RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Krka 80mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 80mg febuksostaati.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

• laktoos(monohüdraadina): 73mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Roosakad, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Tableti mõõdud: ligikaudu 16 mm x 8 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise hüperurikeemia ravi seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sealhulgas varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra). Febuxostat Krka on näidustatud täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Febuxostat Krka soovitatav suukaudne annus on 80mg üks kord ööpäevas toidukordadest sõltumatult. Kui seerumi kusihappesisaldus on 2…4 nädala möödumisel >6mg/dl (357µmol/l), võib kaaluda Febuxostat Krka kasutamist 120mg üks kord ööpäevas.

Kuna Febuxostat Krka toimib piisavalt kiiresti, võib 2 nädala möödumisel teha uue seerumi kusihappesisalduse analüüsi. Ravi eesmärk on viia seerumi kusihappetase alla 6mg/dl (357µmol/l) ja hoida seda sellel tasemel. Podagra ägenemise ennetamiseks on soovitatav jätkata ravi vähemalt 6 kuud (vt lõik 4.4).

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min) ei ole täielikult hinnatud (vt lõik 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Febuksostaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh klass C) ei ole uuritud. Soovitatav annus kerge maksakahjustusega patsientidele on 80mg. Mõõduka

maksakahjustusega patsientide ravi kohta on vähe andmeid. Lapsed Febuksostaadi ohutust ja efektiivsust ei ole alla 18-aastastel lastel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne Febuxostat Krka’t võetakse suu kaudu ja seda võib võtta koos söögiga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes(vt ka lõik 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südame-veresoonkonna häired

Patsientidel, kellel on olemasolev raske kardiovaskulaarne haigus (nt müokardiinfarkt, insult või ebastabiilne stenokardia), leiti ravimi arenduse käigus jaühes registreerimisjärgses uuringus (CARES) febuksostaati saanud patsientidel allopurinooliga võrdluses suurem arv surmaga lõppenud südame- veresoonkonna sündmusi. Samas näitas febuksostaat järgmises registreerimisjärgses uuringus (FAST) surmaga lõppenud ja surmaga mittelõppenud südame-veresoonkonna sündmuste osas mittehalvemust võrreldes allopurinooliga. Selle patsientide rühma ravimisel tuleb olla ettevaatlik ja neid tuleb regulaarselt jälgida. Täpsemad andmed febuksostaadi südame-veresoonkonna ohutuse kohta on esitatud lõikudes4.8 ja5.1.

Allergia/ülitundlikkus ravimi suhtes Turuletulekujärgselt on teatatud harva tõsistest allergilistest reaktsioonidest, sealhulgas eluohtlikust Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Enamjaolt esinesid need juhud esimese kuu jooksul, mil saadi ravi febuksostaadiga. Mõned, kuid mitte kõik nendest patsientidest teatasid neerukahjustusest ja/või eelnevast ülitundlikkusest allopurinoolile. Mõnel juhul olid rasked ülitundlikkuse reaktsioonid, sh ravimist tingitud eosinofiilia ja süsteemsed sümptomid (DRESS sündroom), seotud palaviku, vere, neerude või maksa haaratusega.

Patsiente tuleb teavitada allergiliste ülitundlikkuse reaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Ravi febuksostaadiga tuleb kohe lõpetada, kui tekivad tõsised ülitundlikkuse reaktsioonid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, kuna varasemat ravimi lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud allergiline reaktsioon, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom ja äge anafülaktiline reaktsioon/šokk, ei tohi febuksostaati sellele patsiendile enam kunagi anda. Ägedad podagrahood (podagra ägenemine)

Esmakordset ravi febuksostaadiga võib alustada alles pärast ägeda podagrahoo täielikku möödumist. Ravi algul võib esineda podagra ägenemist, kuna muutused seerumi kusihappetasemes mobiliseerivad kudedes ladestunud uraati (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ravi alustamisel febuksostaadiga on soovitatav kasutada vähemalt 6 kuu jooksul ägenemise ennetamiseks mittesteroidset põletikuvastast ravimit või kolhitsiini (vt lõik 4.2).

Kui podagra ägeneb ravi ajal febuksostaadiga, ei tohi ravi katkestada. Patsiendil tuleb samal ajal podagra ägenemist individuaalselt ravida. Pidev ravi febuksostaadiga vähendab podagrahoogude sagedust ja intensiivsust.

Ksantiini ladestumine Patsientidel, kellel on uraadi moodustumise määr tunduvalt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse ja selle ravi korral, Leschi-Nyhani sündroomi korral), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis tõusta harvadel juhtudel nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma. Kuna febuksostaadiga kogemused puuduvad, ei ole seda ravimit soovitatav neil haigusrühmadel kasutada.

Merkaptopuriin/asatiopriin

Febuksostaati ei soovitata kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal merkaptopuriini/asatiopriiniga, kuna febuksostaat inhibeerib ksantiinoksüdaasi, mistõttu võib merkaptopuriini/asatiopriini plasmakontsentratsioon suureneda ja põhjustada rasket toksilisust. Kui seda kombinatsiooni ei saa vältida, on soovitatav vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.5 ja 5.3). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning vastavalt ravivastuse hinnangule ja toksiliste toimete ilmnemisele merkaptopuriini/asatiopriini annust kohandada.

Siiratud elunditega patsiendid

Kuna siiratud elunditega patsientidel kasutamise kogemus puudub, ei soovitata febuksostaati neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.1).

Teofülliin

80 mg febuksostaadi ja üksikannusena 400mg teofülliini samaaegne manustamine tervetele inimestele ei näidanud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid (vt lõik 4.5). Febuksostaati annuses 80 mg võib kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal teofülliiniga, ilma, et see suurendaks teofülliini plasmataset. Febuksostaadi annuse 120 mg kohta andmed puuduvad. Maksahäired

Kombineeritud 3. faasi kliinilistes uuringutestäheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni häireid. Enne ravi alustamist febuksostaadiga ja edaspidi perioodiliselt, lähtudes kliinilisest otsusest, on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüse (vt lõik 5.1).

Kilpnäärmehäired

Pikaajalistes avatud jätku-uuringutes pikaajalist ravi febuksostaadiga saavatel patsientidel (5,5%) täheldati TSH-väärtuste tõusu (>5,5µIU/ml). Febuksostaadi kasutamisel patsientidel, kellel on kilpnäärme funktsioonis muutusi, peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.1). Abiained

Febuxostat Krka sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta. See ravimsisaldab ühe tableti kohtavähem kui 1mmol (23mg) naatriumi, mistähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Merkaptopuriin/asatiopriin

Febuksostaadi ksantiinoksüdaasi (XO) inhibeerimisele avalduva toimemehhanismi tõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Febuksostaadi XO inhibeeriv toime võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni ja müelotoksilisust.

Samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest (vt lõigud4.4 ja 5.3). Annuse kohandamine baseerub rottidel läbiviidud prekliinilise uuringu andmete modelleerimise ja simulatsiooni analüüsil ning seda kinnitasid ravimi koostoimeuuringu tulemused tervetel vabatahtlikel, kes said ainult 100mg asatiopriini ja vähendatud annuses asatiopriini (25mg) kombinatsioonis febuksostaadiga (40mg või 120mg). Febuksostaadi ja muu tsütotoksilise keemiaravi koostoimet ei ole uuritud. Febuksostaadi ohutuse kohta muu tsütotoksilise ravi ajal andmed puuduvad. Rosiglitasoon/CYP2C8

In vitrouuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus tervetele inimestele manustati samaaegselt 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas koos ühekordse 4 mg suukaudse rosiglitasooniga, puudus toime rosiglitasooni farmakokineetikale ja selle metaboliidile N- desmetüülrosiglitasoonile, mis viitab sellele, et febuksostaat ei ole CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seega, febuksostaadi ja rosiglitasooni või muu CYP2C8 substraadi samaaegne manustamine ei nõua tõenäoliselt nende ravimite annuse kohandamist. Teofülliin

Febuksostaadiga on läbiviidud koostoime uuring tervetel inimestel, et hinnata, kas XO inhibeerimine võib põhjustada tsirkuleeriva teofülliinitaseme tõusu nagu on näidatudteiste XO inhibiitorite kasutamisel. Uuringu tulemused näitasid, et 80 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas koosmanustamisel 400 mg teofülliini üksikannusega puudub toime teofülliini farmakokineetikale või ohutusele. Seega üks kord ööpäevas 80 mg febuksostaadi ja teofülliini samaaegne kasutamine ei vaja erilist ettevaatust. Andmed 120 mg febuksostaadi kohta puuduvad.

Naprokseen ja teised glükuronidatsiooni inhibiitorid Febuksostaadi metabolism sõltub uridiini glükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümidest. Glükuronidatsiooni inhibeerivad ravimid, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja probenetsiid, võivad teoreetiliselt mõjutada febuksostaadi eliminatsiooni. Tervetel uuringus osalejatel kaasnes febuksostaadi ja naprokseeni 250mg kaks korda ööpäevas samaaegse kasutamisega kokkupuute suurenemine febuksostaadiga (C 28%, AUC 41% ja t 26%). Kliinilistes uuringutes ei seostatud naprokseeni ega teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite/Cox-2 inhibiitorite kasutamist kõrvalnähtude kliiniliselt olulise sagenemisega. Febuksostaati võib manustada koos naprokseeniga, ilma et febuksostaadi või naprokseeni annust oleks vaja kohandada.

Glükuronidatsiooni indutseerivad ained

Tugevad UGT-ensüümide indutseerijad võivad põhjustada febuksostaadi metabolismi suurenemist ja efektiivsuse vähenemist. Seepärast on soovitatav jälgida 1…2 nädala jooksul pärast ravi alustamist tugeva glükuronidatsiooni indutseeriva ainega seerumi kusihappetaset. Samas võib ravi katkestamine indutseeriva ainega suurendada febuksostaadi tasemeid vereplasmas. Kolhitsiin/indometatsiin/hüdroklorotiasiid/varfariin

Febuksostaati võib manustada koos kolhitsiini või indometatsiiniga, ilma et febuksostaadi või samaaegselt manustatava toimeaine annust oleks vaja kohandada.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel varfariiniga. Febuksostaadi (80mg või 120mg kord ööpäevas) ja varfariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju varfariini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Samuti ei mõjutanud samaaegne

febuksostaadi kasutamine INR ja VII hüübimisfaktori aktiivsust. Desipramiin/CYP2D6-substraadid

Febuksostaat osutus nõrgaks CYP2D6 inhibiitoriks in vitro. Uuringus tervete uuringus osalejatega suurenes 120mg febuksostaadi üks kord ööpäevas manustamise tulemusena desipramiini kui CYP2D6 substraadi kõveraalune pindala keskmiselt 22% võrra, mis näitab febuksostaadi potentsiaalselt nõrka inhibeerivat toimet CYP2D6-ensüümile in vivo. Seega ei ole eelduste kohaselt vaja febuksostaadi manustamisel koos teiste CYP2D6 substraatidega nende ühendite annuseid kohandada.

Antatsiidid

On tõestatud, et magneesiumvesinikkloriidi ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi samaaegne kasutamine aeglustab febuksostaadi imendumist (ligikaudu 1 tunni võrra) ja põhjustab C vähenemist 32% võrra, kuid kõveraaluses pindalas olulist muutust ei täheldatud. Seepärast võib febuksostaati manustada antatsiidide kasutamisest sõltumatult.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Väga piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita febuksostaadi kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikkutoimet rasedusele, embrüo/loote arengule või sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Febuksostaati ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas febuksostaat eritub inimese rinnapiima.Loomkatsetes on see toimeaineeritunud rinnapiima ja kahjustanud imetavate poegade arengut.Ohtu imikule ei saa välistada.Imetamise ajal ei tohi febuksostaati kasutada. Fertiilsus

Loomadel läbiviidud reproduktsiooni uuringutes, annuses 48mg/kg/ööpäevas, annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Febuxostat Krka toime inimese viljakusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Febuksostaadi kasutamisel on esinenud unisust, pearinglust, paresteesiat ja ähmast nägemist. Patsiendid peavadolema auto juhtimisel, masinate kasutamisel või ohtlikes tegevustes osalemisel ettevaatlikud, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et Febuxostat Krka nende sooritusvõimet ei kahjusta.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist

Kõige sagedamini teatatudkõrvaltoimed kliinilistes uuringutes (4072 patsienti ravitud annuses vähemalt 10mg…300mg), registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes (uuring FAST: 3001uuritavat said vähemalt ühe 80mg kuni 120mg annuse)ja turuletulekujärgsetes uuringutes on podagrahood, maksafunktsiooni kõrvalekalded, diarröa, iiveldus, peavalu, pearinglus, düspnoe, lööve, kihelus, liigesevalu, lihasevalu, jäsemevalu,turse ja väsimus. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega. Turuletulekujärgselt on teatatud ka harvadest tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest febuksostaadile, millest mõni on seotud süsteemsete sümptomitega ja harvadest südame äkksurma juhtudest.

Kõrvaltoimed on toodud alltoodud tabelis Allpool on loetletud kõrvaltoimed, mida esines febuksostaadiga ravitud patsientidel järgmiste esinemissagedustega: sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (1/10000 kuni <1/1000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed kombineeritud 3. faasi pikaajalistes jätku-uuringutes, registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes ja turuletulekujärgsed andmed Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Immuunsüsteemi häired Harv Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt Silma kahjustused Aeg-ajalt Ainevahetus-ja toitumishäired Sage*** Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Südame häired Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hingamisteede häired Sage

Seedetrakti häired Sage Maksa ja sapiteede häired Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage kahjustused Liigesevalu, lihasevalu, jäsemevalu# Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt rinnanäärme häired Erektsioonihäired Üldised häired ja Sage manustamiskoha reaktsioonid Ödeem, väsimus Uuringud Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt protseduuri tüsistused Põrutus# * Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed ** Ravist tingitud mitte-nakkuslikku diarröad ja kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides kombineeritud 3. faasi uuringutes esineb sagedamini patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kolhitsiini *** vt lõik 5.1 podagrahoogude juhud erinevates 3. faasi randomiseeritud kontrolliga uuringutes. #Kõrvaltoimed, millest teatati registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Turuletulekujärgselt on teatatud harvadest tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest febuksostaadile, teiste hulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi iseloomustab progressiivne nahalööve koos villide ja limaskesta haavanditega ning silma ärritusega. Ülitundlikkusreaktsioone febuksostaadile võib seostada järgmiste sümptomitega: nahareaktsioonid, mida iseloomustab infiltreerunud makulopapuloosne eruptsioon, generaliseerunud või eksfoliatiivne lööve, samuti naha haavandid, näo turse, palavik, hematoloogilised kõrvalekalded nagu trombotsütopeenia ja eosinofiilia ning ühe või mitme organi kaasatus (maks või neerud sh tubulaarne interstitsiaalne nefriit) (vt lõik 4.4). Podagrahood tekkisid tavaliselt peatselt peale ravi alustamist ja esimeste ravikuude jooksul. Seejärgi podagrahoogude sagedus vastavalt aja möödumisele vähenes. Soovitatav on podagrahoogude profülaktika (vt lõigud 4.2 ja 4.4)

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendile anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased preparaadid, kusihappe moodustumist inhibeerivad preparaadid, ATC-kood:M04AA03.

Toimemehhanism

Kusihape on inimorganismis puriinide metabolismi lõppsaadus ning tekib kaskaadis hüpoksantiin → ksantiin → kusihape. Mõlemat sammu eelmainitud muundumisprotsessides katalüüsib ksantiinoksüdaas (XO). Febuksostaat on 2-arüültiasooli derivaat, mille ravitoimesaavutatakse seerumi

kusihappetaseme alandamise teel XO selektiivse inhibeerimise kaudu. Febuksostaat on tugev selektiivne XO inhibiitor (NP-SIXO), mis ei ole puriin ning mis in vitroinhibeerib Ki-väärtust vähem kui ühe nanomooli võrra. On tõestatud, et febuksostaat inhibeerib tugevalt nii XO oksüdeeritud kui ka redutseeritud vormi. Raviks kasutatavatel kontsentratsioonidel ei inhibeeri febuksostaat teisi puriinide või pürimidiini metabolismis osalevaid ensüüme, nimelt guaniindeaminaasi, hüpoksantiinguaniin- fosforibosüültransferaasi, orotaatfosforibosüültransferaasi, orotidiinmonofosfaat-dekarboksülaasi ega puriin-nukleosiid-fosforülaasi. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Febuksostaadi efektiivsust tõestati kolmes 3. faasi olulises uuringus (kaks olulist uuringut APEX ja FACT ja lisaks allpool kirjeldatud CONFIRMS), mis viidi läbi 4101 hüperurikeemia ja podagraga patsientidega. Igas 3. faasi olulises uuringus alandas ja säilitas febuksostaat seerumi kusihappetasemeid paremini kui allopurinool. APEX ja FACTuuringutes oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel olid seerumi kusihappetasemed 3 viimasel kuul <6,0mg/dl (357µmol/l). 3. faasi lisauuringus CONFIRMS, mille tulemused said teatavaks pärast febuksostaadi müügiloa väljastamist,oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel seerumi kusihappe tasemed olid viimasel visiidil <6,0mg/dl. Siiratud elundiga patsiente neis uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.2). Uuring APEX: Allopurinooli ja platseebokontrolliga febuksostaadi uuring (APEX) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 28-nädalane uuring. Randomiseeriti tuhat seitsekümmend kaks (1072) patsienti: platseebo (n=134), 80mg febuksostaati üks kord ööpäevas (n=267), 120mg febuksostaati üks kord ööpäevas (n=269), 240mg febuksostaati üks kord ööpäevas (n=134) või allopurinool (300mg üks kord ööpäevas [n=258] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinisisaldus ravi algul oli 1,5mg/dl, või 100mg üks kord ööpäevas [n=10] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinisisaldus ravi algul oli >1,5mg/dl ja 2,0mg/dl). Ohutuse hindamiseks kasutati annust 240mg febuksostaati (2 korda suurem soovitatud maksimaalsest annusest).

Uuring APEX näitas nii febuksostaati 80mg üks kord ööpäevas kui ka febuksostaati 120mg üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapäraseid allopurinooli annuseid 300mg (n=258) /100mg (n=10) kasutanud ravirühmaga, seerumi kusihappesisalduse (sUA) vähendamisel alla 6mg/dl (357µmol/l) (vt tabelit 2 ja joonist 1). Uuring FACT: Allopurinooli kontrolliga febuksostaadi uuring (FACT) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 52-nädalane uuring. Randomiseeriti 760 patsienti: febuksostaati 80mg üks kord ööpäevas (n=256), febuksostaati 120mg üks kord ööpäevas (n=251) või allopurinooli 300mg üks kord ööpäevas (n=253).

Uuring FACT näitas nii febuksostaati 80mg üks kord ööpäevas kui ka febuksostaati 120mg üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapärast allopurinooli annust 300mg kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6mg/dl (357µmol/l).

Kokkuvõte tulemustest efektiivsuse esmase tulemusnäitaja põhjal on esitatud tabelis 2: Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli <6,0mg/dl (357µmol/l) Uuring 80mg üks 120mg üks 300/100mg üks kord APEX 48%* 65%*, # 22% (28 nädalat) (n=262) (n=269) (n=268) FACT 53%* 62%* 21% (52 nädalat) (n=255) (n=250) (n=251) Koond- 51%* 63%*, # 22% tulemused (n=517) (n=519) (n=519)

1 koondtulemused uuringus osalejatega, kes kasutasid kas 100mg üks kord ööpäevas (n=10: patsiendid, kelle seerumi kreatiniinitase oli >1,5 ja 2,0mg/dl) või 300mg üks kord ööpäevas (n=509). * p <0,001vs. allopurinool, #p <0,001vs. 80mg Febuksostaat alandas seerumi kusihappetaset kiiresti ja püsivalt. 2. nädala visiidiks täheldati seerumi kusihappetaseme alanemist tasemeni <6,0mg/dl (357µmol/l), mis püsis kogu ravi jooksul. Joonisel 1 on näidatud kahe 3. faasi olulise uuringu iga ravirühma keskmised seerumi kusihappetasemed aja jooksul.

Joonis 1. Keskmised seerumi kusihappetasemed kombineeritud olulistes 3. faasi uuringutes

Märkus:509 patsienti kasutasid allopurinooli 300mg üks kord ööpäevas; 10 patsienti, kelle seerumi kreatiniinisisaldus oli >1,5 ja ≤2,0mg/dl, kasutasid annust 100mg üks kord ööpäevas (uuringus APEX 10 patsienti 268-st). 240mg febuksostaadi annust kasutati febuksostaadi ohutuse hindamiseks soovituslikust annusest kaks korda kõrgema annusena. Uuring CONFIRMS: uuring CONFIRMS on 3. faasi randomiseeritud, kontrolliga, 26-nädalat kestnud uuring, mille eesmärgiks oli hinnata 40mg ja 80mg febuksostaadi ohutust ja efektiivsust podagra ja hüperurikeemia patsientidel võrreldes 300mg või 200mg allopurinooliga. Randomiseeriti 2269 patsienti: febuksostaati 40mg (üks kord ööpäevas) (n=757), febuksostaati 80mg (üks kord ööpäevas) (n=756) või allopurinooli 300/200mg(üks kord ööpäevas) (n=756). Vähemalt 65%-l patsientidest oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30…89ml/min). 26-nädala jooksul tehti kohustuslik profülaktika podagrahoogude vastu. Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetaseoli viimasel visiidil <6,0mg/dl (357µmol/l) oli 45% 40mg febuksostaadi, 67% 80mg febuksostaadi ja 42% allopurinooli 300/200mg puhul. Neerukahjustusega patsientide alarühma esmane tulemusnäitaja Uuringus APEX hinnati ravimi efektiivsust 40 neerukahjustusega patsiendil (st ravi algul seerumi kreatiniinisisaldus >1,5mg/dl ja ≤2,0mg/dl). Neerukahjustusega uuringus osalejatel, kes randomiseeriti allopurinooli rühma, kasutati maksimaalse annusena 100mg üks kord ööpäevas. Febuksostaadiga saavutati esmaneefektiivsusega seotud tulemusnäitaja 44% (80mg üks kord ööpäevas), 45% (120mg üks kord ööpäevas) ja 60% (240mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 0%-ga allopurinooli 100mg ööpäevas ja platseebot kasutanud rühmadega. Tervetel uuringus osalejatel seerumi kusihappekontsentratsiooni protsentuaalse alanemise kliiniliselt

olulisi erinevusi ei olnud olenemata nende neerufunktsioonist (normaalse neerufunktsiooniga rühmas 58% ja raske neerude funktsioonihäirega rühmas 55%). Neerukahjustusega podagra patsientide prospektiivne analüüs CONFIRMS uuringus näitas, et febuksostaat oli oluliselt efektiivsem seerumi kusihappetaseme langetamisel <6mg/dl tasemele võrreldes allopurinooli 300mg/200mg puhul patsientidel, kel oli podagra koos kaasuva kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (65% uuritud patsientidest).

Esmane tulemusnäitaja patsientide alarühmas, kellel sUA ≥ 10mg/dl Ligikaudu 40%-l patsientidest (APEX ja FACT kokku) oli ravi algul sUA ≥10mg/dl. Febuksostaadiga saavutati selles alarühmas esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA <6mg/dl kolmel viimasel visiidil) 41% (80mg üks kord ööpäevas), 48% (120mg üks kord ööpäevas) ja 66% (240mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 9%-ga allopurinooli 300mg/100mg üks kord ööpäevas kasutanud rühmas ja 0% platseebot kasutanud rühmas. Patsientide osakaal CONFIRMS uuringus, kes saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA <6mg/dl viimasel visiidil) kelle kusihappetase ravi alguses oli ≥10mg/dl ja keda raviti febuksostaat 40mg üks kord ööpäevas oli 27% (66/249), febuksostaat 80mg üks kord ööpäevas oli 49% (125/254) ja allopurinooli 300mg/200mg üks kord ööpäevas oli 31% (72/230).

Kliinilised tulemused: podagrahoo ravi vajanud patsientide osakaal APEX uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes febuksostaadi 80mg-ga (28%), allopurinool 300mg (23%) ja platseebo korral (20%). Profülaktika kestel hoog tugevnes ja seejärel hakkas ajajooksul järk-järgult vähenema. 46% ja 55% vahel uuritutel, kes said ravi podagrahoo vastu 8. nädal ja 28. nädal. Uuringu 4 viimase nädala jooksul (nädalad 24…28) oli podagrahooge 15% (febuksostaat 80, 120mg), 14% (allopurinool 300mg) ja 20% (platseebo) puhul.

FACT uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes nii febuksostaadi 80mg-ga (22%) kui allopurinooli 300mg ravigrupis (21%). Pärast 8-nädalast raviperioodi hood tugevnesid, misjärel ajajooksul järg-järgult vähenesid (64% and 70% uuritutest, kes said ravi podagrahoo vastu nädalad 8- 52). Uuringu 4 viimase nädala jooksul (nädalad 49…52) täheldati podagrahooge 6…8% (febuksostaat 80mg ja 120mg) ja 11% (allopurinool 300mg) puhul. Podagrahoo ravi vajavate uuringus osalejate osakaal (uuringud APEX ja FACT) oli arvuliselt väiksem rühmades, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase <6,0mg/dl, <5,0mg/dl või <4,0mg/dl, võrreldes rühmaga, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase ≥6,0mg/dl ravi viimasel 32 nädalal (20…24. nädal kuni 49…52. nädal).

CONFIRMS uuringu korral oli patsientide osakaal, kes vajas ravi podagrahoo korral (esimene päev kuni 6. kuu) 31% ja 25% vastavalt febuksostaat 80mg ja allopurinooli grupis. Febuksostaat 80mg ja 40mg grupis ei täheldatud patsientide osakaalus, kes vajasid ravi podagrahoo vastu, erinevust. Pikaajalised, avatud jätku-uuringud EXCEL uuring (C02-021): Excel uuring oli kolmeaastase kestusega 3. faasi avatudmitmekeskuseline randomiseeritud, allopurinooli kontrolliga, ohutuse jätkuuuring patsientidel, kes olid lõpetanud olulise 3. faasi uuringu (APEX või FACT). Uuringusse kaasati kokku 1086 patsienti: Febuksostaati 80mg (üks kord ööpäevas) (n=649), febuksostaati 120mg (üks kord ööpäevas) (n=292) ja allopurinooli 300/100mg (üks kord ööpäevas) (n=145). Ligikaudu 69% patsientidest ei vajanud ravi muutmist, et saavutada lõplik stabiilne ravi. Patsiendid, kel oli kolm järjestikust sUA taseme väärtust >6,0mg/ml eemaldati. Seerumi kusihappetase aja jooksul säilis (s.t. 91% ja 93% patsientidest esialgse raviga vastavalt febuksostaat 80mg ja 120mg-ga, sUA <6mg/dl, 36.-ndal kuul). Kolme aasta andmed näitasid, podagrahoogude sageduse vähenemist, kuna vähem kui 4 % patsientidest vajas 16…24. kuul ja 30…36. kuul podagrahoo ravi (st rohkem kui 96% patsientidest podagrahoo ravi ei vajanud).

46% ja 38% patsientidest, kes said stabiilset ravi vastavalt febuksostaat 80 või 120mg-ga (üks kord ööpäevas) ravi algusest kuni viimase visiidini, kadus algselt kombatav podagrasõlm täielikult. FOCUS uuring (TMX-01-005) oli viieaastase kestusega 2. faasi avatud mitmekeskuseline ohutuse jätkuuuring patsientidel, kes olid lõpetanud 4-nädalase topeltpimeda febuksostaadi annustamise uuringu TMX-00-004.

Uuringusse kaasati 116 patsienti, kes said esialgu febuksostaat 80mg (üks kord ööpäevas), 62% polnud annust vaja kohandada, et säilitada sUA <6mg/dl ja 38% vajasid annuse kohandamist, et saavutada lõplik stabiilne annus.

Iga febuksostaadi annuse korral oli patsientide osakaal, kellel viimasel visiidil seerumi kusihappe tase <6,0mg/dl (357µmol/l), üle 80% (81…100%).

3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsioonitestide kõrvalekaldeid. Need esinemissagedused sarnanesid allopurinooli kasutamisel esinenud sagedustega (4,2%) (vt lõik 4.4). Pikaajalise ravi ajal febuksostaadiga (5,5%) ja allopurinooli kasutanud patsientidel (5,8%) pikaajalistes avatud jätku-uuringutes täheldati TSH- väärtuste tõusu (>5,5µRÜ/ml) (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgsed pikaajalised uuringud CARES uuring oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime samaväärsusuuring, mis võrdles kardiovaskulaarseid tagajärgi febuksostaat vsallopurinool kasutanud podagra patsientidel, kellel olid anamneesis rasked kardiovaskulaarsed haigused, sealhulgas: müokardiinfarkt, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu, koronaaride või aju revaskularisatsiooni protseduur, insult, hospitaliseerimine transitoorse isheemilise ataki tõttu, perifeerne vaskulaarne haigus või diabeet koos tõendusega mikrovaskulaarse või makrovaskulaarse haiguse kohta. Et saavutada väiksem sUA kui 6mg/dL, tiitriti febuksostaadi annust 40mg kuni 80mg (sõltumata neerufunktsioonist) ja allopurinooli annust 100mg kaupa 300mg-st kuni 600mg-ni normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerukahjustusega patsientidel ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel alates 200mg kuni 400mg. Esmane tulemusnäitaja CARES uuringusoli aeg esimeste tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude (MACE) esinemiseni, mille hulka kuulusid mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult, kardiovaskulaarsed surmajuhud ja ebastabiilne stenokardia koos erakorralise koronaararterite revaskularisatsiooniga. Tulemusnäitajad (esmane ja teisene) analüüsiti ravikavatsuse analüüsi (ITT) alusel, mis hõlmas kõiki isikuid, kes olid randomiseeritud ja said vähemalt ühe annuse kahepoolse pimemenetlusega uuringuravimit. 56,6% patsientidest katkestasid ravi enneaegselt ja 45% ei läbinud kõiki uuringu visiite. Kokku jälgiti 6190 patsienti, jälgimise mediaan 32 kuud ja manustamise kestuse mediaan oli febuksostaadi rühmas 728 päeva (n=3098) ja allopurinooli rühmas 719 päeva (n=3092). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude esmase tulemusnäitaja määr oli febuksostaadi ja allopurinooli ravirühmades samaväärne (vastavalt 10,8% vs10,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,03; kahepoolne korratud 95% usaldusvahemik [CI] 0,89…1,21). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude individuaalsete komponentide analüüsis oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude määr febuksostaadi puhul kõrgem võrreldes allopurinooliga (4,3% vs3,2% patsientidest; riskimäär [HR] 1,34; 95% usaldusvahemik [CI] 1,03…1,73). Teiste tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude määrad olid febuksostaadi ja allopurinooli rühmades sarnased, s.o mittefataalne müokardiinfarkt (3,6% vs3,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,93; 95% usaldusvahemik [CI] 0,72…1,21), mittefataalne insult (2,3% vs2,3% patsientidest; riskimäär [HR] 1,01; 95% usaldusvahemik [CI] 0,73…1,41) ja erakorraline revaskularisatsioon ebastabiilse stenokardia tõttu (1,6% vs1,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,86; 95% usaldusvahemik [CI] 0,59…1,26). Kõigil põhjustel suremuse määr oli febuksostaadi puhul samuti kõrgem võrreldes allopurinooliga (7,8% vs 6,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,22; 95% usaldusvahemik [CI] 1,01…1,47), mille peamiseks põhjuseks oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude suurem määr selles rühmas (vt lõik 4.4). Südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi vajanud patsientide, haiglasse võetud isheemiaga mitteseotud

arütmiate, veenitromboosi juhtude ja transitoorse isheemilise ataki tõttu hospitaliseeritute määr oli febuksostaadi ja allopurinooli puhul võrreldav. UuringFAST oli prospektiivne, randomiseeritud, avatud, pimendatud tulemusnäitajatega uuring, milles kroonilise hüperurikeemia (seisundid, mille korral uraatide ladestus oli juba tekkinud) ja südame-veresoonkonna riskiteguritega patsientidel (st 60-aastased ja vanemad patsiendid ning vähemalt ühe muu südame-veresoonkonna riskiteguriga patsiendid) võrreldi febuksostaadi südame- veresoonkonna ohutuse profiili allopurinooliga. Uuringusse sobivad patsiendid said enne randomiseerimist ravi allopurinooliga ning arsti kliinilise otsuse, EULAR-i soovituste ja heakskiidetud annustamise kohaselt oli vajaduse korral lubatud annuse kohandamine. Sissejuhatava allopurinooliga ravi faasi lõpus randomiseeriti patsiendid, kelle seerumi kusihappesisaldus oli <0,36mmol/l (<6mg/dl) või kes said allopurinooli maksimaalset talutavat annust või maksimaalset lubatud annust, saama suhtes 1:1 ravi kas febuksostaadi või allopurinooliga. Uuringu FAST esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative) liittulemusnäitaja hulka kuuluva sündmuseni, mis hõlmas järgmist: i) hospitaliseerimine surmaga mittelõppenud südameinfarkti / positiivsete biomarkeritega ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) tõttu; ii) surmaga mittelõppenud ajuinsult; iii) surm südame-veresoonkonna sündmuse tõttu. Esmane analüüs põhines raviaegsel (on- treatment, OT) lähenemisviisil. Kokku randomiseeriti uuringus 6128patsienti, kellest 3063said febuksostaati ja 3065allopurinooli. Esmases OT-analüüsis ei olnud febuksostaat esmase tulemusnäitaja esinemissageduse osas halvem kui allopurinool: seda täheldati 172patsiendil (1,72/100patsiendiaasta kohta) febuksostaadi rühmas võrrelduna 241patsiendiga (2,05/100patsiendiaasta kohta) allopurinooli rühmas; kohandatud riskitiheduste suhe (HR) 0,85 (95% usaldusvahemik: 0,70...1,03), p<0,001. Esmase tulemusnäitaja OT-analüüs patsientide alarühmas, kellel oli anamneesis müokardiinfarkt, ajuinsult või ÄKS, ei näidanud olulist erinevust ravirühmade vahel: 65 (9,5%) vastava sündmusega patsienti febuksostaadi rühmas ja 83 (11,8%) patsienti allopurinooli rühmas; kohandatud HR1,02 (95% usaldusvahemik: 0,74...1,42); p=0,202. Ravi febuksostaadiga ei olnud seotud südame-veresoonkonna suremuse või üldsuremuse suurenemisega, seda nii kõigil patsientidel kui ka patsientide alarühmas, kellel oli uuringu eelselt anamneesis müokardiinfarkt, ajuinsult või ÄKS. Üldkokkuvõttes oli febuksostaadi rühmas vähem surmasid (62surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 108surma kõigil põhjustel) kui allopurinooli rühmas (82surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 174surma kõigil põhjustel). Kusihappesisaldus vähenes febuksostaatraviga rohkem kui allopurinoolraviga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel uuringus osalejatel suurenesid febuksostaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõveraalune pindala (AUC) pärast ühekordseid ja korduvaid annuseid 10mg kuni 120mg annusega proportsionaalselt. Annuste kasutamisel vahemikus 120mg kuni 300mg täheldatakse febuksostaadi puhul AUC suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt. Annuste 10mg kuni 240mg manustamisel iga 24tunni järel märgatavat akumuleerumist ei toimu. Febuksostaadi eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 5…8 tundi. Populatsiooni farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi analüüse viidi läbi 211 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga, kelle raviks kasutati febuksostaati 40…240mg üks kord ööpäevas. Nende analüüsidega hinnatud febuksostaadi farmakokineetilised parameetrid vastavad üldiselt tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmetele, mis näitab, et terved uuringus osalejad esindavad farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel hindamisel podagraga patsientide populatsiooni. Imendumine Febuksostaat imendub kiiresti (t 1,0…1,5 h) ja hästi (vähemalt 84%). Pärast ühekordset või korduvat suukaudset annust 80 ja 120mg üks kord ööpäevas on C vastavalt ligikaudu 2,8…3,2µg/ml ja 5,0…5,3µg/ml. Febuksostaadi tableti absoluutset biosaadavust ei ole uuritud. Pärast korduvaid suukaudseid 80mg annuseid üks kord ööpäevas või ühekordset 120mg annust koos

suure rasvasisaldusega lihaga vähenes vastavalt C 49% ja 38% võrra ja AUC 18% ja 16% võrra. Testimisel ei täheldatud siiski kliiniliselt olulist muutust seerumi kusihappekontsentratsiooni vähenemise protsendis (80mg korduv annus). Seepärast võib febuksostaati manustada toidust sõltumatult. Jaotumine Febuksostaadi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni korral (V /F) on pärast suukaudseid annuseid 10…300mg 29 kuni 75l. Febuksostaat seondub plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 99,2% ulatuses ning on annustega 80 ja 120mg saavutatud kontsentratsioonivahemikus konstantne. Aktiivsed metaboliidid seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 82% kuni 91% ulatuses. Biotransformatsioon

Febuksostaat metaboliseerub ulatuslikult konjugeerimise teel uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UDPGT) ensüümsüsteemi kaudu ja oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaudu. On määratud kindlaks neli farmakoloogiliselt aktiivset hüdroksüülmetaboliiti, millest kolme esineb inimese vereplasmas. In vitrouuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et neid oksüdatiivseid metaboliite moodustavad eelkõige CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 või CYP2C9 ning febuksostaatglükuroniidi moodustavad eelkõige UGT 1A1, 1A8, ja 1A9. Eritumine

Febuksostaat elimineerub nii maksa kui ka neerude kaudu. Pärast 14C-märgistusega febuksostaadi 80mg suukaudsest annusest väljus ligikaudu 49% annusest uriiniga muutumatul kujul febuksostaadina (3%), toimeaine atsüülglükuroniidina (30%), selle teadaolevate oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (13%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (3%). Lisaks uriiniga eritumisele väljus ligikaudu 45% annusest roojaga muutumatul kujul febuksostaadina (12%), toimeaine atsüülglükuroniidina (1%), selle oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (25%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (7%). Neerukahjustus

Pärast 80mg febuksostaadi korduvaid annuseid oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel febuksostaadi C sama kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Febuksostaadi keskmine AUC kokku suurenes normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes (7,5gh/ml) raske neerufunktsiooni häirega rühmas ligikaudu 1,8 korda, tasemeni 13,2g.h/ml. Aktiivsete metaboliitide C ja AUC suurenesid vastavalt kuni 2-ja 4-kordselt. Kerge või mõõduka neerukahjustusega max patsientidel ei ole siiski annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Pärast 80mg febuksostaadi korduvaid annuseid ei muutunud kerge (Childi-Pugh aste A) või mõõduka (Childi-Pugh klass B) maksakahjustusega patsientidel febuksostaadi ja selle metaboliitide C ja AUC oluliselt, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske maksakahjustusega (Childi- Pughklass C) patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Vanus Febuksostaadi ja selle metaboliitide kõveraaluses pindalas ei täheldatud olulisi muutusi pärast febuksostaadi korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele, võrreldes tervete nooremate uuringus osalejatega.

Pärast febuksostaadi korduvaid suukaudseid annuseid suurenesid C ja AUC naistel ja meestel vastavalt 24% ja 12% võrra. Kehakaaluga korrigeeritud C ja AUC olid mõlemal sool siiski

ühesugused. Annuse kohandamine soost lähtuvaltei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel.

Rottide farmakokineetilised modelleerimise ja simulatsiooni andmed viitavad, et samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini kliinilist annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kantserogenees, mutagenees, viljakuse kahjustamine

Isastel rottidel leiti kusepõie kasvajate (üleminekurakkude papilloom ja kartsinoom) statistiliselt olulist sagenemist ainult seoses ksantiini sademega suure annusega rühmas, kus annus oli inimese kokkupuutest ligikaudu 11 korda suurem. Ühtki teist liiki kasvajate sagedus isastel ega emastel hiirtel ega rottidel oluliselt ei suurenenud. Need tulemused leiti tulenevat liikidele omasest puriinide metabolismist ja uriini koostisest ning et need ei ole asjakohased kliiniliselkasutamisel. Standardsed genotoksilisuse analüüsid ei näidanud febuksostaadi bioloogiliselt asjakohast genotoksilist toimet.

Leiti, et febuksostaadi suukaudsed annused kuni 48mg/kg isaste ja emaste rottide viljakust ja paljunemisvõimet ei mõjuta.

Febuksostaadi kahjuliku mõju kohta viljakusele, teratogeense ja loodet kahjustava toime kohta tõendid puuduvad. Suure annuse puhul kaasnes emasloomale avalduva toksilisusega võõrutusindeksi vähenemine ja rottide järglaste arengu vähenemine annustes, mis olid inimese kokkupuutest ligikaudu 4,3 korda suuremad. Teratoloogilistes uuringutes tiinete rottide ja küülikutega, mis ületasid vastavalt ligikaudu 4,3 ja 13 korda inimestel esinenud kokkupuudet, teratogeenseid toimeid ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Tableti kate

Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC/PVC//Alumiinium): 14,28, 56 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

14 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/18/1347/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/18/1347/002 56 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/18/1347/003 84 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/18/1347/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28 märts 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 7 detsember 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Krka 120mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 120mg febuksostaati.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

• laktoos (monohüdraadina): 109mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Pruunikaskollased, kapslikujulised, kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille mõlemal küljel on poolitusjoon. Tableti mõõdud: ligikaudu 19 mm x 8 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise hüperurikeemia ravi seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sealhulgas varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra).

Hüperurikeemia ennetamine ja ravi täiskasvanud patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esineb mõõdukas kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi (TLS) risk.

Febuxostat Krka on näidustatud täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Podagra: Febuxostat Krka soovitatav suukaudne annus on 80mg üks kord ööpäevas toidukordadest sõltumatult. Kui seerumi kusihappesisaldus on 2…4 nädala möödumisel >6mg/dl (357µmol/l), võib kaaluda Febuxostat Krka kasutamist 120mg üks kordööpäevas. Kuna Febuxostat Krka toimib piisavalt kiiresti, võib 2 nädala möödumisel teha uue seerumi kusihappesisalduse analüüsi. Ravi eesmärk on viia seerumi kusihappetase alla 6mg/dl (357µmol/l) ja hoida seda sellel tasemel.

Podagra ägenemise ennetamiseks on soovitatav jätkata ravi vähemalt 6 kuud (vt lõik 4.4).

Tuumori lüüsi sündroom: Febuxostat Krka soovitatav suukaudne annus on 120mg üks kord ööpäevas, sõltumata söögiaegadest. Ravi Febuxostat Krka’ga tuleb alustada enne tsütotoksilist ravija jätkata vähemalt 7 päeva, kuid vastavalt kemoteraapia kestusele võib ravi sõltuvalt kliinilisest otsusest pikendada 9 päevani.

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min) ei ole täielikult hinnatud (vt lõik 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Febuksostaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh klass C) ei ole uuritud.

Podagra:Soovitatav annus kerge maksakahjustusega patsientidele on 80mg. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi kohta on vähe andmeid. Tuumori lüüsi sündroom:III faasi uuringust (FLORENCE) jäeti välja ainult raske maksapuudulikkusega isikud. Põhinedes maksafunktsioonile, ei vajanud kaasatud patsiendid annuse kohandamist.

Lapsed Ravimi ohutust ja efektiivsust ei ole alla 18-aastastel lastel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne Febuxostat Krka’t võetakse suu kaudu ja seda võib võtta koos söögiga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes(vt ka lõik 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südame-veresoonkonna häired

Kroonilise hüperurikeemia ravi Patsientidel, kellel on olemasolev raske kardiovaskulaarne haigus (nt müokardiinfarkt, insult või ebastabiilne stenokardia), leiti ravimi arenduse käigus ja ühes registreerimisjärgses uuringus (CARES) febuksostaati saanud patsientidel allopurinooliga võrdluses suurem arv surmaga lõppenud südame- veresoonkonna sündmusi. Samas näitas febuksostaat järgmises registreerimisjärgses uuringus (FAST) surmaga lõppenud ja surmaga mittelõppenud südame-veresoonkonna sündmuste osas mittehalvemust võrreldes allopurinooliga. Selle patsientide rühma ravimisel tuleb olla ettevaatlik ja neid tuleb regulaarselt jälgida. Täpsemad andmed febuksostaadi südame-veresoonkonna ohutuse kohta on esitatud lõikudes4.8 ja5.1. Hüperurikeemia ennetamine ja ravi TLS-i riskiga patsientidel Keskmise kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi riskiga patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ning keda ravitakse febuksostaadiga, tuleb vastavalt kliinilisele vajadusele jälgida südametegevust.

Allergia/ülitundlikkus ravimi suhtes

Turuletulekujärgselt on teatatud harva tõsistest allergilistest reaktsioonidest, sealhulgas eluohtlikust Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Enamjaolt esinesid need juhud esimese kuu jooksul, mil saadi ravi febuksostaadiga. Mõned, kuid mitte kõik nendest patsientidest teatasid neerukahjustusest ja/või

eelnevast ülitundlikkusest allopurinoolile. Mõnel juhul olid rasked ülitundlikkuse reaktsioonid, sh ravimist tingitud eosinofiilia ja süsteemsed sümptomid (DRESS sündroom) seotud palaviku, vere, neerude või maksa haaratusega. Patsiente tuleb teavitada allergiliste ülitundlikkuse reaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Ravi febuksostaadiga tuleb kohe lõpetada kui tekivad tõsised ülitundlikkuse reaktsioonid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, kuna varasemat ravimi lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud allergiline reaktsioon sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom ja äge anafülaktiline reaktsioon/šokk ei tohi, febuksostaati sellel patsiendile enam kunagi anda.

Ägedad podagrahood (podagra ägenemine)

Esmakordset ravi febuksostaadiga võib alustada alles pärast ägeda podagrahoo täielikku möödumist. Ravi algul võib esineda podagra ägenemist, kuna muutused seerumi kusihappetasemes mobiliseerivad kudedes ladestunud uraati (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ravi alustamisel febuksostaadiga on soovitatav kasutada vähemalt 6 kuu jooksul ägenemise ennetamiseks mittesteroidset põletikuvastast ravimit või kolhitsiini (vt lõik 4.2). Kui podagra ägeneb ravi ajal febuksostaadiga, ei tohi ravi katkestada. Patsiendil tuleb samal ajal podagra ägenemist individuaalselt ravida. Pidev ravi febuksostaadiga vähendab podagrahoogude sagedust ja intensiivsust.

Ksantiini ladestumine

Patsientidel, kellel on uraadi moodustumise määr tunduvalt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse Leschi- Nyhani sündroomi ja selle ravi korral), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis tõusta harvadel juhtudel nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma. Seda ei ole febuksostaadiga täheldatud III faasi uuringutes tuumori lüüsi sündroomi korral. Kuna kogemus febuksostaadiga puudub, ei ole selle kasutamine Leschi-Nyhani sündroomiga patsientidel soovitatav. Merkaptopuriin/asatiopriin

Febuksostaati ei soovitata kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal merkaptopuriini/asatiopriiniga, kuna febuksostaat inhibeerib ksantiinoksüdaasi, mistõttu võib merkaptopuriini/asatiopriini plasmakontsentratsioon suureneda ja põhjustada rasket toksilisust. Kui seda kombinatsiooni ei saa vältida, on soovitatav vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annustkuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.5 ja 5.3).

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning vastavalt ravivastuse hinnangule ja toksiliste toimete ilmnemisele merkaptopuriini/asatiopriini annust kohandada. Siiratud elunditega patsiendid

Kuna siiratud elunditega patsientidel kasutamise kogemus puudub, ei soovitata febuksostaati neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.1).

Teofülliin

80 mg febuksostaadi ja üksikannusena 400mg teofülliini samaaegne manustamine tervetele inimestele ei näidanud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid (vt lõik 4.5). Febuksostaati annuses 80 mg võib kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal teofülliiniga, ilma, et see suurendaks teofülliini plasmataset. Febuksostaadi annuse 120 mg kohta andmed puuduvad.

Maksahäired

Kombineeritud 3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni häireid. Enne ravi alustamist febuksostaadiga ja edaspidi perioodiliselt, lähtudes kliinilisest otsusest, on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüse (vt lõik 5.1). Kilpnäärmehäired

Pikaajalistes avatud jätku-uuringutes pikaajalist ravi febuksostaadiga saavatel patsientidel (5,5 %) täheldati TSH-väärtuste tõusu (>5,5µIU/ml). Febuksostaadi kasutamisel patsientidel, kellel on kilpnäärme funktsioonis muutusi, peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Abiained

Febuksostaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta. See ravimsisaldab ühe tableti kohta vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi, mistähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Merkaptopuriin/asatiopriin

Febuksostaadi ksantiinoksüdaasi (XO) inhibeerimisele avalduva toimemehhanismi tõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Febuksostaadi XO inhibeeriv toime võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni ja müelotoksilisust. Samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust 20%-ni või väiksema osani eelnevalt määratud annusest (vt lõigud4.4 ja 5.3). Annuse kohandamine baseerub rottidel läbiviidud prekliinilise uuringu andmete modelleerimise ja simulatsiooni analüüsil ning seda kinnitasid ravimi koostoimeuuringu tulemused tervetel vabatahtlikel, kes said ainult 100mg asatiopriini ja vähendatud annuses asatiopriini (25mg) kombinatsioonis febuksostaadiga (40mg või 120mg). Febuksostaadi ja muu tsütotoksilise keemiaravi koostoimet ei ole uuritud. Tuumori lüüsi sündroomi III faasi uuringus manustati 120 mg febuksostaati ööpäevas patsientidele, kellel kasutati erinevaid kemoteraapia raviskeeme, sealhulgas monokloonseid antikehi. Samas ei uuritud selles uuringus ravim- ravim ja ravim-haigus interaktsioone. Seetõttu ei saa välistada võimalikke koostoimeid teiste samaaegselt manustatavate tsütotoksiliste ravimitega.

Rosiglitasoon/CYP2C8

In vitrouuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus tervetele inimestele manustati samaaegselt 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas koos ühekordse 4 mg suukaudse rosiglitasooniga, puudus toime rosiglitasooni farmakokineetikale ja selle metaboliidile N- desmetüülrosiglitasoonile, mis viitab sellele, et febuksostaat ei ole CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seega, febuksostaadi ja rosiglitasooni või muu CYP2C8 substraadi samaaegne manustamine ei nõua tõenäoliselt nende ravimite annuse kohandamist. Teofülliin

Febuksostaadiga on läbiviidud koostoime uuring tervetel inimestel, et hinnata, kas XO inhibeerimine võib põhjustada tsirkuleeriva teofülliinitaseme tõusu nagu on näidatud teiste XO inhibiitorite kasutamisel. Uuringu tulemused näitasid, et 80 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas koosmanustamisel 400 mg teofülliini üksikannusega puudub toime teofülliini farmakokineetikale või ohutusele. Seega üks kord ööpäevas 80 mg febuksostaadi ja teofülliini samaaegne kasutamine ei vaja erilist ettevaatust. Andmed 120 mg febuksostaadi kohta puuduvad.

Naprokseen ja teised glükuronidatsiooni inhibiitorid

Febuksostaadi metabolism sõltub uridiini glükoronosüültransferaasi (UGT) ensüümidest.

Glükuronidatsiooni inhibeerivad ravimid, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja probenetsiid, võivad teoreetiliselt mõjutada febuksostaadi eliminatsiooni. Tervetel uuringus osalejatel kaasnes febuksostaadi ja naprokseeni 250mg kaks korda ööpäevas samaaegse kasutamisega kokkupuute suurenemine febuksostaadiga (C 28%, AUC 41% ja t 26%). Kliinilistes uuringutes ei seostatud naprokseeni ega teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite/Cox-2 inhibiitorite kasutamist kõrvalnähtude kliiniliselt olulise sagenemisega. Febuksostaati võib manustada koos naprokseeniga, ilma et febuksostaadi või naprokseeni annust oleks vaja kohandada. Glükuronidatsiooni indutseerivad ained

Tugevad UGT-ensüümide indutseerijad võivad põhjustada febuksostaadi metabolismi suurenemist ja efektiivsusevähenemist. Seepärast on soovitatav jälgida 1…2 nädala jooksul pärast ravi alustamist tugeva glükuronidatsiooni indutseeriva ainega seerumi kusihappetaset. Samas võib ravi katkestamine indutseeriva ainega suurendada febuksostaadi tasemeid vereplasmas. Kolhitsiin/indometatsiin/hüdroklorotiasiid/varfariin

Febuksostaati võib manustada koos kolhitsiini või indometatsiiniga, ilma et febuksostaadi või samaaegselt manustatava toimeaine annust oleks vaja kohandada.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel varfariiniga. Febuksostaadi (80mg või 120mg kord ööpäevas) ja varfariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju varfariini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Samuti ei mõjutanud samaaegne febuksostaadi kasutamine INR ja VII hüübimisfaktori aktiivsust. Desipramiin/CYP2D6-substraadid.

Febuksostaat osutus nõrgaks CYP2D6 inhibiitoriks in vitro. Uuringus tervete uuringus osalejatega suurenes 120mg Febuxostat Krka üks kord ööpäevas manustamise tulemusena desipramiini kui CYP2D6 substraadi kõveraalune pindala keskmiselt 22% võrra, mis näitab febuksostaadi potentsiaalselt nõrka inhibeerivat toimet CYP2D6-ensüümile in vivo. Seega ei ole eelduste kohaselt vaja febuksostaadi manustamisel koos teiste CYP2D6 substraatidega nende ühendite annuseid kohandada.

Antatsiidid

On tõestatud, et magneesiumvesinikkloriidi ja aluminiiumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi samaaegne kasutamine aeglustab febuksostaadi imendumist (ligikaudu 1 tunni võrra) ja põhjustab C vähenemist 32% võrra, kuid kõveraaluses pindalas olulist muutust ei täheldatud. Seepärast võib febuksostaati manustada antatsiidide kasutamisest sõltumatult.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Väga piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita febuksostaadi kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengulevõi sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Febuksostaati ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas febuksostaat eritub inimese rinnapiima.Loomkatsetes on see toimeaine eritunud

rinnapiima ja kahjustanud imetavate poegade arengut.Ohtu imikule ei saa välistada.Imetamise ajal ei tohi febuksostaati kasutada. Fertiilsus

Loomadel läbiviidud reproduktsiooni uuringutes, annuses 48mg/kg/ööpäevas, annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Febuxostat Krka toime inimese viljakusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Febuksostaadi kasutamisel on esinenud unisust, pearinglust, paresteesiat ja ähmast nägemist. Patsiendid peavad olema auto juhtimisel, masinate kasutamiselvõi ohtlikes tegevustes osalemisel ettevaatlikud, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et Febuxostat Krka nende sooritusvõimet ei kahjusta.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist

Podagraga patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes (4072 patsienti ravitud annuses vähemalt 10 mg…300mg), registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes (uuring FAST: 3001uuritavat said vähemalt ühe 80mg kuni 120mg annuse)ja turuletulekujärgsetes uuringutes podagrahood, maksafunktsiooni kõrvalekalded, diarröa, iiveldus, peavalu, pearinglus, düspnoe, lööve,kihelus, liigesevalu, lihasevalu, jäsemevalu,turse ja väsimus. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega. Turuletulekujärgselt on teatatud ka harvadest tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest febuksostaadile, millest mõni on seotud süsteemsete sümptomitega ja harvadest südame äkksurma juhtudest.

Kõrvaltoimed on toodud alltoodud tabelis Allpool on loetletud kõrvaltoimed, mida esines febuksostaadiga ravitud patsientidel järgmiste esinemissagedustega: sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (1/10000 kuni <1/1000). Esinemissagedused põhinevad podagraga patsientide uuringutel ja turuletulekujärgsel kogemusel.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed kombineeritud 3. faasi pikaajalistes jätku-uuringutes, registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes ja turuletulekujärgsed andmed podagraga patsientidel. Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Immuunsüsteemi häired Harv Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt Silma kahjustused Aeg-ajalt Ainevahetus-ja toitumishäired Sage*** Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Südame häired Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hingamisteede häired Sage Seedetrakti häired Sage Maksa ja sapiteede häired Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage

Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage kahjustused Liigesevalu, lihasevalu, jäsemevalu# Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt rinnanäärme häired Erektsioonihäired Üldised häired ja Sage manustamiskoha reaktsioonid Ödeem, väsimus Uuringud Aeg-ajalt Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt protseduuri tüsistused Põrutus# * Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed ** Ravist tingitud mitte-nakkuslikku diarröad ja kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides kombineeritud 3. faasi uuringustes, esineb sagedamini patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kolhitsiini *** vt lõik 5.1 podagrahoogude juhud erinevates 3. faasi randomiseeritud kontrollitud uuringutes. #Kõrvaltoimed, millest teatati registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Turuletulekujärgselt on teatatud harvadest tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest febuksostaadile, teiste hulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi iseloomustab progressiivne nahalööve koos villide ja limaskesta haavanditega ning silma ärritusega. Ülitundlikkusreaktsioone febuksostaadile võib seostada järgmiste sümptomitega: nahareaktsioonid, mida iseloomustab infiltreerunud makulopapuloosne eruptsioon, generaliseerunud või eksfoliatiivne

lööve, samuti naha haavandid, näo turse, palavik, hematoloogilised kõrvalekalded nagu trombotsütopeenia ja eosinofiilia ning ühe või mitme organi kaasatus (maks või neerud sh tubulaarne interstitsiaalne nefriit) (vt lõik 4.4). Podagrahood tekkisid tavaliselt peatselt peale ravi alustamist ja esimeste ravikuude jooksul. Seejärgi podagrahoogude sagedus vastavalt aja möödumisele vähenes. Soovitatav on podagrahoogude profülaktika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tuumori lüüsi sündroom

Ohutusprofiili kokkuvõte

Randomiseeritud topeltpimedas III faasi uuringus FLORENCE (FLO-01), milles võrreldi febuksostaati allopurinooliga (346 patsienti, kes said kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esines keskmine kuni kõrge risk TLS-i tekkeks), esines kõrvaltoimeid ainult 22 patsiendil (6,4%), täpsemalt 11 patsiendil (6,4%) mõlemas ravirühmas. Suurem enamus kõrvaltoimetest olid kas kerge või mõõduka raskusastmega. Üldiselt ei toonud FLORENCE uuring lisaks eelnevale kogemusele febuksostaadiga podagra ravis välja ühtegi täpsemat ohutusprobleemi, välja arvatud järgmised kolm kõrvaltoimet (loetletud ülalpool tabelis 1). Südame häired: Aeg-ajalt: Hisi kimbu vasaku sääre blokaad, siinustahhükardia

Vaskulaarsed häired: Aeg-ajalt: hemorraagia

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendile anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased preparaadid, kusihappe moodustusmist inhibeerivad preparaadid, ATC-kood:M04AA03. Toimemehhanism

Kusihape on inimorganismis puriinide metabolismi lõppsaadus ning tekib kaskaadis hüpoksantiin → ksantiin → kusihape. Mõlemat sammu eelmainitud muundumisprotsessides katalüüsib ksantiinoksüdaas (XO). Febuksostaat on 2-arüültiasooli derivaat, mille ravitoime saavutatakse seerumi kusihappetaseme alandamise teel XO selektiivse inhibeerimise kaudu. Febuksostaat on tugev selektiivne XO inhibiitor (NP-SIXO), mis ei ole puriin ning mis in vitroinhibeerib Ki-väärtust vähem kui ühe nanomooli võrra. On tõestatud, et febuksostaat inhibeerib tugevalt nii XO oksüdeeritud kui ka redutseeritud vormi. Raviks kasutatavatel kontsentratsioonidel ei inhibeeri febuksostaat teisi puriinide või pürimidiini metabolismis osalevaid ensüüme, nimelt guaniindeaminaasi, hüpoksantiinguaniin- fosforibosüültransferaasi, orotaatfosforibosüültransferaasi, orotidiinmonofosfaat-dekarboksülaasi ega puriin-nukleosiid-fosforülaasi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Podagra

Febuksostaadi efektiivsust tõestati kolmes 3. faasi olulises uuringus (kaks olulist uuringut APEX ja FACT) ja lisaks allkirjeldatud CONFIRMS), mis viidi läbi 4101 hüperurikeemia ja podagraga patsientidega. Igas 3. Faasi olulises uuringus alandas ja säilitas febuksostaat seerumi kusihappetasemeid paremini kui allopurinool. APEX ja FACT uuringutes oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel olid seerumi kusihappetasemed 3 viimasel kuul <6,0mg/dl (357µmol/l). 3. faasi lisauuringus CONFIRMS, mille tulemused said teatavaks pärast febuksostaadi müügiloa väljastamist, oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel seerumi kusihappe tasemed olid viimasel visiidil <6,0mg/dl. Siiratud elundiga patsiente neis uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.2).

Uuring APEX: Allopurinooli ja platseebokontrolliga febuksostaadi uuring (APEX) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 28-nädalane uuring. Randomiseeriti tuhat seitsekümmend kaks (1072) patsienti: platseebo (n=134), febuksostaati 80mg üks kordööpäevas (n=267), febuksostaati 120mg üks kord ööpäevas (n=269), febuksostaati 240mg üks kord ööpäevas (n=134) või allopurinool (300mg üks kord ööpäevas [n=258] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinisisaldus ravi algul oli 1,5mg/dl, või 100mg üks kord ööpäevas [n=10] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinisisaldus ravi algul oli >1,5mg/dl ja 2,0mg/dl). Ohutuse hindamiseks kasutati annust 240mg febuksostaati (2 korda suurem soovitatud maksimaalsest annusest). Uuring APEX näitas nii febuksostaati 80mg üks kord ööpäevas kui ka febuksostaati 120mg üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapäraseid allopurinooli annuseid 300mg (n=258) /100mg (n=10) kasutanud ravirühmaga, seerumi kusihappesisalduse (sUA) vähendamisel alla 6mg/dl (357µmol/l) (vt tabelit 2 ja joonist 1).

Uuring FACT: Allopurinooli kontrolliga febuksostaadi uuring (FACT) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 52-nädalane uuring. Randomiseeriti 760 patsienti: febuksostaati 80mg üks kord ööpäevas (n=256), febuksostaati 120mg üks kord ööpäevas (n=251) või allopurinooli 300mg üks kord ööpäevas (n=253). Uuring FACT näitas nii febuksostaati 80mg üks kord ööpäevas kui ka febuksostaati 120mg üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapärast allopurinooli annust 300mg kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6mg/dl (357µmol/l).

Kokkuvõte tulemustest efektiivsuse esmase tulemusnäitaja põhjal on esitatud tabelis 2:

Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli <6,0mg/dl (357µmol/l) Uuring Febuksostaat Febuksostaat 100mg üks kord APEX 48%* 65%*, # 22% (28 nädalat) (n=262) (n=269) (n=268) FACT 53%* 62%* 21% (52 nädalat) (n=255) (n=250) (n=251) Koond- 51%* 63%*, # 22% tulemused (n=517) (n=519) (n=519) 1 koondtulemused uuringus osalejatega, kes kasutasid kas 100mg üks kord ööpäevas (n=10: patsiendid, kelle seerumi kreatiniinitase oli >1,5 ja 2,0mg/dl) või 300mg üks kord ööpäevas (n=509). * p <0,001vs. allopurinool, #p <0,001vs. 80mg

Febuksostaat alandas seerumi kusihappetaset kiiresti ja püsivalt. 2. nädala visiidiks täheldati seerumi kusihappetaseme alanemist tasemeni <6,0mg/dl (357µmol/l), mis püsis kogu ravi jooksul. Joonisel 1 on näidatud kahe 3. faasi olulise uuringu iga ravirühma keskmised seerumi kusihappetasemed aja jooksul. Joonis 1. Keskmised seerumi kusihappetasemed kombineeritud olulistes 3. faasi uuringutes

Märkus:509 patsienti kasutasid allopurinooli 300mg üks kord ööpäevas; 10 patsienti, kelle seerumi kreatiniinisisaldus oli >1,5 ja ≤2,0mg/dl, kasutasid annust 100mg üks kord ööpäevas (uuringus APEX 10 patsienti 268-st). Annust 240mg febuksostaati kasutati febuksostaadi ohutuse hindamiseks soovituslikust annusest kaks korda kõrgema annusena.

Uuring CONFIRMS:uuring CONFIRMS on 3. faasi randomiseeritud, kontrolliga, 26-nädalat kestnud uuring, mille eesmärgiks oli hinnata 40mg ja 80mg febuksostaadi ohutust ja efektiivsust podagra ja hüperurikeemia patsientidel võrreldes 300mg või 200mg allopurinooliga. Randomiseeriti 2269 patsienti: febuksostaati 40mg (üks kord ööpäevas) (n=757), febuksostaati 80mg (üks kord ööpäevas) (n=756) või allopurinooli 300/200mg (üks kord ööpäevas) (n=756). Vähemalt 65%-l patsientidest oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30-89ml/min). 26-nädala jooksul tehti kohustuslik profülaktika podagrahoogude vastu. Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli viimasel visiidil <6,0mg/dl (357µmol/l) oli 45% 40mg febuksostaadi, 67% 80mg febuksostaadi ja 42% allopurinooli 300/200mg puhul. Neerukahjustusega patsientide alarühma esmane tulemusnäitaja Uuringus APEX hinnati ravimi efektiivsust 40 neerukahjustusega patsiendil (st ravi algul seerumi kreatiniinisisaldus >1,5mg/dl ja ≤2,0mg/dl). Neerukahjustusega uuringus osalejatel, kes randomiseeriti allopurinooli rühma, kasutati maksimaalse annusena 100mg üks kord ööpäevas. Febuksostaadiga saavutati esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja 44% (80mg üks kord ööpäevas), 45% (120mg üks kord ööpäevas) ja 60% (240mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 0%-ga allopurinooli 100mg ööpäevas ja platseebot kasutanud rühmadega. Tervetel uuringus osalejatel seerumi kusihappekontsentratsiooni alanemise protsentides kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud olenemata nende neerufunktsioonist (normaalse neerufunktsiooniga rühmas 58% ja raske neerude funktsioonihäirega rühmas 55%).

Neerukahjustusega podagra patsientide prospektiivne analüüs CONFIRMS uuringus näitas, et febuksostaat oli oluliselt efektiivsem seerumi kusihappetaseme langetamisel <6mg/dl tasemele võrreldes allopurinooli 300mg/200mg puhul patsientidel, kel oli podagra koos kaasuva kerge kuni

mõõduka neerukahjustusega (65% uuritud patsientidest). Esmane tulemusnäitaja patsientide alarühmas, kellel sUA ≥10mg/dl Ligikaudu 40%-l patsientidest (APEX ja FACT kokku) oli ravi algul sUA ≥10mg/dl. Febuksostaadiga saavutati selles alarühmas esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA <6mg/dl kolmel viimasel visiidil) 41% (80mg üks kord ööpäevas), 48% (120mg üks kord ööpäevas) ja 66% (240mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 9%-ga allopurinooli 300mg/100mg üks kord ööpäevas kasutanud rühmas ja 0% platseebot kasutanud rühmas.

Patsientide osakaal CONFIRMS uuringus, kes saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA <6mg/dl viimasel visiidil) kelle kusihappetase ravi alguses oli ≥10mg/dl ja keda raviti febuksostaat 40mg üks kord ööpäevasoli 27% (66/249), febuksostaat 80mg üks kord ööpäevas oli 49% (125/254) ja allopurinooli 300mg/200mg üks kord ööpäevas oli 31% (72/230).

Kliinilised tulemused: podagrahoo ravi vajanud patsientide osakaal APEX uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes febuksostaadi 80mg-ga (28%), allopurinool 300mg (23%) ja platseebo korral (20%). Profülaktika kestel hoog tugevnes ja seejärel hakkas ajajooksul järk-järgult vähenema. 46% ja 55% vahel uuritutel, kes said ravi podagrahoo vastu 8. nädal ja 28.nädal. Uuringu 4 viimase nädala jooksul (nädalad 24…28) oli podagrahooge 15% (febuksostaat 80, 120mg), 14% (allopurinool 300mg) ja 20% (platseebo) puhul. FACT uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi prodagrahoo vastu, võrreldes nii febuksostaadi 80mg-ga (22%) kui allopurinooli 300mg ravigrupis (21%). Pärast 8-nädalast raviperioodi hood tugevnesid, misjärel ajajooksul järg-järgult vähenesid (64% and 70% uuritutest, kes said ravi podagrahoo vastu nädalad 8- 52). Uuringu 4 viimase nädala jooksul (nädalad 49…52) täheldati podagrahooge 6…8% (febuksostaat 80mg ja 120mg) ja 11% (allopurinool 300mg) puhul. Podagrahoo ravi vajavate uuringus osalejate osakaal (uuringud APEX ja FACT) oli arvuliselt väiksem rühmades, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase <6,0mg/dl, <5,0mg/dl või <4,0mg/dl, võrreldes rühmaga, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase ≥6,0mg/dl ravi viimasel 32 nädalal (20…24. nädal kuni 49…52. nädal).

CONFIRMS uuringu puhul oli patsientide osakaal, kes vajas ravi podagrahoo korral (esimene päev kuni 6. kuu) 31% ja 25% vastavalt febuksostaat 80mg ja allopurinooli grupis. Febuksostaat 80mg ja 40mg grupis ei täheldatud patsientide osakaalus, kes vajasid ravi podagrahoo vastu, erinevust.

Pikaajalised, avatud jätku-uuringud. EXCEL uuring (C02-021): Excel uuring oli kolmeaastase kestusega 3. faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud, allopurinooli kontrolliga, ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud pöördelise 3. faasi uuringu (APEX või FACT). Uuringusse kaasati kokku 1086 patsienti: Febuksostaati 80mg (üks kord ööpäevas) (n=649), febuksostaati 120mg (üks kord ööpäevas) (n=292) ja allopurinooli 300/100mg (üks kord ööpäevas) (n=145). Ligikaudu 69% patsientidest ei vajanud ravi muutmist, et saavutada lõplik stabiilne ravi. Patsiendid, kel oli kolm järjestikust sUA taseme väärtust >6,0mg/ml eemaldati. Seerumi kusihappetase aja jooksul säilis (s.t. 91% ja 93% patsientidest esialgse raviga vastavalt febuksostaat 80mg ja 120mg-ga, sUA <6mg/dl, 36.-ndal kuul). Kolme aasta andmed näitasid, podagrahoogude sageduse vähenemist, kuna vähem kui 4% patsientidest vajas 16…24. kuul ja 30…36 kuul podagrahoo ravi (st rohkem kui 96% patsientidest podagrahoo ravi ei vajanud). 46% ja 38% patsientidest, kes said stabiilset ravi vastavalt febuksostaat 80 või 120mg-ga (üks kord ööpäevas) ravi algusest kuni viimase visiidini, kadus algselt kombatav podagrasõlm täielikult.

FOCUS uuring (TMX-01-005) oli viieaastase kestusega 2. faasi avatud mitmekeskuseline ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud 4-nädalase topeltpimeda febuksostaadi annustamise

uuringu TMX-00-004. Uuringusse kaasati 116 patsienti, kes said esialgu febuksostaat 80mg (üks kord ööpäevas), 62% polnud annust vaja kohandada, et säilitada sUA <6mg/dl ja 38% vajasid annuse kohandamist, et saavutada lõplik stabiilne annus.

Igafebuksostaadi annuse korral oli patsientide osakaal, kellel viimasel visiidil seerumi kusihappe tase <6,0mg/dl (357µmol/l), üle 80% (81…100%).

3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni testide kõrvalekaldeid. Need esinemissagedused sarnanesid allopurinooli kasutamisel esinenud sagedustega (4,2%) (vt lõik 4.4). Pikaajalise ravi ajal febuksostaadiga (5,5%) ja allopurinooli kasutanud patsientidel (5,8%) pikaajalistes avatudjätku-uuringutes täheldati TSH- väärtuste tõusu (>5,5µRÜ/ml) (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgsed pikaajalised uuringud CARES uuring oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime samaväärsusuuring, mis võrdles kardiovaskulaarseid tagajärgi febuksostaat vsallopurinool kasutanud podagra patsientidel, kellel olid anamneesis rasked kardiovaskulaarsed haigused, sealhulgas: müokardiinfarkt, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu, koronaaride või aju revaskularisatsiooni protseduur, insult, hospitaliseerimine transitoorse isheemilise ataki tõttu, perifeerne vaskulaarne haigus või diabeet koos tõendusega mikrovaskulaarse või makrovaskulaarse haiguse kohta. Et saavutada väiksem sUA kui 6mg/dL, tiitriti febuksostaadi annust 40mg kuni 80mg (sõltumata neerufunktsioonist) ja allopurinooli annust 100mg kaupa 300mg-st kuni 600mg-ni normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerukahjustusega patsientidel ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel alates 200mg kuni 400mg. Esmane tulemusnäitaja CARES uuringus oli aeg esimeste tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude (MACE) esinemiseni, mille hulka kuulusid mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult, kardiovaskulaarsed surmajuhud ja ebastabiilne stenokardia koos erakorralise koronaararterite revaskularisatsiooniga. Tulemusnäitajad (esmane ja teisene) analüüsiti ravikavatsuse analüüsi (ITT) alusel, mis hõlmas kõiki isikuid, kes olid randomiseeritud ja said vähemalt ühe annuse kahepoolse pimemenetlusega uuringuravimit. 56,6% patsientidest katkestasid ravi enneaegselt ja 45% ei läbinud kõiki uuringu visiite. Kokku jälgiti 6190 patsienti, jälgimise mediaan 32 kuud ja manustamise kestuse mediaan oli febuksostaadi rühmas 728 päeva (n=3098) ja allopurinooli rühmas 719 päeva (n=3092). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude esmase tulemusnäitaja määr oli febuksostaadi ja allopurinooli ravirühmades samaväärne (vastavalt 10,8% vs10,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,03; kahepoolne korratud 95% usaldusvahemik [CI] 0,89…1,21). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude individuaalsete komponentide analüüsis oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude määr febuksostaadi puhul kõrgem võrreldes allopurinooliga (4,3% vs3,2% patsientidest; riskimäär [HR] 1,34; 95% usaldusvahemik [CI] 1,03…1,73). Teiste tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude määrad olid febuksostaadi ja allopurinooli rühmades sarnased, s.o mittefataalne müokardiinfarkt (3,6% vs3,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,93; 95% usaldusvahemik [CI] 0,72…1,21), mittefataalne insult (2,3% vs2,3% patsientidest; riskimäär [HR] 1,01; 95% usaldusvahemik [CI] 0,73…1,41) ja erakorraline revaskularisatsioon ebastabiilse stenokardia tõttu (1,6% vs1,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,86; 95% usaldusvahemik [CI] 0,59…1,26). Kõigil põhjustel suremuse määr oli febuksostaadi puhul samuti kõrgem võrreldes allopurinooliga (7,8% vs 6,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,22; 95% usaldusvahemik [CI] 1,01…1,47), mille peamiseks põhjuseks oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude suurem määr selles rühmas (vt lõik 4.4). Südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi vajanud patsientide, haiglasse võetud isheemiaga mitteseotud arütmiate, veenitromboosi juhtude ja transitoorse isheemilise ataki tõttu hospitaliseeritute määr oli febuksostaadi ja allopurinooli puhul võrreldav. Uuring FAST oli prospektiivne, randomiseeritud, avatud, pimendatud tulemusnäitajatega uuring, milles kroonilise hüperurikeemia (seisundid, mille korral uraatide ladestus oli juba tekkinud) ja

südame-veresoonkonna riskiteguritega patsientidel (st 60-aastased ja vanemad patsiendid ning vähemalt ühe muu südame-veresoonkonna riskiteguriga patsiendid) võrreldi febuksostaadi südame- veresoonkonna ohutuse profiili allopurinooliga. Uuringusse sobivad patsiendid said enne randomiseerimist ravi allopurinooliga ning arsti kliinilise otsuse, EULAR-i soovituste ja heakskiidetud annustamise kohaselt oli vajaduse korral lubatud annuse kohandamine. Sissejuhatava allopurinooliga ravi faasi lõpus randomiseeriti patsiendid, kelle seerumi kusihappesisaldus oli <0,36mmol/l (<6mg/dl) või kes said allopurinooli maksimaalset talutavat annust või maksimaalset lubatud annust, saama suhtes 1:1 ravi kas febuksostaadi või allopurinooliga. Uuringu FAST esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative) liittulemusnäitaja hulka kuuluva sündmuseni, mis hõlmas järgmist: i) hospitaliseerimine surmaga mittelõppenud südameinfarkti / positiivsete biomarkeritega ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) tõttu; ii) surmaga mittelõppenud ajuinsult; iii) surm südame-veresoonkonna sündmuse tõttu. Esmane analüüs põhines raviaegsel (on- treatment, OT) lähenemisviisil. Kokku randomiseeriti uuringus 6128patsienti, kellest 3063said febuksostaati ja 3065allopurinooli. Esmases OT-analüüsis ei olnud febuksostaat esmase tulemusnäitaja esinemissageduse osas halvem kui allopurinool: sedatäheldati 172patsiendil (1,72/100patsiendiaasta kohta) febuksostaadi rühmas võrrelduna 241patsiendiga (2,05/100patsiendiaasta kohta) allopurinooli rühmas; kohandatud riskitiheduste suhe (HR) 0,85 (95% usaldusvahemik: 0,70...1,03), p<0,001. Esmase tulemusnäitaja OT-analüüs patsientide alarühmas, kellel oli anamneesis müokardiinfarkt, ajuinsult või ÄKS, ei näidanud olulist erinevust ravirühmade vahel: 65 (9,5%) vastava sündmusega patsienti febuksostaadi rühmas ja 83 (11,8%) patsienti allopurinooli rühmas; kohandatud HR1,02 (95% usaldusvahemik: 0,74...1,42); p=0,202. Ravi febuksostaadiga ei olnud seotud südame-veresoonkonna suremuse või üldsuremuse suurenemisega, seda nii kõigil patsientidel kui ka patsientide alarühmas, kellel oli uuringu eelselt anamneesis müokardiinfarkt, ajuinsult või ÄKS. Üldkokkuvõttes oli febuksostaadi rühmas vähem surmasid (62surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 108surma kõigil põhjustel) kui allopurinooli rühmas (82surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 174surma kõigilpõhjustel). Kusihappesisaldus vähenes febuksostaatraviga rohkem kui allopurinoolraviga. Tuumori lüüsi sündroom Febuksostaadi efektiivsust ja ohutust tuumori lüüsi sündroomi ennetamises ja ravis hinnati uuringus FLORENCE (FLO-01). Febuksostaat näitas paremat ja kiiremat toimet uraatide sisalduse vähendamises võrreldes allopurinooliga. FLORENCE oli randomiseeritud (1:1) topeltpime III faasi uuring, milles võrreldi 120 mg üks kord ööpäevas febuksostaadi manustamist 200...600 mg allopurinooliga ööpäevas [keskmine allopurinooli annus (± standardhälve): 349,7 ± 112.90 mg]manustamisega seerumi kusihappesisalduse kontrollimise seisukohast. Sobivad patsiendid pidid olema kandidaadid allopurinooliga raviks või mitte ravitud rasburikaasiga. Esmasteks tulemusnäitajateks olid algtasemest kuni 8. päevani seerumi kusihappesisalduse kõveraalune pindala (AUC sUA ) ja muutus seerumi kreatiniinisisalduses (sC). Uuringusse kaasati 346 hematoloogilise pahaloomulise kasvajaga patsienti, kes said kemoteraapiat ja kellel esines keskmine või kõrge risk tuumori lüüsi sündroomi tekkeks. Keskmine AUC sUA (mg x h/dl) oli febuksostaadirühmas oluliselt väiksem (514,0 ±225,71 vs.708,0 ±234,42; vähim ruutkeskmiste erinevus: -196,794, [95% usaldusvahemik: -238,600; -154,988] p<0,0001). Lisaks oli febuksostaadirühmas alates 24. tunnist ravi alustamisest ja igas ülejäänud ajapunktis oluliselt madalam keskmine seerumi kusihappesisaldus. Olulist erinevust febuksostaadija allopurinooli rühmade vahel ei esinenud keskmises seerumi kreatiniini sisalduse muutuses (%) (vastavalt 0,83 ±26,98 febuksostaadirühmas ja 4,92 ±16,70 allopurinooli rühmas, vähim ruutkeskmiste erinevus: 4,0970, [95% usaldusvahemik: -0,6467; 8,8406] p=0,0903). Seoses teiseste tulemusnäitajatega ei leitud erinevust laboratoorses TLS-is (8,1% febuksostaadirühmas ja 9,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,875 [95% usaldusvahemik: 0,4408; 1,7369], p=0,8488) ega kliinilises TLS-is (1,7% febuksostaadirühmas ja 1,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,994 [95%usaldusvahemik: 0,9691; 1,0199], p=1,0000). Üldine raviga seotud nähtude ja sümptomite ning kõrvaltoimete esinemissagedus oli febuksostaadi rühmas vastavalt 67,6% ja 6,4% ning allopurinooli rühmas 64,7% ja 6,4%. FLORENCE uuringus näitas febuksostaat võrreldes allopurinooliga paremat kontrolli seerumi kusihappesisalduse üle patsientidel, kes olid kavandatud saama seda ravimit. Febuksostaadi ja rasburikaasi võrdlevaid andmeid ei ole saada.

Febuksostaadi efektiivsust ja ohutust ägeda raske TLS-iga patsientidel (st patsientidel, kellel teised kusihappesisaldust vähendavad ravimid ei toimi) ei ole kindlaks tehtud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel uuringus osalejatel suurenesid febuksostaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõveraalune pindala (AUC) pärast ühekordseid ja korduvaid annuseid 10mg kuni 120mg annusega proportsionaalselt. Annuste kasutamisel vahemikus 120mg kuni 300mg täheldatakse febuksostaadi puhul AUC suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt. Annuste 10mg kuni 240mg manustamisel iga 24tunni järel märgatavat akumuleerumist ei toimu. Febuksostaadi eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg t on ligikaudu 5…8 tundi. Populatsiooni farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi analüüse viidi läbi 211 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga, kelle raviks kasutati febuksostaati 40…240mg üks kord ööpäevas. Nende analüüsidega hinnatud febuksostaadi farmakokineetilised parameetrid vastavad üldiselt tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmetele, mis näitab, et terved uuringus osalejad esindavad farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel hindamisel podagraga patsientide populatsiooni. Imendumine Febuksostaat imendub kiiresti (t 1,0…1,5 h) ja hästi (vähemalt 84%). Pärast ühekordset või korduvat suukaudset annust 80 ja 120mg üks kord ööpäevas on C vastavalt ligikaudu 2,8…3,2µg/ml ja 5,0…5,3µg/ml. Febuksostaadi tableti absoluutset biosaadavust ei ole uuritud. Pärast korduvaid suukaudseid 80mg annuseid üks kord ööpäevas või ühekordset 120mg annust koos suure rasvasisaldusega lihaga vähenes vastavalt C 49% ja 38% võrra ja AUC 18% ja 16% võrra. Testimisel ei täheldatud siiski kliiniliselt olulist muutust seerumi kusihappekontsentratsiooni vähenemise protsendis (80mg korduv annus). Seepärast võib febuksostaati manustada toidust sõltumatult. Jaotumine Febuksostaadi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni korral (V /F) on pärast suukaudseid annuseid 10…300mg 29 kuni 75l. Febuksostaat seondub plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 99,2% ulatuses ning on annustega 80 ja 120mg saavutatud kontsentratsioonivahemikus konstantne. Aktiivsed metaboliidid seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 82% kuni 91% ulatuses. Biotransformatsioon Febuksostaat metaboliseerub ulatuslikult konjugeerimise teel uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UDPGT) ensüümsüsteemi kaudu ja oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaudu. On määratud kindlaks neli farmakoloogiliselt aktiivset hüdroksüülmetaboliiti, millest kolme esineb inimese vereplasmas. In vitrouuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et neid oksüdatiivseid metaboliite moodustavad eelkõige CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 või CYP2C9 ning febuksostaatglükuroniidi moodustavad eelkõige UGT 1A1, 1A8, ja 1A9. Eritumine

Febuksostaat elimineerub nii maksa kui ka neerude kaudu. Pärast 14C-märgistusega febuksostaadi 80mg suukaudsest annusest väljus ligikaudu 49% annusest uriiniga muutumatul kujul febuksostaadina (3%), toimeaine atsüülglükuroniidina (30%), selle teadaolevate oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (13%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (3%). Lisaks uriiniga eritumisele väljus ligikaudu 45% annusest roojaga muutumatul kujul febuksostaadina (12%), toimeaine atsüülglükuroniidina (1%), selle oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (25%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (7%).

Neerukahjustus Pärast 80mg febuksostaadi korduvaid annuseid oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel febuksostaadi C sama kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Febuksostaadi keskmine AUC kokku suurenes normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes (7,5gh/ml) raske neerufunktsiooni häirega rühmas ligikaudu 1,8 korda, tasemeni 13,2g.h/ml. Aktiivsete metaboliitide C ja AUC suurenesid vastavalt kuni 2-ja 4-kordselt. Kerge või mõõduka neerukahjustusega max patsientidel ei ole siiski annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Pärast 80mg febuksostaadi korduvaid annuseid ei muutunud kerge (Childi-Pugh klass A) või mõõduka (Childi-Pugh klass B) maksakahjustusega patsientidel febuksostaadi ja selle metaboliitide C ja AUC oluliselt, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske max maksakahjustusega (Childi-Pugh klass C) patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Vanus Febuksostaadi ja selle metaboliitide kõveraaluses pindalas ei täheldatud olulisi muutusi pärast febuksostaadi korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele, võrreldes tervete nooremate uuringusosalejatega.

Pärast febuksostaadi korduvaid suukaudseid annuseid suurenesid C ja AUC naistel ja meestel vastavalt 24% ja 12% võrra. Kehakaaluga korrigeeritud C ja AUC olid mõlemal sool siiski ühesugused. Annuse kohandamine soost lähtuvalt ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel. Rottide farmakokineetilised modelleerimise ja simulatsiooni andmed viitavad, et samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini kliinilist annust kuni 20% või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kantserogenees, mutagenees, viljakuse kahjustamine

Isastel rottidel leiti kusepõie kasvajate (üleminekurakkude papilloom ja kartsinoom) statistiliselt olulist sagenemist ainult seoses ksantiini sademega suure annusega rühmas, kus annus oli inimese kokkupuutest ligikaudu 11 korda suurem. Ühtki teist liiki kasvajate sagedus isastel ega emastel hiirtel ega rottidel oluliselt ei suurenenud. Need tulemused leiti tulenevat liikidele omasest puriinide metabolismist ja uriini koostisest ning et need ei ole asjakohased kliinilisel kasutamisel. Standardsed genotoksilisuse analüüsid ei näidanud febuksostaadi bioloogiliselt asjakohast genotoksilist toimet.

Leiti, et febuksostaadi suukaudsed annused kuni 48mg/kg isaste ja emaste rottide viljakust ja paljunemisvõimet ei mõjuta.

Febuksostaadi kahjuliku mõju kohta viljakusele, teratogeense ja loodet kahjustava toime kohta tõendid puuduvad. Suure annuse puhul kaasnes emasloomale avalduva toksilisusega võõrutusindeksi vähenemine ja rottide järglaste arengu vähenemine annustes, mis olid inimese kokkupuutest ligikaudu 4,3 korda suuremad. Teratoloogilistes uuringutes tiinete rottide ja küülikutega, mis ületasid vastavalt ligikaudu 4,3 ja 13 korda inimestel esinenud kokkupuudet, teratogeenseid toimeid ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate

Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC/PVC//Alumiinium): 14, 28, 56 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

14 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/18/1347/005

28 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/18/1347/006 56 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/18/1347/007 84 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/18/1347/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28 märts 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 7 detsember 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele kokkulepitud ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Krka 80mg õhukese polümeerikattega tabletid

febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (monohüdraadina). Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

14 õhukese polümeerikattega tablettiEU/1/18/1347/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/18/1347/002 56 õhukese polümeerikattega tablettiEU/1/18/1347/003 84 õhukese polümeerikattega tablettiEU/1/18/1347/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Febuxostat Krka 80mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Krka 120mg õhukese polümeerikattega tabletid

febuxostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120mg febuksostaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (monohüdraadina). Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

14 õhukese polümeerikattega tablettiEU/1/18/1347/005 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/18/1347/006 56 õhukese polümeerikattega tablettiEU/1/18/1347/007 84 õhukese polümeerikattega tablettiEU/1/18/1347/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Febuxostat Krka 120mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVADOLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER (PVC/PVDC/PVC//Al)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Krka 80mg tabletid

febuxostatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER (PVC/PVDC/PVC//Al)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Krka 120mg tabletid

febuxostatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU