Kui tel on tõsised probleemid neerudega, siis ei manustata teile seda ravimit üldse (vt ka lõigud 2 ja 3).

Lapsed ja noorukid

Fludarabine „Ebewe“ kasutamise ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Seetõttu ei ole Fludarabine „Ebewe“ kasutamine lastel soovitatav.

Eakd patsiendid ja Fludarabine „Ebewe“

Üle 65-aastastel tuleb neerufunktsiooni regulaarselt kontrollida (vt ka lõik 3, „Kuidas Fludarabine „Ebewe“-t kasutatakse“). Üle 75-aastaseid tuleb eriti hoolikalt jälgida.

Muud ravimid ja Fludarabine „Ebewe”

Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud mis tahes muid ravimeid. Eriti oluline on öelda oma arstile kui te kasutate:

  • pentostatiini (= deoksükoformütsiin), ,mida kasutatakse ka BKLL raviks. Nende kahe ravimi samaaegsel võtmisel võivad tekkida tõsised kopsuprobleemid.
  • dipüridamooli, kasutatakse verehüüvete vältimiseks, või teisi sarnaseid ravimeid. Need võivad vähendada Fludarabine „Ebewe“ toimet.
  • tsütarabiini (AraC), mida kasutatakse kroonilise lümfoidse leukeemia raviks. Kui fludarabiinfosfaati kasutatakse kombinatsioonis tsütarabiiniga, võib fludarabiinfosfaadi aktiivsete vormide sisaldus leukeemilistes rakkudes suureneda. Kuid on näidatud, et üldine sisaldus veres ja selle eritumine verest ei muutu.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Rasedus

Rasedatele naistele ei tohi manustada Fludarabine „Ebewe“-t, sest loomkatsed ja väga piiratud kogemused inimestel on näidanud võimalikku riski nii loote väärarengute tekkeks kui ka raseduse varajast katkemist või enneaegset sünnitust.

Kui te olete rase või arvate end olevat rase, rääkige sellest koheselt oma arstile.

Teie arst kaalub hoolikalt ravist saadavat kasu võimalike riskidega sündimata lapsele ja kui te olete rase, määratakse teile Fludarabine „Ebewe“-t ainult selge hädavajaduse korral.

Imetamine

Te ei tohi alustada ega jätkata imetamist ravi jal Fludarabine „Ebewe“-ga, kuna see ravim võib mõjutada teie lapse kasvu ja arengut.

Viljakus

Viljakas eas naised ja mehed peavad kasutama usaldusväärset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Osadel inimestel põhjustab ravi Fludarabine „Ebewe“-ga väsimust, nõrkust, nägemishäireid, segasust, ärevust või krampe. Ärge juhtige autot või käsitsege masinaid enne, kui olete kindel, et see teid ei mõjuta.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) keskmise annuse 45 mg kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kuidas Fludarabine „Ebewe” 25 mg/ml kasutada

Lapsed ja noorukid

Fludarabine „Ebewe”-t ei soovitata kasutada laste ja noorukite raviks.

Annus

Soovitatav annus on 25 mg kehapinna ruutmeetri kohta.

Teile manustatav annus sõltub teie kehapindalast. Seda väljendatakse ruutmeetrites (m) ning see arvutatakse teie pikkuse ja kehakaalu alusel.

Manustamismeetodid ja –teed

Fludarabine „Ebewe“-t manustatakse veeni kas süstena või infusioonina (tilgutiga). Üks infusioon kestab ligikaudu 30 minutit.

Teie arst veendub, et Fludarabine „Ebewe“-t ei manustataks väljaspoole veeni (paravenoosselt). Selle juhtumisel ei ole siiski täheldatud raskeid lokaalseid kõrvaltoimeid.

Ravi kestus

Ravimit manustatakse üks kord ööpäevas 5 järjestikusel päeval.

Sellist 5-päevast ravikuuri korratakse iga 28 ööpäeva järel seni, kuni arsti hinnangul on saavutatud parim tulemus (tavaliselt pärast 6 ravikuuri).

Ravi kestuse pikkus sõltub sellest, kui edukas on teie ravi ja kui hästi te Fludarabine „Ebewe“-t talute. Kui kõrvaltoimed osutuvad probleemiks, võib korduvat ravikuuri edasi lükata.

Ravi ajal tehakse teile regulaarselt vereanalüüse. Teie individuaalne annus kohandatakse hoolikalt vastavalt teie vererakkude hulgale ja ravivastusele. Kui kõrvaltoimed osutuvad probleemiks, võidakse annust vähendada.

Kui teil on probleeme neerudega või olete vanem kui 65 aastat, tuleb teile teha regulaarselt analüüse, et teie neerufunktsiooni kontrollida. Kui teie neerud ei tööta hästi, võidakse seda ravimit manustada väiksemas annuses. Kui teie neerufunktsioon on tõsiselt kahjustunud, ei saa teile seda ravimit üldse manustada (vt lõik 2).

Kui Fludarabine „Ebewe“ lahust on kogemata maha loksunud

Kui Fludarabine „Ebewe“ lahust satub nahale või nina või suu limaskestale, peske neid kohti hoolikalt seebi ja veega. Lahuse sattumisel silma loputage silma rohke kraaniveega. Vältige ravimiaurude sissehingamist.

Kui te saate Fludarabine „Ebewe”-t rohkem kui ette nähtud

Fludarabine „Ebewe” üleannustamise korral puudub spetsiifiline antidoot. Kui teile on manustatud liiga suur annus Fludarabine „Ebewe”-t, peatab arst ravi ja ravib sümptomeid.

Suured annused võivad põhjustada vererakkude tugeva vähenemise.

Fludarabine „Ebewe” intravenoosse manustamise käigus on teatatud, et üleannustamine võib põhjustada hilise nägemiskaotuse, kooma ja isegi surma.

Kui teile unustatakse Fludarabine „Ebewe”-t manustada

Teie arst määrab teile manustamisajad. Kui te arvate, et manustamiskord jäi vahele, võtke esimesel võimalusel ühendust oma arstiga.

Kui te lõpetate Fludarabine „Ebewe” kasutamise

Kui kõrvaltoimed muutuvad liiga tõsiseks, võite teie ja teie arst otsustada peatada ravi Fludarabine „Ebewe”-ga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui te ei ole kindel, mida mõni loetletud kõrvaltoimetest tähendab, küsige oma arstilt selgitust.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla eluohtlikud. Teavitage otsekohe oma arsti:

  • Kui te märkate järsku hingamisel vilinat või raskust; silmalaugude, näo või huulte paistetust; löövet või sügelust (eriti kui see haarab terve keha), kuna need võivad olla allergilise reaktsiooni nähud.
  • Kui teil on raske hingata, te köhite või teil on valu rindkeres koos palavikuga või ilma. Need võivad olla kopsupõletiku nähud.
  • Kui te märkate mis tahes ebaharilikke verevalumeid, kui pärast vigastust on veritsus suurem kui tavaliselt või kui te haigestute tihti nakkushaigustesse. Põhjuseks võib olla vererakkude arvu vähenemine. Sellega võib kaasneda ka suurem risk haigestuda (tõsistesse) infektsioonidesse, mida põhjustavad organismid, mis tavaliselt tervetel inimestel haigusi ei põhjusta (oportunistlikud infektsioonid), sealhulgas võivad viirused, nt vöötohatis, uuesti aktiveeruda.
  • Kui teil on valu küljes, te märkate uriinis verd või uriinihulk on vähenenud. Need võivad olla tuumorilahustussündroomi nähud.
  • Kui te märkate ükskõik millist naha ja/või limaskesta reaktsiooni, millega kaasneb punetus, põletik, villid ja koe lagunemine. Need nähud võivad viidata raskele allergilisele reaktsioonile (Lyelli sündroom, StevensiJohnsoni sündroom).
  • Kui teil esineb südamepekslemine (kui te äkki tunnete oma südamelööke) või valu rindkeres. Need võivad olla südamehaiguse nähud.

Teatatud on järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

  • infektsioonid (mõned rasked);
  • pärsitud immuunsüsteemist tingitud infektsioonid (oportunistlikud infektsioonid);
  • kopsupõletik (pneumoonia), mille võimalikud sümptomid on hingamisraskused ja/või köha koos palavikuga või ilma;
  • vereliistakute arvu vähenemine (trombotsütopeenia), mis võib põhjustada verevalumeid ja verejooksu;
  • vere valgeliblede arvu vähenemine (neutropeenia);
  • vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia);
  • köha;
  • oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus;
  • palavik;
  • väsimus;
  • nõrkus.

Sage (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

  • teised verevähi vormid (müelodüsplastiline sündroom, äge müeloidleukeemia). Enamikku patsientidest, kellel need tekkisid, raviti eelnevalt, samaaegselt või hiljem teiste vähiravimitega (alküülivad ained, topoisomeraasi inhibiitorid) või nad said kiiritusravi;
  • luuüdi funktsiooni kahjustus (müelosupressioon);
  • väljendunud isutus, mille tagajärjel langeb kehakaal (anoreksia);
  • jäsemete tuimus või nõrkus (perifeerne neuropaatia);
  • nägemishäired;
  • suuõõne põletik (stomatiit);
  • nahalööve;
  • liigsest vedelikupeetusest tingitud tursed (ödeem);
  • seedetrakti limaskestapõletik suuõnnest kuni pärakuni (mukosiit);
  • külmavärinad;
  • üldine halb enesetunne.

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st)

  • autoimmuunhäired (vt lõik 2);
  • tuumorilahustussündroom (vt lõik 2);
  • segasus;
  • kopsutoksilisus; kopsude armistumine (kopsufibroos), kopsupõletik (pneumoniit), hingeldus (düspnoe);
  • mao või soolestiku verejooks;
  • maksa või kõhunäärmeensüümide aktiivsuse muutus.

Harv (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st)

  • viirusinfektsioonist põhjustatud lümfisüsteemi häire (EpsteiniBarri viirusega seotud lümfoproliferatiivne häire);
  • kooma;
  • krambid;
  • ärritatus;
  • nägemiskaotus;
  • nägemisnärvipõletik või kahjustus (optiline neuriit, optiline neuropaatia);
  • südamepuudulikkus;
  • südame rütmihäired (arütmia);
  • nahavähk;
  • naha ja/või limaskesta reaktsioon, millega kaasneb punetus, põletik, villid ja koe lagunemine (Lyelli sündroom, StevensiJohnsoni sündroom).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

  • kusepõiepõletik, mis võib põhjustada valu urineerimisel ja verd uriinis (hemorraagiline tsüstiit);
  • ajusisene verejooks;
  • neuroloogilised häired, mille sümptomiteks on peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambid, nägemishäired (sealhulgas nägemise kadu), muutused vaimses seisundis (ebatavaline mõtlemine, segasus, muutunud teadvus) ja vahel neuromuskulaarsed häired, mille sümptomiteks on lihasnõrkus jäsemetes (sealhulgas pöörduv osaline või täielik halvatus) (need on

leukoentsefalopaatia, ägeda toksilise leukoentsefalopaatia või pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (PPLS) sümptomid);

  • kopsusisene verejooks.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Fludarabine „Ebewe” 25 mg/ml säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage Fludarabine „Ebewe”-t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Müügipakendis Fludarabine „Ebewe”: Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Lahjendatud Fludarabine „Ebewe” säilitamistingimusi vt lõik „Teave tervishoiutöötajale“.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fludarabine „Ebewe” sisaldab

  • Toimeaine on fludarabiinfosfaat. Üks ml sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaati.
  • Abiained on dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumhüdroksiid ja süstevesi.

Kuidas Fludarabine „Ebewe” välja näeb ja pakendi sisu

Fludarabine „Ebewe” süste-/infusioonilahuse kontsentraat on selge, värvitu või peaaegu värvitu lahus.

Ravim on pakendatud klaasviaalidesse 1 x 2 ml, 5 x 2 ml või 10 x 2 ml süste-/infusioonilahuse kontsentraati.

Ravim on saadaval pakendites, milles on 1 viaal, 5 viaali või 10 viaali kas koos kaitsva plastikust ümbrisega (ONCO-SAFE) või ilma selleta.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

Tootja

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11

A-4866 Unterach

Austria

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2018.

_________________________________________________________________________________

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajale:

Fludarabine „Ebewe” 25 mg/ml, süste-/infusioonilahuse kontsentraat

Juhised kasutamiseks, käsitlemiseks ja hävitamiseks

Lahjendamine

Patsiendi kehapindala alusel arvutatud vajalik annus tõmmatakse süstlasse.

Intravenoosse booluse süstimiseks lahjendatakse annus 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Alternatiivse võimalusena, infusiooni jaoks, võib soovitava annuse lahjendada 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega ja manustada tilkinfusioonina veeni ligikaudu 30 minuti jooksul.

Kasutamiseelne vaatlus

Kasutada tohib ainult läbipaistvat ja värvitut, ilma tahkete osakesteta lahust. Vigastatud pakendis ravimit mitte kasutada.

Käsitlemine ja hävitamine

Rasedad ei tohi käsitleda fludarabiinfosfaati. Käsitlemine ja hävitamine peab toimuma vastavalt tsütotoksiliste ravimite käsitlemise ja hävitamise juhenditele. Maha pudenenud või kasutamata ravim tuleb hävitada põletamise teel.

Fludarabiinfosfaadi lahuse valmistamine ja käsitlemine peab toimuma ettevaatlikult. Kokkupuute vältimiseks viaali purunemisel või juhuslikul lekkel tuleb kanda kummikindaid ja kaitseprille. Lahuse kokkupuutel naha või limaskestadega tuleb kahjustunud piirkonda pesta rohke vee ja seebiga.

Ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MANUSTADA AINULT VEENI

Sobimatused:

Fludarabiini lahuseid ei ole soovitav segada teiste ravimite ega teiste lahustega, välja arvatud füsioloogiline lahus aseptilistes tingimustes.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Manustamine:

Fludarabine „Ebewe”- t tohib manustada ainult veeni. Kuigi paravenoossel manustamisel esinenud olulistest lokaalsetest ärritusnähtudest ei ole teatatud, peab püüdma vältdida ravimi paravenoosset manustamist.

Säilitamine ja kõlblikkusaeg:

Müügipakendis

Hoida külmkapis (2 ° C...8 °C)

Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist

Eespool kirjeldatud viisil valmistatud infusioonilahus on füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilne vähemalt 28 päeva, säilitatuna külmkapis (2 °C...8 °C), kaitstuna valguse eest, või toatemperatuuril

(20 °C...25 °C), sõltumata valgusest.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi

temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.


RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fludarabine „Ebewe” 25 mg/ml, süste-/infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 2 ml viaal sisaldab 50 mg fludarabiinfosfaati.

INN. Fludarabinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse kontsentraat.

Fludarabine „Ebewe” 2 ml viaal: selge värvitu või peaaegu värvitu lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

B-rakulise kroonilise lümfoidse leukeemia (KLL) ravi luuüdi piisava reserviga patsientidel.

Esmavaliku ravimina võib fludarabiini kasutada ainult kaugelearenenud haigusega patsientidel Rai staadiumites III/IV (Binet’ staadium C) või Rai staadiumites I/II (Binet’ staadium A/B), kui patsiendil on haigusega seotud sümptomid või haigus on progresseeruv.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

  1. Fludarabine „Ebewe” soovituslik annus on 25 mg/m2 ööpäevas, manustatuna intravenoosselt 5 järjestikusel päeval (= üks ravitsükkel) iga 28 päeva kohta.

Vajalik annus (arvutatuna patsiendi kehapindala alusel) tõmmatakse süstlasse. Intravenoosse booluse süstimiseks lahjendatakse annus 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Alternatiivse võimalusena, infusiooni jaoks, võib soovitava annuse lahjendada 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega ja tilgutada veeni ligikaudu 30 minuti jooksul (vt ka lõik 6.6).

Ravi optimaalne kestus ei ole täpselt kindlaks määratud. Ravi kestus sõltub ravi edukusest ja ravimitaluvusest.

Fludarabine „Ebewe”-t soovitatakse manustada soovitud ravivastuse saamiseni (tavaliselt 6 ravitsüklit) ning seejärel ravimi manustamine lõpetatakse.

Maksakahjustusega patsiendid

Fludarabine „Ebewe” kasutamisest maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad. Fludarabine „Ebewe” kasutamisel sellel patsientide grupil tuleb olla ettevaatlik.

Neerukahjustusega patsiendid

Alanenud neerufunktsiooniga patsientidel tuleb annust kohandada. Kui kreatiniini kliirens on 30...70 ml/min, tuleb ravimi annust vähendada kuni 50% ja toksilisuse hindamiseks tuleb tähelepanelikult jälgida hematoloogilisi näitajaid (vt lõik 4.4). Kui kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, on ravi Fludarabine „Ebewe”-ga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed

Fludarabine „Ebewe”-t ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ohutuse ja/või efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Eakad

Kuna eakatel (>75-aastased) on fludarabiinfosfaadi kasutamise kohta piiratud andmed, tuleb nendel patsientidel fludarabiinfosfaati kasutada ettevaatlikult.

Manustamisviis

Fludarabine „Ebewe”-t peab manustama antineoplastilises teraapias kogenud kvalifitseeritud arsti järelvalve all.

Fludarabin „Ebewe“-t on tungivalt soovitatav manustada ainult intravenoosselt. Pole teatatud juhtudest, kus Fludarabin „Ebewe“ paravenoosne manustamine oleks põhjustanud raskeid paikseid kõrvaltoimeid. Siiski peab tahtmatut Fludarabin „Ebewe“ paravenoosset manustamist vältima.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Neerukahjustus kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min.

-

Dekompenseeritud hemolüütiline aneemia.

-

Imetamine.

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neurotoksilisus

  1. Fludarabiinfosfaadi suurte annuste intravenoossel manustamisel ägeda leukeemiaga patsientidele annusvahemiku uuringutes, ilmnesid rasked neuroloogilised nähud, sh nägemiskaotus, kooma ja surm. Sümptomid ilmnesid 21...60 päeva pärast viimast annust. See raske kesknärvisüsteemi toksilisus ilmnes 36% patsientidest, kellele manustati ravimit intravenoosselt soovitatud annusest ligikaudu neli korda suuremas annuses (96 mg/m2 ööpäevas, 5...7 ööpäeva). Patsientidel, keda raviti kroonilise lümfoidse leukeemia raviks soovitatavate annustega, tekkis raske toksilisus kesknärvisüsteemile harva (kooma, krambid ja agiteeritus) või aeg-ajalt (segasusseisund) (vt lõik 4.8). Patsiente peab hoolikalt jälgima neuroloogiliste toimete ilmnemise suhtes.

Fludarabiinfosfaadi kroonilise manustamise toimed kesknärvisüsteemile on teadmata. Patsiendid talusid siiski soovitatavaid annuseid mõnedes uuringutes suhteliselt pikaajalise ravi vältel (kuni 26 ravitsüklit).

Turuletulekujärgselt on teatatud neurotoksilisuse tekkest varem või hiljem kui kliinilistes uuringutes.

Fludarabiinfosfaadi manustamine võib olla seotud leukoentsefalopaatia (leukoencephalopathy, LE), ägeda toksilise leukoentsefalopaatia (acute toxic leukoencephalopathy, ATL) või pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomiga (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS).

Need võivad tekkida:

  • soovitatud annuse juures,
  • kui fludarabiinfosfaati manustatakse koos selliste ravimitega või nende järel, mis on teadaolevalt seotud LE, ATLi või RPLSiga,
  • või kui fludarabiinfosfaati manustatakse patsientidele, kellel on teised riskitegurid, näiteks pea või kogu keha kiiritus, hemopoeetiliste rakkude siirdamine, siirik vs. peremehevastu haigus, neerukahjustus või hepaatiline entsefalopaatia;
  • soovituslikest suuremate annuste juures.

LE, ATL-i või RPLS-i sümptomiteks võivad olla peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambid, nägemishäired, nagu nägemise kadu, tundlikkuse muutus ja fokaalne neuroloogiline defitsiit. Lisaks võivad esineda optiline neuriit ja papilliit, segasus, unisus, agiteeritus, paraparees/kvadriparees, lihaste spastilisus ja pidamatus.

LE/ATL/RPLS võivad olla pöördumatud, eluohtlikud või lõppeda surmaga.

Millal iganes kahtlustatakse LE, ATL-i või RPLS-i, tuleb ravi fludarabiiniga lõpetada. Patsiente tuleb jälgida ja neile tuleb teha ajukuva, kasutades eelistatult MRT-d. Kui diagnoos kinnitatakse, tuleb fludarabiinravi jäädavalt lõpetada.

Halb tervislik seisund

Halvas tervislikus seisundis patsientidele tohib fludarabiinfosfaati manustada ettevaatusega pärast põhjalikku riski-kasu vahekorra analüüsi. Iseäranis kehtib see raske luuüdikahjustusega (trombotsütopeenia, aneemia ja/või granulotsütopeenia), immuunpuudulikkusega või varasemate oportunistlike infektsioonidega patsientide puhul.

Neerukahjustus

Vereplasmas oleva põhimetaboliidi, 2-F-ara-A üldkliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga, viidates renaalse eritumistee olulisusele ühendi eliminatsiooni seisukohalt. Puuduliku neerufunktsiooniga patsientidel suurenes süsteemne saadavus (2-F-ara-A kontsentratsioonikõvera alune pindala, AUC). Kliinilised andmed kahjustatud neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens

< 70 ml/min) patsientide kohta on piiratud.

Fludarabiinfosfaadi manustamisel neerupuudulikkusega patsientidele peab olema ettevaatlik. Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 30 kuni 70 ml/min) tuleb annust vähendada kuni 50% ja patsienti peab hoolikalt jälgima (vt lõik 4.2). Ravi fludarabiinfosfaadiga on vastunäidustatud, kui kreatiniini kliirens on < 30 ml/min (vt lõik 4.3).

Müelosupressioon

Fludarabiinfosfaadiga ravitud patsientidel on täheldatud rasket luuüdi supressiooni, mis avaldub aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeeniana. I faasi intravenoosse ravi uuringus oli soliidtuumoriga täiskasvanud patsientidel keskmine aeg granulotsüütide madalseisuni 13 ööpäeva (varieeruvus 3...25 ööpäeva) ja trombotsüütidel 16 päeva (varieeruvus: 2...32 ööpäeva). Enamikul patsientidest oli lähteseisundis hematoloogilisi häireid tingituna kaasuvast haigusest või eelnevast müelosupressiivsest ravist. On võimalik kumulatiivne müelosupressioon. Kuigi kemoteraapiast tingitud müelosupressioon on sageli pöörduv, peab fludarabiinfosfaadi manustamisel hoolikalt jälgima hematoloogilisi näitajaid. Fludarabiinfosfaat on tugev kasvajavastane aine, millel võivad esineda olulised toksilised kõrvaltoimed. Ravitavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida hematoloogilisele ja mittehematoloogilisele toksilisusele viitavate sümptomite suhtes. Aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia avastamiseks on soovitatav regulaarselt hinnata vererakkude arvu perifeerses veres. Täiskasvanud patsientidel on mitmel korral teatatud kolme rakuliini hüpoplaasiast või aplaasiast luuüdis, mille tulemuseks oli pantsütopeenia ja mõnikord surm. Teatatud juhtudel oli kliiniliselt olulise tsütopeenia kestus ligikaudu 2 kuud kuni 1 aasta. Neid episoode on esinenud nii eelnevalt ravitud kui ka ravimata patsientidel.

Nagu teistegi tsütotoksiliste ravimite puhul, peab fludarabiinfosfaadiga olema ettevaatlik, kui edaspidi plaanitakse koguda tüvirakke.

Transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastu haigus

Kiiritamata vere ülekandmise järgselt fludarabiinfosfaadiga ravitud patsientidele täheldati vereülekandega seotud transplantaat-peremehe-vastu haiguse (ülekantud immuunkompetentsete lümfotsüütide reaktsioon peremeesorganismi vastu) esinemist. See haigus on väga sageli lõppenud letaalselt. Transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastu haiguse riski minimeerimiseks tohib

seetõttu patsientidele, kes vajavad vereülekannet enne või pärast ravi fludarabiinfosfaadiga, üle kanda ainult kiiritatud verd.

Nahavähk

Fludarabiinfosfaadiga ravimise ajal või selle järgselt on mõnedel patsientidel täheldatud olemasoleva nahavähi haiguskollete ägenemist või halvenemist või retsidiivi teket.

Tuumorilahustussündroom

Suure kasvajamassiga kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel on täheldatud tuumorilahustussündroomi. Kuna fludarabiinfosfaat võib sellise vastuse esile kutsuda juba esimesel ravinädalal, tuleb patsientide puhul, kellel on risk selle komplikatsiooni tekkeks, võtta kasutusele ettevaatusabinõud ja esimese ravitsükli jooksul võib nendel patsientidel olla soovituslik hospitaliseerimine.

Autoimmuunsed häired

Sõltumata eelnevast autoimmuunsete protsesside esinemisest või Coombs’i testi vastusest, võib fludarabiinfosfaadi kasutamise ajal või selle järgselt esineda eluohtlikke ja vahel letaalse lõppega autoimmuunseid seisundeid (nt autoimmuunne hemolüütiline aneemia, autoimmuunne trombotsütopeenia, trombotsütopeeniline purpur, pemfigus, Evansi sündroom). Enamusel patsientidest, kellel esines fludarabiinfosfaadi kasutamise ajal hemolüütiline aneemia, esines hemolüüsi retsidiiv ka uuel kokkupuutel fludarabiinfosfaadiga. Fludarabiinfosfaadiga ravitavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida hemolüüsi nähtude suhtes.

Hemolüüsi esinemise korral soovitatakse ravi fludarabiinfosfaadiga katkestada. Tavapärasteks autoimmuunse hemolüütilise aneemia ravivõteteks on vereülekanded (kiiritatud, vt eespool) ja kortikosteroidide manustamine.

Eakad

Andmed fludarabiinfosfaadi kasutamise kohta eakatel patsientidel (>75-aastased) on piiratud, mistõttu peab nende patsientide ravimisel fludarabiinfosfaadiga olema ettevaatlik (vt ka lõik 4.2).

65-aastastel või vanematel patsientidel tuleb enne ravi alustamist mõõta kreatiniini kliirensit, vt „Neerukahjustus“ ja lõik 4.2.

Rasedus

Fludarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik (nt eluohtlikus situatsioonis, sama efektiivset kuid ohutumat alternatiivset ravimit ei ole, ravi on vältimatu). Fludarabiinfosfaat võib kahjustada loodet (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Ravi Fludarabine „Ebewe”-ga võib kaaluda ainult juhul, kui ravist saadav kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Naised peavad vältima rasestumist ravi ajal Fludarabin „Ebewe“-ga. Fertiilses eas naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Kontratseptsioon

Fertiilses eas naised või fertiilsed mehed peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Vaktsineerimine

Enne ja pärast ravi fludarabiinfosfaadiga tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega.

Kordusravi võimalused pärast esmast ravi fludarabiiniga

Patsiente, kellel puudub ravivastus fludarabiinfosfaadile, ei tohi üle viia ravile kloorambutsiiliga, sest enamik fludarabiinfosfaadile resistentseid patsiente on resistentsed ka kloorambutsiilile.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilises uuringus, kus refraktaarset kroonilist lümfoidset leukeemiat raviti intravenoosselt manustatava fludarabiinfosfaadiga kombinatsioonis pentostatiiniga (deoksükoformütsiin), oli

lubamatult palju surmaga lõppenud kopsutoksilisuse juhtumeid. Seetõttu ei soovitata fludarabiinfosfaati kombinatsioonis pentostatiiniga kasutada.

Fludarabiinfosfaadi terapeutilist toimet võivad vähendada dipüridamool ja teised adenosiini haarde inhibiitorid.

Fludarabiinfosfaadi kasutamisel kombinatsioonis tsütarabiiniga kliinilistes uuringutes ja in vitro katsetes suurenesid Ara-CTP (tsütarabiini aktiivne metaboliit) maksimaalne rakusisene kontsentratsioon ja saadavus leukeemilistes rakkudes. Ara-C kontsentratsiooni vereplasmas ja Ara- CTP eliminatsiooni kiirust see ei mõjutanud.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Fertiilses eas naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Nii seksuaalselt aktiivsed mehed kui ka fertiilses eas naised peavad rakendama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.4).

Rasedus

Loomkatsed rottidega näitasid, et Fludarabin „Ebewe“ ja/või selle metaboliidid läbivad platsentat. Intravenoosse embrüotoksilisuse loomkatsed rottide ja küülikutega näitasid embrüoletaalse ja teratogeense potentsiaali olemasolu terapeutiliste annuste korral (vt lõik 5.3).

Fludarabin „Ebewe“ kasutamise kohta raseduse esimesel trimestril on andmed väga piiratud. Fludarabin „Ebewe“-t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik (nt eluohtlikus situatsioonis, sama efektiivset kuid ohutumat alternatiivset ravimit ei ole, ravi on vältimatu). Fludarabin „Ebewe“ võib kahjustada loodet. Ravi Fludarabin „Ebewe“-ga võib kaaluda ainult juhul, kui ravist saadav kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Imetamine

Ei ole teada kas fludarabiinfosfaat või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Siiski on prekliinilisi andmeid, mis tõendavad fludarabiinfosfaadi ja/või selle metaboliitide eritumist rinnapiima.

Tõsiste kõrvaltoimete ohu tõttu rinnaga toidetavatel imikutel on Fludarabin „Ebewe“ imetavatele emadele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Fludarabiinfosfaat võib vähendada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest on täheldatud väsimust, nõrkust, nägemishäireid, segasust, agiteeritust ja krampe.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Fludarabiini kasutuskogemuse põhjal on kõige sagedasemad kõrvaltoimed müelosupressioon (neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia), infektsioonid, sh pneumoonia, köha, palavik, väsimus, nõrkus, iiveldus, oksendamine ja diarröa. Teised sageli teatatud kõrvaltoimed on külmavärinad, tursed, halb enesetunne, perifeerne neuropaatia, nägemishäired, anoreksia, mukosiit, stomatiit ja nahalööve. Fludarabiiniga ravitud patsientidel on esinenud tõsiseid oportunistlikke infektsioone. On teatatud surmaga lõppenud tõsistest kõrvaltoimetest.

Kõvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgnevas tabelis on kõrvaltoimed esitatud MedDRA-süsteemi organklasside kaupa. Esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel, sõltumata põhjuslikust seosest fludarabiiniga. Harvad kõrvaltoimed esinesid peamiselt turuletulekujärgse kasutamise käigus.

Väga sage

(≥ 1/10)

Sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

organsüsteemi

 

 

 

 

klass

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Infektsioonid/

 

 

Lümfoproliferatiivne

infestatsioonid

oportunistlikud

 

 

häire

 

infektsioonid

 

 

(seotud EBV-ga)

 

(latentse viiruse

 

 

 

 

reaktivatsioon, nt

 

 

 

 

progressiivne

 

 

 

 

multifokaalne

 

 

 

 

leukoentsefalo-

 

 

 

 

paatia, herpes

 

 

 

 

zoster-viirus,

 

 

 

 

Epsteini-Barri

 

 

 

 

viirus),

 

 

 

 

kopsupõletik

 

 

 

Hea-,

 

Müelodüsplastiline

 

 

pahaloomulised ja

 

sündroom ja äge

 

 

täpsustamata

 

müeloidne

 

 

kasvajad (sh tsüstid

 

leukeemia

 

 

ja polüübid)

 

(seostatud peamiselt

 

 

 

 

eelnenud,

 

 

 

 

samaaegse või

 

 

 

 

järgnenud raviga

 

 

 

 

alküülivate ainete,

 

 

 

 

topoisomeraasi

 

 

 

 

inhibiitorite või

 

 

 

 

kiiritusega)

 

 

Vere ja

Neutropeenia,

Müelosupressioon

 

 

lümfisüsteemi

aneemia,

 

 

 

häired

trombotsütopeenia

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Autoimmuunne häire

 

häired

 

 

(sh autoimmuunne

 

 

 

 

hemolüütiline

 

 

 

 

aneemia, Evansi

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

trombotsütopeeniline

 

 

 

 

purpur, omandatud

 

 

 

 

hemofiilia, pemfigus)

 

Ainevahetus- ja

 

Anoreksia

Tuumorilahustus-

 

toitumishäired

 

 

sündroom (sh

 

 

 

 

neerupuudulikkus,

 

 

 

 

metaboolne atsidoos,

 

 

 

 

hüperkaleemia,

 

 

 

 

hüpokaltseemia,

 

 

 

 

hüperurikeemia,

 

 

 

 

hematuuria,

 

 

 

 

uraatkristalluuria,

 

 

 

 

hüperfosfateemia)

 

Närvisüsteemi

 

Perifeerne

Segasus

Kooma, krambid,

häired

 

neuropaatia

 

agiteeritus

Silma kahjustused

 

Nägemishäired

 

Nägemiskaotus,

 

 

 

 

optiline neuriit,

 

 

 

 

optiline neuropaatia

Südame häired

 

 

 

Südamepuudulikkus,

 

 

 

 

südame rütmihäired

Respiratoorsed,

Köha

 

Pulmonaalne

 

rindkere ja

 

 

toksilisus (sh

 

mediastiinumi

 

 

kopsufibroos,

 

häired

 

 

pneumoniit, düspnoe)

 

MedDRA

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

organsüsteemi

 

 

 

 

klass

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Oksendamine,

Stomatiit

Seedetrakti veritsus,

 

 

kõhulahtisus,

 

kõhunäärme

 

 

iiveldus

 

ensüümide aktiivsuse

 

 

 

 

muutus

 

Maksa ja sapiteede

 

 

Maksaensüümide

 

häired

 

 

aktiivsuse muutus

 

Naha ja nahaaluskoe

 

Lööve

 

Nahavähk,

kahjustused

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

neorolüüs (Lyelli

 

 

 

 

tüüpi), Stevensi-

 

 

 

 

Johnsoni sündroom

Neerude ja

 

 

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

Üldised häired ja

Palavik, väsimus,

Tursed, mukosiit,

 

 

manustamiskoha

nõrkus

külmavärinad, halb

 

 

reaktsioonid

 

enesetunne

 

 

Kõrvaltoime kirjeldamiseks on kasutatud kõige sobivamat MedDRA terminit. Sünonüüme ega seotud reaktsioone ei ole ära toodud, kuid ka neid tuleb arvesse võtta. Kõrvaltoimete terminoloogia põhineb MedDRA versioonil 12.0 .

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus on teadmata

  • Närvisüsteemi häired
  • ajuverejooks
  • leukoentsefalopaatia (vt lõik 4.4)
  • äge toksiline leukoentsefalopaatia (vt lõik 4.4)
  • pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS) (vt lõik 4.4).
  • Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
  • kopsuverejooks.
  • Neerude ja kuseteede häired
  • hemorraagiline tsüstiit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Fludarabiinfosfaadi suuri annuseid on seostatud leukoentsefalopaatia, ägeda toksilise leukoentsefalopaatia või pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomiga (RPLS). Sümptomiteks võivad olla peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambid, nägemishäired, nagu nägemise kadu, muutunud tundlikkus ja fokaalne neuroloogiline defitsiit. Lisaks võivad esineda optiline neuriit ja papilliit, segasus, unisus, agiteeritus, paraparees/kvadriparees, lihaste spastilisus, pidamatus, pöördumatu toksilisus kesknärvisüsteemile, mida iseloomustab viivitusega kujunev nägemiskaotus, kooma ja surm. Ravimi suured annused võivad olla seotud ka luuüdisupressioonist tuleneva raske trombotsütopeenia ja neutropeeniaga. Fludarabiinfosfaadi üleannustamise puhuks ei ole teada ühtki spetsiifilist antidooti. Seisundit ravitakse ravimi manustamise lõpetamise ja toetavate ravimeetmetega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained,

ATC-kood: L01BB05

Toimemehhanism

Fludarabiinfosfaat sisaldab vesilahustuvat viirusvastase aine vidarabiini (Ara-A, 9-beeta-D- arabinofuranosüüladeniini) fluoreeritud nukleotiidanaloogi fludarabiinfosfaati (2F-Ara-AMP), mis on adenosiindeaminaasi deamineerivale toimele suhteliselt vastupidav.

Fludarabiinfosfaat defosforüleeritakse kiiresti 2F-ara-A-ks, mis haaratakse rakkudesse ja intratsellulaarselt fosforüleeritakse desoksütsütidiinkinaasi poolt aktiivseks trifosfaadiks, 2F-ara-ATP- ks. See metaboliit inhibeerib ribonukleotiidi reduktaasi, DNA polümeraase alfa/beeta ja epsilon, DNA primaasi ja DNA ligaasi, samas inhibeerib DNA sünteesi. Lisaks inhibeeritakse osaliselt RNA polümeraas II ja seeläbi väheneb valgusüntees.

Kuigi mõned 2F-ara-ATP toimemehhanismid on veel ebaselged, arvatakse, et toimed DNA-le, RNA- le ja valgusünteesile osalevad rakkude kasvu pidurdamises ning seejuures on neist olulisim tegur DNA sünteesi inhibeerimine. Lisaks on in vitro uuringutes näidatud, et kroonilise lümfoidse leukeemia haigete lümfotsüütide eksponeerimine 2F-ara-A-le indutseerib rakkude apoptoosi ulatusliku DNA fragmenteerumisega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Eelnevalt ravimata kroonilise lümfoidse leukeemia B-rakulise vormiga patsientidel läbiviidud III faasi uuringus raviti 195 patsienti fludarabiiniga ja 199 patsienti kloorambutsiiliga (40 mg/m, mida korrati iga 4-nädalase perioodi jooksul).

Fludarabiini kasutamisel esmavaliku ravimina olid üldise ja täieliku remissiooni määrad vastavalt 61% ja 19%; kloorambutsiili korral olid need vastavalt 37,6% ja 3,4%. Remissiooni kestus (19 kuud versus 12,2 kuud) ja haiguse progresseerumiseni kulunud aeg (17 kuud versus 13,2 kuud) olid fludarabiiniga ravitute grupis pikemad kui kloorambutsiiliga ravitute grupis. Elulemuse mediaan oli fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis 56,1 kuud ja kloorambutsiiliga ravitute grupis 55,1 kuud. Ka ravimite taluvuses olulisi erinevusi ravimite vahel ei esinenud. Toksiliste toimete esinemissagedus oli gruppides võrreldav (89,7% fludarabiinfosfaati kasutanute grupis ja 89,9% kloorambutsiili saanute grupis). Üldist hematoloogilist toksilisust esines mõlemas grupis võrdse sagedusega, kuid leukotsüütide ja lümfotsüütide arvu vähenemine oli fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis oluliselt sagedasem kui kloorambutsiiliga ravitute grupis (vastavalt p = 0,0054 ja 0,0240). Iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus esinesid fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis oluliselt harvemini kui kloorambutsiili kasutanute grupis (vastavalt p < 0,0001, p < 0,0001, p = 0,0489).

Ka maksatoksilisust täheldati fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis oluliselt harvemini kui kloorambutsiiliga ravitute grupis (p = 0,0487).

Patsientidel, kes algselt alluvad ravile fludarabiinfosfaadiga, on suur tõenäosus ka edaspidi alluda monoteraapiale fludarabiinfosfaadiga.

Randomiseeritud uuringus, milles osales 208 kroonilise lümfoidse leukeemiaga (Binet’ staadiumid B ja C) patsienti, võrreldi fludarabiinfosfaati tsüklofosfamiidi, adriamütsiini ning prednisolooni (CAP) kombinatsioonraviga. 103 eelnevalt ravitud patsiendi alagrupis saadi järgmised tulemused: ravile allunute ja täieliku remissiooni saavutanute arv oli fludarabiinfosfaadiga ravitute hulgas suurem kui CAP kombinatsioonravi saanutel (vastavalt 45% vs. 26% ja 13% vs. 6%). Nii ravivastuse kestus kui üldine elulemus olid fludarabiinfosfaati ja CAP kombinatsioonravi saanud gruppides sarnased.

Kindlaks määratud 6-kuulise raviperioodi jooksul oli fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis surmajuhte 9 ja CAP kombinatsioonteraapiaga ravitute grupis 4.

Ravi alustamisest kuue kuu jooksul kogutud info põhjal tehtud post-hoc analüüs tõi esile erinevuse fludarabiinfosfaadiga ravitud patsientide ja CAP kombinatsioonravi saanud patsientide elulemuskõverates, mis oli CAP kombinatsioonravi saanud patsientide kasuks Binet’ C staadiumi eelnevalt ravi saanud patsientide alagrupis.

Farmakokineetilised omadused

Fludarabiini (2F-ara-A) farmakokineetika plasmas ja uriinis

Fludarabiinfosfaadi farmakokineetilisi omadusi uuriti pahaloomulise kasvajalise haigusega patsientidel pärast intravenoosse booluse süstimist ning pärast lühi- ja pikaajalist fludarabiinfosfaadi (2F-ara-AMP) manustamist intravenoosse infusioonina.

Jaotumine ja biotransformatsioon

  1. F-ara-AMP on vesilahustuv eelravim, mis inimorganismis defosforüleeritakse kiiresti ja suures hulgas nukleosiid fludarabiiniks (2F-ara-A). Vähihaigetel patsientidel, kellele infundeeriti 30 minuti jooksul ühekordse annusena 25 mg 2F-ara-AMP kehapinna m2 kohta, saabus 2F-ara-A keskmine plasma maksimumkontsentratsioon 3,5...3,7 mikroM infusiooni lõpus. Pärast viiendat annust ilmnes 2F-ara-A tasemetes ravimi mõõduka kuhjumise märke, infusiooni lõpus sedastatav keskmine maksimumkontsentratsioon oli 4,4...4,8 mikroM. 5-päevase ravi jooksul suurenes 2F-ara-A minimaalne plasmatase ligikaudu 2 faktori võrra. F-ara-A kumuleerumise mitmete ravitsüklite jooksul võib välistada. Maksimumijärgse 2F-ara-A taseme poolväärtusaeg oli kolmefaasiline: esialgne poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 minutit; vahepealne poolväärtusaeg oli 1...2 tundi ning lõplik poolväärtusaeg oli ligikaudu 20 tundi.
  2. Mitme 2F-ara-A farmakokineetikat käsitlenud uuringu andmete võrdlemisel leiti, et keskmine üldine plasmakliirens oli 79 ±40 ml/min/m2 (2,2 ±1,2 ml/min/kg) ja keskmine jaotusruumala oli 83 ±55 l/m2 (2,4 ±1,6 l/kg). Andmetes ilmnes oluline interindividuaalne varieeruvus. 2F-ara-A plasmakontsentratsioon ja kontsentratsioonikõvera-alune pindala suurenesid annuse suurenedes lineaarselt, samas kui poolväärtusajad, plasmakliirens ja jaotusruumala jäid pidevalt annusest sõltumatuks. See viitab annuse lineaarsele käitumisele.

Neutropeenia esinemine ja hematokriti väärtuste muutused osutasid, et fludarabiinfosfaadi tsütotoksilisus põhjustab annusest sõltuvat hematopoeesi inhibeerimist.

Eritumine

2F-ara-A elimineeritakse peamiselt neerude kaudu. 40...60 % manustatud intravenoossest annusest eritus uriini. Katseloomadel 3H-2F-ara-AMP-ga läbi viidud massi balansi uuringud näitasid, et radioaktiivselt märgistatud ained eritusid täielikult uriini. Koerte peamist metaboliiti 2F-ara- hüpoksantiini täheldati inimestel vaid väikestes kogustes. Kuna neerufunktsioonihäirega patsientidel on vähenenud 2F-ara-A totaalne kliirens, on sel juhul vajalik annust vähendada. In vitro uuringutes inimese plasmavalkudega ei ilmnenud olulist 2F-ara-A seostumist valkudega.

Fludarabiintrifosfaadi rakuline farmakokineetika

2F-ara-A haaratakse aktiivselt leukeemiarakkudesse, misjärel see refosforüleeritakse mono- ja difosfaadiks ning järgnevalt trifosfaadiks. Fludarabiinfosfaat, 2F-ara-ATP, on peamine intratsellulaarne metaboliit ja teadaolevalt ainus metaboliit, millel on tsütotoksiline aktiivsus. Kroonilise lümfoidse leukeemia patsientide leukeemilistes lümfotsüütides mõõdeti 2F-ara-ATP maksimumtasemed ligikaudu 4 tundi pärast aine lisamist. Keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli ligikaudu 20 mikromooli, kusjuures näitaja varieeruvus oli märkimisväärne. 2F-ara-ATP tasemed leukeemiarakkudes olid võrreldes maksimaalsete plasmakontsentratsioonidega märkimisväärselt kõrgemad, mis näitab ravimi kumuleerumist sihtrakkudesse. Leukeemiliste lümfotsüütide in vitro

inkubeerimisel ilmnes lineaarne seos ekstratsellulaarse 2F-ara-A ekspositsioonimäära (arvestades 2F- ara-A kontsentratsiooni ja inkubatsiooniaega) ja intratsellulaarse 2F-ara-ATP hulga suurenemise vahel. 2F-ara-ATP eliminatsioon sihtrakkudest toimus keskmiselt poolväärtusajaga 15 kuni 23 tundi.

Vähihaigetel patsientidel seost 2F-ara-A farmakokineetika ja raviefektiivsuse vahel ei leitud.

Prekliinilised ohutusandmed

Ägeda ja kroonilise toksilisuse loomakatsed on näidanud toksilisuse peamiste ründepunktidena luuüdi, lümfinäärmeid, seedetrakti limaskesta, neerusid ja isasloomade reproduktiivelundeid. Neurotoksilisus ilmnes suurte annuste korral.

Fludarabiinfosfaat oli teratogeenne loomadele ja põhjustas terapeutilisele annusele ligilähedase või sellest madalama annuse manustamisel skeleti malformatsioone ja väliseid deformatsioone.

Fludarabiinfosfaadi genotoksilisuse uuringutes olid geenmutatsioonitest ja dominantne letaalne test isastel hiirtel negatiivsed, kuid ilmnes klastogeenne toime hiina hamstri munasarja (HHM) rakkude mitteaktiivseid kromosoomihälbeid tekitavas uuringus ja hiire mikrotuuma in vivo uuringus.

Toimemehhanismi ja mutageensuse uuringute põhjal on fludarabiinfosfaadil võimalik kasvajattekitav toime.

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole teostatud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumhüdroksiid

Süstevesi.

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Müügipakendis

3 aastat

Pärast lahjendamist

Ravim on pärast lahjendamist füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilne 28 ööpäeva säilitatuna külmkapis (2 °C...8 °C), kaitstuna valguse eest ja säilitatuna toatemperatuuril (20 °C...25 °C) sõltumata valgusest.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Müügipakend

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev I tüüpi klaasist kummikorgiga viaal koos kaitsva plastikust ümbrisega (ONCO-SAFE) või ilma selleta.

Pakendi suurused: 1 x 2 ml viaal, 5 x 2 ml viaal, 10 x 2 ml viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahjendamine

Patsiendi kehapinna alusel arvutatud vajalik annus tõmmatakse süstlasse.

Intravenoosseks booluseks lahjendatakse see annus 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 10 ml süstelahusega. Alternatiivselt infusiooniks, võib vajaliku annuse lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 100 ml süstelahusega ja teostada infusioon 30 minuti jooksul.

Kasutamiseelne kontroll

Kasutada tohib ainult läbipaistvat ja värvitut lahust, milles ei ole tahkeid osakesi. Vigastatud pakendi korral ei tohi ravimit kasutada.

Käsitlemine ja hävitamine

Rasedad naised ei tohi fludarabiinfosfaati käsitleda. Tsütotoksiliste ravimite õigeks käsitlemiseks ja hävitamiseks tuleb järgida tsütotoksiliste ravimite käsitlemise ja hävitamise juhendeid. Igasugune maha loksunud või kasutamata materjal tuleb hävitada põletamise teel.

Fludarabiinfosfaadi käsitlemisel ja ettevalmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Viaali võimalikku purunemist või juhuslikku leket silmas pidades, on soovitav kanda kaitsekindaid ja -prille. Lahuse kokkupuutel naha või limaskestadega tuleb kontaktis olnud pinda hoolikalt puhastada seebi ja veega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.08.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.02.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2018