Fluconazole sandoz 50mg - kõvakapsel (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fluconazole Sandoz 50 mg kõvakapslid

Fluconazole Sandoz 150 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Fluconazole Sandoz 50 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg flukonasooli.

Fluconazole Sandoz 150 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg flukonasooli.

INN. Fluconazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Fluconazole Sandoz 50 mg: üks kõvakapsel sisaldab 48,75 mg laktoosmonohüdraati. Fluconazole Sandoz 150 mg: üks kõvakapsel sisaldab 146,25 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel

Fluconazole Sandoz 50 mg kõvakapslid

Kapsli kaas on türkiissinine, keha on valge

Fluconazole Sandoz 150 mg kõvakapslid

Kapsli kaas on valge, keha on valge

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Flukonasool on näidustatud täiskasvanutel järgmistel juhtudel.

−Krüptokokkmeningiit (vt lõik 4.4).

−Koktsidioidmükoos (vt lõik 4.4).

−Invasiivne kandidiaas.

−Limaskestade kandidiaas, sh orofarüngeaalne ja ösofageaalne kandidiaas, kandiduuria ja krooniline mukokutaanne kandidiaas.

−Krooniline suuõõne atroofiline kandidiaas (hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid) juhul, kui ei piisa hambahügieenist ja lokaalsest ravist.

−Äge või korduv vaginaalkandidiaas, kui lokaalne ravi ei ole sobiv.

−Eesnaha kandidiaatiline põletik (balaniit), kui lokaalne ravi ei ole sobiv.

−Dermatomükoos, sh Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor ja naha seeninfektsioonid, kui lokaalne ravi ei ole sobiv.

−Tinea unguinium (onühhomükoos), kui muud ained ei ole sobivad.

Flukonasool on näidustatud täiskasvanutel järgmiseks profülaktikaks.

−Krüptokokkmeningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on suur risk taastekkeks.

−Orofarüngeaalse või ösofageaalse kandidiaasi retsidiiv patsientidel, kes on nakatunud HI viirusega ja kellel on suur risk taastekkeks.

−Vaginaalse kandidiaasi retsidiivi juhtumite (4 või rohkem episoodi aastas) vähendamine.

−Kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (nagu kemoteraapiat saavad hematoloogiliste kasvajatega patsiendid või patsiendid, kellele on siiratud vereloome tüvirakke (vt lõik 5.1).

Flukonasool on näidustatud ajalistele vastsündinutele, imikutele, väikelastele, lastele ja noorukitele vanuses 0...17 aastat.

–Limaskestade kandidiaasi (orofarüngeaalsed, ösofageaalsed) raviks.

–Invasiivse kandidiaasi raviks.

–Krüptokokkmeningiidi raviks.

–Kandidiaaside profülaktikaks immunosupresseeritud patsientidel.

Flukonasooli võib kasutada säilitusraviks, et hoida ära krüptokokkmeningiidi retsidiveerumist lastel, kellel on suur risk taastekkeks (vt lõik 4.4).

Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laboratoorsete analüüside tulemuste teadasaamist. Kui analüüside vastused on käes, tuleb seenevastast ravi nende järgi kohandada.

Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhiseid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Flukonasooli annuse määramisel tuleb lähtuda seeninfektsiooni iseloomust ja raskusastmest. Selliste infektsioonide korral, mis vajavad mitmekordset manustamist, peab ravi jätkuma niikaua, kuni kliinilised näitajad või laboratoorsete testide tulemused näitavad aktiivse seeninfektsiooni taandumist. Ravi liiga lühike kestus võib põhjustada infektsiooni taastekkimist.

Täiskasvanud

Eakad

Annust tuleb kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist (vt „Neerukahjustus“).

Neerukahjustus

Ühekordse üksikannuse manustamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidele (sh lastele), kes saavad flukonasooli korduvannuseid, manustatakse esimesel päeval 50…400 mg annus, lähtudes sellest annusest, mis on konkreetse näidustuse puhul soovitatud. Pärast esmakordset küllastusannust tuleb näidustuste alusel muuta ööpäevast annust alljärgneva tabeli järgi:

Regulaarsel dialüüsil patsiendid peaksid saama 100% soovitatud annusest pärast dialüüsi; patsiendid, kes ei saa dialüüsi peaksid saama vähendatud annust sõltuvalt kreatiniini kliirensist.

Maksakahjustus

Andmed maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud ja seega tuleb maksafunktsiooni häiretega patsientidel flukonasooli kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed

Lastel ei tohi ületada maksimaalset annust 400 mg ööpäevas.

Nagu täiskasvanutel esinevate sarnaste infektsioonide puhul, sõltub ravi kestus kliinilisest ja mükoloogilisest vastusest. Flukonasooli manustatakse ühekordse ööpäevase annusena.

Manustamiseks neerufunktsiooni häirega lastele vt annustamisjuhiseid lõigust „Neerukahjustus“. Flukonasooli farmakokineetikat neerupuudulikkusega lastel ei ole uuritud (vastsündinute kohta, kellel sageli esineb eelkõige neeru ebaküpsust, vt allpool).

Imikud, väikelapsed ja lapsed (vanuses 28 päeva kuni 11 aastat)

Noorukid (12...17-aastased)

Kehakaalu ja puberteedi arengu alusel peab ravimit määrav arst hindama, milline annustamisviis (täiskasvanute või laste oma) on kõige sobivam. Kliinilised andmed viitavad sellele, et lastel on suurem flukonasooli kliirens kui täiskasvanutel. Võrreldava süsteemse toime saavutamiseks on lastel kasutatavad annused 3, 6 ja 12 mg/kg vastavalt täiskasvanute annustele 100, 200 ja 400 mg.

Ravimi ohutust ja tõhusust laste suguelundite kandidiaasi ravis ei ole kindlaks tehtud. Hetkel teadaolevad ohutuse andmed muude näidustuste kohta lastel on toodud lõigus 4.8. Kui noorukite (vanuses 12...17 aastat) ravi on hädavajalik, siis tuleb annustamisel juhinduda täiskasvanute annustest.

Ajalised vastsündinud (0... 27 päeva)

Vastsündinutel toimub flukonasooli eliminatsioon aeglaselt. Sellise annustamise toetamiseks ajalistel vastsündinutel on saadaval vähe farmakokineetilisi andmeid (vt lõik 5.2).

Manustamine

Manustatakse suu kaudu, kapslid tuleb neelata tervelt söögikordadest sõltumata.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, asoolilaadsete ühendite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Mitmekordse annustamise koostoimete uuringu tulemuste põhjal on terfenadiini samaaegne manustamine vastunäidustatud, kui patsient saab ööpäevas mitu flukonasooli 400 mg või suuremat annust.

Samaaegne manustamine koos teadaolevalt QT-intervalli pikendavate CYP3A4 ensüümi vahendusel metaboliseeruvate ravimitega nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid, kinidiin ja erütromütsiin on flukonasooli saavatele patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Peanaha seenhaigus

Flukonasooli on uuritud peanaha (tinea capitis) seenhaiguste raviks lastel. Leiti, et see ei ole parem kui griseofulviin ja üldine paranemismäär oli alla 20%. Seetõttu ei soovitata peanaha seenhaiguste raviks flukonasooli kasutada.

Krüptokokkoos

Flukonasooli toime kohta muude piirkondade (nt kopsu ja naha krüptokokkoos) krüptokokkoosi ravis on andmed piiratud, mille tõttu ei saa annustamissoovitusi esitada.

Sügavad endeemilised seeninfektsioonid

Flukonasooli toime kohta muude endeemiliste seeninfektsioonide ravis, sealhulgas

parakoktsidioidmükoos, lümfokutaanne sporotrihhoos ja histoplasmoos, on andmed piiratud, mille tõttu ei saa kindlaid annustamissoovitusi esitada.

Neerud

Neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb flukonasooli manustada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Neerupealiste puudulikkus

Ketokonasool põhjustab teadaolevalt neerupealiste puudulikkust, mida on harvadel juhtudel täheldatud ka flukonasooli kasutamisel. Neerupealiste puudulikkust seoses samaaegse prednisoonraviga on kirjeldatud lõigus 4.5 „Flukonasooli mõju teistele ravimitele”.

Maks ja sapiteed

Maksafunktsiooni häirega patsientidele tuleks flukonasooli manustada ettevaatusega.

Flukonasooli seostatakse harvade tõsiste maksatoksilisuse juhtudega, sh fataalsetega peamiselt tõsise olemasoleva haigusseisundiga patsientidel. Flukonasooliga seotud hepatotoksilisuse juhtudel ei ole leitud ilmset seost ööpäevase annuse suuruse, ravi kestuse ega patsiendi soo või vanusega. Flukonasooliga seotud hepatotoksilisus on tavaliselt olnud ravi katkestamisel pöörduv.

Kui patsiendil muutuvad ravi ajal flukonasooliga maksafunktsiooni analüüsid normist erinevaks, tuleb patsienti jälgida tõsisema maksakahjustuse suhtes.

Patsienti tuleb teavitada võimalikest tõsistest maksaga seotud probleemidest (oluline kõhnumine, isutus, püsiv iiveldus, oksendamine ja kollasus). Ravi flukonasooliga tuleb kohe lõpetada ja patsient peab nõu pidama arstiga.

Kardiovaskulaarsüsteem

Mõningaid asoole (sh flukonasool) on seostatud QT intervalli pikenemisega elektrokardiogrammil. Flukonasool põhjustab QT-intervalli pikenemist kaaliumikanali voo inhibeerimise kaudu. Teiste ravimite (nagu amiodaroon) poolt põhjustatud QT-intervalli pikenemine võib olla võimendatud tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 inhibeerimise tõttu.

Turuletulekujärgse järelevalve jooksul on flukonasooli võtvatel patsientidel teatatud väga harva QT intervalli pikenemisest ning torsade de pointes’i tekkest. Neil juhtudel oli tegemist tõsiselt haigete patsientidega, kellel oli mitmeid kaasnevaid riskitegureid, nagu orgaaniline südamehaigus, elektrolüütide tasakaalu häired ning samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võisid südame rütmihäirete

tekkele kaasa aidata. Hüpokaleemia ja kaugelearenenud südamepuudulikkusega patsientidel on suurem risk eluohtlike ventrikulaarsete arütmiate ja torsade de pointes’i tekkeks.

Flukonasooli tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid.

Samaaegne manustamine koos teadaolevalt QT-intervalli pikendavate CYP3A4 ensüümi vahendusel metaboliseeruvate ravimitega (nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid ja kinidiin) on flukonasooli saavatele patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Halofantriin

Halofantriini soovitatud raviannusel on näidatud QT intervalli pikendav toime. Halofantriin on CYP3A4 substraat. Seetõttu ei ole flukonasooli ja halofantriini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Nahareaktsioonid

Harva on patsientidel ravi ajal flukonasooliga tekkinud eksfoliatiivsed nahareaktsioonid, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs. AIDSiga patsientidel on paljude ravimite puhul suurem kalduvus raskete nahareaktsioonide tekkeks. Kui pindmise seeninfektsiooni ravi saanud patsiendil tekib flukonasooliga seostatav lööve, tuleb edasine ravi selle toimeainega lõpetada. Kui invasiivse/süsteemse seeninfektsiooniga patsientidel tekib lööve, tuleb neid hoolikalt jälgida ning flukonasool ära jätta, kui tekib villiline lööve või multiformne erüteem.

Ülitundlikkus

Harvadel juhtudel on teatatud anafülaksia tekkest (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P450

Flukonasool on mõõdukas CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitor. Flukonasool on ka tugev CYP2C19 inhibiitor. Jälgida tuleb flukonasooli ravi saavaid patsiente, keda ravitakse samal ajal kitsa terapeutilise vahemikuga ning CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega (vt lõik 4.5).

Terfenadiin

Koos terfenadiiniga flukonasooli manustamisel väiksemates annustes kui 400 mg ööpäevas tuleb patsienti hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Abiained

Kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine koos järgmiste ravimitega on vastunäidustatud

Tsisapriid

Patsientidel, kellele manustati samaaegselt flukonasooli ja tsisapriidi, on teatatud südame tüsistustest, sh torsade de pointes. Kontrollitud uuringus leiti, et samaaegselt manustatud 200 mg flukonasooli üks kord ööpäevas ning 20 mg tsisapriidi neli korda ööpäevas suurendasid tsisapriidi sisaldust plasmas märkimisväärselt ning pikendasid QT intervalli. Samaaegne ravi flukonasooli ja tsisapriidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Terfenadiin

Patsientidel, kes samaaegselt terfenadiiniga said seenevastaseid asooliühendeid, on esinenud tõsiseid südame rütmihäireid sekundaarselt QTc-intervalli pikenemisega, mistõttu viidi läbi koostoime uuringud. Ühes uuringus flukonasooli ööpäevase annusega 200 mg ei õnnestunud näidata QTc- intervalli pikenemist. Teises uuringus flukonasooli ööpäevaste annustega 400 mg ja 800 mg ilmnes, et flukonasooli võtmine ööpäevases annuses 400 mg või rohkem suurendab oluliselt terfenadiini sisaldust plasmas, kui neid kahte ravimit manustatakse samaaegselt. Terfenadiini kasutamine

kombinatsioonis flukonasooliga annustes 400 mg või rohkem on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui samal ajal terfenadiiniga manustatakse flukonasooli annuseid, mis on väiksemad kui 400 mg ööpäevas, on vajalik hoolikas jälgimine.

Astemisool

Samaaegsel flukonasooli ja astemisooli manustamisel võib astemisooli kliirens väheneda. Astemisooli kontsentratsiooni suurenemine plasmas võib viia QT-intervalli pikenemiseni ning harvadel juhtudel torsade de pointes’e tekkeni. Flukonasooli ja astemisooli samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pimosiid

Kuigi in vitro või in vivo uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasooli ja pimosiidi samaaegne manustamine pärssida pimosiidi metabolismi. Pimosiidi kontsentratsiooni suurenemine plasmas võib viia QT-intervalli pikenemiseni ning harvadel juhtudel torsade de pointes’e tekkeni. Flukonasooli ja pimosiidi samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kinidiin

Kuigi in vitro või in vivo uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasooli ja kinidiini samaaegne manustamine pärssida kinidiini metabolismi.

Kinidiini kasutamist on seostatud QT-intervalli pikenemisega ning harvadel juhtudel torsade de pointes’i tekkega.

Flukonasooli ja kinidiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Erütromütsiin

Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegsel kasutamisel on võimalik kardiotoksilisuse riski suurenemine (QT-intervalli pikenemine, torsade de pointes) ja selle tagajärjel võib tekkida südame äkksurm. Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Samaaegset kasutamist koos järgmiste ravimitega ei saa pidada soovitatavaks

Halofantriin

Flukonasool võib suurendada halofantriinisisaldust plasmas seoses CYP3A4 pärssiva toimega. Flukonasooli ja halofantriini samaaegsel kasutamisel on võimalik kardiotoksilisuse riski suurenemine (QT-intervalli pikenemine, torsades de pointes) ning selle tagajärjel võib tekkida südame äkksurm. Sellist ravimikombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Amiodaroon

Flukonasooli ja amiodarooni samaaegne manustamine võib põhjustada QT-intervalli pikenemist. Seetõttu tuleb nende ravimite kombineerimisel olla ettevaatlik, eriti flukonasooli suurte (800 mg) annuste korral.

Järgmiste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb järgida ettevaatusabinõusid ja kohandada annust

Teiste ravimite mõju flukonasoolile

Rifampitsiin

Flukonasooli ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel vähenes flukonasooli AUC 25% võrra ja poolväärtusaeg 20% võrra. Patsientidel, kes saavad samal ajal rifampitsiini, tuleb kaaluda flukonasooli annuse suurendamist.

Koostoime uuringud on näidanud, et flukonasooli imendumises ei esine kliiniliselt olulisi muutusi, kui seda võetakse suu kaudu koos toidu, tsimetidiini või antatsiididega või pärast kogu keha kiiritusravi, mis on seotud luuüdi siirdamisega.

Hüdroklorotiasiid

Farmakokineetilise koostoime uuringus suurendas flukonasooli saavatel tervetel vabatahtlikel hüdroklorotiasiidi korduvate annuste manustamine flukonasooli plasmakontsentratsiooni 40% võrra. Sellise ulatusega toime ei nõua flukonasooli annustamise muutmist samaaegselt diureetikume saavatel isikutel.

Flukonasooli mõju teistele ravimitele

Flukonasool on mõõdukas tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 2C9 ja 3A4 inhibiitor. Flukonasool on ka tugev isoensüüm CYP2C19 inhibiitor. Lisaks alltoodud kirjeldatud/dokumenteeritud koostoimetele on olemas risk teiste CYP2C9, CYP2C19 või CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite sisalduse suurenemiseks plasmas, kui neid manustatakse samaaegselt flukonasooliga. Seetõttu tuleb nende kombinatsioonide kasutamisel olla alati ettevaatlik ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Flukonasooli ensüüme pärssiv toime püsib tänu flukonasooli pikale poolväärtusajale 4…5 päeva pärast flukonasoolravi lõppu (vt lõik 4.3).

Alfentaniil

1. Samaaegsel ravil flukonasooliga (400 mg) ja intravenoosse alfentaniiliga (20 g/kg) suurenes tervetel vabatahtlikel alfentaniili AUC10 kaks korda. Tõenäoline toimemehhanism on CYP3A4 inhibeerimine. Alfentaniili annuseid tuleb võib-olla kohandada.

Amitriptülliin, nortriptülliin

Flukonasool suurendab amitriptülliini ja nortriptülliini toimet. 5-nortriptülliini ja/või S-amitriptülliini sisaldust plasmas võib määrata kombinatsioonravi alguses ja ühe nädala möödudes. Amitriptülliini/nortriptülliini annuseid tuleb vajadusel kohandada.

Amfoteritsiin B

Samaaegne flukonasooli ja amfoteritsiin B manustamine normaalse ning puuduliku immuunsusega infitseerunud hiirtele andis järgmised tulemused: väike aditiivne seenevastane toime C. albicans süsteemsete infektsioonide puhul, koostoimed puudusid intrakraniaalse Cryptococcus neoformans infektsioonide korral ning kahe ravimi antagonism leiti A. fumigatus süsteemsete infektsioonide korral. Nendest uuringutest leitud tulemuste kliiniline olulisus ei ole teada.

Antikoagulandid

Sarnaselt teiste asoolidega, on turuletulekujärgselt teatatud flukonasooli koos varfariiniga saanud patsientidel hemorraagiatest (verevalumid, ninaverejooks, seedetrakti verejooks, veri uriinis ja veriroe) seoses protrombiiniaja pikenemisega. Flukonasooli ja varfariini koosmanustamisel pikenes protrombiiniaeg kuni kahekordseks, tõenäoliselt seoses varfariini metabolismi pärssimisega CYP2C9 poolt. Patsientidel, kes saavad samal ajal flukonasooliga kumariini või indanediooni tüüpi antikoagulante tuleb hoolikalt jälgida protrombiini aega. Vajalik võib olla antikoagulandi annuse kohandamine.

Bensodiasepiinid (lühitoimelised), nt midasolaam, triasolaam

Samaaegne flukonasooli ja midasolaami suukaudne manustamine suurendas oluliselt midasolaami kontsentratsiooni ja psühhomotoorset toimet. Samaaegsel 200 mg flukonasooli ja 7,5 mg midasolaami suukaudsel manustamisel suurenesid midasolaami AUC ja poolväärtusaeg vastavalt 3,7 ja 2,2 korda. Samaaegsel 200 mg flukonasooli ja 0,25 mg triasolaami suukaudsel manustamisel suurenesid triasolaami AUC ja poolväärtusaeg vastavalt 4,4 ja 2,3 korda. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga on ilmnenud triasolaami võimendunud ja pikenenud toime. Kui flukonasooliga ravitud patsientidel on vajalik samaaegne ravi bensodiasepiiniga, tuleks kaaluda bensodiasepiini annuse vähendamist ning patsiente tuleb kohaselt jälgida.

Karbamasepiin

Flukonasool pärsib karbamasepiini metabolismi ning täheldatud on karbamasepiini sisalduse 30% suurenemist seerumis. Esineb risk karbamasepiini toksilisuse tekkeks. Vajalik võib olla karbamasepiini annuste kohandamine, olenevalt kontsentratsiooni väärtustest/toimetest.

Kaltsiumikanali blokaatorid

Teatud kaltsiumikanali antagonistid (nifedipiin, isradipiin, amlodipiin , verapamiil ja felodipiin) metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel. Flukonasool võib suurendada kaltsiumikanali antagonistide süsteemset ekspositsiooni. Soovitatav on jälgimine kõrvaltoimete suhtes.

Tselekoksiib

Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tselekoksiibi (200 mg) samaaegsel võtmisel suurenesid tselekoksiibi CMAX ja AUC vastavalt 68% ja 134% võrra. Flukonasooliga kombineerimisel võib olla vajalik pool tselekoksiibi annusest.

Tsüklofosfamiid

Tsüklofosfamiidi ja flukonasooli kombineeritud ravi tagajärjel suureneb seerumis bilirubiini- ja kreatiniinisisaldus. Kombinatsiooni võib kasutada, kui arvestatakse plasma suurenenud bilirubiini- ja kreatiniinisisaldusega seotud riske.

Fentanüül

Teatatud on ühest surmaga lõppenud juhust, mis võib olla seotud fentanüüli ja flukonasooli koostoimetega. Peale selle näitas uuring vabatahtlikega, et flukonasool pikendas fentanüüli eliminatsiooni märkimisväärselt. Fentanüüli kontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada hingamise pärssumist. Võimaliku hingamise pärssumise riski tõttu peab patsiente hoolikalt jälgima. Vajalik võib olla fentanüüli annuste kohandamine.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

Müopaatia ja rabdomüolüüsi risk suureneb, kui flukonasooli manustatakse koos CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, nagu atorvastatiin ja simvastatiin, või CYP2C9 vahendusel metaboliseeruvate inhibiitoritega, nt fluvastatiiniga. Kui samaaegne ravi on vajalik, tuleks patsienti jälgida müopaatia ja rabdomüolüüsi sümptomite suhtes ning jälgida kreatiniini kinaasi. HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid tuleb ära jätta, kui täheldatakse märkimisväärset kreatiniini kinaasi tõusu või diagnoositakse või kahtlustatakse müopaatiat/rabdomüolüüsi.

Olapariib

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid, nagu flukonasool, põhjustavad olapariibi plasmakontsentratsiooni suurenemist, mistõttu samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Kui kombinatsioon on vältimatu, tuleb olapariibi annust piirata 200 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Immunosupressandid (sh tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus ja takroliimus)

Tsüklosporiin

Flukonasool suurendab oluliselt tsüklosporiini AUC-d ja kontsentratsiooni. Samaaegsel 200 mg flukonasooli ja tsüklosporiini (2,7 mg/kg päevas manustamisel suurenes tsüklosporiini AUC 1,8 korda. Seda kombinatsiooni võib kasutada, kui tsüklosporiini annuseid vähendatakse tsüklosporiini kontsentratsiooni alusel.

Everoliimus

Kuigi in vivo või in vitro uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasool suurendada everoliimuse kontsentratsiooni CYP3A4 pärssimise kaudu.

Siroliimus

Flukonasool suurendab siroliimuse sisaldust plasmas, pärssides siroliimuse metabolismi CYP3A4 vahendusel ning P-glükoproteiini. Seda kombinatsiooni võib kasutada, kui kohandada siroliimuse annuseid toime/kontsentratsioonide alusel.

Takroliimus

Flukonasool võib suurendada suukaudse takroliimuse sisaldust seerumis kuni 5 korda, sest pärsitakse takroliimuse CYP3A4 vahendatud metabolismi soolestikus. Veenisiseselt manustatud takroliimuse puhul ei ole täheldatud olulisi farmakokineetika muutusi. Takroliimuse sisalduse suurenemist on seostatud nefrotoksilisusega. Suukaudselt manustatud takroliimuse annuseid tuleb vähendada sõltuvalt takroliimuse kontsentratsioonist.

Losartaan

Flukonasool pärsib losartaani metabolismi aktiivseks metaboliidiks (E-3174), millest tuleneb enamik losartaanraviga tekkivast angiotensiin II retseptori antagonismist. Patsientide vererõhku tuleb pidevalt jälgida.

Metadoon

Flukonasool võib suurendada metadooni sisaldust seerumis. Vajalik võib olla metadooni annuseid kohandada.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

Samaaegsel manustamisel koos flukonasooliga suurenesid flurbiprofeeni CMAX ja AUC vastavalt 23% ja 81% võrra, võrreldes flurbiprofeeni manustamisega ainsa ravimina. Sarnaselt suurenesid farmakoloogiliselt aktiivse isomeeri [S-(+)-ibuprofeeni] CMAX ja AUC vastavalt 15% ja 82% võrra, kui flukonasooli manustati koos ratseemilise ibuprofeeniga (400 mg), võrreldes ainult ratseemilise ibuprofeeni manustamisega.

Kuigi spetsiifilisi uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasool suurendada ka teiste CYP2C9 vahendusel metaboliseeruvate MSPVA-de (nt naprokseen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak) süsteemset ekspositsiooni. Soovitatav on MSPVA-dega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse sagedasem jälgimine. Vajalik võib olla MSPVA-de annuste kohandamine.

Fenütoiin

1. Flukonasool pärsib fenütoiini metabolismi maksas. Samaaegne korduv 200 mg flukonasooli ja 250 mg fenütoiini veenisisene manustamine suurendas fenütoiini AUC24 75% võrra ja CMIN 128% võrra. Koos manustamisel tuleks jälgida fenütoiini sisaldust seerumis, et hoida ära fenütoiini toksilisus.

Prednisoon

Teatatud on ühest juhust, kus siirdatud maksaga patsienti raviti prednisooniga ja tal tekkis äge neerupealise koore puudulikkus, kui kolmekuuline flukonasoolravi katkestati. Flukonasooli ärajätmine põhjustas eeldatavalt suurenenud CYP3A4 aktiivsuse, mis viis prednisooni metabolismi suurenemisele. Pikaajalist flukonasool- ja prednisoonravi saavaid patsiente tuleb pärast flukonasooli ärajätmist hoolikalt jälgida neerupealise koore puudulikkuse osas.

Rifabutiin

Flukonasool suurendab rifabutiini sisaldust seerumis, suurendades rifabutiini AUCd 80%. Teatatud on uveiidi juhtudest patsientidel, kellele on samaaegselt manustatud flukonasooli ja rifabutiini. Kombineeritud ravi korral tuleb arvestada rifabutiini toksilisuse sümptomitega.

Sakvinaviir

Flukonasool suurendab sakvinaviiri AUCd ligikaudu 50%, CMAX ligikaudu 55% ning vähendab sakvinaviiri kliirensit ligikaudu 50% seoses sakvinaviiri maksas aset leidva CYP3A4 metabolismi pärssimisega ning P-glükoproteiini inhibeerimisega. Sakvinaviiri/ritonaviiri koostoimeid ei ole uuritud ning need võivad olla palju märkimisväärsemad. Vajalik võib olla sakvinaviiri annuseid kohandada.

Sulfonüüluuread

On näidatud, et flukonasool pikendab tervetel vabatahtlikel samaaegselt manustatud sulfonüüluurea (nt kloorpropamiid, glibenklamiid, glipitsiid ja tolbutamiid) poolväärtusaega seerumis. Samaaegse ravi korral on soovitatav veresuhkrut sagedamini jälgida ning sulfonüüluurea annuseid vastavalt vähendada.

Teofülliin

Platseebokontrolliga koostoime uuringus põhjustas flukonasooli manustamine annuses 200 mg 14 päeva jooksul teofülliini plasmakliirensi keskmise kiiruse vähenemise 18% võrra. Suurte

teofülliiniannustega ravitavaid patsiente või patsiente, kellel on muul põhjusel suurem risk teofülliini toksilisuse tekkeks, tuleb seoses samaaegse flukonasoolraviga hoolikalt jälgida teofülliini toksilisuse nähtude suhtes. Ravi tuleb muuta, kui peaksid tekkima toksilisuse sümptomid.

Tofatsitiniib

Tofatsitiniibi ekspositsioon suureneb, kui seda manustatakse koos CYP3A4 mõõdukate või CYP2C19 tugevate inhibiitoritega (nt flukonasool). Seetõttu on selliste ravimitega koosmanustamisel soovitatav tofatsitiniibi annust vähendada 5 mg-ni üks kord ööpäevas.

Vinka alkaloidid

Kuigi uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasool suurendada vinka alkaloidide (nt vinkristiin ja vinblastiin) sisaldust plasmas ning tekitada neurotoksilisuse, mis võib olla seotud CYP3A4 pärssiva mõjuga.

Vitamiin A

Tuginedes ühe patsiendi haigusjuhu teatisele, kus patsient sai kombineeritud ravi all-trans- retiinhappega (A vitamiini happeline vorm) ja flukonasooliga, tekkisid KNS seotud kõrvaltoimed pseudotumour cerebri näol, mis möödus flukonasoolravi katkestamisel. Seda kombinatsiooni võib kasutada, kuid meeles tuleb pidada võimalikku KNS-ga seotud kõrvaltoimete teket.

Vorikonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor)

Samaaegne vorikonasooli (400 mg Q 12 h esimesel päeval ning seejärel 200 mg Q 12 h 2,5 päeva) ja flukonasooli (400 mg esimesel päeval ning seejärel 200 mg Q 24 h 4 päeva) suukaudne manustamine 8 tervele mehele põhjustas vorikonasooli CMAX ja AUCτ suurenemise vastavalt keskmiselt 57%

(90% CI: 20%, 107%) ja 79% (90% CI: 40%, 128%) võrra. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja manustamissagedust, millega ei kaasneks selline toime, ei õnnestunud määrata. Soovitatav on vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine, kui vorikonasooli manustatakse kohe flukonasooli järel.

Zidovudiin

Flukonasool suurendab zidovudiini CMAX ja AUC näitajaid vastavalt 84% ja 74% võrra seoses suukaudse zidovudiini kliirensi ligikaudu 45%-lise vähenemisega. Zidovudiini poolväärtusaeg suureneb samuti ligikaudu 128% võrra pärast kombinatsioonravi flukonasooliga.Seda kombinatsiooni saavaid patsiente tuleb jälgida zidovudiiniga seotud kõrvaltoimete tekke suhtes. Kaaluda võib zidovudiini annuste vähendamist.

Asitromütsiin

Avatud randomiseeritud kolmevoorulises ristuvas uuringus 18 tervel isikul hinnati asitromütsiini ühekordse 1200 mg suukaudse annuse mõju flukonasooli ühekordse 800 mg suukaudse annuse farmakokineetikale, aga ka flukonasooli mõju asitromütsiini farmakokineetikale. Olulisi farmakokineetilisi koostoimeid flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei täheldatud.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

On tehtud kaks farmakokineetika uuringut kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ja flukonasooli korduvate annustega. 50 mg flukonasooli uuringus ei olnud olulist mõju hormoonisisaldusele, samas kui 200 mg ööpäevase annuse puhul suurenesid etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli AUC vastavalt 40% ja 24% võrra. Seetõttu on ebatõenäoline, et sellised flukonasooli korduvad annused mõjutaksid kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste ainete efektiivsust.

Ivakaftoor

Manustamisel koos ivakaftooriga, tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR) võimendajaga, suurenes ivakaftoori ekspositsioon 3 korda ja hüdroksümetüül-ivakaftoori (M1) ekspositsioon 1,9 korda. Patsientidel, kes võtavad samal ajal mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid, näiteks flukonasooli ja erütromütsiini, soovitatakse vähendada ivakaftoori annust 150 mg-ni üks kord ööpäevas.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vaatlusuuringu tulemuste kohaselt on esimese trimestri ajal flukonasooliga ravitud naistel suurem raseduse katkemise risk. Täheldatud on erinevaid kaasasündinud hälbeid (sealhulgas brahhütsefaalia,

kõrvade düsplaasia, suur eesmine lõge, reieluu kõverdumine ja kodarluu-õlavarreluu sünostoos) lastel, kelle emasid raviti koktsidoidmükoosi tõttu flukonasooli suurte annustega (400…800 mg ööpäevas) 3 kuud või kauem. Nende juhtumite ja flukonasooli kasutamise vaheline seos ei ole selge.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Flukonasooli standardannuseid ja lühiajalist ravi ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta kasutada. Flukonasooli suuri annuseid või pikaajalisi raviskeeme ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud potentsiaalselt eluohtlike infektsioonide puhul.

Imetamine

Flukonasool eritub rinnapiima ja saavutab sarnase kontsentratsiooni nagu plasmas (vt lõik 5.2). Imetamist tohib jätkata pärast flukonasooli annuse 150 mg ühekordset manustamist. Imetamine ei ole soovitatav pärast korduva või suure annuse manustamist.

Arvesse tuleb võtta imetamise positiivset mõju lapse arengule ja tervisele, ema kliinilist vajadust kasutada flukonasooli ning flukonasoolist või ema haigusseisundist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid rinnaga toidetavale lapsele.

Fertiilsus

Flukonasool ei mõjutanud isaste ega emaste rottide viljakust (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid flukonasooli toime kohta autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele ei ole läbi viidud. Patsiente tuleb hoiatada, et flukonasooli tarvitamise ajal võivad sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel aeg-ajalt esineda pearinglus või krambid (vt lõik 4.8). Nende nähtude ilmnemisel ei ole sõidukite juhtimine või masinate käsitsemine soovitatav.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini (> 1/10) teatatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, alaniin- ja aspartaataminotransferaasi sisalduse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi sisalduse suurenemine ja lööve.

Ravi ajal flukonasooliga on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest järgmise esinemissagedusega: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (> 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

*sealhulgas fikseeritud ravimist tingitud nahareaktsioonid

Lapsed

Laste kliiniliste uuringute (kapslid, siirup/suukaudne lahus: välja arvatud genitaalide kandidiaasi näidustus) käigus registreeritud kõrvaltoimete ja laboratoorsete näitajate kõrvalekalded ja nende sagedus oli võrreldav täiskasvanutega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Teatatud on flukonasooli üleannustamisest ja sellega seotud hallutsinatsioonidest ning paranoidsest käitumisest.

Üleannustamise korral sobib sümptomaatiline ravi (toetatavate meetmetega ning vajadusel maoloputusega).

Flukonasooli väljutatakse suures osas uriiniga, võib-olla kiirendab eliminatsiooni forsseeritud diurees. Kolmetunnine hemodialüüs vähendab taset plasmas ligikaudu 50%.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seentevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid, ATC kood: J02AC01

Toimemehhanism

Flukonasool kuulub triasoolsete seentevastaste ravimite klassi. Selle peamiseks toimemehhanismiks on seeneraku tsütokroom P450 poolt vahendatud 14-alfa-lanosterooli demetüleerimise pärssimine, mis on tähtis etapp seeneraku ergosterooli biosünteesis. 14-alfametüülsteroolide kumuleerumine korreleerub sellele järgneva ergosterooli kadumisega seeneraku membraanist ja võib olla vastutav flukonasooli seenevastase toime eest. On näidatud, et flukonasool toimib suurema spetsiifilisusega seente tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse kui erinevatesse imetajate tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse.

Manustatuna 50 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel, ei mõjuta flukonasool testosterooni kontsentratsiooni plasmas meestel ega steroidide kontsentratsioone fertiilses eas naistel. Flukonasooli annused 200…400 mg ööpäevas ei omanud kliiniliselt märkimisväärset toimet endogeensete steroidide sisaldusele ega adrenokortikotroopsest hormoonist stimuleeritud vastusele tervetel meessoost vabatahtlikel. Koostoimeuuringud antipüriiniga on näidanud, et flukonasooli 50 mg ühekordsed või korduvannused ei mõjuta selle metabolismi.

Tundlikkus in vitro

In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasoolil on seenevastane toime enamike kliiniliselt esinevate

Candida liikide suhtes (sh C.albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata on flukonasooli suhtes tundlik, samas kui C. krusei on selle suhtes resistentne.

In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasool toimib ka sellistesse mikroorganismidesse nagu Cryptococcus neoformans ja Cr. gattii ning samuti endeemilistesse hallitusseentesse, nagu

Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ja Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokineetiline ja farmakodünaamiline suhe

Loomkatsetes leiti korrelatsioon MIK väärtuste ja tõhususe vahel Candida spp. põhjustatud eksperimentaalsete mükooside vastu. Kliinilistes uuringutes täheldati peaaegu 1:1 lineaarset suhet AUC ja flukonasooli annuse vahel. On olemas ka otsene, kuid puudulik seos AUC või annuse ja selle vahel, kui edukas ravivastus saavutatakse suuõõne kandidiaasi ja vähemal määral kandideemia ravis. Samamoodi on paranemine vähem tõenäoline infektsioonide puhul, mille on põhjustanud flukonasooli kõrgema MIK-ga tüved.

Resistentsusmehhanism

Candida spp on omandanud mitmeid resistentsuse mehhanisme asoolsete seenevastaste ravimite suhtes. On teada, et seenetüvedel, mis on omandanud ühe või mitu sellistest resistentsuse mehhanismidest, on flukonasooli suhtes suur minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK), mis avaldab tõhususele ebasoodsat mõju in vivo tingimustes ja kliiniliselt.

On registreeritud superinfektsioonide juhtumeid mõnede teiste Candida liikidega kui C. albicans, mis sageli ei ole flukonasoolile tundlikud (nt Candida krusei). Sellistel juhtudel võib osutuda vajalikuks mõni alternatiivne seenevastane ravi.

Kriitilised kontsentratsioonid (EUCAST-i kriteeriumite kohaselt) Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (FK/FD) andmete analüüside ja in vitro tundlikkuse ning kliinilise vastuse alusel on EUCAST-AFST (Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse kontrolli komitee ja seenevastase tundlikkuse kontrolli alamkomitee) kindlaks määranud flukonasooli piirväärtused Candida liikide jaoks (EUCAST-i flukonasooli käsitleva dokumendi versioon 9.0, 2018). Need on jagatud liikidega mitteseotud piirväärtusteks, mis on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete

alusel ja on sõltumatud MIK jaotusest konkreetsetes liikides, ning liigispetsiifilisteks piirväärtusteks nende liikide jaoks, mida kõige sagedamini seostatakse infektsioonidega inimestel. Need piirväärtused on toodud allolevas tabelis.

S = tundlik, R = resistentne

A = liikidega mitteseotud piirväärtused on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ega sõltu konkreetsete liikide MIK jaotusest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult organismide puhul, millel puuduvad konkreetsed piirväärtused.

-- = Tundlikkuse kontroll ei ole soovitatav, sest liik on halb sihtmärk selle ravimiga ravimisel. IE = Ei ole piisavalt tõendeid, et kõnealune liik on sellele ravimile heaks sihtmärgiks.

Farmakokineetilised omadused

ECOFFs nendele liikidele on tavaliselt kõrgem kui Candida albicans.

Flukonasooli farmakokineetika on ühesugune nii intravenoossel kui suukaudsel manustamisel.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub flukonasool hästi ja plasmasisaldus (ning süsteemne biosaadavus) on rohkem kui 90% sisaldusest, mis saavutatakse intravenoossel manustamisel. Toidu samaaegne tarvitamine ei mõjuta suukaudset imendumist. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,5…1,5 tundi pärast manustamist. Plasma kontsentratsioonid on proportsionaalsed annustega. 90% tasakaalukontsentratsioonist saabub 4…5 ööpäevaga, kui iga päev manustatakse üks annus. Löökannuse manustamine (esimesel päeval kahekordne ööpäevane annus) võimaldab saavutada ligikaudu 90% tasakaalukontsentratsioonist kahe ööpäevaga.

Jaotumine

Hinnanguline jaotusruumala on ligikaudu võrdne kogu keha vedeliku hulgaga. Plasmavalkudega seonduvus on väike (11…12%).

Flukonasool tungib hästi kõigisse kehavedelikesse. Flukonasooli sisaldus süljes ja rögas on samasugune nagu plasmas. Seentest põhjustatud meningiidiga patsientidel on flukonasooli sisaldus tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist.

Naha sarvkihis, marrask- ja pärisnahas ning ekriinses higis saavutatakse suurem flukonasooli sisaldus, mis ületab seerumi kontsentratsiooni. Flukonasool kumuleerub sarvkihis. Manustades ööpäevas 50 mg ravimit, oli 12 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon sarvkihis 73 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast ravi lõppu oli kontsentratsioon ikka veel 5,8 mikrogrammi/g. Pärast 150 mg manustamist üks kord nädalas oli 7 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon naha sarvkihis 23,4 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast teist annust 7,1 mikrogrammi/g.

Pärast 4-kuulist ravikuuri flukonasooliga annuses 150 mg üks kord nädalas oli flukonasooli kontsentratsioon 4,05 mikrogrammi/g tervetes ja 1,8 mikrogrammi/g haigetes küüntes ja veel 6 kuud pärast ravi lõppu leidus flukonasooli küüntes märkimisväärses kontsentratsioonis.

Biotransformatsioon

Flukonasool metaboliseerub ainult vähesel määral. Radioaktiivse märgisega annusest eritus muutunud kujul uriiniga ainult 11%. Flukonasool on isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 mõõdukas inhibiitor (vt lõik 4.5). Flukonasool on ka tugev isoensüüm CYP2C19 inhibiitor.

Eritumine

Flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi. Ravim eritub peamiselt neerude kaudu ja ligikaudu 80% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Flukonasooli kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Tsirkuleerivaid metaboliite ei ole täheldatud.

Pikk poolväärtusaeg võimaldab vaginaalkandidiaase ravida ühekordse annusega ning teiste näidustuste korral kasutada annuseid 1 kord ööpäevas või 1 kord nädalas.

Patsientide erirühmad

Farmakokineetika neerukahjustuse korral

Raske neerupuudulikkusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 20 ml/min) pikenes poolväärtusaeg 30 tunnist 98 tunnini. Seetõttu on vaja annust vähendada. Flukonasooli saab organismist eemaldada hemodialüüsi teel ja vähemal määral peritoneaaldialüüsi teel. Pärast kolmetunnist hemodialüüsi oli verest eemaldatud ligikaudu 50% flukonasoolist.

Farmakokineetika imetamise ajal

Farmakokineetika uuringus, mis viidi läbi kümne imetava naisega, kes olid oma laste imetamise ajutiselt katkestanud või selle lõpetanud, hinnati flukonasooli kontsentratsioone plasmas ja rinnapiimas 48 tunni jooksul pärast flukonasooli 150 mg üksikannuse manustamist. Flukonasooli rinnapiimas tuvastatav keskmine kontsentratsioon moodustas ema plasmas olevast kontsentratsioonist ligikaudu 98%. Keskmine maksimaalne kontsentratsioon rinnapiimas 5,2 tundi pärast annustamist oli 2,61 mg/l. Keskmisel maksimaalsel rinnapiimas täheldataval kontsentratsioonil põhinev imiku hinnanguline rinnapiimast saadav keskmine flukonasooli annus on 0,39 mg/kg ööpäevas (eeldusel, et imik tarbib ööpäevas rinnapiima keskmiselt 150 ml/kg), mis moodustab ligikaudu 40% vastsündinute (< 2 nädala vanuste laste) soovituslikust annusest või 13% imikutele soovitatavast annusest limaskestade kandidiaasi puhul.

Farmakokineetika lastel

Farmakokineetika andmeid uuriti 113 lapsel 5 uuringus - 2 ühekordse annusega uuringus, 2 mitme annusega uuringus ning ühes uuringus enneaegsetel. 1. uuringust saadud andmed ei olnud interpreteeritavad, sest uuringu käigus muudeti ravimivormi. Lisaandmed olid saadaval eriloaga ravimite kasutamisel kliinilises uuringus.

Pärast 2…8 mg/kg flukonasooli manustamist lastele vanuses 9 kuud kuni 15 aastat leiti 1 mg/kg annuse ühiku kohta AUC ligikaudu 38 µg·h/ml. Flukonasooli mitmete annuste manustamisel oli keskmine plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg vahemikus 15 kuni 18 tundi ning jaotusruumala ligikaudu 880 ml/kg. Pärast ühekordset annust oli flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg suurem - ligikaudu 24 tundi. See on võrreldav flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusajaga pärast ühekordset 3 mg/kg i.v. manustamist lastele vanuses 11 päeva kuni 11 kuud. Jaotusruumala selles earühmas oli ligikaudu 950 ml/kg.

Flukonasooli kogemused vastsündinutel on piiratud enneaegsetel vastsündinutel tehtud farmakokineetika uuringutega. Keskmine vanus esimese annuse ajal oli 24 tundi (vahemikus 9…36 tundi) ning keskmine sünnikaal oli 0,9 kg (vahemikus 0,75…1,1 kg) 12 enneaegsel

vastsündinul keskmise gestatsiooniajaga ligikaudu 28 nädalat. Seitse patsienti läbis täieliku protokolli

– maksimaalselt manustati viis 6 mg/kg flukonasooli infusiooni iga 72 tunni järel. Keskmine poolväärtusaeg (tundides) oli 74 (vahemikus 44…185) 1. päeval, mis vähenes aja jooksul keskmise näitajani 53 (vahemikus 30…131) 7. päeval ja 47 (vahemikus 27…68) 13. päeval. Kontsentratsioonikõvera alune pindala (mikrogramm*h/ml) oli 271 (vahemik 173…385) 1. päeval ja suurenes keskmise väärtuseni 490 (vahemik 292…734) 7. päeval ja vähenes keskmise väärtuseni

360 (vahemik 167…566) 13. päeval. Jaotusruumala (ml/kg) oli 1183 (vahemik 1070…1470) 1. päeval ja suurenes aja jooksul keskmise väärtuseni 1184 (vahemik 510…2130) 7. päeval ja 1328 (vahemik 1040…1680) 13. päeval.

Farmakokineetika eakatel patsientidel

Kahekümne kahel F65-aastasel patsiendil viidi ühekordse suukaudse flukonasooli annusega 50 mg läbi farmakokineetiline uuring. Kümme patsienti said kaasuvalt ravi diureetikumidega. Suurim

plasmakontsentratsioon CMAX (1,54 mikrogrammi/ml) saabus 1,3 tundi pärast manustamist. Keskmine AUC oli 76,4 ± 20,3 mikrogrammi h/ml ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 46,2 tundi. Nimetatud farmakokineetilised parameetrid on kõrgemad, kui on täheldatud tervetel noortel meessoost vabatahtlikel. Samaaegne diureetikumide manustamine ei mõjutanud olulisel määral AUC või CMAX väärtusi. Ka kreatiniini kliirens (74 ml/min), muutumatul kujul uriiniga eritatud ravimi osakaal (0...24 tundi, 22%) ja flukonasooli hinnanguline renaalne kliirens (0,124 ml/min/kg) oli eakatel patsientidel suurem kui noortel vabatahtlikel. Seega näib flukonasooli jaotumise muutus eakatel patsientidel olevat seotud vanemate patsientide populatsioonile iseloomuliku neerufunktsiooni halvenemisega.

Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult selliste annuste korral, mis on palju suuremad inimesele manustatavast annusest, mis viitab sellele, et need toimed ei ole kliinilisel kasutamisel olulised.

Kantserogeensus

Flukonasooliga ei ilmnenud kantserogeenset toimet ei hiirtel ega rottidel, kellele manustati 24 kuu vältel suukaudseid annuseid 2,5; 5 või 10 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 2…7-kordne soovituslik annus inimesel). Isastel rottidel, kes said annuseid 5 ja 10 mg/kg ööpäevas, suurenes hepatotsellulaarsete adenoomide esinemissagedus.

Mutageensus

Koos flukonasooli metaboolse aktivatsiooniga või selle puudumisel, olid mutageensuse testid negatiivsed nelja Salmonella typhimurium tüvega ja hiire lümfoomi L5178Y süsteemiga. Tsütogeneetilised uuringud in vivo (hiire luuüdirakud, pärast flukonasooli suukaudset manustamist) ja in vitro (1000 mikrogrammi/ml flukonasooli toime inimese lümfotsüütidele) ei andnud mingeid tõendeid kromosoomide mutatsioonide kohta.

Reproduktiivtoksilisus

Flukonasool ei mõjutanud ei isaste ega emaste rottide viljakust, keda raviti suukaudsete annustega 5, 10 või 20 mg/kg ööpäevas või parenteraalsete annustega 5, 25 või 75 mg/kg.

Annused 5 või 10 mg/kg ei avaldanud loodetele mingit toimet; 25 ja 50 mg/kg ning suuremate annuste puhul täheldati loodete anatoomiliste häirete (liigsed roided, neeruvaagna laienemine) esinemissageduse suurenemist ja hilinenud luustumist. Annuste puhul, mis jäid vahemikku 80…320 mg/kg, suurenes rottide hulgas embrüote suremus ja loodetel esinevate häirete, sh laineliste roiete, suulaelõhe ja ebahariliku kraniofatsiaalse luustumise esinemissagedus.

Suukaudse annuse 20 mg/kg korral hilines veidi poegimine ja samas täheldati mõnedel emasloomadel intavenoossete annuste 20 mg/kg ja 40 mg/kg korral düstookiat ja sünnitustegevuse pikenemist. Kõrvalekalded sünnitegevuses kajastusid surnult sündide väheses sagenemises ja sünnitusjärgse elulemuse vähenemises nende annuste korral. Mõju rottide sünnitegevusele seletub liigispetsiifilise omadusega, mis seisneb östrogeenide sisalduse vähenemises flukonasooli suurte annuste toimel. Sellist hormoonide tasakaalu muutust ei ole täheldatud flukonasooliga ravitud naistel (vt lõik 5.1).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Kolloidne ränidioksiid, veevaba

Magneesiumstearaat

Naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest

50 mg: Želatiin

Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132)

150 mg: Želatiin

Titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumfooliumist blisterpakendid.

Pakendi suurused

50 mg: 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 kapslit. 150 mg: 1, 2, 4 ja 6 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 1000 Ljubljana Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Fluconazole Sandoz 50 mg: 432204

Fluconazole Sandoz 150 mg: 432004

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 6.02.2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 6.02.2009

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2018