Flolan - infusioonilahuse pulber ja lahusti (500mcg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Flolan, 0,5 milligrammi infusioonilahuse pulber ja lahusti

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Epoprostenool 0,5 mg infusioonilahuse pulber

Iga viaal sisaldab epoprostenoolnaatriumi, mis vastab 0,5 milligrammile epoprostenoolile.

Üks milliliiter manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraadi lahust sisaldab 10 000 nanogrammi epoprostenooli (epoprostenoolnaatriumina) (0,5 mg epoprostenooli 50 ml-s lahustis).

INN. Epoprostenolum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Valmistatud kontsentraadi lahus sisaldab ligikaudu 73 mg naatriumit. Naatriumi kogus infusioonilahuse pulbris on võrdne 3 mg-ga viaali kohta.

Parenteraalseks manustamiseks mõeldud lahusti sisaldab ligikaudu 70 mg naatriumit ühes viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber ja lahusti.

Infusioonilahuse pulber.

• Valge või valkjas külmkuivatatud pulber.

Lahusti parenteraalseks manustamiseks

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

• Selge värvitu lahus (pH 11,7...12,3)

Flolan on näidustatud:

Primaarne pulmonaalne hüpertensioon

Flolan on näidustatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooniga (PPH) (idiopaatiline või pärilik PPH ja sidekoehaigustega seotud PPH) WHO funktsionaalse klassi III-IV sümptomitega patsientide raviks, et parandada füüsilise soorituse võimekust (vt lõik 5.1).

Hemodialüüs

FLOLAN’i kasutatakse hepariini asendamiseks patsientidele, kes vajavad hemodialüüsi ja kellel esineb suurenenud risk hemorraagia tekkeks või kui hepariin on mingil muul põhjusel vastunäidustatud (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Primaarne pulmonaalne hüpertensioon

Epoprostenooli on lubatud manustada ainult intravenoosse püsiinfusioonina.

Ravi tohivad alustada ja seda jälgida ainult pulmonaalse hüpertensiooni ravis kogenud arstid.

Lühiajaline (akuutne) annustamine:

Seda protseduuri tohib läbi viia ainult haiglas, kus on käepärast elustamisvahendid.

Pikaajalise infusioonikiiruse määramiseks on vajalik lühiajaline sobiva annuse otsimise protseduur kas perifeerse või tsentraalse veenikateetri kaudu. Infusiooni alustatakse kiirusega 2 nanogrammi/kg/min ja seda suurendatakse 2 nanogrammi/kg/min kaupa iga 15 minuti või pikema aja järel, kuni saavutatakse maksimaalne hemodünaamiline toime või annust piirav farmakoloogiline toime.

Kui patsient infusiooni algkiirust 2 nanogrammi/kg/min ei talu, tuleb leida patsiendi poolt talutav väiksem annus.

Pikaajaline püsiinfusioon:

Pikaajalist püsiinfusiooni Flolan´iga peab manustama tsentraalse veenikateetri kaudu. Kuni tsentraalse veenitee rajamiseni võib ajutiselt kasutada ka perifeerset i.v infusiooni. Pikaajalist infusiooni tuleb alustada 4 nanogrammi/kg/min võrra väiksema annusega, kui lühiajalises ravis leitud maksimaalne talutav annus. Kui maksimaalne talutav annus on 5 ng/kg/min või vähem, tuleb pikaajalist infusioonravi alustada annusega 1 ng/kg/min.

Annuse kohandamine:

Pikaajalise infusioonikiiruse muutused peavad põhinema patsiendi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite püsimisel, taastekkel või halvenemisel või Flolan’i liiga suure annusega seotud kõrvaltoimete esinemisel.

Üldiselt võib aja jooksul ette näha annuste suurendamise vajadust esialgsest pikaajalisest annusest. Annuste suurendamist peab kaaluma juhul, kui pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomid püsivad või tekivad pärast paranemist uuesti. Annust võib suurendada 1…2 nanogrammi/kg/min kaupa selliste intervallide järel, mis võimaldab kliinilise vastuse teket jälgida; need intervallid peaksid olema vähemalt 15-minutilised. Uue infusioonikiiruse määramise järgselt tuleb patsienti jälgida ning mitme tunni jooksul seistes ja pikali asendis vererõhku ja pulsikiirust mõõta, veendumaks, et uut annust talutakse hästi.

Pikaajalise infusiooni korral on annusest sõltuvate farmakoloogiliste toimete esinemine sarnane akuutsel annustamisel täheldatud juhtumitega ja need võivad vajada infusioonikiiruse vähendamist, kuid kõrvaltoimed võivad üksikjuhtudel laheneda ka ilma annust muutmata. Annust tohib vähendada järk-järgult 2 nanogrammi/kg/min kaupa iga 15 minuti või pikema ajavahemiku järel kuni annust piirav toime laheneb. Flolan’i järsku lõpetamist või infusioonikiiruse olulist vähendamist tuleb vältida, sest esineb potentsiaalselt letaalse lõppega tagasilöögiefekti tekkerisk (vt lõik 4.4). Flolan’i püsiinfusiooni kiirust tohib korrigeerida ainult vastavalt raviarsti korraldusele, v.a eluohtlikes situatsioonides (nt teadvusetus, kollaps jt).

Hemodialüüs

FLOLAN sobib ainult püsiinfusiooniks, kas intravaskulaarselt või dialüsaatorisse juhitavasse verre.

Täiskasvanutel on leitud, et hästi toimib järgnev raviskeem:

• enne dialüüsi – 4 nanogrammi/kg/min veenisiseselt 15 minuti jooksul;
• dialüüsi ajal – 4 nanogrammi/kg/min dialüsaatori arteriaalse vere sissevooluavasse.

Infusioon tuleb dialüüsi lõppedes peatada.

Hemodialüüsi korral soovitatavat annust tohib ületada vaid patsiendi vererõhu hoolika jälgimise korral.

Eakad

Spetsiifilist teavet Flolan’i kasutamise kohta üle 65-aastastel hemodialüüsi või pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel ei ole. Üle 65-aastastel patsientidel, kellel esineb sagedamini maksa-, neeru- (pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni korral) või südamepuudulikkust ja teisi kaasuvaid haigusi või muude ravimite kasutust, soovitatakse üldjuhul annust valida ettevaatlikumalt.

Lapsed

Epoprostenooli ohutust ja efektiivsust ei ole alla 18-aastastel lastel veel tõestatud.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitlemist või manustamist

Primaarne pulmonaalne hüpertensioon

Värskelt valmistatud infusioonilahuseid (kas kontsentreeritud lahust või lahjendatud lahust) võib manustada kohe või hoida enne manustamist kuni 8 päeva temperatuuril 2°C...8°C. Pärast sellist valmistamist või säilitamist tuleb infusioonilahus ära kasutada 72 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C, või 48 tunni jooksul temperatuuril kuni 30°C, või 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 35°C, või 12 tunni jooksul temperatuuril kuni 40°C.

Hemodialüüs

Värskelt valmistatud infusioonilahuseid (kas kontsentreeritud lahust või lahjendatud lahust) võib manustada kuni 12 tunni jooksul, kui neid hoitakse temperatuuril kuni 25°C.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida. Värvuse muutuse või võõrosakeste olemasolul on lahuse kasutamine keelatud.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised enne manustamist, vt lõik 6.6.

Epoprostenooli ei tohi manustada boolussüstena.

Vastunäidustused

Flolan on vastunäidustatud järgmistele patsientidele:

• kellel on ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• kellel esineb südame paispuudulikkus vasaku vatsakese raskekujulise düsfunktsiooni tõttu.

Flolan’i ei tohi krooniliselt kasutada patsientidel, kellel tekib sobiva annuse otsimise faasis kopsuturse.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Valmislahuse kõrge pH tõttu tuleb olla ettevaatlik, et vältida lahuse ekstravasatsiooni ja sellele järgnevat koekahjustuse ohtu.

Flolan on tugev pulmonaalne ja süsteemne vasodilataator. Infusiooni ajal tekkinud kardiovaskulaarsed toimed kaovad pärast manustamise lõpetamist 30 minuti jooksul.

Flolan on tugev trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, seetõttu peab arvestama hemorraagiliste komplikatsioonide suurenenud riskiga, eriti patsientidel, kellel esinevad muud riskitegurid verejooksu tekkeks (vt lõik 4.5).

Kui Flolan’i manustamise ajal tekib ülemäärane hüpotensioon, tuleb annust vähendada või manustamine katkestada. Hüpotensioon võib võimenduda üleannustamisel ja tekitada teadvuse kaotust (vt lõik 4.9).

Flolan’i manustamise ajal tuleb jälgida vererõhku ja pulsisagedust.

Flolan võib pulsisagedust aeglustada või kiirendada. Arvatakse, et see on seotud nii algse pulsisagedusega kui manustatava Flolan’i kontsentratsiooniga.

Flolan’i toimet pulsisagedusele võib varjata kardiovaskulaarseid reflekse mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine.

Koronaartõvega patsiendite ravimisel on vajalik eriline ettevaatus.

Flolan’i infusiooni ajal on täheldatud seerumi glükoositaseme tõusu (vt lõik 4.8).

Lahusti ei sisalda säilitusaineid, seetõttu tohib avatud viaali kasutada ainult üks kord ja seejärel hävitada.

See ravimpreparaat sisaldab naatriumi, millega peavad arvestama kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid.

Pulmonaalne hüpertensioon

Mõnedel pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel võib sobiva annuse otsimise faasis tekkida kopsuturse, mis võib olla seotud pulmonaalse venookluseeriva haigusega. Flolan’i ei tohi krooniliselt kasutada patsientidel, kellel annustamise alguses tekib kopsuturse (vt lõik 4.3).

Vältida tuleb infusiooni järsku ärajätmist või katkestamist, v.a eluohtlikes situatsioonides. Ravi järsk katkestamine võib esile kutsuda pulmonaalse hüpertensiooni tagasilöögifenomeni, mille tulemusena tekib pearinglus, asteenia, tugev hingeldus ning see seisund võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.2).

Flolan’i infusioon viiakse läbi pideva infusioonina püsitsentraalveenikateetri kaudu väikese portatiivse infusioonipumba abil. Seega vajab ravi Flolan’iga patsiendi poolselt võetavaid kohustusi, et ravimit steriilselt lahustada, korrektselt manustada, hoolitseda püsiveenikateetri eest, ning tõhusat ja pidevat eneseharimise võimalust.

Patsiendil tuleb omandada ravimi ettevalmistamise ja kateetri hooldamise steriilne tehnika. Flolan’i manustamise isegi lühiajaline katkestamine toob kaasa sümptomite kiire halvenemise. Otsus manustada Flolan’i pulmonaalse hüpertensiooni raviks peab põhinema patsiendi arusaamisel ja nõusolekul, et suure tõenäosusega on tegemist pikaajalise, võib olla isegi aastaid kestva raviga ning et patsient peab olema võimeline pidevalt hoolitsema intravenoosse kateetri ja infusioonipumba eest.

Hemodialüüs

Flolan’i hüpotensiivset toimet võib suurendada atsetaatpuhvri kasutamine dialüüsivannis hemodialüüsi ajal.

Renaalse hemodialüüsi ajal tuleb olla kindel, et südame minutimaht oleks piisav tagamaks perifeersete kudede hapnikuga varustatus.

Flolan ei ole tavapärane antikoagulant. Flolan’i on edukalt kasutatud hepariini asemel hemodialüüsi ajal, kuid üksikute dialüüside puhul on dialüüsiringis tekkinud trombid, mis on tinginud dialüüsi

lõpetamise. Kui Flolan’i kasutatakse üksi, ei ole sellise parameetri nagu vere aktiveeritud täielik hüübimise aeg - määramine usaldusväärne.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kui Flolan’i manustatakse samaaegset antikoagulantravi saavatele patsientidele, on soovitatav pidevalt jälgida verehüübivust.

Flolan’i veresooni laiendavat toimet võib suurendada teiste vasodilataatorite samaaegne kasutamine ja vastupidi.

Nagu teisedki prostaglandiini analoogid, võib ka Flolan pidurdada kudedes plasminogeeni aktivaatorit (t-PA), suurendades viimase maksakliirensit.

MSPVA-de või teiste trombotsüütide agregatsiooni mõjutavate ravimite samaaegsel kasutamisel võib Flolan’i foonil tekkida suurenenud veritsuse oht.

Digoksiinravil olevatel patsientidel võib pärast ravi algust Flolan’iga esineda digoksiini kontsentratsiooni tõus, mis on küll ajutine, kuid võib digoksiini toksilisuse suhtes tundlikel patsientidel olla kliiniliselt oluline.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Epoprostenooli kasutamise kohta rasedatel on andmed vähesed.

Loomkatsed ei näidanud otsest ega kaudset kahjustavat toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Alternatiivsete ravimite puudumise tõttu võib epoprostenooli kasutada nendel rasedatel, kes otsustavad raseduse säilitamise kasuks, vaatamata teadaolevale arteriaalse pulmonaalse hüpertensiooniga seotud riskile raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas epoprostenool või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada. Ravi ajal Flolan’iga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Andmed epoprostenooli toimest inimeste fertiilsusele puuduvad. Reproduktsiooniuuringud loomadega ei ole toimet fertiilsusele näidanud (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Pulmonaalne hüpertensioon ja selle ravi võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet.

Seoses Flolan’i kasutusega hemodialüüsi ajal puuduvad andmed selle toimest autojuhtimise või masinate kasutamise võimele.

Kõrvaltoimed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Kokkuleppeliselt tuuakse kõrvaltoimete esinemissagedus järgmiselt: väga sage ≥1/10 (≥10%), sage ≥1/100 ja <1/10 (≥1% ja <10%), aeg-ajalt ≥1/1000 ja <1/100 (≥0,1% ja <1%), harv ≥1/10 000 ja <1/1000 (≥0,01% ja <0,1%), väga harv <1/10 000 (<0,01%) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

* Seostatakse Flolan’i manustamissüsteemiga

1. Teatatud on kateetriga seotud infektsioonidest, mis on põhjustatud mikroorganismidest, mida alati ei peeta patogeenseteks (sh mikrokokid)
2. Flolan'i manustamisel annuses kuni 5 nanogrammi/kg/min on kirjeldatud tahhükardiat.
3. Bradükardia, millega mõnikord kaasneb ortostaatiline hüpotensioon, on tekkinud tervetel vabatahtlikel, kes said Flolan'i annuses üle 5 nanogrammi/kg/min. Bradükardia koos süstoolse ja diastoolse vererõhu märgatava langusega on tervetel teadvusel vabatahtlikel tekkinud pärast Flolan’i veenisisest manustamist annuses 30 nanogrammi/kg/min.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamisel on kõige suurema tõenäosusega täheldatud hüpotensiooni.

Üldiselt on Flolan'i üleannustamisel täheldatud ravimi tugevnenud farmakoloogilist toimet (nt hüpotensioon ja hüpotensiooni tüsistused).

Üleannustamise korral tuleb annust vähendada või infusioon katkestada ning vajadusel rakendada sobivat toetavat ravi, nt plasmamahu asendamine ja/või pumba kiiruse korrigeerimine.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained; trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin; ATC-kood: B01AC09

Toimemehhanism

Epoprostenoolnaatrium (epoprostenooli naatriumisool) on looduslik prostaglandiin, mida toodetakse veresoonte sisekestas. Epoprostenool on teadaolevalt kõige tugevam trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor. See on ka tugev vasodilataator.

Epoprostenooli mitmed toimed avalduvad adenülaattsüklaasi stimuleerimise kaudu, mis suurendab adenosiin-3’,5’-monofosfaadi (cAMP) sisaldust rakus. Inimese trombotsüütides aktiveeritakse adenülaattsüklaas ning sellele järgnevalt aktiveeritakse fosfodiesteraas. cAMP suurenenud sisaldus stimuleerib kaltsiumi väljavoolu ning reguleerib sellega rakusisest kaltsiumitaset; kaltsiumi vähenemine tsütoplasmas inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Sellest sõltuvad trombotsüütide kuju, agregatsioon ja vabanemise reaktsioon.

Farmakodünaamilised toimed

Annusega 4 nanogrammi/kg/min 30 minutilise infusiooni korral ei täheldatud märkimisväärset mõju südame löögisagedusele või vererõhule, kuigi selliste annuste puhul võib tekkida näoõhetus.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Teadaolevalt põhjustab epoprostenooli veeniinfusioon kestusega kuni 15 minutit südameindeksi (CI) ja löögimahu (SV) annusest sõltuvat suurenemist ning pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse (PVR), totaalse pulmonaalse resistentsuse (TPR) ja keskmise süsteemse arteriaalse rõhu (SAPm) annusega seotud vähenemist. Epoprostenooli toime kopsuarteri keskmisele rõhule (PAPm) primaarse pulmonaalse hüpertensiooniga (PPH) patsientidel oli varieeruv ja vähene.

Hemodialüüs

Epoprostenooli toime trombotsüütide agregatsioonile on annusest sõltuv vahemikus 2...16 nanogrammi/kg/min intravenoosselt. 4 nanogrammi/kg/min ja suuremate annuste puhul indutseerib adenosiindifosfaat oluliselt agregatsiooni inhibeerimist.

Toime trombotsüütidele kaob 2 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu ning epoprostenoolist tingitud hemodünaamilised muutused taastuvad algtasemele 10 minuti jooksul pärast 60-minutilist infusiooni annuses 1...16 nanogrammi/kg/min.

Suuremad tsirkuleerivad epoprostenooli annused (20 nanogrammi/kg/min) ajavad tsirkuleerivad trombotsüütide agregaadid laiali ning suurendavad kuni kaks korda naha veritsusaega.

Epoprostenool potentseerib hepariini verehüübimise vastast toimet ligikaudu 50%, võimalik, et vähendades hepariini neutraliseeriva faktori vabanemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Primaarne pulmonaalne hüpertensioon

Epoprostenooli krooniliste pidevate infusioonide toimet idiopaatilise või päriliku PAH’iga patsientidel uuriti 2 prospektiivses avatud randomiseeritud uuringus kestusega 8 ja 12 nädalat (vastavalt N=25 ja N=81), kus epoprostenooli koos konventsionaalse raviga võrreldi ainult konventsionaalse raviga. Konventsionaalne ravi erines patsientide vahel ning sisaldas mõnda või kõiki järgmistest: antikoagulandid peaaegu kõigil patsientidel, suukaudsed vasodilataatorid, diureetikumid ja digoksiin pooltel kuni kahel kolmandikul patsientidel, täiendav hapniku manustamine ligikaudu pooltel patsientidel. Kui välja arvata kaks patsienti, kes kuulusid NYHA II funktsionaalsesse klassi, olid kõik patsiendid kas III või IV funktsionaalses klassis. Kuna kahe uuringu tulemused olid sarnased, kirjeldatakse allpool ühendandmeid. Kombineeritud 6-minuti kõndimise testi mediaan konventsionaalse ravi grupis ja epoprostenool+konventsionaalse ravi grupis oli vastavalt 266 meetrit ja 301 meetrit.

Krooniliselt epoprostenooli saanud patsientidel oli võrreldes mittesaanutega paranemine algtasemelt statistiliselt oluliselt erinev südameindeksi (0,33 vs -0,12 l/min/m), löögimahu (6,01 vs -1,32 ml/lööki), arteriaalse hapniku saturatsiooni (1,62 vs -0,85%), keskmise pulmonaalse arteriaalse rõhu (- 5,39 vs 1,45 mm Hg), keskmise parema koja rõhu (-2,26 vs 0,59 mm Hg), totaalse pulmonaalse resistentsuse (-4,52 vs 1,41 Wood U), pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse (-3,60 vs 1,27 Wood U) ja süsteemse vaskulaarse resistentsuse (-4,31 vs 0,18 Wood U) osas. Keskmine süsteemne arteriaalne rõhk ei erinenud oluliselt gruppide vahel (-4,33 vs -3,05 mm Hg). Avatud, mitte-randomiseeritud uuringu andmetel nende hemodünaamiliste näitajate paranemine püsis, kui epoprostenooli manustati vähemalt 36 kuud.

Statistiliselt olulist koormustaluvuse paranemist täheldati 6-minuti kõndimise testis (p=0,001) patsientidel, kes said 8 kuni 12 nädalat pidevat intravenoosset ravi epoprostenooliga koos konventsionaalse raviga (N=52) võrreldes nendega, kes said ainult konventsionaalset ravi (N=54) (8. ja 12. nädala kombineeritud muutus algtasemelt – mediaan 49 vs -4 meetrit; keskmine 55 vs -4 meetrit). Paranemist täheldati juba esimesest ravinädalast alates. 12-nädalase uuringu raviperioodi lõpuks olid elulemuse näitajad paranenud NYHA III ja IV funktsionaalse klassi patsientidel. 40-st patsiendist, kes said ainult konventsionaalset ravi, suri 8 (20%), samas mitte ükski patsient ei surnud 41-st epoprostenooli saanud patsiendist (p=0,003).

Epoprostenooli kroonilise pideva infusiooni toimet PAH/SSD patsientidel uuriti prospektiivses avatud randomiseeritud 12-nädalases uuringus, kus epoprostenooli koos konventsionaalse raviga (N=56) võrreldi ainult konventsionaalse raviga (N=55). Kui välja arvata 5 patsienti, kes kuulusid NYHA II funktsionaalsesse klassi, olid kõik patsiendid kas III või IV funktsionaalses klassis. Konventsionaalne ravi erines patsientide vahel ning sisaldas mõnda või kõiki järgmistest: antikoagulandid peaaegu kõigil patsientidel, täiendav hapniku manustamine ja diureetikumid kahel kolmandikul patsientidel, suukaudsed vasodilataatorid 40% patsientidel ning digoksiin kolmandikul patsientidel. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli 6-minuti kõndimise testi paranemine. Algtaseme mediaan konventsionaalse ravi grupis ja epoprostenool+konventsionaalse ravi grupis oli vastavalt 240 meetrit ja 270 meetrit. Pärast 12-nädalast ravi täheldati krooniliselt epoprostenooli saanud patsientidel võrreldes mittesaanutega statistiliselt oluliselt suurenenud CI’d, statistiliselt oluliselt vähenenud PAPm, RAPm, PVR ja SAPm.

12 nädala jooksul täheldati statistilist erinevust (p<0,001) 6-minuti kõndimise testi algtaseme muutuses epoprostenooli koos konventsionaalse ravi grupis, võrreldes ainult konventsionaalset ravi saanud grupiga (mediaan 63,5 vs -36,0 meetrit; keskmine 42,9 vs -40,7 meetrit). Paranemisnähte täheldati mõnel patsiendil esimese ravinädala lõpus. Koormustaluvuse paranemisega kaasnes statistiliselt oluline paranemine düspnoe osas (mõõdetuna Borgi düspnoe indeksiga). 12. nädalaks oli NYHA klass paranenud 21 (41%) patsiendil 51-st epoprostenooli saanud patsiendist, võrreldes mitte ühegi ainult konventsionaalset ravi saanud patsiendiga (n=48). Siiski ei ilmnenud enamusel patsientidest mõlemas ravigrupis (28/51 [55%] epoprostenooliga ja 35/48 [73%] ainult

konventsionaalse raviga) mingit muutust funktsionaalse klassi osas ning 2/51 (4%) epoprostenooli grupist ja 13/48 (27%) ainult konventsionaalse ravi grupist klass halvenes.

12-nädala elulemuses ei täheldatud statistiliselt olulist erinevust epoprostenooli või konventsionaalset ravi saanud PAH/SSD patsientide vahel. Raviperioodi lõpuks suri 56-st epoprostenooli saanud patsiendist 4 (7%), samas 55-st konventsionaalset ravi saanud patsiendist suri 5 (9%).

Hemodialüüs

Kuues hepariiniga kontrollitud uuringus ja viies erakorralise meditsiini uuringus hinnati epoprostenooli rolli renaalse dialüüsi üldises ravis, kus kasutati erinevaid tehnikaid. Esmasteks efektiivsuse mõõtmisteks kasutati intradialüütilist BUN ja kreatiniini eemaldamist, intradialüütilist vedeliku eemaldamist (ultrafiltratsioon) ja trombide teket ekstrakorporaalses vereringes.

Peamistes kontrollitud uuringutes ja erakorralise meditsiini uuringutes ilmnesid tõsised trombid (dialüüs peatati lõplikult või kunstneeru vahetuse vajadus) ligikaudu 9% (n=56) kõigist epoprostenooli dialüüsidest ja <1% (n=1) hepariini dialüüsidest. Enamus epoprostenooli dialüüsidest (67%), mis vajasid kunstneeru vahetust, viidi järgnevalt epoprostenooliga lõpuni ilma trombi tekketa. Siiski oli 9 epoprostenooli dialüüsi 27-st ebaedukad, vaatamata mitmele katsele.

93% kõigist epoprostenooli dialüüsidest ja 99% hepariini dialüüsidest ei ilmnenud tõsiseid dialüüsi piiravaid trombe, sõltumata tehnilistest raskustest, mis ilmnesid harva mõlema ravi korral.

Väikseid trombe (mis vajasid sekkumist, kuid ei peatanud dialüüsi lõplikult või ei nõudnud kunstneeru vahetust) teatati sagedamini epoprostenooliga võrreldes hepariini dialüüsiga. Väikseid trombe tekkis mitte ühegi hepariini dialüüsiga ja 5% (n=32) epoprostenooli dialüüsiga.

Nähtavaid trombe (mis ei vajanud sekkumisi) teatati lisaks 31% epoprostenooli dialüüsidest ja 5% hepariini dialüüsidest.

Kinnitamaks, et kõrge verejooksu riskiga renaalse dialüüsi patsiendid veritsevad vähem epoprostenooli kui hepariiniga, viidi läbi kaks peamist prospektiivset kontrollitud uuringut. Iga patsient randomiseeriti saama hepariini või epoprostenooli dialüüsi ning patsient sai kuni 6 dialüüsi ühte uuringusse kaasamisel ja kuni 3 dialüüsi teise uuringusse kaasamisel.

Veritsuse risk defineeriti järgmiselt:

• Väga kõrge risk – dialüüsi alustamisel aktiivse veritsuse olemasolu,
• Kõrge risk – aktiivne veritsus 3 päeva jooksul enne dialüüsi, mis peatus predialüüsi faasis; või saadud kirurgilised või traumaatilised haavad 3 päeva jooksul enne dialüüsi.

Peamistes kontrollitud uuringutes said 12 väga kõrge verejooksu riskiga patsienti 35 epoprostenooli dialüüsi ja 11 patsienti said 28 hepariini dialüüsi. Erakorralise meditsiini uuringutes said 16 patsienti 24 epoprostenooli dialüüsi.

Peamiste kontrollitud uuringute kõigi dialüüside ühendamisel vastava raviga (epoprostenooli või hepariiniga) ilmnes, et suuremal hulgal hepariini saanud patsientidest esines veritsust dialüüsile eelnenud päeval (N=13/17 vs 8/23), dialüüsi päeval (N=25/28 vs 16/35) ja dialüüsile järgnenud päeval (N=16/24 vs 5/24) võrreldes epoprostenooli saanud patsientidega.

Neid patsiente, kellel esines jätkuvalt veritsus, uuriti veritsuse raskuse osas. Veritsuse raskusaste vähenes epoprostenooli saanud patsientidel sagedamini dialüüsile eelnenud päeval ja dialüüsi päeval (predialüüs: N=4/8; dialüüs: N=6/16), võrreldes hepariini saanutega (predialüüs N=4/13; dialüüs: N=4/25). Samas täheldati pööret postdialüüsi päeval epoprostenooliga (N=1/5), võrreldes hepariiniga (N=8/16). Epoprostenooliga süvenes veritsus ainult ühel dialüüsi päeval (N=1/16), samas hepariiniga halvenes see viie dialüüsi päevaga (N=5/25) ja kahe predialüüsi päevaga (N=2/13).

Verejooksu kõrge riski gruppi klassifitseeriti patsiendid, kellel ei olnud kindlat veritsust vahetult enne uuringu esimest dialüüsi, kuid kellel esines veritsus eelneva 3 päeva jooksul. Peamistes kontrollitud uuringutes sai üheksateist patsienti 51 hepariini dialüüsi ja üheksateist patsienti 44 epoprostenooli dialüüsi.

Kõigi dialüüside kombineerimisel esines epoprostenooli patsientidel pisut rohkem veritsusi predialüüsi (N=12/25 vs 8/32), dialüüsi (23/44 vs 14/51) ja dialüüsijärgsetel (8/34 vs 5/44) päevadel võrreldes hepariini saanud patsientidega.

Farmakokineetilised omadused

Epoprostenooli keemilise ebastabiilsuse, tugeva toime ja lühikese poolväärtusaja tõttu puudub täpne meetod epoprostenooli kvantitatiivseks määramiseks bioloogilistes vedelikes.

Veenisiseselt manustatud epoprostenool jaotub kiiresti verest kudedesse.

Normaalse füsioloogilise pH ja temperatuuri juures laguneb epoprostenool spontaanselt 6- oksoprostaglandiin F1-alfaks, kuigi ensümaatiliselt tekivad ka mõned teised laguproduktid.

Pärast radiomärgistatud epoprostenooli manustamist inimestele leiti vähemalt 16 metaboliiti, neist 10 metaboliidil tehti kindlaks struktuur.

Erinevalt paljudest teistest prostaglandiinidest ei metaboliseerita epoprostenooli kopsuvereringe läbimisel.

Inimese täisveres in vitro epoprostenooli lagunemise kiiruse põhjal ei tohiks 6-okso-prostaglandiin F1- alfaks spontaanse lagunemise poolväärtusaeg inimesel ületada 6 minutit ja see võib olla isegi 2...3 minutit.

Pärast radiomärgistatud epoprostenooli manustamist inimestele leiti 82% radioaktiivsusest uriinis ja 4% roojas.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Epoprostenooli kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole pikaajalisi loomuuringuid läbi viidud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Infusioonilahuse pulber:

Mannitool

Glütsiin

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Lahusti parenteraalseks manustamiseks:

Glütsiin

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

Infusioonilahuse pulber: 3 aastat.

Lahusti parenteraalseks kasutamiseks: 36 kuud.

Stabiilsus manustamise ajal

Manustamiskõlblikuks muudetud/lahjendatud lahuste kasutamine primaarse pulmonaalse hüpertensiooni korral

Lahused ≤150 000 ng/ml:

Värskelt valmistatud infusioonilahuseid (kas kontsentreeritud lahust või lahjendatud lahust) võib manustada kohe või hoida enne manustamist kuni 8 päeva temperatuuril 2°C...8°C. Pärast sellist valmistamist või säilitamist tuleb infusioonilahus ära kasutada järgmise aja jooksul:

•72 tundi temperatuuril kuni 25°C või

•48 tundi temperatuuril kuni 30°C või

•24 tundi temperatuuril kuni 35°C või

•12 tundi temperatuuril kuni 40°C.

Pärast seda aega tuleb alles jäänud lahus minema visata.

Lahused ˃150 000 ng/ml ja ≤300 000 ng/ml:

Valmislahuseid, mida on hoitud temperatuuril 2°C...8°C kuni 7 päeva, võib manustada kuni 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C.

Värskelt valmistatud lahuseid või lahuseid, mida on hoitud temperatuuril 2°C...8°C mitte üle 5 päeva, võib manustada kuni:

•48 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C

•24 tunni jooksul temperatuuril kuni 35°C

Pärast seda aega kasutamata jäänud lahus tuleb minema visata.

Lahustiga manustamiskõlblikuks muudetud lahuste kasutamine hemodilüüsi korral

Manustamiskõlblikuks muutmine ja järgnev lahjendamine peab aset leidma vahetult enne kasutamist (vt lõik 6.6).

Värskelt valmistatud infusioonilahuseid (kas kontsentreeritud lahust või lahjendatud lahust) võib manustada kuni 12 tunni jooksul, kui neid hoitakse temperatuuril kuni 25°C.

Pärast seda aega tuleb alles jäänud lahus minema visata.

Säilitamise eritingimused

Infusioonilahuse pulber:

Hoida viaale temperatuuril kuni 25°C. Hoida valguse eest kaitstult. Hoida niiskuse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis.

Lahusti parenteraalseks manustamiseks:

Hoida viaale temperatuuril kuni 25°C. Mitte lasta külmuda. Hoida valguse eest kaitstult. Hoida originaalpakendis.

Lahusti ei sisalda säilitusaineid, mistõttu tuleb viaali sisu kasutada vaid ühekordselt ja siis hävitada.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Infusioonilahuse pulber:

Läbipaistev (tüüp I) klaasviaal sünteetilisest butüülkummist korgiga ja alumiiniumist kraega koos snap-off kattega.

Lahusti parenteraalseks manustamiseks:

Läbipaistev plastikust viaal sünteetilisest butüülkummist korgiga ja välise alumiiniumist kraega koos punakaslilla plastikust flip-off kattega.

Pakendi suurused:

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks on 0,5 mg puhul saadaval 3 tüüpi pakendeid:

• Üks 0,5 mg pulbriviaal ja üks lahustiviaal ning filter.
• Üks 0,5 mg pulbriviaal ja kaks lahustiviaali ning filter.
• Üks 0,5 mg pulbriviaal.

Hemodialüüs

Hemodialüüsi ajal kasutamiseks on saadaval ainult üks pakend: - Üks 0,5 mg pulbriviaal ja üks lahustiviaal ning filter.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Flolan’i lahuse stabiilsus sõltub pH-st. Külmkuivatatud Flolan’i manustamiskõlblikuks muutmiseks tohib kasutada ainult kaasasolevat lahustit ja edasiseks lahjendamiseks tohib kasutada ainult soovitatud infusioonilahust kindlaksmääratud vahekorras, vastasel juhul ei säili nõutav pH.

Flolan´i manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes, eelistatult vahetult enne selle kliinilist kasutamist.

Manustamiskõlblikuks muutmine, lahjendamine ja infusioonikiiruse arvutamine

Lahuse ettevalmistamine ja infusioonikiiruse arvutamine nõuab erilist tähelepanelikkust. Allpool toodud protseduure tuleb rangelt järgida.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutamiseks on saadaval kolm 0,5 mg pakendi tüüpi:

• Üks pulbriviaal, mis sisaldab steriilset külmkuivatatud Flolan’i, mis vastab 0,5 mg Flolan’ile ja üks 50 ml lahustiviaali ning filter.
• Üks pulbriviaal, mis sisaldab steriilset külmkuivatatud Flolan´i, mis vastab 0,5 mg Flolan´ile ja kaks 50 ml lahustiviaali ning filter.
• Ainult üks pulbriviaal, mis sisaldab steriilset külmkuivatatud Flolan’i, mis vastab 0,5 mg Flolan’ile.

Kõigepealt peab kasutama ainult kaasasolevat lahustit. Flolan’i kroonilise manustamise korral võib lahuse lõpliku kontsentratsiooni suurendamiseks lisada veel juurde 0,5 mg külmkuivatatud Flolan’i viaali sisu.

Lahuse lõpliku kontsentratsiooni suurendamiseks tohib kasutada ainult sama mahuga viaale, mis olid stardipakendis.

Manustamiskõlblikuks muutmine:

1. Manustamiskõlblikuks muutmiseks kasutada ainult kaasasolevat steriilset lahustit.
2. Tõmmata ligikaudu 10 ml steriilset lahustit steriilsesse süstlasse, süstida see külmkuivatatud epoprostenooli sisaldavasse viaali ja loksutada kergelt kuni pulbri lahustumiseni.
3. Tõmmata saadud epoprostenooli lahus süstlasse, süstida see tagasi järelejäänud steriilset lahustit sisaldavasse viaali ja segada hoolikalt.

Saadud lahus on kontsentreeritud lahus.

• Kui 0,5 mg epoprostenooli muudetakse manustamiskõlblikuks 50 ml steriilses lahustis, on saadud kontsentratsioon 10 000 nanogrammi/ml/epoprostenooli.
• Suuremad kontsentratsioonid võib valmistada patsientide jaoks, kes saavad epoprostenooli pikaajaliselt.

Ainult kontsentreeritud lahused sobivad edasiseks lahjendamiseks enne kasutamist.

Lahjendamine:

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks võib Flolan’i kasutada kas kontsentreeritud lahusena või edasi lahjendatult. Flolan’i edasiseks lahjendamiseks tohib kasutada ainult kaasaolevat lahustit. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks ei tohi Flolan’i lahjendada 0,9% w/v naatriumkloriidi lahusega. Kui Flolan’i kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, ei tohi seda manustada koos teiste parenteraalsete lahuste ega ravimitega.

Kontsentreeritud lahuse lahjendamiseks tuleb see tõmmata suuremasse süstlasse ning kinnitada süstla külge kaasasolev steriilne filter.

Kontsentreeritud lahus süstida otse valitud infusioonilahusesse, rakendades selleks tugevat, kuid mitte liigset jõudu; 50 ml kontsentreeritud lahuse tavaline filtratsiooniaeg on 70 sekundit. Segada korralikult.

Filtrit tohib kasutada ainult ühekordselt ja seejärel tuleb see ära visata.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutatavad tavalised kontsentratsioonid on:

• 5000 nanogrammi/ml – üks viaal, mis sisaldab 0,5 mg Flolan’i muudetakse manustamiskõlblikuks ja lahjendatakse kogumahus 100 mls lahustis.
• 10000 nanogrammi/ml – kaks viaali, mis sisaldavad 0,5 mg Flolan’i muudetakse manustamiskõlblikuks ja lahjendatakse kogumahus 100 mls lahustis.

Infusioonikiiruse arvutamine:

Infusioonikiiruse arvutamiseks kasutatakse sama valemit, mis on toodud hemodialüüsi puhul arvutamiseks. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni korral tavaliselt kasutatavate kontsentratsioonide näited on toodud allpool.

Infusioonikiirused kontsentratsiooni korral 5000 nanogrammi/ml

Annustamise näidis, kui kontsentratsioon on 10 000 nanogrammi/ml

AnnusKehakaal (kg) (nanogrammi/

kg/min)

Flolan’i pikaajalise manustamise vajadusel võib kasutada suuremaid infusioonikiirusi ja seetõttu vajadusel tugevamat kontsentratsiooni.

Hemodialüüs

Hemodialüüsi ajal kasutamiseks on sobiv pakend, mis sisaldab 0,5 mg külmkuivatatud Flolan’i pluss 50 ml lahustit.

Manustamiskõlblikuks muutmine:

Eelistatult tuleks manustamiskõlblikuks muutmine läbi viia vahetult enne kasutamist.

Hemodialüüsi ajal kasutamiseks on sobiv pakend, mis sisaldab 0,5 mg külmkuivatatud epoprostenooli ja 50 ml steriilset lahustit.

1. Manustamiskõlblikuks muutmiseks kasutada ainult kaasasolevat lahustit.
2. Tõmmata steriilsesse süstlasse ligikaudu 10 ml lahustit, süstida see 0,5 mg külmkuivatatud Flolan’i pulbrit sisaldavasse viaali ja loksutada kergelt kuni pulber on lahustunud.
3. Tõmmata saadud Flolan’i lahus süstlasse, süstida see tagasi järelejäänud lahusti hulka ja segada hoolikalt.

Selline lahus vastab nüüd kontsentreeritud lahusele ja sisaldab 10 000 nanogrammi/ml Flolan’i. Ainult selline kontsentreeritud lahus sobib edasiseks lahjendamiseks enne kasutamist.

Kui 0,5 mg Flolan’i infusioonilahuse pulber on muudetud manustamiskõlblikuks 50 ml lahustiga, on süste lõplik pH ligikaudu 12 ja naatriumioonide sisaldus ligikaudu 73 mg.

Lahjendamine:

Kontsentreeritud lahust tuleb tavaliselt vahetult enne manustamist edasi lahjendada. Selleks võib kasutada 0,9% naatriumkloriidi (füsioloogilist) lahust, lisades 2,3 osale naatriumkloriidi lahusele 1 osa kontsentreeritud lahust, nt 50 ml kontsentraati lahjendatakse 117 ml naatriumkloriidi lahusega.

Teised tavaliselt kasutatavad veenisisesed lahused kontsentraadi lahjendamiseks ei sobi, sest nendega ei saavutata vajalikku pH taset. Väiksema pH väärtuse korral on Flolan vähem stabiilne.

Kontsentreeritud lahuse lahjendamiseks tuleb see tõmmata suuremasse süstlasse ning kinnitada süstla külge kaasasolev steriilne filter.

Kontsentreeritud lahus süstida otse valitud infusioonilahusesse, rakendades selleks tugevat, kuid mitte liigset jõudu; 50 ml kontsentreeritud lahuse tavaline filtratsiooniaeg on 70 sekundit. Segada korralikult.

Filtrit tohib kasutada ainult ühekordselt ja seejärel tuleb see ära visata.

Pumbaga manustamisel, kus pump on võimeline tagama väikeses koguses pideva infusiooni, võib sobiva koguse kontsentreeritud lahuse lahjendamiseks kasutada steriilset 0,9% naatriumkloriidi lahust.

Nõuetekohase manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise korral säilib 90% Flolan’i infusioonilahuse esialgsest toimest ligikaudu 12 tunni jooksul, kui lahust hoitakse temperatuuril kuni 25 C.

Infusioonikiiruse arvutamine:

Infusioonikiiruse arvutamisel võib lähtuda järgnevast valemist:

Infusioonikiirus (ml/h) = infusioonikiirus (ml/min) x 60

Infusioonikiiruse valem - näited

Hemodialüüsi ajal manustades võib Flolan’i kasutada kontsentreeritult (a) või lahjendatud (b) kujul.

a. Kontsentreeritud lahuse kasutamine, st 10 000 nanogrammi/ml Flolan’i:

Annustamise näidis, kui kontsentratsioon on 10 000 nanogrammi/ml

AnnusKehakaal (kg) (nanogrammi/

kg/min)

b. Lahjendatud: tavaliselt kasutatakse järgmisi lahjendusi

15 ml kontsentraati + 35 ml 0,9% naatriumkloriidi lahust. Saadav kontsentratsioon = 3000 nanogrammi/ml Flolan’i:

Annustamise näidis, kui kontsentratsioon on 3000 nanogrammi/ml

MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Wellcome UK Limited trading as Glaxo Wellcome Operations 980 Great West Road

Brentford Middlesex TW8 9GS Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.04.2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.04.2009

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2017