Flunoc – Infoleht

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE (retseptiravim*)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Flunoc 50 mg kõvakapslid Flunoc 150 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Flunoc 50 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg flukonasooli.

Flunoc 150 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg flukonasooli.

INN. Fluconazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine Flunoc 50 mg: Üks kõvakapsel sisaldab 48,75 mg laktoosmonohüdraati.

Flunoc 150 mg: Üks kõvakapsel sisaldab 146,25 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Flunoc 50 mg kõvakapslid Türkiissinise kapslikaane ja valge kapslikehaga kapslid. Flunoc 150 mg kõvakapslid Valge kapslikaane ja valge kapslikehaga kapslid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Flukonasool on näidustatud täiskasvanutel järgmistel juhtudel: − Krüptokokkmeningiit (vt lõik 4.4). − Koktsidioidmükoos (vt lõik 4.4). − Invasiivne kandidiaas. − Limaskestade kandidiaas, sh orofarüngeaalne ja ösofageaalne kandidiaas, kandiduuria ja krooniline mukokutaanne kandidiaas. − Krooniline suuõõne atroofiline kandidiaas (hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid) juhul, kui ei piisa hambahügieenist ja lokaalsest ravist. − Äge või korduv vaginaalkandidiaas, kui lokaalne ravi ei ole sobiv. − Eesnaha kandidiaatiline põletik (balaniit), kui lokaalne ravi ei ole sobiv.

− Dermatomükoos, sh Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor ja naha seeninfektsioonid, kui lokaalne ravi ei ole sobiv. * 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

− Tinea unguinium (onühhomükoos), kui muud ained ei ole sobivad. Flukonasool on näidustatud täiskasvanutel järgmiseks profülaktikaks.

− Krüptokokkmeningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on suur risk taastekkeks. − Orofarüngeaalse või ösofageaalse kandidiaasi retsidiiv patsientidel, kes on nakatunud HI viirusega ja kellel on suur risk taastekkeks. − Vaginaalse kandidiaasi retsidiivi juhtumite (4 või rohkem episoodi aastas) vähendamine. − Kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (nagu kemoteraapiat saavad hematoloogiliste kasvajatega patsiendid või patsiendid, kellele on siiratud vereloome tüvirakke (vt lõik 5.1). Flukonasool on näidustatud ajalistele vastsündinutele, imikutele, väikelastele, lastele ja noorukitele vanuses 0...17 aastat.

• Limaskestade kandidiaasi (orofarüngeaalsed, ösofageaalsed) raviks.
• Invasiivse kandidiaasi raviks.
• Krüptokokkmeningiidi raviks.
• Kandidiaaside profülaktikaks immunosupresseeritud patsientidel.

Flukonasooli võib kasutada säilitusraviks, et hoida ära krüptokokkmeningiidi retsidiveerumist lastel, kellel on suur risk taastekkeks (vt lõik 4.4). Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laboratoorsete analüüside tulemuste teadasaamist. Kui analüüside vastused on käes, tuleb seenevastast ravi nende järgi kohandada.

Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Flukonasooli annuse määramisel tuleb lähtuda seeninfektsiooni iseloomust ja raskusastmest. Selliste infektsioonide korral, mis vajavad mitmekordset manustamist, peab ravi jätkuma niikaua, kuni kliinilised näitajad või laboratoorsete testide tulemused näitavad aktiivse seeninfektsiooni taandumist. Ravi liiga lühike kestus võib põhjustada infektsiooni taastekkimist.

Täiskasvanud

Näidustused Annustamine Ravi kestus Krüptokokoos Krüptokokkmeningiidi Koktsidioidmükoos * 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Invasiivne kandidiaas Limaskestade kandidiaasi ravi Limaskestade kandidiaasi retsidiivi vältimine HIViga patsientidel, kellel on suur risk taastekkeks Suguelundite kandidiaas * 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Dermatomükoos Kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel Patsientide erirühmad Eakad Annust tuleb kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist (vt „Neerukahjustus“). Neerukahjustus Ühekordse üksikannuse manustamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidele (sh lastele), kes saavad flukonasooli korduvannuseid, manustatakse esimesel päeval 50…400 mg annus, lähtudes sellest annusest, mis on konkreetse näidustuse puhul soovitatud. Pärast esmakordset küllastusannust tuleb näidustuste alusel muuta ööpäevast annust alljärgneva tabeli järgi: Kreatiniini kliirens (ml/min) Protsent soovitatavast annusest > 50 100% ≤ 50 (ei saa dialüüsi) 50% Regulaarsel dialüüsil 100% pärast iga dialüüsi Regulaarsel dialüüsil patsiendid peaksid saama 100% soovitatud annusest pärast dialüüsi; patsiendid, kes ei saa dialüüsi peaksid saama vähendatud annust sõltuvalt kreatiniini kliirensist. Maksakahjustus * 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Andmed maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud ja seega tuleb maksafunktsiooni häiretega patsientidel flukonasooli kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed Lastel ei tohi ületada maksimaalset annust 400 mg ööpäevas.

Nagu täiskasvanutel esinevate sarnaste infektsioonide puhul, sõltub ravi kestus kliinilisest ja mükoloogilisest vastusest. Flukonasooli manustatakse ühekordse ööpäevase annusena.

Manustamiseks neerufunktsiooni häirega lastele vt annustamisjuhiseid lõigust „Neerukahjustus“. Flukonasooli farmakokineetikat neerupuudulikkusega lastel ei ole uuritud (vastsündinute kohta, kellel sageli esineb eelkõige neeru ebaküpsust, vt allpool).

Imikud, väikelapsed ja lapsed (vanuses 28 päeva kuni 11 aastat)

Näidustus Annustamine Soovitused

Limaskestade kandidiaas Esimesel päeval võib kasutada Invasiivne kandidiaas Krüptokokkmeningiit Säilitusravi Annus: 6 mg/kg Sõltuvalt haiguse raskusastmest. krüptokokkmeningiidi ööpäevas retsidiivi vältimiseks lastel, kellel on suur risk taastekkeks Kandidiaaside profülaktika immuunsüsteemi häiretega patsientidel Noorukid (12...17-aastased) Kehakaalu ja puberteedi arengu alusel peab ravimit määrav arst hindama, milline annustamisviis (täiskasvanute või laste oma) on kõige sobivam. Kliinilised andmed viitavad sellele, et lastel on suurem flukonasooli kliirens kui täiskasvanutel. Võrreldava süsteemse toime saavutamiseks on lastel kasutatavad annused 3, 6 ja 12 mg/kg vastavalt täiskasvanute annustele 100, 200 ja 400 mg. Ravimi ohutust ja tõhusust laste suguelundite kandidiaasi ravis ei ole kindlaks tehtud. Hetkel teadaolevad ohutuse andmed muude näidustuste kohta lastel on toodud lõigus 4.8. Kui noorukite (vanuses 12...17 aastat) ravi on hädavajalik, siis tuleb annustamisel juhinduda täiskasvanute annustest. Ajalised vastsündinud (0... 27 päeva) Vastsündinutel toimub flukonasooli eliminatsioon aeglaselt. Sellise annustamise toetamiseks ajalistel vastsündinutel on saadaval vähe farmakokineetilisi andmeid (vt lõik 5.2). Vanuserühm Annustamine Soovitused

Ajalised vastsündinud Iga 72 tunni järel tuleb manustada Ületada ei tohi maksimaalset (0...14 päeva) samasugune annus mg/kg nagu annust 12 mg/kg iga 72 tunni

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Ajalised vastsündinud Iga 48 tunni järel tuleb manustada Ületada ei tohi maksimaalset (15...27 päeva) samasugune annus mg/kg nagu annust 12 mg/kg iga 48 tunni Manustamisviis Suukaudne. Kapslid tuleb alla neelata tervelt, söögikordadest sõltumata. Arst peab määrama kõige sobivama ravimvormi ning tugevuse vastavalt patsiendi vanusele, kehakaalule ja manustatavale annusele. Kapslid ei sobi kasutamiseks imikutel ega väikelastel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, asoolilaadsete ühendite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Mitmekordse annustamise koostoimete uuringu tulemuste põhjal on terfenadiini samaaegne manustamine vastunäidustatud, kui patsient saab ööpäevas mitu flukonasooli 400 mg või suuremat annust.

Samaaegne manustamine koos teadaolevalt QT-intervalli pikendavate CYP3A4 ensüümi vahendusel metaboliseeruvate ravimitega nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid, kinidiin ja erütromütsiin on flukonasooli saavatele patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Peanaha seenhaigus Flukonasooli on uuritud peanaha (tinea capitis) seenhaiguste raviks lastel. Leiti, et see ei ole parem kui griseofulviin ja üldine paranemismäär oli alla 20%. Seetõttu ei soovitata peanaha seenhaiguste raviks flukonasooli kasutada.

Krüptokokoos Flukonasooli toime kohta muude piirkondade (nt kopsu ja naha krüptokokoos) krüptokokoosi ravis on andmed piiratud, mille tõttu ei saa annustamissoovitusi anda.

Sügavad endeemilised seeninfektsioonid Flukonasooli toime kohta muude endeemiliste seeninfektsioonide ravis, sealhulgas parakoktsidioidmükoos, lümfokutaanne sporotrihhoos ja histoplasmoos, on andmed piiratud, mille tõttu ei saa kindlaid annustamissoovitusi anda.

Neerud Neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb flukonasooli manustada ettevaatusega (vt lõik 4.2). Neerupealiste puudulikkus Ketokonasool põhjustab teadaolevalt neerupealiste puudulikkust, mida on harvadel juhtudel täheldatud ka flukonasooli kasutamisel. Neerupealiste puudulikkust prednisooniga samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud lõigus 4.5 „Flukonasooli mõju teistele ravimitele”.

Maks ja sapiteed Maksafunktsiooni häirega patsientidele tuleb flukonasooli manustada ettevaatusega.

Flukonasooli seostatakse harvade tõsiste maksatoksilisuse juhtudega, sh fataalsete, peamiselt tõsise olemasoleva haigusseisundiga patsientidel. Flukonasooliga seotud hepatotoksilisuse juhtudel ei ole leitud ilmset seost ööpäevase annuse suuruse, ravi kestuse ega patsiendi soo või vanusega. Flukonasooliga seotud hepatotoksilisus on tavaliselt olnud ravi katkestamisel pöörduv.

Patsiente, kellel tekivad ravi ajal flukonasooliga kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, tuleb jälgida tõsisema maksakahjustuse suhtes.

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Patsienti tuleb teavitada võimalikest tõsistest maksaga seotud probleemidest (oluline kõhnumine, isutus, püsiv iiveldus, oksendamine ja kollasus). Ravi flukonasooliga tuleb kohe lõpetada ja patsient peab nõu pidama arstiga.

Kardiovaskulaarsüsteem Mõningaid asoole (sh flukonasool) on seostatud QT intervalli pikenemisega elektrokardiogrammil. Flukonasool põhjustab QT-intervalli pikenemist kaaliumikanali voo inhibeerimise kaudu. Teiste ravimite (nagu amiodaroon) poolt põhjustatud QT-intervalli pikenemine võib olla võimendatud tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 inhibeerimise tõttu. Turuletulekujärgse järelevalve jooksul on flukonasooli võtvatel patsientidel teatatud väga harva QT intervalli pikenemisest ning torsade de pointes’i tekkest. Neil juhtudel oli tegemist raskelt haigete patsientidega, kellel oli mitmeid kaasnevaid riskitegureid, nagu orgaaniline südamehaigus, elektrolüütide tasakaalu häired ning samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võisid südame rütmihäirete tekkele kaasa aidata. Hüpokaleemia ja kaugelearenenud südamepuudulikkusega patsientidel on suurem risk eluohtlike ventrikulaarsete arütmiate ja torsade de pointes’i tekkeks.

Flukonasooli tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid. Samaaegne manustamine koos teadaolevalt QT-intervalli pikendavate CYP3A4 ensüümi vahendusel metaboliseeruvate ravimitega (nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid ja kinidiin) on flukonasooli saavatele patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Halofantriin Halofantriini soovitatud raviannusel on näidatud QT intervalli pikendav toime. Halofantriin on CYP3A4 substraat. Seetõttu ei ole flukonasooli ja halofantriini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Nahareaktsioonid Harva on patsientidel ravi ajal flukonasooliga tekkinud eksfoliatiivsed nahareaktsioonid, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs. Teatatud on eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). AIDSiga patsientidel on paljude ravimite puhul suurem kalduvus raskete nahareaktsioonide tekkeks. Kui pindmise seeninfektsiooni ravi saanud patsiendil tekib flukonasooliga seostatav lööve, tuleb edasine ravi selle toimeainega lõpetada. Kui invasiivse/süsteemse seeninfektsiooniga patsientidel tekib lööve, tuleb neid hoolikalt jälgida ning flukonasool ära jätta, kui tekib villiline lööve või multiformne erüteem. Ülitundlikkus Harvadel juhtudel on teatatud anafülaksia tekkest (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P450 Flukonasool on mõõdukas CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitor. Flukonasool on ka tugev CYP2C19 inhibiitor. Jälgida tuleb flukonasooliga ravi saavaid patsiente, keda ravitakse samal ajal kitsa terapeutilise vahemikuga ning CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega (vt lõik 4.5).

Terfenadiin Koos terfenadiiniga flukonasooli manustamisel väiksemates annustes kui 400 mg ööpäevas tuleb patsienti hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Kandidiaas Uuringud on näidanud muude Candida liikide kui C. albicans’i põhjustatud infektsioonide levimuse suurenemist. Need on sageli flukonasooli suhtes loomupäraselt resistentsed (nt C. krusei ja C. auris) või väiksema tundlikkusega (C. glabrata). Need infektsioonid võivad pärast ravi ebaõnnestumist vajada mõnda muud seenevastast ravi. Seetõttu peavad raviarstid võtma arvesse erinevate Candida liikide resistentsuse levimust flukonasooli suhtes.

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Abiained Kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe kapsli kohta, st põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine koos järgmiste ravimitega on vastunäidustatud.

Tsisapriid Patsientidel, kellele manustati samaaegselt flukonasooli ja tsisapriidi, on teatatud südame tüsistustest, sh torsade de pointes. Kontrolliga uuringus leiti, et samaaegselt manustatud 200 mg flukonasooli üks kord ööpäevas ning 20 mg tsisapriidi neli korda ööpäevas suurendasid tsisapriidi sisaldust plasmas märkimisväärselt ning pikendasid QT-intervalli. Samaaegne ravi flukonasooli ja tsisapriidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Terfenadiin Patsientidel, kes samaaegselt terfenadiiniga said seenevastaseid asooliühendeid, on esinenud tõsiseid südame rütmihäireid sekundaarselt QTc-intervalli pikenemisega, mistõttu viidi läbi koostoime uuringud. Ühes uuringus flukonasooli ööpäevase annusega 200 mg ei õnnestunud näidata QTc- intervalli pikenemist. Teises uuringus flukonasooli ööpäevaste annustega 400 mg ja 800 mg ilmnes, et flukonasooli võtmine ööpäevases annuses 400 mg või rohkem suurendab oluliselt terfenadiini sisaldust plasmas, kui neid kahte ravimit manustatakse samaaegselt. Terfenadiini kasutamine kombinatsioonis flukonasooliga annustes 400 mg või rohkem on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui samal ajal terfenadiiniga manustatakse flukonasooli annuseid, mis on väiksemad kui 400 mg ööpäevas, on vajalik hoolikas jälgimine.

Astemisool Samaaegsel flukonasooli ja astemisooli manustamisel võib astemisooli kliirens väheneda. Astemisooli kontsentratsiooni suurenemine plasmas võib viia QT-intervalli pikenemiseni ning harvadel juhtudel torsade de pointes’e tekkeni. Flukonasooli ja astemisooli samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pimosiid Kuigi in vitro või in vivo uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasooli ja pimosiidi samaaegne manustamine pärssida pimosiidi metabolismi. Pimosiidi kontsentratsiooni suurenemine plasmas võib viia QT-intervalli pikenemiseni ning harvadel juhtudel torsade de pointes’e tekkeni. Flukonasooli ja pimosiidi samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kinidiin Kuigi in vitro või in vivo uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasooli ja kinidiini samaaegne manustamine pärssida kinidiini metabolismi. Kinidiini kasutamist on seostatud QT-intervalli pikenemisega ning harvadel juhtudel torsade de pointes’i tekkega. Flukonasooli ja kinidiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Erütromütsiin Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegsel kasutamisel on võimalik kardiotoksilisuse riski suurenemine (QT-intervalli pikenemine, torsade de pointes) ja selle tagajärjel võib tekkida südame äkksurm. Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine koos järgmiste ravimitega ei ole soovitatav

Halofantriin

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Flukonasool võib suurendada halofantriinisisaldust vereplasmas seoses CYP3A4 pärssiva toimega. Flukonasooli ja halofantriini samaaegsel kasutamisel on võimalik kardiotoksilisuse riski suurenemine (QT-intervalli pikenemine, torsades de pointes) ning selle tagajärjel võib tekkida äkksurm südameseiskumise tõttu. Sellist ravimikombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Amiodaroon Flukonasooli ja amiodarooni samaaegne manustamine võib põhjustada QT-intervalli pikenemist. Seetõttu tuleb nende ravimite kombineerimisel olla ettevaatlik, eriti flukonasooli suurte (800 mg) annuste korral.

Järgmiste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik ja vajadusel kohandada annust

Teiste ravimite mõju flukonasoolile

Rifampitsiin Flukonasooli ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel vähenes flukonasooli AUC 25% võrra ja poolväärtusaeg 20% võrra. Patsientidel, kes saavad samal ajal rifampitsiini, tuleb kaaluda flukonasooli annuse suurendamist.

Koostoime uuringud on näidanud, et flukonasooli imendumises ei esine kliiniliselt olulisi muutusi, kui seda võetakse suu kaudu koos toidu, tsimetidiini või antatsiididega või pärast kogu keha kiiritusravi, mis on seotud luuüdi siirdamisega.

Hüdroklorotiasiid Farmakokineetilise koostoime uuringus suurendas flukonasooli saavatel tervetel vabatahtlikel hüdroklorotiasiidi korduvate annuste manustamine flukonasooli plasmakontsentratsiooni 40% võrra. Sellise ulatusega toime ei nõua flukonasooli annustamise muutmist samaaegselt diureetikume saavatel isikutel.

Flukonasooli mõju teistele ravimitele

Flukonasool on mõõdukas tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 2C9 ja 3A4 inhibiitor. Flukonasool on ka tugev isoensüüm CYP2C19 inhibiitor. Lisaks alltoodud kirjeldatud/dokumenteeritud koostoimetele on olemas risk teiste CYP2C9, CYP2C19 või CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite sisalduse suurenemiseks vereplasmas, kui neid manustatakse samaaegselt flukonasooliga. Seetõttu tuleb nende kombinatsioonide kasutamisel olla alati ettevaatlik ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Flukonasooli ensüüme pärssiv toime püsib tänu flukonasooli pikale poolväärtusajale 4…5 päeva pärast ravi lõppu flukonasooliga (vt lõik 4.3). Abrotsitiniib Flukonasool (CYP2C19, 2C9 ja 3A4 inhibiitor) suurendab abrotsitiniibi aktiivse komponendi ekspositsiooni 155%. Flukonasooliga koosmanustamisel tuleb abrotsitiniibi annust kohandada vastavalt abrotsitiniibi ravimi omaduste kokkuvõttes antud juhistele.

Alfentaniil Samaaegsel ravil flukonasooliga (400 mg) ja intravenoosse alfentaniiliga (20 g/kg) suurenes tervetel vabatahtlikel alfentaniili AUC kaks korda. Tõenäoline toimemehhanism on CYP3A4 inhibeerimine. Alfentaniili annuseid tuleb võib-olla kohandada. Amitriptüliin, nortriptüliin Flukonasool suurendab amitriptüliini ja nortriptüliini toimet. 5-nortriptüliini ja/või S-amitriptüliini sisaldust vereplasmas võib määrata kombinatsioonravi alguses ja ühe nädala möödudes. Amitriptüliini/nortriptüliini annuseid tuleb vajadusel kohandada.

Amfoteritsiin B

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Samaaegne flukonasooli ja amfoteritsiin B manustamine normaalse ning puuduliku immuunsusega infitseerunud hiirtele andis järgmised tulemused: väike aditiivne seenevastane toime C. albicans süsteemsete infektsioonide puhul, koostoimed puudusid intrakraniaalse Cryptococcus neoformans infektsioonide korral ning kahe ravimi antagonism leiti A. fumigatus süsteemsete infektsioonide korral. Nendest uuringutest leitud tulemuste kliiniline olulisus ei ole teada.

Antikoagulandid Sarnaselt teiste asoolidega, on turuletulekujärgselt teatatud flukonasooli koos varfariiniga saanud patsientidel hemorraagiatest (verevalumid, ninaverejooks, seedetrakti verejooks, veri uriinis ja veriroe) seoses protrombiiniaja pikenemisega. Flukonasooli ja varfariini koosmanustamisel pikenes protrombiiniaeg kuni kahekordseks, tõenäoliselt seoses varfariini metabolismi pärssimisega CYP2C9 poolt. Patsientidel, kes saavad samal ajal flukonasooliga kumariini või indanediooni tüüpi antikoagulante tuleb hoolikalt jälgida protrombiini aega. Vajalik võib olla antikoagulandi annuse kohandamine.

Bensodiasepiinid (lühitoimelised), nt midasolaam, triasolaam Samaaegne flukonasooli ja midasolaami suukaudne manustamine suurendas oluliselt midasolaami kontsentratsiooni ja psühhomotoorset toimet. Samaaegsel 200 mg flukonasooli ja 7,5 mg midasolaami suukaudsel manustamisel suurenesid midasolaami AUC ja poolväärtusaeg vastavalt 3,7 ja 2,2 korda. Samaaegsel 200 mg flukonasooli ja 0,25 mg triasolaami suukaudsel manustamisel suurenesid triasolaami AUC ja poolväärtusaeg vastavalt 4,4 ja 2,3 korda. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga on ilmnenud triasolaami võimendunud ja pikenenud toime. Kui flukonasooliga ravitud patsientidel on vajalik samaaegne ravi bensodiasepiiniga, tuleb kaaluda bensodiasepiini annuse vähendamist ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Karbamasepiin Flukonasool pärsib karbamasepiini metabolismi ning täheldatud on karbamasepiini sisalduse 30% suurenemist seerumis. Esineb risk karbamasepiini toksilisuse tekkeks. Vajalik võib olla karbamasepiini annuste kohandamine, olenevalt kontsentratsiooni väärtustest/toimetest.

Kaltsiumikanali blokaatorid Teatud kaltsiumikanali antagonistid (nifedipiin, isradipiin, amlodipiin , verapamiil ja felodipiin) metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel. Flukonasool võib suurendada kaltsiumikanali antagonistide süsteemset ekspositsiooni. Soovitatav on jälgimine kõrvaltoimete suhtes.

Tselekoksiib Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tselekoksiibi (200 mg) samaaegsel võtmisel suurenesid tselekoksiibi C ja AUC vastavalt 68% ja 134% võrra. Flukonasooliga kombineerimisel võib olla max vajalik tselekoksiibi annuse vähendamine poole võrra. Tsüklofosfamiid Tsüklofosfamiidi ja flukonasooli kombineeritud ravi tagajärjel suureneb seerumis bilirubiini- ja kreatiniinisisaldus. Kombinatsiooni võib kasutada, kui arvestatakse plasma suurenenud bilirubiini- ja kreatiniinisisaldusega seotud riske. Fentanüül Teatatud on ühest surmaga lõppenud juhust, mis võib olla seotud fentanüüli ja flukonasooli koostoimetega. Peale selle näitas uuring vabatahtlikega, et flukonasool pikendas fentanüüli eliminatsiooni märkimisväärselt. Fentanüüli kontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada hingamise pärssumist. Võimaliku hingamise pärssumise riski tõttu peab patsiente hoolikalt jälgima. Vajalik võib olla fentanüüli annuste kohandamine.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Flukonasooli koosmanustamisel CYP3A4 (nt atorvastatiin ja simvastatiin) või CYP2C9 (nt fluvastatiin) vahendusel metaboliseeruvate HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega väheneb statiini metabolism maksas ning suureneb müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk (annusest sõltuvalt). Kui

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

kooskasutamine on vajalik, tuleb patsienti jälgida müopaatia ja rabdomüolüüsi sümptomite suhtes ning kontrollida kreatiniini kinaasi aktiivsust. Kreatiniini kinaasi aktiivsuse olulise suurenemise või müopaatia/rabdomüolüüsi diagnoosimise või kahtluse korral tuleb ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega katkestada. Vajalik võib olla kasutada väiksemaid HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite annuseid, nagu on soovitatud statiinide ravimiteabes.

Ibrutiniib Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid, nagu flukonasool, suurendavad ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni ja võivad suurendada toksilisuse riski. Kui koos manustamist ei saa vältida, tuleb inhibiitori kasutamise ajal ibrutiniibi annust vähendada 280 mg-ni üks kord ööpäevas (kaks kapslit) ja patsienti hoolikalt jälgida.

Ivakaftoor (monoteraapiana või kombinatsioonis sama ravimirühma ravimitega) Manustamisel koos ivakaftooriga (tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR) võimendaja) suurenes ivakaftoori ekspositsioon 3 korda ja hüdroksümetüül-ivakaftoori (M1) ekspositsioon 1,9 korda. Ivakaftoori (monoteraapiana või kombinatsioonis) annust tuleb vähendada nagu on soovitatud ivakaftoori (monoteraapiana või kombinatsioonis) ravimiteabes.

Olapariib Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid, nagu flukonasool, põhjustavad olapariibi plasmakontsentratsiooni suurenemist, mistõttu samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Kui kombinatsioon on vältimatu, tuleb olapariibi annust piirata 200 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Immunosupressandid (sh tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus ja takroliimus)

Tsüklosporiin Flukonasool suurendab oluliselt tsüklosporiini AUC-d ja kontsentratsiooni. Samaaegsel 200 mg flukonasooli ja tsüklosporiini (2,7 mg/kg ööpäevas) manustamisel suurenes tsüklosporiini AUC 1,8 korda. Seda kombinatsiooni võib kasutada, kui tsüklosporiini annuseid vähendatakse tsüklosporiini kontsentratsiooni alusel.

Everoliimus Kuigi in vivo või in vitro uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasool suurendada everoliimuse kontsentratsiooni CYP3A4 pärssimise kaudu.

Siroliimus Flukonasool suurendab siroliimuse sisaldust vereplasmas, pärssides siroliimuse metabolismi CYP3A4 vahendusel ning P-glükoproteiini. Seda kombinatsiooni võib kasutada, kui kohandada siroliimuse annuseid toime/kontsentratsioonide alusel. Takroliimus Flukonasool võib suurendada suukaudse takroliimuse sisaldust seerumis kuni 5 korda, sest pärsitakse takroliimuse CYP3A4 vahendatud metabolismi soolestikus. Veenisiseselt manustatud takroliimuse puhul ei ole täheldatud olulisi farmakokineetika muutusi. Takroliimuse sisalduse suurenemist on seostatud nefrotoksilisusega. Suukaudselt manustatud takroliimuse annuseid tuleb vähendada sõltuvalt takroliimuse kontsentratsioonist.

Losartaan Flukonasool pärsib losartaani metabolismi aktiivseks metaboliidiks (E-3174), millest tuleneb enamik losartaanraviga tekkivast angiotensiin II retseptori antagonismist. Patsientide vererõhku tuleb pidevalt jälgida.

Lurasidoon CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid, nagu flukonasool, võivad suurendada lurasidooni plasmakontsentratsiooni. Kui samaaegset kasutamist ei ole võimalik vältida, tuleb lurasidooni annust vähendada nagu on soovitatud lurasidooni ravimi omaduste kokkuvõttes.

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Metadoon Flukonasool võib suurendada metadooni sisaldust seerumis. Vajalik võib olla metadooni annuseid kohandada.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd) Samaaegsel manustamisel koos flukonasooliga suurenesid flurbiprofeeni C ja AUC vastavalt 23% ja 81% võrra, võrreldes flurbiprofeeni manustamisega ainsa ravimina. Sarnaselt suurenesid farmakoloogiliselt aktiivse isomeeri [S-(+)-ibuprofeeni] C ja AUC vastavalt 15% ja 82% võrra, kui flukonasooli manustati koos ratseemilise ibuprofeeniga (400 mg), võrreldes ainult ratseemilise ibuprofeeni manustamisega. Kuigi spetsiifilisi uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasool suurendada ka teiste CYP2C9 vahendusel metaboliseeruvate MSPVA-de (nt naprokseen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak) süsteemset ekspositsiooni. Soovitatav on MSPVA-dega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse sagedasem jälgimine. Vajalik võib olla MSPVA-de annuste kohandamine. Fenütoiin Flukonasool pärsib fenütoiini metabolismi maksas. Samaaegne korduv 200 mg flukonasooli ja 250 mg fenütoiini veenisisene manustamine suurendas fenütoiini AUC 75% võrra ja C 128% võrra. Koos manustamisel tuleks jälgida fenütoiini sisaldust seerumis, et hoida ära fenütoiini toksilisus. Prednisoon Teatatud on ühest juhust, kus siiratud maksaga patsienti raviti prednisooniga ja tal tekkis äge neerupealise koore puudulikkus, kui kolmekuuline flukonasooliga ravi katkestati. Flukonasooli ärajätmine põhjustas eeldatavalt suurenenud CYP3A4 aktiivsuse, mis viis prednisooni metabolismi suurenemisele. Pikaajalist flukonasooliga- ja prednisooniga ravi saavaid patsiente tuleb pärast flukonasooli ärajätmist hoolikalt jälgida neerupealise koore puudulikkuse osas.

Rifabutiin Flukonasool suurendab rifabutiini sisaldust seerumis, suurendades rifabutiini AUCd 80%. Teatatud on uveiidi juhtudest patsientidel, kellele on samaaegselt manustatud flukonasooli ja rifabutiini. Kombineeritud ravi korral tuleb arvestada rifabutiini toksilisuse sümptomitega.

Sakvinaviir Flukonasool suurendab sakvinaviiri AUCd ligikaudu 50%, C ligikaudu 55% ning vähendab sakvinaviiri kliirensit ligikaudu 50% seoses sakvinaviiri maksas aset leidva CYP3A4 metabolismi pärssimisega ning P-glükoproteiini inhibeerimisega. Sakvinaviiri/ritonaviiri koostoimeid ei ole uuritud ning need võivad olla palju märkimisväärsemad. Vajalik võib olla sakvinaviiri annuseid kohandada. Sulfonüüluuread On näidatud, et flukonasool pikendab tervetel vabatahtlikel samaaegselt manustatud sulfonüüluurea (nt kloorpropamiid, glibenklamiid, glipitsiid ja tolbutamiid) poolväärtusaega seerumis. Samaaegse ravi korral on soovitatav veresuhkrut sagedamini jälgida ning sulfonüüluurea annuseid vastavalt vähendada. Teofülliin Platseebokontrolliga koostoime uuringus põhjustas flukonasooli manustamine annuses 200 mg 14 päeva jooksul teofülliini plasmakliirensi keskmise kiiruse vähenemise 18% võrra. Suurte teofülliiniannustega ravitavaid patsiente või patsiente, kellel on muul põhjusel suurem risk teofülliini toksilisuse tekkeks, tuleb seoses samaaegse flukonasoolraviga hoolikalt jälgida teofülliini toksilisuse nähtude suhtes. Kui tekivad toksilisuse sümptomid, tuleb ravi muuta.

Tofatsitiniib Tofatsitiniibi ekspositsioon suureneb, kui seda manustatakse koos CYP3A4 mõõdukate või CYP2C19 tugevate inhibiitoritega (nt flukonasool). Seetõttu on selliste ravimitega koosmanustamisel soovitatav tofatsitiniibi annust vähendada 5 mg-ni üks kord ööpäevas.

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Vinka-alkaloidid Kuigi uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasool suurendada vinka alkaloidide (nt vinkristiin ja vinblastiin) sisaldust vereplasmas ning tekitada neurotoksilisuse, mis võib olla seotud CYP3A4 pärssiva mõjuga.

A-vitamiin Tuginedes ühe patsiendi haigusjuhu teatisele, kus patsient sai kombineeritud ravi all-trans- retiinhappega (A vitamiini happeline vorm) ja flukonasooliga, tekkisid KNS seotud kõrvaltoimed pseudotumour cerebri näol, mis möödus flukonasooliga ravi katkestamisel. Seda kombinatsiooni võib kasutada, kuid meeles tuleb pidada võimalikku KNS-ga seotud kõrvaltoimete teket.

Vorikonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor) Samaaegne vorikonasooli (400 mg Q 12 h esimesel päeval ning seejärel 200 mg Q 12 h 2,5 päeva) ja flukonasooli (400 mg esimesel päeval ning seejärel 200 mg Q 24 h 4 päeva) suukaudne manustamine 8 tervele mehele põhjustas vorikonasooli C ja AUCτ suurenemise vastavalt keskmiselt 57% (90% CI: 20%, 107%) ja 79% (90% CI: 40%, 128%) võrra. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja manustamissagedust, millega ei kaasneks selline toime, ei õnnestunud määrata. Soovitatav on vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine, kui vorikonasooli manustatakse kohe flukonasooli järel. Zidovudiin Flukonasool suurendab zidovudiini C ja AUC näitajaid vastavalt 84% ja 74% võrra seoses suukaudse zidovudiini kliirensi ligikaudu 45%-lise vähenemisega. Zidovudiini poolväärtusaeg suureneb samuti ligikaudu 128% võrra pärast kombinatsioonravi flukonasooliga.Seda kombinatsiooni saavaid patsiente tuleb jälgida zidovudiiniga seotud kõrvaltoimete tekke suhtes. Kaaluda võib zidovudiini annuste vähendamist. Asitromütsiin Avatud randomiseeritud kolme rühmaga ristuvas uuringus 18 tervel isikul hinnati asitromütsiini ühekordse 1200 mg suukaudse annuse mõju flukonasooli ühekordse 800 mg suukaudse annuse farmakokineetikale, aga ka flukonasooli mõju asitromütsiini farmakokineetikale. Olulisi farmakokineetilisi koostoimeid flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei täheldatud.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid On tehtud kaks farmakokineetika uuringut kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ja flukonasooli korduvate annustega. 50 mg flukonasooli uuringus ei olnud olulist mõju hormoonisisaldusele, samas kui 200 mg ööpäevase annuse puhul suurenesid etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli AUC vastavalt 40% ja 24% võrra. Seetõttu on ebatõenäoline, et sellised flukonasooli korduvad annused mõjutaksid kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste ainete efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Enne ravi alustamist tuleb patsienti teavitada võimalikust riskist lootele. Pärast ühekordse annuse manustamist soovitatakse enne rasestumist 1-nädalast väljauhtmisperioodi (5–6 poolväärtusaega) (vt lõik 5.2). Pikemate ravikuuride korral võib rasestumisvõimelistel naistel vajadusel kaaluda rasestumisvastaste vahendite kasutamist kogu raviperioodi vältel ja kuni 1 nädala jooksul pärast viimase annuse võtmist.

Rasedus Vaatlusuuringute kohaselt on esimese ja/või teise trimestri ajal flukonasooliga ravitud naistel suurem raseduse katkemise risk võrreldes naistega, kes ei saanud sama aja jooksul flukonasooli või paikseid asoole. Täheldatud on erinevaid kaasasündinud hälbeid (sealhulgas brahhütsefaalia, kõrvade düsplaasia, suur eesmine lõge, reieluu kõverdumine ja kodarluu-õlavarreluu sünostoos).

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Ühekordse annuse võtmise või ravikuuri lõpetamise ning rasestumise vahele on soovitatav jätta ligikaudu ühenädalane väljauhteperiood (mis vastab 5…6 poolväärtusajale) (vt lõik 5.2).

Andmed mitme tuhande raseda kohta, keda raviti esimesel trimestril flukonasooli kumulatiivse annusega ≤ 150 mg, ei näita loote väärarengute esinemissageduse üldise riski suurenemist. Ühes suures vaatlevas kohortuuringus seostati suukaudse flukonasooli ekspositsiooni esimese trimestri ajal lihaste ja luustiku väärarengute riski vähese suurenemisega, mis vastas ligikaudu 1 täiendavale juhule 1000 naise kohta, keda raviti kumulatiivsete annustega ≤ 450 mg, võrreldes naistega, keda raviti paiksete asoolidega, ja ligikaudu 4 täiendavale juhule 1000 naise kohta, keda raviti kumulatiivsete annustega üle 450 mg. Kohandatud suhteline risk oli flukonasooli suukaudse annuse 150 mg puhul 1,29 (95% CI 1,05...1,58) ja flukonasooli üle 450 mg annuse puhul 1,98 (95% CI 1,23...3,17).

Olemasolevate epidemioloogiliste uuringute andmed raseduse ajal flukonasooli kasutamisega seotud südame väärarengute kohta on ebajärjekindlad. Viie vaatlusuuringu metaanalüüsis, kus osales esimese trimestri ajal flukonasooliga kokku puutunud mitu tuhat rasedat leiti, et südame väärarengute risk on 1,8…2 korda suurem võrreldes flukonasooli ja/või paiksete asoolide mittekasutamisega.

Juhtumiaruannetes kirjeldatakse kaasasündinud väärarendeid imikutel, kelle emad said flukonasooli suuri annuseid (400…800 mg ööpäevas) vähemalt 3 kuu jooksul raseduse ajal koktsidioidmükoosi raviks. Nendel imikutel täheldatud kaasasündinud väärarendid on muu hulgas brahhütsefaalia, kõrvade düsplaasia, suur eesmine lõge, reieluu kaardumine ja kodarluu-õlavarreluu sünostoos. Põhjuslik seos flukonasooli kasutamise ja kaasasündinud väärarendite vahel ei ole kindel.

Flukonasooli standardannuseid ja lühiajalist ravi ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta kasutada. Flukonasooli suuri annuseid ja/või pikaajalisi raviskeeme ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud potentsiaalselt eluohtlike infektsioonide puhul.

Imetamine Flukonasool eritub rinnapiima ja saavutab sarnase kontsentratsiooni nagu vereplasmas (vt lõik 5.2). Imetamist tohib jätkata pärast flukonasooli annuse 150 mg ühekordset manustamist. Imetamine ei ole soovitatav pärast korduva või suure annuse manustamist. Arvesse tuleb võtta imetamise positiivset mõju lapse arengule ja tervisele, ema kliinilist vajadust kasutada flukonasooli ning flukonasoolist või ema haigusseisundist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid rinnaga toidetavale lapsele.

Fertiilsus Flukonasool ei mõjutanud isaste ega emaste rottide viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid flukonasooli toime kohta autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele ei ole läbi viidud. Patsiente tuleb hoiatada, et flukonasooli kasutamise ajal võivad sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel aeg-ajalt esineda pearinglus või krambid (vt lõik 4.8). Nende nähtude ilmnemisel ei ole sõidukite juhtimine või masinate käsitsemine soovitatav.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini (> 1/10) teatatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, alaniin- ja aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine ja lööve.

Flukonasoolraviga seoses on teatatud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vt lõik 4.4).

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Ravi ajal flukonasooliga on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest järgmise esinemissagedusega: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (> 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Vere- ja Aneemia Agranulotsütoos, lümfisüsteemi leukopeenia, häired trombotsütopeenia, Immuunsüsteemi Anafülaksia häired Ainevahetus- ja Vähenenud Hüperkolesteroleemia, toitumishäired söögiisu hüpertriglütserideemia, Psühhiaatrilised Unisus, unetus häired Närvisüsteemi Peavalu Krambid, Värinad talitluse häired paresteesia, Kõrva ja Peapööritus labürindi kahjustused Südame häired Torsade de pointes (vt Seedetrakti Kõhuvalu, Kõhukinnisus, häired oksendamine, düspepsia, Maksa ja Alaniinaminotrans- Kolestaas (vt lõik Maksapuudulikkus (vt sapiteede häired feraasi aktiivsuse 4.4), lõik 4.4), Naha ja Lööve (vt lõik 4.4). Ravimist tingitud Toksiline Eosinofiilia ja nahaaluskoe nahareaktsioonid* epidermaalne süsteemsete kahjustused (vt lõik 4.4), nekrolüüs (vt lõik 4.4), sümptomitega * 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Lihaste, luustiku Müalgia ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja Kurnatus, manustamiskoha haiglane olek, reaktsioonid nõrkus, palavik *sealhulgas fikseeritud ravimist tingitud nahareaktsioonid Lapsed Laste kliiniliste uuringute (kapslid, siirup/suukaudne lahus: välja arvatud genitaalide kandidiaasi näidustus) käigus registreeritud kõrvaltoimete ja laboratoorsete näitajate kõrvalekalded ja nende sagedus oli võrreldav täiskasvanutega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on flukonasooli üleannustamisest ja sellega seotud hallutsinatsioonidest ning paranoidsest käitumisest.

Üleannustamise korral sobib sümptomaatiline ravi (toetatavate meetmetega ning vajadusel maoloputusega).

Flukonasooli väljutatakse suures osas uriiniga, võib-olla kiirendab eritumist forsseeritud diurees. Kolmetunnine hemodialüüs vähendab sisaldust vereplasmas ligikaudu 50%.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid, ATC kood: J02AC01

Toimemehhanism Flukonasool kuulub triasoolsete seenevastaste ravimite klassi. Selle peamiseks toimemehhanismiks on seeneraku tsütokroom P450 poolt vahendatud 14-alfa-lanosterooli demetüleerimise pärssimine, mis on tähtis etapp seeneraku ergosterooli biosünteesis. 14-alfametüülsteroolide kumuleerumine korreleerub sellele järgneva ergosterooli kadumisega seeneraku membraanist ja võib olla vastutav flukonasooli seenevastase toime eest. On näidatud, et flukonasool toimib suurema spetsiifilisusega seente tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse kui erinevatesse imetajate tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse. Manustatuna 50 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel, ei mõjuta flukonasool testosterooni kontsentratsiooni plasmas meestel ega steroidide kontsentratsioone fertiilses eas naistel. Flukonasooli annused 200…400 mg ööpäevas ei omanud kliiniliselt märkimisväärset toimet endogeensete steroidide sisaldusele ega adrenokortikotroopsest hormoonist stimuleeritud vastusele tervetel meessoost vabatahtlikel. Koostoimeuuringud antipüriiniga on näidanud, et flukonasooli 50 mg ühekordsed või korduvannused ei mõjuta selle metabolismi.

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Tundlikkus in vitro In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasoolil on seenevastane toime enamike kliiniliselt esinevate Candida liikide suhtes (sh C.albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata on flukonasooli suhtes väiksema tundlikkusega ja C. krusei ja C. auris on flukonasooli suhtes resistentsed. In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasool toimib ka sellistesse mikroorganismidesse nagu Cryptococcus neoformans ja Cr. gattii ning samuti endeemilistesse hallitusseentesse, nagu Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ja Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakodünaamilised toimed Loomkatsetes leiti korrelatsioon MIK väärtuste ja tõhususe vahel Candida spp. põhjustatud eksperimentaalsete mükooside vastu. Kliinilistes uuringutes täheldati peaaegu 1:1 lineaarset suhet AUC ja flukonasooli annuse vahel. On olemas ka otsene, kuid puudulik seos AUC või annuse ja selle vahel, kui edukas ravivastus saavutatakse suuõõne kandidiaasi ja vähemal määral kandideemia ravis. Samamoodi on paranemine vähem tõenäoline infektsioonide puhul, mille on põhjustanud flukonasooli kõrgema MIK-ga tüved.

Resistentsusmehhanism Candida spp on omandanud mitmeid resistentsuse mehhanisme asoolsete seenevastaste ravimite suhtes. On teada, et seenetüvedel, mis on omandanud ühe või mitu sellistest resistentsuse mehhanismidest, on flukonasooli suhtes suur minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK), mis avaldab tõhususele ebasoodsat mõju in vivo tingimustes ja kliiniliselt. On registreeritud superinfektsioonide juhte mõnede teiste Candida liikidega peale C. albicans’i, mis on sageli flukonasooli suhtes väiksema tundlikkusega (C. glabrata) või resistentsed (nt C. krusei, C. auris). Selliste infektsioonide korral võib osutuda vajalikuks mõni alternatiivne seenevastane ravi.

Candida tavaliselt tundlikel liikidel hõlmab kõige sagedamini esinev resistentsuse tekkemehhanism asoolide sihtensüüme, mille ülesanne on ergosterooli biosüntees. Resistentsust võivad põhjustada muteerumine, ensüümitootmise suurenemine, ravimi väljavoolumehhanismid või kompensatoorsete radade tekkimine.

Kriitilised kontsentratsioonid (EUCAST-i kriteeriumite kohaselt) Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (FK/FD) andmete analüüside ja in vitro tundlikkuse ning kliinilise vastuse alusel on EUCAST-AFST (Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse kontrolli komitee ja seenevastase tundlikkuse kontrolli alamkomitee) kindlaks määranud flukonasooli piirväärtused Candida liikide jaoks (EUCAST-i flukonasooli käsitleva dokumendi versioon 3, 2020). Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse kontrolli komitee, seenevastased ravimid, MIK piirväärtuste tõlgendamise tabelid, versioon 10.0, kehtiv alates 04.02.2020). Need on jagatud liikidega mitteseotud piirväärtusteks, mis on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ja on sõltumatud MIK jaotusest konkreetsetes liikides, ning liigispetsiifilisteks piirväärtusteks nende liikide jaoks, mida kõige sagedamini seostatakse infektsioonidega inimestel. Need piirväärtused on toodud allolevas tabelis. Seenevastane Liigispetsiifilised piirväärtused (S≤/R>), mg/l Liikidega ravim mitteseotud Candida Candida Candida Candida Candida Candida albicans dubliniensis glabrata krusei parapsilosis tropicalis Flukonasool 2/4 2/4 0,001*/16 -- 2/4 2/4 2/4 S = tundlik, R = resistentne A = liikidega mitteseotud piirväärtused on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ega sõltu konkreetsete liikide MIK jaotusest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult organismide puhul, millel puuduvad konkreetsed piirväärtused. -- = Tundlikkuse kontroll ei ole soovitatav, sest liik on halb sihtmärk selle ravimiga ravimisel. * Kogu C. glabrata on mõõdukalt tundlikus kategoorias. C. glabrata suhtes MIK väärtused üle 16 mg/l tuleb tõlgendada resistentsetena. Kategooria „tundlik“ (≤ 0,001 mg/l) on selleks, et vältida mõõdukalt tundlike tüvede valesti klassifitseerimist tundlikeks (S) tüvedeks. Mõõdukalt tundlik – * 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

tundlik, suurem ekspositsioon: mikroorganism klassifitseeritakse kui „tundlik, suurem ekspositsioon“, kui on suur tõenäosus, et ravi on edukas sellepärast, et ekspositsioon ravimile on suurenenud annustamisskeemi kohandamise või ravimi suurema kontsentratsiooni tõttu infektsioonikohas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Flukonasooli farmakokineetika on ühesugune nii intravenoossel kui suukaudsel manustamisel.

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub flukonasool hästi ja plasmasisaldus (ning süsteemne biosaadavus) on rohkem kui 90% sisaldusest, mis saavutatakse intravenoossel manustamisel. Toidu samaaegne tarvitamine ei mõjuta suukaudset imendumist. Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 0,5…1,5 tundi pärast manustamist. Plasma kontsentratsioonid on proportsionaalsed annustega. 90% tasakaalukontsentratsioonist saabub 4…5 ööpäevaga, kui iga päev manustatakse üks annus. Löökannuse manustamine (esimesel päeval kahekordne ööpäevane annus) võimaldab saavutada ligikaudu 90% tasakaalukontsentratsioonist kahe ööpäevaga.

Jaotumine Hinnanguline jaotusruumala on ligikaudu võrdne kogu keha vedeliku hulgaga. Plasmavalkudega seonduvus on väike (11…12%). Flukonasool tungib hästi kõigisse kehavedelikesse. Flukonasooli sisaldus süljes ja rögas on samasugune nagu vereplasmas. Seentest põhjustatud meningiidiga patsientidel on flukonasooli sisaldus tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist. Naha sarvkihis, marrask- ja pärisnahas ning ekriinses higis saavutatakse suurem flukonasooli sisaldus, mis ületab seerumi kontsentratsiooni. Flukonasool kumuleerub sarvkihis. Manustades ööpäevas 50 mg ravimit, oli 12 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon sarvkihis 73 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast ravi lõppu oli kontsentratsioon ikka veel 5,8 mikrogrammi/g. Pärast 150 mg manustamist üks kord nädalas oli 7 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon naha sarvkihis 23,4 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast teist annust 7,1 mikrogrammi/g. Pärast 4-kuulist ravikuuri flukonasooliga annuses 150 mg üks kord nädalas oli flukonasooli kontsentratsioon 4,05 mikrogrammi/g tervetes ja 1,8 mikrogrammi/g haigetes küüntes ja veel 6 kuud pärast ravi lõppu leidus flukonasooli küüntes märkimisväärses kontsentratsioonis.

Biotransformatsioon Flukonasool metaboliseerub ainult vähesel määral. Radioaktiivse märgisega annusest eritus muutunud kujul uriiniga ainult 11%. Flukonasool on isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 mõõdukas inhibiitor (vt lõik 4.5). Flukonasool on ka tugev isoensüüm CYP2C19 inhibiitor. Eritumine Flukonasooli vereplasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi. Ravim eritub peamiselt neerude kaudu ja ligikaudu 80% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Flukonasooli kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Tsirkuleerivaid metaboliite ei ole täheldatud.

Pikk poolväärtusaeg võimaldab vaginaalkandidiaase ravida ühekordse annusega ning teiste näidustuste korral kasutada annuseid 1 kord ööpäevas või 1 kord nädalas.

Patsientide erirühmad

Farmakokineetika neerukahjustuse korral Raske neerupuudulikkusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 20 ml/min) pikenes poolväärtusaeg 30 tunnist 98 tunnini. Seetõttu on vaja annust vähendada. Flukonasooli saab organismist eemaldada hemodialüüsi teel ja vähemal määral peritoneaaldialüüsi teel. Pärast kolmetunnist hemodialüüsi oli verest eemaldatud ligikaudu 50% flukonasoolist.

Farmakokineetika imetamise ajal

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Farmakokineetika uuringus, mis viidi läbi kümne imetava naisega, kes olid oma laste imetamise ajutiselt katkestanud või selle lõpetanud, hinnati flukonasooli kontsentratsioone vereplasmas ja rinnapiimas 48 tunni jooksul pärast flukonasooli 150 mg üksikannuse manustamist. Flukonasooli rinnapiimas tuvastatav keskmine kontsentratsioon moodustas ema vereplasmas olevast kontsentratsioonist ligikaudu 98%. Keskmine maksimaalne kontsentratsioon rinnapiimas 5,2 tundi pärast annustamist oli 2,61 mg/l. Keskmisel maksimaalsel rinnapiimas täheldataval kontsentratsioonil põhinev imiku hinnanguline rinnapiimast saadav keskmine flukonasooli annus on 0,39 mg/kg ööpäevas (eeldusel, et imik tarbib ööpäevas rinnapiima keskmiselt 150 ml/kg), mis moodustab ligikaudu 40% vastsündinute (< 2 nädala vanuste laste) soovituslikust annusest või 13% imikutele soovitatavast annusest limaskestade kandidiaasi puhul.

Farmakokineetika lastel Farmakokineetika andmeid uuriti 113 lapsel 5 uuringus - 2 ühekordse annusega uuringus, 2 mitme annusega uuringus ning ühes uuringus enneaegsetel. 1. uuringust saadud andmed ei olnud interpreteeritavad, sest uuringu käigus muudeti ravimivormi. Lisaandmed olid saadaval eriloaga ravimite kasutamisel kliinilises uuringus. Pärast 2…8 mg/kg flukonasooli manustamist lastele vanuses 9 kuud kuni 15 aastat leiti 1 mg/kg annuse ühiku kohta AUC ligikaudu 38 μg·h/ml. Flukonasooli mitmete annuste manustamisel oli keskmine vereplasma eliminatsiooni poolväärtusaeg vahemikus 15 kuni 18 tundi ning jaotusruumala ligikaudu 880 ml/kg. Pärast ühekordset annust oli flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg suurem - ligikaudu 24 tundi. See on võrreldav flukonasooli vereplasma eliminatsiooni poolväärtusajaga pärast ühekordset 3 mg/kg i.v. manustamist lastele vanuses 11 päeva kuni 11 kuud. Jaotusruumala selles earühmas oli ligikaudu 950 ml/kg.

Flukonasooli kogemused vastsündinutel on piiratud enneaegsetel vastsündinutel tehtud farmakokineetika uuringutega. Keskmine vanus esimese annuse ajal oli 24 tundi (vahemikus 9…36 tundi) ning keskmine sünnikaal oli 0,9 kg (vahemikus 0,75…1,1 kg) 12 enneaegsel vastsündinul keskmise gestatsiooniajaga ligikaudu 28 nädalat. Seitse patsienti läbis täieliku protokolli

• maksimaalselt manustati viis 6 mg/kg flukonasooli infusiooni iga 72 tunni järel. Keskmine

poolväärtusaeg (tundides) oli 74 (vahemikus 44…185) 1. päeval, mis vähenes aja jooksul keskmise näitajani 53 (vahemikus 30…131) 7. päeval ja 47 (vahemikus 27…68) 13. päeval. Kontsentratsioonikõvera alune pindala (mikrogramm*h/ml) oli 271 (vahemik 173…385) 1. päeval ja suurenes keskmise väärtuseni 490 (vahemik 292…734) 7. päeval ja vähenes keskmise väärtuseni 360 (vahemik 167…566) 13. päeval. Jaotusruumala (ml/kg) oli 1183 (vahemik 1070…1470) 1. päeval ja suurenes aja jooksul keskmise väärtuseni 1184 (vahemik 510…2130) 7. päeval ja 1328 (vahemik 1040…1680) 13. päeval. Farmakokineetika eakatel patsientidel Kahekümne kahel F65-aastasel patsiendil viidi ühekordse suukaudse flukonasooli annusega 50 mg läbi farmakokineetiline uuring. Kümme patsienti said kaasuvalt ravi diureetikumidega. Suurim plasmakontsentratsioon Cmax (1,54 mikrogrammi/ml) saabus 1,3 tundi pärast manustamist. Keskmine AUC oli 76,4 ± 20,3 mikrogrammi h/ml ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 46,2 tundi. Nimetatud farmakokineetilised parameetrid on kõrgemad, kui on täheldatud tervetel noortel meessoost vabatahtlikel. Samaaegne diureetikumide manustamine ei mõjutanud olulisel määral AUC või Cmax väärtusi. Ka kreatiniini kliirens (74 ml/min), muutumatul kujul uriiniga eritatud ravimi osakaal (0...24 tundi, 22%) ja flukonasooli hinnanguline renaalne kliirens (0,124 ml/min/kg) oli eakatel patsientidel suurem kui noortel vabatahtlikel. Seega näib flukonasooli jaotumise muutus eakatel patsientidel olevat seotud vanemate patsientide populatsioonile iseloomuliku neerufunktsiooni halvenemisega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult selliste annuste korral, mis on palju suuremad inimesele manustatavast annusest, mis viitab sellele, et need toimed ei ole kliinilisel kasutamisel olulised.

Kantserogeensus

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

Flukonasooliga ei ilmnenud kantserogeenset toimet ei hiirtel ega rottidel, kellele manustati 24 kuu vältel suukaudseid annuseid 2,5; 5 või 10 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 2…7-kordne soovituslik annus inimesel). Isastel rottidel, kes said annuseid 5 ja 10 mg/kg ööpäevas, suurenes hepatotsellulaarsete adenoomide esinemissagedus.

Mutageensus Koos flukonasooli metaboolse aktivatsiooniga või selle puudumisel, olid mutageensuse testid negatiivsed nelja Salmonella typhimurium tüvega ja hiire lümfoomi L5178Y süsteemiga. Tsütogeneetilised uuringud in vivo (hiire luuüdirakud, pärast flukonasooli suukaudset manustamist) ja in vitro (1000 mikrogrammi/ml flukonasooli toime inimese lümfotsüütidele) ei andnud mingeid tõendeid kromosoomide mutatsioonide kohta.

Reproduktsioonitoksilisus Flukonasool ei mõjutanud ei isaste ega emaste rottide viljakust, keda raviti suukaudsete annustega 5, 10 või 20 mg/kg ööpäevas või parenteraalsete annustega 5, 25 või 75 mg/kg.

Annused 5 või 10 mg/kg ei avaldanud loodetele mingit toimet; 25 ja 50 mg/kg ning suuremate annuste puhul täheldati loodete anatoomiliste häirete (liigsed roided, neeruvaagna laienemine) esinemissageduse suurenemist ja hilinenud luustumist. Annuste puhul, mis jäid vahemikku 80…320 mg/kg, suurenes rottide hulgas embrüote suremus ja loodetel esinevate häirete, sh laineliste roiete, suulaelõhe ja ebahariliku kraniofatsiaalse luustumise esinemissagedus.

Suukaudse annuse 20 mg/kg korral hilines veidi poegimine ja samas täheldati mõnedel emasloomadel intavenoossete annuste 20 mg/kg ja 40 mg/kg korral düstookiat ja sünnitustegevuse pikenemist. Kõrvalekalded sünnitegevuses kajastusid surnult sündide väheses sagenemises ja sünnitusjärgse elulemuse vähenemises nende annuste korral. Mõju rottide sünnitegevusele seletub liigispetsiifilise omadusega, mis seisneb östrogeenide sisalduse vähenemises flukonasooli suurte annuste toimel. Sellist hormoonide tasakaalu muutust ei ole täheldatud flukonasooliga ravitud naistel (vt lõik 5.1).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Kolloidne ränidioksiid, veevaba Magneesiumstearaat Naatriumlaurüülsulfaat Kapsli kest 50 mg: Želatiin Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132)

150 mg: Želatiin Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumfooliumist blisterpakendid.

Pakendi suurused 50 mg: 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 kõvakapslit. 150 mg: 2, 4 ja 6 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Flunoc 50 mg: 432204 Flunoc 150 mg: 432004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 6.02.2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 6.02.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2024

* 150 mg 1 tk pakendis – käsimüügiravim; 50 mg 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 ja 100 tk pakendis ja 150 mg 2, 4, 6 tk pakendis – retseptiravim