Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Emblaveo 1,5 g / 0,5 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab 1,5 g astreonaami ja 0,5 g avibaktaamile vastavas koguses naatriumavibaktaami.
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 131,2 mg astreonaami ja 43,7 mg avibaktaami (vt lõik 6.6).
Teadaolevat toimet omav abiaine
Emblaveo sisaldab ligikaudu 44,6 mg naatriumi ühes viaalis.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).
Valge kuni õrnkollane paakunud pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Emblaveo on näidustatud täiskasvanud patsientidele järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1):
- intraabdominaalsed tüsistunud infektsioonid;
- haiglatekkeline kopsupõletik, sh ventilaatorpneumoonia;
- kuseteede tüsistunud infektsioonid, sh püelonefriit.
Emblaveo on näidustatud ka piiratud ravivõimalustega täiskasvanud patsientidele aeroobsete gramnegatiivsete organismide põhjustatud infektsioonide raviks (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).
Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Emblaveod on soovitatav kasutada piiratud ravivõimalustega täiskasvanud patsientidel aeroobsete gramnegatiivsete organismide põhjustatud infektsioonide raviks alles pärast infektsioonhaiguste asjakohase ravikogemusega arstiga konsulteerimist. Annustamine
Annus täiskasvanutele hinnangulise kreatiniini kliirensiga > 50 ml/min Tabelis 1 on esitatud soovitatav intravenoosne annus patsientidele kreatiniini kliirensiga (creatinine clearance, CrCl) > 50 ml/min. Pärast ühe küllastusannuse manustamist hakatakse järgmisel manustamiskorral manustama säilitusannuseid.
Tabel 1. Soovitatav intravenoosne annus infektsiooni tüübi järgi patsientidele, kellel on CrCla > 50 ml/min Infektsiooni tüüp Astreonaami/avibaktaami Infusioo- Manusta- Ravi kestus Intraabdominaalsed 2 g / 0,67 g 1,5 g / 0,5 g 3 tundi Iga 6 tunni 5...10 päeva tüsistunud infektsioonidb järel Haiglatekkeline 2 g / 0,67 g 1,5 g / 0,5 g 3 tundi Iga 6 tunni 7...14 päeva kopsupõletik, sh järel ventilaatorpneumoonia Kuseteede tüsistunud 2 g / 0,67 g 1,5 g / 0,5 g 3 tundi Iga 6 tunni 5...10 päeva infektsioonid, sh järel püelonefriit Aeroobsete gram- 2 g / 0,67 g 1,5 g / 0,5 g 3 tundi Iga 6 tunni Kestus oleneb negatiivsete organismide järel infektsioonikoh põhjustatud ast ja võib olla infektsioonid piiratud kuni 14 päeva ravivõimalustega patsientidel a Arvutatakse Cockcrofti-Gaulti valemiga. b Kui on teada või kahtlustatakse, et infektsiooni tekkes osalevad ka anaeroobsed patogeenid, tuleb ravimit kasutada kombinatsioonis metronidasooliga.
Patsientide erirühmad
Eakad Eakatel patsientidel ei ole vanuse põhjal vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline CrCl > 50...≤ 80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada.
Tabelis 2 on esitatud soovitatav intravenoosne annus patsientidele, kellel on hinnanguline CrCL ≤ 50 ml/min. Pärast ühe küllastusannuse manustamist hakatakse järgmisel manustamiskorral manustama säilitusannuseid. Tabel 2. Soovitatavad annused patsientidele, kellel on hinnanguline CrCL ≤ 50 ml/min
Hinnanguline Astreonaami/avibaktaami annusb Infusiooni kestus Manustamise CrCL (ml/min)a Küllastusannus Säilitusannus intervall > 30...≤ 50 2 g / 0,67 g 0,75 g / 0,25 g 3 tundi Iga 6 tunni järel > 15...≤ 30 1,35 g / 0,45 g 0,675 g / 0,225 g 3 tundi Iga 8 tunni järel ≤ 15 ml/min 1 g / 0,33 g 0,675 g / 0,225 g 3 tundi Iga 12 tunni järel korduvat hemodialüüsi saavatel patsientidelc, d a Arvutatakse Cockcrofti-Gaulti valemiga. b Soovitatavad annused põhinevad farmakokineetika modelleerimisel ja simulatsioonil. c Hemodialüüsiga eemaldatakse organismist nii astreonaam kui ka avibaktaam; Emblaveod tuleb manustada hemodialüüsi tegemise päevadel pärast hemodialüüsiseanssi. d Astreonaami/avibaktaami ei tohi kasutada patsientidel, kellel on CrCl ≤ 15 ml/min, välja arvatud juhul, kui on alustatud hemodialüüsi või mõnda teist tüüpi neeruasendusravi. Neerukahjustusega patsientidel on soovitatav tähelepanelikult jälgida kreatiniini kliirensit (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Hemodialüüsist erinevat neeruasendusravi (nt pidev venovenoosne hemofiltratsioon või peritoneaaldialüüs) saavatele patsientidele annuse kohandamise soovituste andmiseks on andmeid ebapiisaval hulgal. Pidevat neeruasendusravi saavad patsiendid vajavad suuremat annust kui hemodialüüsi saavad patsiendid. Pidevat neeruasendusravi saavatel patsientidel tuleb annust kohandada pideva neeruasendusravi kliirensi (ml/min) järgi.
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Lapsed Emblaveo ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Intravenoosne.
Emblaveod manustatakse intravenoosse infusiooni teel 3 tunni jooksul.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mis tahes muud tüüpi beetalaktaamrühma antibiootikumi (nt penitsilliinid, tsefalosporiinid või karbapeneemid) suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkusreaktsioonid
Enne ravi alustamist tuleb kindlaks teha, et patsiendi anamneesis ei ole ülitundlikkusreaktsiooni astreonaami ega ühegi teise beetalaktaamrühma kuuluva ravimpreparaadi suhtes. Emblaveo on vastunäidustatud patsientidel, kellel on anamneesis rasked ülitundlikkusereaktsioonid mis tahes beetalaktaamrühma kuuluva ravimpreparaadi suhtes (vt lõik 4.3). Peale selle tuleb olla ettevaatlik astreonaami/avibaktaami manustamisel patsientidele, kellel on anamneesis mis tahes muud tüüpi ülitundlikkusreaktsioon mõne beetalaktaamrühma kuuluva ravimpreparaadi suhtes. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb Emblaveoga ravi kohe lõpetada ja anda asjakohast esmaabi. Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsiente tuleb ravi ajal Emblaveoga tähelepanelikult jälgida. Kuna astreonaam ja avibaktaam erituvad peamiselt neerude kaudu, tuleb olenevalt neerukahjustuse raskusastmest annust vähendada (vt lõik 4.2). Astreonaami kasutamisel on neerukahjustusega patsientidel ja seoses beetalaktaamrühma kuuluvate ravimpreparaatide üleannustamisega teatatud mõnedest neuroloogilistest tagajärgedest (nt entsefalopaatia, segasus, epilepsia, teadvusehäire, liigutushäired) (vt lõik 4.9).
Samaaegne ravi nefrotoksiliste ravimpreparaatidega (nt aminoglükosiididega) võib kahjustada neerufunktsiooni. Muutuva neerufunktsiooniga patsientidel tuleb jälgida kreatiniini kliirensit ja olenevalt sellest Emblaveo annust kohandada (vt lõik 4.2).
Maksakahjustus
Emblaveo manustamisega seoses on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8). Maksakahjustusega patsiente tuleb ravi ajal Emblaveoga tähelepanelikult jälgida.
Kliiniliste andmete piiratus
Teave astreonaami/avibaktaami kasutamise kohta intraabdominaalsete tüsistunud infektsioonide, haiglatekkelise kopsupõletiku, sh ventilaatorpneumoonia, ja kuseteede tüsistunud infektsioonidega, sh püelonefriidiga patsientidel põhineb ainult astreonaami kasutuskogemusel, astreonaami/avibaktaami farmakokineetika/farmakodünaamika analüüsidel ja piiratud andmetel randomeeritud kliinilisest uuringust 422-l intraabdominaalse tüsistunud infektsiooni või haiglatekkelise kopsupõletiku / ventilaatorpneumooniaga täiskasvanul.
Teave astreonaami/avibaktaami kasutamise kohta aeroobsete gramnegatiivsete organismide põhjustatud infektsioonide ravimisel piiratud ravivõimalustega patsientidel põhineb astreonaami/avibaktaami farmakokineetika/farmakodünaamika analüüsidel ning piiratud andmetel randomeeritud kliinilisest uuringust 422-l intraabdominaalse tüsistunud infektsiooni või haiglatekkelise kopsupõletiku / ventilaatorpneumooniaga täiskasvanul (kellest Emblaveoga raviti 17-t karbapeneemi suhtes resistentse [meropeneemi suhtes resistentse] tekitajaga patsienti) ja randomeeritud kliinilisest uuringust 15-l metallo-β-laktamaasi tootvate gramnegatiivsete bakterite põhjustatud tõsiste infektsioonidega täiskasvanul (kellest Emblaveoga raviti 12 patsienti) (vt lõik 5.1).
Astreonaami/avibaktaami toimespekter
Astreonaami toime enamiku Acinetobacter spp. liikide, grampositiivsete organismide ja anaeroobide vastu on nõrk või puudub (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Kui on teada või kahtlustatakse, et infektsiooni tekkes osalevad ka need patogeenid, tuleb kasutada täiendavaid antibakteriaalseid ravimpreparaate.
Avibaktaam inhibeerib mitmeid astreonaami inaktiveerivad ensüüme, sh Ambleri süsteemi A- ja C-klassi kuuluvad β-laktamaase. Avibaktaam ei inhibeeri B-klassi ensüüme (metallo-β-laktamaasid) ega suuda inhibeerida mitmeid D-klassi ensüüme. Astreonaam on üldjuhul stabiilne B-klassi ensüümide hüdrolüütilise toime suhtes (vt lõik 5.1).
Clostridioides difficile’ga seotud diarröa
Astreonaami kasutamisega seoses on teatatud Clostridioides (C.) difficile’ga seotud diarröast ja pseudomembranoossest koliidist, mis võivad olla kerged kuni eluohtlikud. Seda diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel tekib diarröa Emblaveo manustamise ajal või pärast seda (vt lõik 4.8). Tuleb kaaluda Emblaveoga ravi lõpetamist ja spetsiifilise ravi alustamist C. difficile vastu. Peristaltikat inhibeerivaid ravimpreparaate ei tohi manustada. Mittetundlikud organismid
Emblaveo kasutamine võib põhjustada mittetundlike organismide ülekasvu, mille tõttu võib olla vaja ravi katkestada või võtta muid asjakohaseid meetmeid.
Protrombiini aja pikenemine / suukaudsete antikoagulantide toime tugevnemine
Astreonaami saavatel patsientidel on teatatud protrombiini aja pikenemisest (vt lõik 4.8). Suukaudsete antikoagulantide samaaegsel ordineerimisel tuleb patsiente asjakohaselt jälgida ning antikoagulatsiooni soovitud tugevuse saavutamiseks võib olla vaja antikoagulandi annust kohandada.
Mõju seroloogilistele uuringutele
Astreonaamiga ravi ajal võib otsene või kaudne Coombsi test (direktne või indirektne antiglobuliinitest) anda positiivse tulemuse (vt lõik 4.8).
Naatrium
Ravim sisaldab ligikaudu 44,6 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 2,2%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.
Emblaveod võib lahjendada naatriumi sisaldavate lahustega (vt lõik 6.6) ja sellega tuleb arvestada patsiendile kõigist allikatest manustatava summaarse naatriumikoguse hindamisel.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Astreonaam ja avibaktaam on orgaaniliste anioonide transporterite OAT1 ja OAT3 substraadid in vitro ja see võib mõjutada toimeainete aktiivset omastamist verest ja seetõttu mõjutada eritumist neerude kaudu. Probenetsiid (OAT tugev inhibiitor) inhibeerib avibaktaami omastamist in vitro 56…70% ja seetõttu võib selle samaaegne manustamine mõjutada avibaktaami eritumist. Kuna astreonaami- avibaktaami ja probenetsiidi kliinilist koostoimeuuringut ei ole tehtud, ei soovitata probenetsiidi samaaegselt manustada.
Astreonaam ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide vahendusel. Kliiniliselt olulises ekspositsioonivahemikus ei inhibeerinud avibaktaam in vitro märkimisväärselt tsütokroom P450 ensüüme ega indutseerinud tsütokroom P450. Kliiniliselt olulises ekspositsioonivahemikus ei inhibeeri avibaktaam in vitro peamisi neeru- või maksatransportereid, mistõttu peetakse nende mehhanismide vahendusel tekkida võivate ravimi koostoimete riski väikeseks.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Astreonaami või avibaktaami kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Astreonaamiga tehtud loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Avibaktaamiga tehtud loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ilma tõenditeta teratogeense toime kohta (vt lõik 5.3).
Astreonaami/avibaktaami tohib kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui see on selgelt näidustatud ja kui võimalik kasu emale kaalub üles võimaliku riski lapsele.
Imetamine
Astreonaam eritub rinnapiima kontsentratsioonis, mis on väiksem kui 1% samaaegselt ema vereseerumis määratavast. Ei ole teada, kas avibaktaam eritub rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine / mittealustamine astreonaami/avibaktaamiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Astreonaami/avibaktaami toime kohta inimeste fertiilsuse andmed puuduvad. Astreonaami või avibaktaamiga tehtud loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Võib esineda kõrvaltoimeid (nt pearinglus), mis võivad mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Astreonaami/avibaktaamiga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed aneemia (6,9%), diarröa (6,2%), alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine (6,2%) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine (5,2%).
Kõrvaltoimete tabel
Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud astreonaami monoteraapia korral ja/või neid on täheldatud Emblaveo II ja III faasi kliinilistes uuringutes (N = 305).
Allpool olevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja järgmiste sageduskategooriate järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata esinemissagedusega (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.
Tabel 3. Organsüsteemi klasside kaupa esitatud kõrvaltoimete esinemissagedus Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Esinemissagedus klass ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni teadmata Infektsioonid ja vulvovaginaalne superinfektsioon infestatsioonid kandidiaas
Vere ja aneemia eosinofiilide pantsütopeenia lümfisüsteemi arvu häired trombotsütoos suurenemine neutropeenia
trombotsüto- leukotsütoos protrombiini aja peenia pikenemine
Immuun- anafülaktiline süsteemi häired reaktsioon Psühhiaatrilised segasusseisund unetus häired Närvisüsteemi pearinglus entsefalopaatia krambid häired
Tabel 3. Organsüsteemi klasside kaupa esitatud kõrvaltoimete esinemissagedus Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Esinemissagedus klass ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni teadmata Silma diploopia kahjustused Kõrva ja peapööritus labürindi kahjustused tinnitus Südame häired ekstrasüstolid Vaskulaarsed hemorraagia häired
Respiratoorsed, bronhospasm düspnoe rindkere ja mediastiinumi vilistav hingamine häired
Seedetrakti diarröa Clostridium pseudomembranoos- häired difficile ne koliit iiveldus põhjustatud oksendamine kõhuvalu verejooks
Maksa ja aspartaadi gamma- hepatiit sapiteede häired aminotrans- glutamüüli feraasi transferaasi ikterus aktiivsuse aktiivsuse suurenemine suurenemine
alaniini aluselise aminotrans- fosfataasi feraasi aktiivsuse aktiivsuse suurenemine suurenemine veres
transaminaaside aktiivsuse suurenemine Naha ja lööve angioödeem nahaaluskoe kahjustused epidermise
Tabel 3. Organsüsteemi klasside kaupa esitatud kõrvaltoimete esinemissagedus Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Esinemissagedus klass ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni teadmata
Lihaste, luustiku müalgia ja sidekoe kahjustused Neerude ja vere kreatiniini- kuseteede häired sisalduse Reproduktiivse rindade hellus süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired flebiit ebamugavus- halb enesetunne ja tunne rindkeres manustamiskoha tromboflebiit reaktsioonid asteenia ekstravasatsioon infusioonikohal
valu süstekohal
palavik
Kounise sündroom
Teiste beetalaktaamantibiootikumide kasutamisel on teatatud allergilise reaktsiooniga seostatud ägedast koronaarsündroomist (Kounise sündroom).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise tagajärjel võivad tekkida entsefalopaatia, segasus, epilepsia, teadvusehäire ja liigutushäired, eriti neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).
Vajaduse korral on astreonaami ja avibaktaami võimalik osaliselt eemaldada hemodialüüsiga.
Hemodialüüsi 4-tunnise seansi ajal eemaldatakse organismist 38% astreonaami annusest ja 55% avibaktaami annusest.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; teised beetalaktaamantibiootikumid, monobaktaamid, ATC-kood: J01DF51
Toimemehhanism
Astreonaam inhibeerib bakteri peptidoglükaanist rakuseina sünteesimist, seondudes penitsilliini siduvate valkudega (penicillin binding protein, PBP), mis põhjustab bakteriraku lüüsi ja surma. Astreonaam on üldjuhul stabiilne B-klassi ensüümide (metallo-β-laktamaaside) hüdrolüütilise toime suhtes.
Avibaktaam on β-laktaamide klassi mittekuuluv β-laktamaasi inhibiitor, mis moodustab ensüümiga hüdrolüüsi suhtes resistentse kovalentse adukti. Avibaktaam pärsib nii Ambleri süsteemi A- ja C-klassi kuuluvaid β-laktamaase kui ka osasid D-klassi kuuluvaid ensüüme, sh laiendatud toimespektriga β-laktamaase (extended-spectrum β-lactamases; ESBL), Klebsiella pneumoniae karbapenemaase ja OXA-48 karbapenemaase ning AmpC ensüüme. Avibaktaam ei inhibeeri B-klassi ensüüme ega suuda inhibeerida mitmeid D-klassi ensüüme.
Resistentsus
Astreonaami/avibaktaami mõjutada võivad bakteriaalsed resistentsusmehhanismid hõlmavad avibaktaami inhibeeriva toime suhtes refraktaarseid ja astreonaami hüdrolüüsivaid β-laktamaase, mutantseid või omandatud PBP-sid, välismembraani permeaabluse vähenemist kummagi ühendi suhtes ning kummagi ühendi aktiivset väljutamist.
Antibakteriaalne toime kombinatsioonis teiste antibakteriaalsete ravimitega
Astreonaami/avibaktaami ning amikatsiini, tsiprofloksatsiini, kolistiini, daptomütsiini, gentamütsiini, levofloksatsiini, linesoliidi, metronidasooli, tigetsükliini, tobramütsiini ja vankomütsiini koostoime uuringud in vitro ei näidanud sünergilist ega antagonistlikku toimet. Tundlikkustestide piirväärtused
Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee EUCAST on astreonaami/avibaktaami jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
On näidatud, et astreonaami antibakteriaalne toime spetsiifiliste patogeenide vastu korreleerub kõige paremini protsentuaalse ajaga, mil vaba ravimi kontsentratsioon ületab manustamisintervalli kestel astreonaami/avibaktaami minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni (%fT > astreonaami/avibaktaami MIK). Avibaktaami puhul on farmakokineetiline/farmakodünaamiline (FK/FD) indeks protsentuaalne aeg, mil vaba ravimi kontsentratsioon ületab manustamisintervalli kestel lävikontsentratsiooni (%fT > C ). T Antibakteriaalne toime spetsiifiliste patogeenide suhtes
In vitro uuringute tulemused viitavad sellele, et omandatud resistentsusmehhanismide puudumisel on
järgmised patogeenid astreonaami/avibaktaami suhtes tundlikud.
Aeroobsed gramnegatiivsed organismid
- Citrobacter freundii kompleks
- Citrobacter koseri
- Escherichia coli
- Enterobacter cloacae kompleks
- Klebsiella aerogenes
- Klebsiella pneumoniae
- Klebsiella oxytoca
- Morganella morganii
- Proteus mirabilis
- Proteus vulgaris
- Providencia rettgeri
- Providencia stuartii
- Raoultella ornithinolytica
- Serratia spp.
- Pseudomonas aeruginosa
- Serratia marcescens
- Stenotrophomonas maltophilia
In vitro uuringud näitavad, et järgmised liigid ei ole astreonaami/avibaktaami suhtes tundlikud.
- Acinetobacter spp.
- aeroobsed grampositiivsed organismid
- anaeroobsed organismid
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Emblaveoga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta gramnegatiivsetest bakteritest põhjustatud infektsioonide ravis piiratud ravivõimalustega patsientidel (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Üldine sissejuhatus
III faasi uuringus oli normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (n = 127) 1,5 g astreonaami / 0,5 g avibaktaami mitme 3-tunnise infusiooni 6-tunnise vahega manustamise järel astreonaami/avibaktaami maksimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (variatsioonikordaja, %) plasmas tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ja kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 24 tunni jooksul (area under curve, AUC ) vastavalt 54,2 mg/l (40,8) ja 11,0 mg/l (44,9) ning 833 mg*h/l (45,8) ja 161 mg*h/l (47,5). Pärast astreonaami/avibaktaami kombinatsiooni ühe ja mitme annuse manustamist olid astreonaami ja avibaktaami farmakokineetika parameetrid sarnased astreonaami või avibaktaami monoteraapia korral mõõdetutega. Jaotumine Avibaktaami ja astreonaami seondumine inimese verevalkudega ei sõltu kontsentratsioonist ega ole ulatuslik, vastavalt ligikaudu 8% ja 38%. Pärast intraabdominaalsete tüsistunud infektsioonidega patsientidele 1,5 g astreonaami / 0,5 g avibaktaami mitme annuse infundeerimist 3 tunni jooksul iga 6 tunni järel olid astreonaami ja avibaktaami jaotusruumalad tasakaalukontsentratsiooni tingimustes võrreldavad, vastavalt ligikaudu 20 liitrit ja 24 liitrit.
Astreonaam läbib platsentabarjääri ja eritub rinnapiima.
Astreonaami tungimist kopsude epiteeli piirdevedelikku ei ole kliiniliselt uuritud; intubeeritud patsientidel on 2...8 tundi pärast astreonaami 2 g üksikannuse intravenoosset manustamist teatatud bronhiaalsekreedis mõõdetud kontsentratsiooni ja seerumis mõõdetud kontsentratsiooni keskmisest suhtest 21...60%.
Avibaktaam tungib inimese bronhide epiteeli piirdevedelikku kontsentratsioonis, mis on ligikaudu 30% kontsentratsioonist plasmas; kontsentratsiooni-aja profiilid on epiteeli piirdevedeliku ja plasma puhul sarnased. Avibaktaam tungib nahainfektsiooni kohas subkutaansesse koesse; kontsentratsioon koes on ligikaudu võrdne vaba ravimi kontsentratsiooniga plasmas.
Astreonaami tungimine läbi kahjustamata hematoentsefaalbarjääri on piiratud ja seetõttu on põletiku puudumise korral astreonaami sisaldus liikvoris väike, kuid ajukelmepõletiku korral on astreonaami kontsentratsioon liikvoris suurenenud.
Biotransformatsioon
Astreonaam ei metaboliseeru ulatuslikult. Peamine metaboliit on inaktiivne ja moodustub beetalaktaamringi avanemisel hüdrolüüsi tulemusena. Andmed eritumise kohta näitavad, et ligikaudu 10% annusest eritub selle metaboliidina. Inimese maksapreparaatides (mikrosoomides ja hepatotsüütides) avibaktaami metabolismi ei täheldatud. Pärast [14C]-avibaktaami manustamist oli muutumatul kujul avibaktaam peamine ravimiga seotud komponent inimese plasmas ja uriinis.
Eritumine
Nii astreonaami kui ka avibaktaami lõplik poolväärtusaeg (t ) pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 2...3 tundi. Astreonaam eritub uriiniga aktiivse tubulaarse sekretsiooni ja glomerulaarfiltratsiooni teel. Ligikaudu 75...80% intravenoossest või intramuskulaarsest annusest eritus uriiniga. Radioaktiivsus uriinis koosnes muutumatul kujul astreonaamist (ligikaudu 65% eritus 8 tunni jooksul), inaktiivsest metaboliidist, mis moodustus astreonaami β-laktaamringi hüdrolüüsi tulemusel (ligikaudu 7%), ja tundmatutest metaboliitidest (ligikaudu 3%). Ligikaudu 12% astreonaamist eritub roojaga.
Avibaktaam eritub uriini muutumatul kujul renaalse kliirensiga ligikaudu 158 ml/min, mis viitab sellele, et lisaks glomerulaarfiltratsioonile osaleb eritumises ka aktiivne tubulaarne sekretsioon. Muutumatul kujul uriiniga eritunud ravimi osakaal ei sõltunud manustatud annusest ja moodustas tasakaalukontsentratsiooni tingimustes 83,8...100% avibaktaami annusest. Roojaga eritub alla 0,25% avibaktaamist. Lineaarsus/mittelineaarsus
Nii astreonaami kui ka avibaktaami farmakokineetika on ligikaudu lineaarne kogu uuritud annusevahemikus (1500…2000 mg astreonaami, 375...600 mg avibaktaami). Pärast tervetele, normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutele 1500 mg / 500 mg astreonaami/avibaktaami mitme intravenoosse infusiooni manustamist iga 6 tunni järel kuni 11 päeva jooksul ei täheldatud astreonaami ega avibaktaami olulist kuhjumist.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel astreonaami ja avibaktaami eritumine aeglustub. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (siin määratletud kui CrCl > 80 ml/min) uuritavatega suureneb avibaktaami AUC kerge (siin määratletud kui CrCl 50...79 ml/min), mõõduka (siin määratletud kui CrCl 30...49 ml/min), raske neerukahjustuse (CrCl < 30 ml/min, kes ei vaja dialüüsi) ja lõppstaadiumis neeruhaigusega uuritavatel vastavalt keskmiselt 2,6; 3,8; 7 ja 19,5 korda. Patsientidel, kellel on hinnanguline CrCl ≤ 50 ml/min, on vaja annust kohandada, vt lõik 4.2.
Maksakahjustus Avibaktaami farmakokineetikat ei ole uuritud ühegi raskusastmega maksakahjustusega patsientidel. Näib, et ei astreonaam ega avibaktaam ei metaboliseeru maksas olulisel määral; maksakahjustus eeldatavasti ei mõjuta oluliselt kummagi toimeaine süsteemset kliirensit.
Eakad patsiendid (≥ 65-aastased) Eakatel pikeneb nii astreonaami kui ka avibaktaami eritumise keskmine poolväärtusaeg ning aeglustub kliirens plasmast, mis on kooskõlas astreonaami ja avibaktaami renaalse kliirensi vanusega seotud aeglustumisega.
Lapsed Astreonaami/avibaktaami farmakokineetikat ei ole lastel hinnatud.
Sugu, rass ja kehakaal Sugu ega rass ei mõjuta oluliselt astreonaami/avibaktaami farmakokineetikat. Astreonaami/avibaktaamiga ravitud populatsiooni farmakokineetika analüüsimisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ≥ 30 kg/m2 kehamassiindeksiga (KMI) täiskasvanud patsientide ekspositsioonides võrreldes < 30 kg/m2 KMI-ga täiskasvanud patsientide ekspositsioonidega.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Astreonaam
Astreonaamiga tehtud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Intravenoosselt manustatava astreonaamiga ei ole kartsinogeensusuuringuid tehtud.
Avibaktaam
Avibaktaamiga tehtud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Avibaktaamiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid tehtud.
Astreonaami ja avibaktaami kombinatsiooni toksilisus
Rottidel tehtud 28-päevane kombinatsiooni toksilisuse uuring näitas, et kombinatsioonis manustamisel ei muutnud avibaktaam astreonaami ohutusprofiili. Reproduktsioonitoksilisus
Astreonaamiga tehtud loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele, tiinusele, embrüofetaalsele arengule, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule.
Tiinetel küülikutel, kellele manustati avibaktaami annustes 300 ja 1000 mg/kg ööpäevas, esines loodetel annusest sõltuvat väiksemat keskmist kehakaalu ja hilinenud luustumist, mis võisid olla seotud toksilise toimega emasloomale. Nii emasloomal kui ka lootel täheldatava kahjuliku toimeta annusega (100 mg/kg ööpäevas) saavutatud kontsentratsioonid plasmas näitavad mõõdukat kuni madalat ohutuspiiri.
Rottidel ei täheldatud kahjulikku toimet embrüofetaalsele arengule ega fertiilsusele. Pärast rottidele tiinuse ja imetamise ajal avibaktaami manustamist ei täheldatud toimet järglaste elulemusele, kasvule ega arengule, kuid alla 10%-l rotipoegadest suurenes neeruvaagna ja kusejuhade laienemise esinemissagedus siis, kui emasloomadel oli ekspositsioon vähemalt ligikaudu 2,8 korda suurem kui terapeutiline ekspositsioon inimestel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Arginiin
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Kuiv pulber
3 aastat.
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist
Vajaliku astreonaami/avibaktaami annuse manustamiseks tuleb ravim pärast manustamiskõlblikuks muutmist 30 minuti jooksul ära kasutada edasise intravenoosse infusioonilahuse valmistamiseks.
Pärast lahjendamist
Infusioonikotid Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus naatriumkloriidi (0,9%) süstelahuses või Ringerlaktaadilahuses on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ja seejärel kuni 12 tunni jooksul temperatuuril kuni 30 °C.
Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus glükoosi (5%) süstelahuses on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ja seejärel kuni 6 tunni jooksul temperatuuril kuni 30 °C.
Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohte tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamissaja ja -tingimuste eest kasutaja.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
30 ml (I tüüpi) klaasviaal kummist (klorobutüül) punnkorgi, alumiiniumümbrise ja eemaldatava kattega.
Ravim on saadaval pakendites, mis sisaldavad 10 viaali.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Pulber tuleb steriilse süsteveega manustamiskõlblikuks muuta ning saadud kontsentraat tuleb seejärel vahetult enne kasutamist lahjendada. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on selge, värvitu kuni kollane lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi.
Lahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb rakendada aseptika nõudeid. Annused tuleb ette valmistada nõuetekohase suurusega infusioonikotis.
Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste esinemise suhtes.
Üks viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.
Manustamiskõlblikuks muutmise alustamisest kuni intravenoosse infusiooni ettevalmistamise lõpetamiseni ei tohi kuluda üle 30 minuti.
Emblaveo (astreonaam/avibaktaam) on kombinatsioonravim; üks viaal sisaldab 1,5 g astreonaami ja 0,5 g avibaktaami fikseeritud suhtes 3 : 1.
Juhised täiskasvanutele mõeldud annuse ettevalmistamiseks INFUSIOONIKOTIS
MÄRKUS. Järgmises protseduuris kirjeldatakse etappe 1,5...40 mg/ml astreonaami ja 0,50...13,3 mg/ml avibaktaami lõppkontsentratsiooniga infusioonilahuse valmistamiseks. Kõik arvutused tuleb teha enne nende etappidega alustamist.
1. Valmistage manustamiskõlblikuks muudetud lahus (131,2 mg/ml astreonaami ja 43,7 mg/ml avibaktaami). a) Suruge nõel läbi viaali korgi ja süstige viaali 10 ml steriilset süstevett. b) Selge, värvitu kuni kollase nähtavate osakesteta lahuse saamiseks tõmmake nõel välja ja loksutage viaali ettevaatlikult. 2. Valmistage lõplik infusioonilahus (lõppkontsentratsioon peab olema 1,5...40 mg/ml astreonaami ja 0,50...13,3 mg/ml avibaktaami). Infusioonikott: manustamiskõlblikuks muudetud lahuse edasiseks lahjendamiseks kandke manustamiskõlblikuks muudetud lahuse nõuetekohaselt välja arvutatud kogus infusioonikotti, mis sisaldab ühte järgmistest: naatriumkloriidi (0,9%) süstelahus, glükoosi (5%) süstelahus või Ringerlaktaadilahus.
Vt allolev tabel 4.
Tabel 4. Juhised Emblaveo täiskasvanutele mõeldud annuse valmistamiseks INFUSIOONIKOTIS Koguannus Viaali(de)st väljatõmmatav Lõppkogus pärast (astreonaam/avibaktaam) manustamiskõlblikuks lahjendamist infusioonikotisa, 2000 mg / 667 mg 15,2 ml 50...250 ml 1500 mg / 500 mg 11,4 ml 50...250 ml
1350 mg / 450 mg 10,3 ml 50...250 ml 750 mg / 250 mg 5,7 ml 50...250 ml 675 mg / 225 mg 5,1 ml 50...250 ml
Kõik teised annused Kogus (ml) arvutatakse Kogus (ml) erineb olenevalt
a Naatriumkloriidi (0,9%) süstelahust või Ringerlaktaadilahust sisaldavate infusioonikottide puhul lahjendage astreonaam lõppkontsentratsioonini 1,5...40 mg/ml (avibaktaami lõppkontsentratsioon 0,50...13,3 mg/ml), et kasutusaegne stabiilsus oleks kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C ja seejärel kuni 12 tundi temperatuuril kuni 30 °C. b Glükoosi (5%) süstelahust sisaldavate infusioonikottide puhul lahjendage astreonaam lõppkontsentratsioonini 1,5...40 mg/ml (avibaktaami lõppkontsentratsioon 0,50...13,3 mg/ml), et kasutusaegne stabiilsus oleks kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C ja seejärel kuni 6 tundi temperatuuril kuni 30 °C.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/24/1808/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. aprill 2024
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgia
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Emblaveo 1,5 g / 0,5 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber aztreonamum/avibactamum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks viaal sisaldab 1,5 g astreonaami ja 0,5 g avibaktaamile vastavas koguses naatriumavibaktaami.
3. ABIAINED
Ravim sisaldab arginiini ja naatriumi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 10 viaali
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Ühekordselt kasutatav viaal.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimi kõlblikkusaega vt pakendi infolehelt.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/24/1808/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Emblaveo 1,5 g / 0,5 g kontsentraadi pulber aztreonamum/avibactamum i.v.