Farmorubicin pfs - inj 2mg / 1ml 5ml n1; 25ml n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Farmorubicin PFS, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 5 ml viaal sisaldab 10 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Üks 25 ml viaal sisaldab 50 mg epirubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Epirubicinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium 9 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus

Selge ja läbipaistev punane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1.Näidustused

Rinnanäärmevähk

Maovähk

Munasarjavähk

Kopsuvähk

Mitte-Hodgkin’i lümfoomid

Pindmine põievähk

4.2Annustamine ja manustamisviis

Farmorubicin on tsütotoksiline ravim, mida tavaliselt manustatakse vähihaigetele intravenoosselt. On leitud ka, et intravesikaalne manustamisviis on efektiivne pindmise põievähi ravis ja retsidiivide profülaktikas pärast transuretraalset resektsiooni.

Intravenoosne manustamine

Annus arvutatakse tavaliselt kehapinna alusel (mg/m). Ühes ravitsüklis manustatav Farmorubicini koguannus võib olla erinev sõltuvalt raviskeemist (nt monoravina või kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste preparaatidega) või ravi näidustusest (nt kopsuvähi ravis kasutatakse Farmorubicini tavalistest suuremates annustes).

Tavaline annus

Kui Farmorubicini kasutatakse monoravina, on soovitatav annus tsükli kohta täiskasvanul 60...90 mg/m2 kehapinna kohta.

Ravitsükli koguannuse võib manustada ühe süstena või jagatuna 2...3 järjestikusele päevale. Kui ravimi toksilisuse nähud (eriti luuüdi depressioon ja stomatiit) mööduvad normaalselt, tuleb ravitsüklit korrata iga kolme nädala järel.

Suur annus

Kopsuvähk: kopsuvähi monoravis Farmorubicini suurte annustega tuleks ravimit manustada järgmiste skeemide kohaselt:

Väikeserakuline kopsuvähk (varem ravimata): 120 mg/m2 1. päeval, iga 3 nädala järel. Mitte-väikeserakuline kopsuvähk (skvamoosne suurerakuline ja adenokartsinoom, varem ravimata): 135 mg/m2 1. päeval või 45 mg/m2 1., 2. ja 3. päeval iga 3 nädala järel.

Rinnanäärmevähk: annused kuni 135 mg/m2 monoravina ja 120 mg/m2 kombinatsioonis iga 3...4 nädala järel on osutunud efektiivseks ja hästi talutavaks rinnavähi ravis. Varase rinnanäärmevähi lisaravis haigetel positiivsete lümfisõlmedega soovitatakse annuseid 100...120 mg/m2 iga 3...4 nädala järel.

ANNUSE MUUDATUSED

Neerufunktsiooni häire

Piiratud olemasolevate andmete tõttu neerukahjustusega patsientide kohta ei saa anda konkreetseid annustamissoovitusi, siiski tuleb raske neerukahjustusega (seerumi kreatiniin >5 mg/dl) patsientidel kaaluda väiksemaid algannuseid.

Maksafunktsiooni häire

Annuse vähendamist soovitatakse järgmiste seerumi keemiaanalüüside väärtustega patsientidel:

•bilirubiin 1,2…3 mg/dl või AST 2…4 korda suurem normi ülemisest piirist: pool soovitatavast algannusest;

•bilirubiin >3 mg/dl või AST >4 korda suurem normi ülemisest piirist: neljandik soovitatavast algannusest.

Teised eripopulatsioonid

Väiksemaid algannuseid või pikemaid ajavahemikke tsüklite vahel võib olla vajalik kaaluda tugevat varasemat ravi saanud patsientide või neoplastilise luuüdi infiltratsiooniga patsientide puhul (vt lõik 4.4). Eakatel patsientidel on kasutatud standardseid algannuseid ja skeeme.

Kuna ravimi ekstravasatsiooni korral tekivad tõsised lokaalsed kahjustused, soovitatakse ravimit süstida vabalt voolava intravenoosse infusioonilahuse (isotooniline naatriumkloriid või 5% glükoos) süsteemi 3 kuni 5 minuti jooksul (lühiaegne) või kuni 30 minuti jooksul (vt ka lõik 6.6).

Intravesikaalne manustamine

Papillaarse transitoorrakulise põievähi raviks soovitatakse raviskeemi 8 nädalaste vahedega instillatsiooni annuses 50 mg (25...50 ml isotoonilises NaCl lahuses). Lokaalse toksilisuse korral (keemiline tsüstiit) on soovitatav annuse vähendamine kuni 30 mg-ni. Carcinoma in situ korral võib sõltuvalt individuaalsest taluvusest annust tõsta kuni 80 mg-ni. Retsidiivide profülaktikas pärast pindmiste tuumorite transuretraalset resektsiooni soovitatakse 4 nädalaste vahedega instillatsiooni annuses 50 mg, millele järgneb 11 instillatsiooni samas annuses kuuajaliste vahedega.

Üldiselt peaks instillaati põies hoidma ühe tunni ja sellel ajal patsiendi asendit muutma patsienti pöörates, et kindlustada lahuse ulatuslik kokkupuude põie limaskestaga. Et vältida ravimi lahjenemist uriiniga, ei tohiks patsient juua 12 tundi enne instillatsiooni.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine (epirubitsiin) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes, ülitundlikkus antratsükliinidele või antratseendioonidele.

-Imetamine

Intravenoosne kasutamine:

-Püsiv müelosupressioon

-Raske maksakahjustus

-Kardiomüopaatia

-Hiljutine müokardiinfarkt

-Rasked arütmiad

-Varasem ravi epirubitsiini ja/või muude antratsükliinide ja antratsenedioonide suurimate kumulatiivsete annustega (vt lõik 4.4)

-Patsiendid, kellel on ägedad süsteemsed infektsioonid

-Ebastabiilne stenokardia

Intravesikaalne kasutamine:

-Kuseteede infektsioonid

-Põiepõletik

-Hematuuria

-Invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud põie seina

-Probleemid kateteriseerimisega

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Farmorubicini tohib manustada ainult kvalifitseeritud, tsütotoksilises ravis vilunud arsti järelvalve all. Enne ravi alustamist Farmorubiciniga peavad patsiendid olema taastunud varasema tsütotoksilise ravi võimalikest ägedatest toksilistest toimetest (näiteks stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

Kui ravi Farmorubicini suurte annustega (nt ≥90 mg/m2 iga 3…4 nädala järel) põhjustab kõrvaltoimeid, mis on üldiselt sarnased standardannuste (<90 mg/m2 iga 3…4 nädala järel) puhul täheldatutega, võib neutropeenia ja stomatiidi/mukosiidi raskusaste olla süvenenud. Ravi Farmorubicini suurte annustega vajab erilist tähelepanu väljendunud müelosupressiooni tõttu tekkida võivate kliiniliste tüsistuste tõttu.

Südamefunktsioon

Kardiotoksilisus on antratsükliinraviga kaasnev oht, mis võib ilmneda varase (st ägeda) või hilise (st kroonilise) kardiotoksilisusena.

Varased (st ägedad) sündmused

Farmorubicini varase kardiotoksilisuse peamised väljendused on siinustahhükardia ja/või EKG muutused, nagu mittespetsiifilised ST-T laine muutused. Samuti on täheldatud tahhüarütmiaid, sealhulgas enneaegset vatsakeste kontraktsiooni ja ventrikulaarset tahhükardiat, bradükardiat ning atrioventrikulaarset ja Hisi kimbu sääre blokaadi. Need toimed ei ennusta tavaliselt ette järgnevat kroonilise kardiotoksilisuse teket, neil on harva kliiniline tähtsus ja tavaliselt ei peeta neid Farmorubicini ravi katkestamise näidustuseks.

Hilised (st kroonilised) sündmused

Hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt ravi hilises järgus või 2…3 kuud pärast ravi lõppu, ent on teatatud ka hilisematest sündmustest (mitu kuud kuni aastat pärast ravi lõppu). Hiline kardiomüopaatia väljendub südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemisena ja/või kongestiivse südamepuudulikkuse (CHF) sümptomite või nähtudena, nagu düspnoe, kopsuturse, perifeersed tursed, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja südame galopprütm. Eluohtlik kongestiivne südamepuudulikkus on antratsükliinide põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem avaldumisvorm ja ravimi kumulatiivset annust limiteeriv toksilisuse väljendus.

Kongestiivse südamepuudulikkuse tekkerisk suureneb kiiresti Farmorubicini kumulatiivse koguannuse suurenemisel üle 900 mg/m, seda kumulatiivset annust tohib ületada ainult äärmise ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Enne ravi alustamist Farmorubiciniga ja aeg-ajalt kogu ravi vältel tuleb hinnata patsientide südamefunktsiooni, et vähendada südame raske talitlushäire tekkeriski. Riski saab vähendada südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF, Left ventricular ejection fraction) regulaarse jälgimisega kogu raviaja vältel ja Farmorubicini kohese katkestamisega südamefunktsiooni kahjustuse esimeste nähtude ilmnemisel. Sobivad kvantitatiivsed meetodid südametalitluse (südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni, LVEF) korduvateks hindamisteks on mitmeväravaline radionukliidangiograafia (MUGA skaneerimine, Multiple gated acquisition bloodpool imaging) või ehhokardiograafia. Enne ravi alustamist on soovitatav hinnata lähtetasandi südamefunktsiooni EKG ja MUGA skaneerimise või ehhokardiograafia abil, eelkõige patsientidel, kellel esinevad kardiotoksilisuse suurenenud riskitegurid. Südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) tuleb MUGA skaneerimise või ehhokardiograafia abil hinnata korduvalt, eriti antratsükliinide suuremate kumulatiivsete annuste korral. Patsiendi hindamiseks tuleb jälgimise ajal kasutada ühte ja sama tehnikat.

Arvestades kardiomüopaatia tekkeriski võib kumulatiivset Farmorubicini annust 900 mg/m2 ületada ainult äärmise ettevaatusega.

Kardiotoksilisuse riskitegurid on aktiivne või latentne südame-veresoonkonna haigus, varasem või kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, varasem ravi teiste antratsükliinide või antratseendioonidega, samaaegne ravi südame kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste ravimitega (näiteks trastusumab) (vt lõik 4.5) suurenenud riskiga eakatel.

Südamepuudulikkust (New Yorgi Südameassotsiatsiooni [NYHA] klass II–IV) on täheldatud patsientidel, kes saavad ravi ainult trastusumabiga või kombinatsioonis antratsükliinidega, nagu epirubitsiin. See võib olla mõõdukas kuni raske ja seda on seostatud surmaga. Nagu epirubitsiini, ei tohi ka trastusumabi ja antratsükliine hetkel kombinatsioonis kasutada, välja arvatud hästikontrollitud kliinilistes uuringutes koos kardiaalse jälgimisega (vt lõik 4.5). Varem antratsükliine saanud patsientidel esineb ravi korral trastusumabiga samuti kardiotoksilisuse oht, kuigi risk on väiksem kui trastusumabi ja antratsükliinide koosmanustamisel.

Kuna trastusumabi poolväärtusaeg on umbes 28…38 päeva, võib ravim vereringes püsida kuni 27 nädalat pärast ravi lõppu trastusumabiga. Pärast ravi lõpetamist trastusumabiga võib esineda kardiotoksilisuse suurenenud oht nendel patsientidel, kes saavad antratsükliine, nagu epirubitsiin. Võimaluse korral peaksid arstid vältima antratsükliinipõhist ravi kuni 27 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist trastusumabiga. Kui kasutatakse antratsükliine (nagu epirubitsiin), tuleb patsiendi südametalitlust tähelepanelikult jälgida.

Kui sümptomaatiline südamepuudulikkus tekib ravi ajal trastusumabiga pärast epirubitsiinravi, tuleb seda ravida selleks ette nähtud standardsete ravimitega.

Südametalitlust tuleb eriti hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad suuri kumulatiivseid annuseid või kellel esineb mõni riskitegur. Samas võib kardiotoksilisus Farmorubiciniga esineda ka väiksemate kumulatiivsete annuste kasutamisel koos riskitegurite esinemisega või ilma.

On tõenäoline, et Farmorubicini ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.

Hematoloogiline toksilisus

Samamoodi nagu teised tsütotoksilised ravimid võib ka Farmorubicin põhjustada müelosupressiooni. Enne ravi alustamist Farmorubiciniga ja iga ravitsükli ajal tuleb hinnata patsiendi hematoloogilist seisundit, sealhulgas kontrollida vere valgeliblede eri vormide sisaldust. Farmorubicini hematoloogilise toksilisuse peamine väljendus on annusest sõltuv mööduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on kõige sagedasem Farmorubicini annust piirav ägeda toksilisuse näht. Leukopeenia ja neutropeenia on tavaliselt raskemad suurte annustega skeemide puhul ja saavutavad enamikul juhtudest maksimumi 10…14 päeva pärast ravimi manustamist. Tavaliselt on see mööduv ja leukotsüütide/neutrofiilide arv muutub enamikul juhtudest normaalseks 21. päevaks. Samuti võivad esineda trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliinilised tulemused

võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm.

Sekundaarne leukeemia

Antratsükliinidega, sealhulgas Farmorubiciniga ravitud patsientidel on täheldatud sekundaarset leukeemiat koos preleukeemilise faasiga või ilma selleta. Sekundaarne leukeemia on sagedasem juhtudel, kui neid ravimeid on kasutatud kombinatsioonis DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ravimitega, kombinatsioonis kiiritusraviga, kui patsiente on varem intensiivselt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui on kasutatud suuri antratsükliinide annuseid. Sekundaarsel leukeemial võib olla 1…3-aastane peiteperiood (vt lõik 5.1).

Gastrointestinaalsed häired

Farmorubicinil on oksendamist esilekutsuv toime. Mukosiit/stomatiit tekib tavaliselt juba üsna varsti pärast ravimi manustamist, rasketel juhtudel võib see mõne päeva jooksul progresseeruda limaskesta haavandumisteni. Enamik patsiente paraneb sellest kõrvaltoimest kolmandaks ravinädalaks.

Maksafunktsioon

Peamine Farmorubicini eliminatsioonitee on hepatobiliaarne süsteem. Enne ravi Farmorubiciniga ja selle ajal tuleb hinnata seerumi üldbilirubiini ja AST väärtusi. Bilirubiini või AST suurenenud väärtustega patsientidel võib esineda aeglasem ravimi kliirens koos suurenenud üldise toksilisusega. Neile patsientidele soovitatakse väiksemaid annuseid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi Farmorubicini manustada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon

Enne ravi ja selle ajal tuleb korrapäraselt hinnata seerumi kreatiniinisisaldust. Patsientide puhul, kelle seerumi kreatiniin >5 mg/dl, on vajalik annuse kohandamine (vt lõik 4.2).

Manustamiskoha reaktsioonid

Väikesesse veresoonde süstimisel või korduval manustamisel samasse veeni võib tekkida fleboskleroos. Soovitatavate manustamisprotseduuride järgimine võib vähendada flebiidi/tromboflebiidi tekkeriski manustamiskohas (vt lõik 4.2).

Ekstravasatsioon

Farmorubicini ekstravasatsioon intravenoosse süstimise ajal võib põhjustada lokaalset valu, tõsiseid koekahjustusi (vesikulatsioon, raske tselluliit) ja nekroosi. Kui Farmorubicini intravenoosse manustamise ajal tekivad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi infusioon kohe katkestada. Antratsükliinide ekstravasatsiooni kõrvaltoimeid saab vältida või vähendada spetsiifilise raviga, nt deksrasoksaani ( vt vastavaid kasutusjuhendeid) viivitamatu kasutamisega. Patsiendi valu võib leevendada piirkonna jahutamisega ja hoida seda jahedana hüaluroonhapet ja dimetüülsulfoksiidi( DMSO) kasutades. Edaspidi tuleb patsienti hoolikalt jälgida, sest nekroos võib tekkida ka mitme nädala jooksul pärast ekstravasatsiooni. Võimaliku eemaldamise osas tuleb nõu pidada plastikakirurgiga.

Muu

Nagu kõigi tsütotoksiliste ainete puhul, on ka Farmorubicini kasutamise ajal täheldatud tromboflebiiti ja trombemboolilisi tüsistusi, sealhulgas kopsuembooliat (mõnel juhul fataalset).

Tuumori lüüsi sündroom

Farmorubicin võib ulatusliku puriinide katabolismi pärast, mis kaasneb ravimi tõttu esile kutsutud kasvajarakkude kiire lüüsumisega (nn tuumori lüüsi sündroom), põhjustada hüperurikeemiat. Pärast esmast ravi tuleb kontrollida vere kusihappe-, kaaliumi-, kaltsiumfosfaadi- ja kreatiniinisisaldust. Rohke vedeliku manustamine, uriini alkaliseerimine ja profülaktiline allopurinooli manustamine hüperurikeemia ärahoidmiseks võivad vähendada tuumori lüüsi sündroomi võimalikke tüsistusi.

Immunosupressiivsed toimed / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes

Elusvaktsiinide (sh nõrgestatud) manustamine kemoterapeutiliste ravimitega, sh epirubitsiiniga immuunkomprimeeritud patsientidele võib põhjustada raskeid või fataalseid infektsioone (vt lõik 4.5). Epirubitsiini saavate patsientide vaktsineerimist elusvaktsiiniga tuleb vältida. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid vastus sellistele vaktsiinidele võib olla vähenenud.

Reproduktiivne süsteem

Epirubitsiin võib põhjustada genotoksilisust. Epirubitsiini saavad mehed ja naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid meetodeid. Kui see on kohane ja võimalik, tuleb patsientidele, kes soovivad pärast ravi lõpetamist lapsi saada, soovitada geneetilist nõustamist.

Lisahoiatused ja ettevaatusabinõud muude manustamisteede jaoks

Intravesikaalne manustamistee

Farmorubicini manustamine võib põhjustada keemilise tsüstiidi sümptomeid (nagu düsuuria, polüuuria, noktuuria, stranguuria, hematuuria, ebamugavustunne põies, põieseina nekroos) ja põie konstriktsiooni. Erilist tähelepanu nõuavad kateteriseerimisprobleemid (st ureetra obstruktsioon massiivsete intravesikaalsete tuumorite korral).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmorubicini kasutatakse peamiselt kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega. Aditiivne toksilisus võib esineda eriti seoses luuüdi/hematoloogiliste ja gastrointestinaalsete toimetega (vt lõik 4.4). Farmorubicini kasutamine kombineeritud kemoteraapias koos teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega, samuti ka teiste kardioaktiivsete ravimite (nt kaltsiumikanali blokaatorite) samaaegne kasutamine nõuab südamefunktsiooni jälgimist kogu ravi jooksul.

Farmorubicin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Samal ajal kasutatavate ravimite põhjustatud muutused maksatalitluses võivad mõjutada Farmorubicini metabolismi, farmakokineetikat, ravitõhusust ja/või toksilisust (vt lõik 4.4).

Antratsükliine, sealhulgas epirubitsiini, ei tohi manustada koos teiste kardiotoksiliste ravimitega, kui samal ajal ei jälgita hoolikalt patsiendi südametalitlust. Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ravimitega, eelkõige selliste ravimitega, millel on pikk poolväärtusaeg (nagu näiteks trastusumab), võib olla suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Trastusumabi poolväärtusaeg on umbes 28…38 päeva ja see võib püsida vereringes veel kuni 27 nädalat pärast ravi lõpetamist. Seetõttu tuleb võimaluse korral antratsükliinide kasutamisel põhinevat ravi vältida kuni 27 nädala vältel pärast trastusumabi kasutamise lõpetamist. Kui antratsükliine kasutatakse enne seda tähtaega, siis on soovitatav hoolikalt jälgida patsiendi südametalitlust.

Epirubitsiinravi saavaid patsiente ei tohi vaktsineerida elusvaktsiiniga. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid vastus sellistele vaktsiinidele võib olla vähenenud.

Tsimetidiin suurendas Farmorubicini AUC-d 50% võrra ja selle kasutamine tuleb ravi ajal Farmorubiciniga katkestada.

Manustatuna enne epirubitsiini võib paklitakseel põhjustada muutumatu epirubitsiini ja selle metaboliitide (mis ei ole siiski toksilised ega aktiivsed) plasmakontsentratsioonide suurenemist. Manustamine koos paklitakseeli või dotsetakseeliga ei mõjutanud epirubitsiini farmakokineetikat, kui epirubitsiini manustati enne taksaani.

Seda kombinatsiooni võib kasutada, kui kahte ravimit manustatakse vaheldumisi. Epirubitsiini infusiooni ja paklitakseeli infusiooni vahele peab jääma vähemalt 24 tundi.

Deksverapamiil võib mõjutada epirubitsiini farmakokineetikat ja on võimalik, et see tugevdab luuüdi pärssivate ravimite toimet.

Ühes uuringus leiti, et dotsetakseel võib suurendada epirubitsiini metaboliitide plasmakontsentratsioone, kui seda manustatakse kohe pärast epirubitsiini.

Kiniin võib kiirendada epirubitsiini esialgset jaotumist verest kudedesse ja see võib mõjutada epirubitsiini jaotumist punastesse vererakkudesse.

alfa2b-interferooni samaaegne manustamine võib vähendada nii epirubitsiini lõplikku eliminatsiooni poolväärtusaega kui ka üldist kliirensit.

Luuüdi mõjutavate ravimitega (s.o tsütostaatilised ravimid, sulfoonamiidid, klooramfenikool, difenüülhüdantoiin, amidopüriini derivaadid, retroviirusevastased ravimid) tehtava (eelneva) ravi korral tuleb arvestada märkimisväärsete hematopoeesi häirete võimalustega.

Müelosupressiooni võib tugevamalt esineda patsientidel, kes saavad kombineeritud ravi antratsükliini ja deksrasoksaaniga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Farmorubicin võib inimese spermatosoidides esile kutsuda kromosoomide kahjustusi. Farmorubiciniga ravitavad mehed peavad kasutama tõhusaid kontratseptiivseid meetodeid ja võimaluse korral küsima nõu sperma säilitamise kohta, sest ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust.

Farmorubicin võib premenopausaalsetel naistel põhjustada amenorröad või enneagset menopausi.

Rasedus

Viljakas eas naistele tuleb soovitada rasestumisest hoidumist ravi ajal ja tõhusate rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Loomkatsete andmed viitavad sellele, et Farmorubicin võib rasedatele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Kui Farmorubicini kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi võtmise ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Uuringuid rasedatel ei ole tehtud. Farmorubicini võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui sellest oodatav kasu emale kaalub üles võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas Farmorubicin eritub inimese rinnapiima. Et paljud ravimid, sealhulgas muud antratsükliinid, erituvad inimese rinnapiima ja Farmorubicini tõsiste kõrvaltoimete võimaluse tõttu imikutele, peavad emad katkestama enne selle ravimi võtmist rinnaga toitmise.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Farmorubicini toimet autojuhtimise või masinatega töötamise võimele ei ole süstemaatiliselt hinnatud.

4.8Kõrvaltoimed

Epirubitsiini kasutamisel on täheldatud ja teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest järgmise esinemissagedusega: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (≤1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed võivad tekkida rohkem kui 10%-l ravitud patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on müelosupressioon, seedetrakti kõrvaltoimed, isutus, alopeetsia ja infektsioon.

Intravesikaalne manustamine

Kuna pärast intravesikaalset manustamist imendub uuesti ainult väike kogus toimeainet, tekib raskeid süsteemseid kõrvaltoimeid ja allergilisi reaktsioone harva. Sageli on täheldatud paikseid reaktsioone, nagu kõrvetustunne ja sagenenud urineerimine (pollakisuuria). Aeg-ajalt on täheldatud bakteriaalset või keemilist tsüstiiti (vt lõik 4.4). Need kõrvaltoimed on enamasti pöörduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Epirubitsiini äge üleannustamine põhjustab raske müelosupressiooni (peamiselt leukopeenia ja trombotsütopeenia), gastrointestinaalseid toksilisi toimeid (peamiselt mukosiiti) ja ägedaid kardiaalseid tüsistusi. Antratsükliinide kasutamise puhul on latentset südamepuudulikkust pärast ravi täheldatud ka mitme kuu kuni mitme aasta möödudes (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Südamepuudulikkuse nähtude ilmnemisel tuleb patsiente ravida konventsionaalsete ravijuhiste järgi.

Ravi:

Sümptomaatiline. Epirubitsiin ei ole dialüüsitav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antratsükliinid, ATC-kood: L01DB03

Epirubitsiin on tsütotoksiline antratsükliin. Kuigi on teada, et antratsükliinid võivad sekkuda eukarüootsete rakkude mitmetesse biokeemilistesse ja bioloogilistesse funktsioonidesse, ei ole epirubitsiini tsütotoksiliste ja/või antiproliferatiivsete omaduste täpsed mehhanismid täielikult välja selgitatud.

Epirubitsiin moodustab kompleksi DNA-ga, interkaleerides oma tasapinnalised tsüklid nukleotiidaluste paaride vahele, mille tulemuseks on nukleiinhapete (DNA ja RNA) ning valkude sünteesi pärssimine. Selline interkaleerimine vallandab DNA lõigustamise topoisomeraas II poolt, mille tulemuseks on tsütotsiidne aktiivsus. Epirubitsiin inhibeerib samuti DNA helikaasi aktiivsust, vältides kaksikahelalise DNA ensümaatilist separeerimist ning segades replikatsiooni ja transkriptsiooni. Epirubitsiin osaleb ka oksüdeerimis-/redutseerimisreaktsioonides, genereerides tsütotoksilisi vabu radikaale. Arvatakse, et epirubitsiini antiproliferatiivne ja tsütotoksiline aktiivsus tuleneb neist või muudest võimalikest mehhanismidest.

Epirubitsiin on in vitro tsütotoksiline erinevate kindlaksmääratud hiire ja inimese rakuliinide ning inimese kasvajate primaarkultuuride suhtes. Ta on samuti in vivo aktiivne erinevate hiire kasvajate ja inimese ksenograftide suhtes atüümilistel hiirtel, sealhulgas rinnakasvajate suhtes.

5.2Farmakokineetilised omadused

Epirubitsiini farmakokineetika on lineaarne annuse ulatuses 60…150 mg/m2 ja plasmakliirensit ei mõjuta infusiooni kestus ega manustamisskeem.

Jaotumine

Pärast intravenoosset manustamist jaotub epirubitsiin kiiresti ja laialdaselt kudedesse. Epirubitsiin seondub plasmavalkude, peamiselt albumiiniga umbes 77% ulatuses ja seda ei mõjuta ravimi kontsentratsioon. Samuti tundub epirubitsiin kontsentreeruvat erütrotsüütides, kontsentratsioonid täisveres on umbes kaks korda suuremad plasmakontsentratsioonidest.

Biotransformatsioon

Epirubitsiin metaboliseerub ulatuslikult ja kiiresti maksas ning samuti teistes organites ja rakkudes, sealhulgas erütrotsüütides. Kindlaks on tehtud neli peamist metaboolset teed:

(1)C-13 ketorühma redutseerimine 13(S)-dihüdroderivaat epirubitsinooli tekkimisega;

(2)nii muutumatu ravimi kui ka epirubitsinooli konjugeerimine glükuroonhappega;

(3)aminosuhkru rühma kaotus hüdrolüütilise protsessi tulemusena koos doksorubitsiini ja doksorubitsinoolaglükoonide tekkimisega ja

(4)aminosuhkru rühma kaotus redoksprotsessi tulemusena koos 7-deoksüdoksorubitsiinaglükooni ja 7-deoksüdoksorubitsinoolaglükooni tekkimisega. Epirubitsinoolil on in vitro epirubitsiinist kümme korda väiksem tsütotoksiline aktiivsus. Et epirubitsinooli plasmakontsentratsioon on väiksem kui muutumatul ravimil, ei jõua see tõenäoliselt in vivo tsütotoksilisuseks vajaliku sisalduseni. Teiste metaboliitide puhul pole olulisest aktiivsusest või toksilisusest teatatud.

Eritumine

Epirubitsiin ja tema peamised metaboliidid eritatakse sapiga ja vähemal määral uriiniga. Massitasakaalu andmed ühelt patsiendilt leidsid 60% radioaktiivsest koguannusest väljaheites (34%) ja uriinis (27%). Need andmed vastavad andmetele, mis pärinevad kolmelt patsiendilt ekstrahepaatilise obstruktsiooniga ja perkutaanse drenaažiga, kellel umbes 35% ja 20% manustatud annusest leiti vastavalt epirubitsiini või selle peamiste metaboliitidena sapis ja uriinis 4 päeva pärast ravi.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Maksakahjustus

Epirubitsiin elimineeritakse nii maksa metabolismi kui ka sapiga eritumisega ja selle kliirens on maksapuudulikkusega patsientidel langenud. Maksapuudulikkuse mõju uuringus jaotati soliidsete kasvajatega patsiendid kolme rühma. 1. rühma patsientidel (n=22) oli seerumi AST (SGOT) väärtused kõrgemad normi ülemisest piirist (keskmine: 93 RÜ/l) ning normaalne seerumi bilirubiinisisaldus (keskmine: 0,5 mg/dl) ja neile manustati epirubitsiini annuses 12,5...90 mg/m. 2. rühma patsientidel olid muutunud nii seerumi AST (keskmine: 175 RÜ/l) kui ka bilirubiinisisaldus (keskmine 2,7 mg/dl) ja neid raviti epirubitsiiniga annuses 25 mg/m2 (n=8). Nende farmakokineetikat võrreldi patsientidega, kelle seerumi AST ja bilirubiini väärtused olid tavapärased ning kes olid saanud epirubitsiini annuses 12,5...120 mg/m. Keskmine epirubitsiini plasmakliirens oli vähenenud võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega umbes 30% võrra 1. rühmas ja 50% võrra 2. rühmas. Raskema maksapuudulikkusega patsiente ei ole uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

Epirubitsiini või tema peamise metaboliidi epirubitsinooli farmakokineetika olulisi muutusi ei ole täheldatud patsientidel seerumi kreatiniiniga alla 5 mg/dl. 50%-lisest plasmakliirensi vähenemisest teatati neljal patsiendil, kelle seerumi kreatiniinisisaldus oli ≥5 mg/dl (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Dialüüsi saavaid patsiente ei ole uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Epirubitsiin on katseloomadel mutageenne, klastogeenne ja kartsinogeenne.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Vesinikkloriidhape

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2Sobimatus

Epirubitsiini ei tohi segada teiste ravimitega. Lahus ei tohi kokku puutuda mitte mingisuguse aluselise pH-ga lahusega, sest see põhjustab epirubitsiini hüdrolüüsumist. Epirubitsiini lahust ei tohi segada hepariiniga, tingituna keemilisest sobimatusest, mis võib põhjustada pretsipitatsiooni.

6.3Kõlblikkusaeg

Kõlblikkusaeg müügipakendile: 3 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast esmast müügipakendi avamist:

Kui pakendi avamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

Süste- või infusioonilahuse hoidmine külmikus võib põhjustada geelistunud toote tekkimist. See geelistunud toode muutub tagasi kergelt viskoosseks kuni voolavaks lahuseks pärast kahe- kuni kõige enam neljatunnist hoidmist kontrollitud toatemperatuuril (15ºC...25ºC).

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi värvitud klaasviaalid, mis on suletud teflonkattega hallist klorobutüülkummist korgiga ja alumiiniumist rõnga ja polüpropüleenist kettaga klõpsatava korgiga. 1 viaal 5 ml või 1 viaal 25 ml pakendis.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Farmorubicin PFS on kasutamiseks valmislahusena.

Ohutusreeglid

Ravimi toksilise iseloomu tõttu soovitatakse järgmisi ohutusreegleid:

•Personal peab saama väljaõppe ravimi lahustamiseks ja käsitlemiseks.

•Rasedad ei tohi ravimiga tegeleda.

•Farmorubicini käsitlev personal peab kandma kaitseriietust: kaitseprille, kitlit, ühekordseid kindaid ja maske.

•Tööpind peab olema kaitstud ühekordselt kasutatava, plastikkihiga absorbentpaberiga.

•Kõik ravimi lahustamisel, manustamisel või puhastamisel kasutatud abivahendid, kaasa arvatud kindad, tuleb asetada spetsiaalsesse jäätmekotti ja hävitada kõrgel temperatuuril (põletamiseks).

•Väljaloksumisel või lekkimisel tuleb vastavat pinda töödelda, leotades seda varem lahjendatud naatriumhüpokloriti lahusega (1% vaba kloori). Seejärel tuleb pinda veega pesta.

•Kõik puhastamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada eelpool kirjeldatud viisil.

•Kokkupuutel nahaga tuleb kahjustatud pind hoolikalt loputada vee ja seebi või naatriumbikarbonaadi lahusega. Siiski ei tohi kasutada nahka kriipivat harja.

•Silma(desse) sattumisel hoidke silmalaugu silmast eemal ja loputage suure koguse veega vähemalt 15 minuti jooksul. Seejärel pöörduge arsti poole.

•Peske alati pärast kinnaste eemaldamist käsi.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Enterprises SARL Rond-Point du Kirchberg 51, Avenue J.F. Kennedy L-1855 Luxembourg Luksemburg

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.02.2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27.06.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juulis 2014.