RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Efigalo 0,5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab fingolimoodvesinikloriidi, mis vastab 0,5 mg fingolimoodile.

INN: Fingolimodum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Pruunikaskollase kapslikaanega kapsel, millel on must märgistus „F 0,5 mg“ ja must tootja logo. Kapslikeha on valge. Kapsli sisu on valge või peaaegu valge pulber. Kapsli pikkus: 15...17 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Haigust modifitseeriva monoteraapiana täiskasvanutele ja lastele alates 10 aasta vanusest, kellel on väga aktiivne, ägenemiste ja remissioonidega kulgev sclerosis multiplex:

• patsientidel, kelle haigus on väga aktiivne vaatamata täielikule ja adekvaatsele ravikuurile vähemalt ühe haigust modifitseeriva ravimiga (erandid ja teave väljauhtumisperioodide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1).

• patsientidel, kellel on kiiresti progresseeruv sclerosis multiplex, mille puhul on kaks või enam puuet süvendavat ägenemist aasta jooksul ja üks või enam gadoliiniumiga kontrasteeruvat kollet aju magnetresonantstomograafias (MRT) või märkimisväärne T2-kollete arvu suurenemine võrreldes viimase MRT-uuringuga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja selle kulgu pidevalt jälgima sclerosis multiplex’i (SM) ravis kogenud arst.

Annustamine Soovitatav fingolimoodi annus täiskasvanutele on üks 0,5 mg kapsel ööpäevas, manustatuna suukaudselt.

Soovitatav annus lastele (10-aastased ja vanemad) sõltub kehakaalust.

• Lapsed kehakaaluga ≤ 40 kg: üks 0,25 mg kapsel ööpäevas, manustatuna suukaudselt.
• Lapsed kehakaaluga > 40 kg: üks 0,5 mg kapsel ööpäevas, manustatuna suukaudselt.

Lapsed, kes alustavad annustamist 0,25 mg kapslitega ja hiljem saavutavad püsiva kehakaalu üle 40 kg, peavad hakkama kasutama 0,5 mg kapsleid.

Üleminekul 0,25 mg annuselt 0,5 mg annusele, on soovitatav korrata samasugust esimese annuse manustamisega seotud jälgimist, nagu ravi alustamisel.

Efigalo ei ole saadaval 0,25 mg tugevusega. Selle annuse jaoks tuleb kasutada teisi turul saada olevaid fingolimoodi sisaldavaid ravimpreparaate.

Samasugune esimese annuse manustamisega seotud jälgimine, nagu ravi alustamisel, on soovitatav juhul, kui ravi katkestatakse:

• 1 või enamaks ööpäevaks esimese 2 ravinädala jooksul.
• rohkem kui 7 ööpäevaks 3. ja 4. ravinädala jooksul.
• rohkem kui 2 nädalaks pärast ühekuulist ravi.

Kui ravi katkestatakse lühemaks ajaks, kui eespool loetletud, tuleb ravi jätkata järgmise tavapärase annusega (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Fingolimoodi tuleb kasutada ettevaatlikult 65-aastastel ja vanematel patsientidel ebapiisavate ohutust ja efektiivsust puudutavate andmete tõttu (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Fingolimoodi ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel SM-uuringutes. Kliinilise farmakoloogia uuringute alusel ei ole kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel vajalik annuse kohandamine. Maksakahjustus Fingolimoodi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel (vt lõik 4.3). Kuigi kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, tuleb ravi alustamisel sellistel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Fingolimoodi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 10 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Lastel vanuses 10…12 aastat on väga vähe andmeid (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis Ravim on suukaudseks manustamiseks. Efigalot võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kapsleid tuleb alati alla neelata tervelt, ilma avamata.

4.3 Vastunäidustused

• Immuunpuudulikkuse sündroom.
• Oportunistlike infektsioonide suurenenud riskiga patsiendid, sealhulgas immuunkomprimeeritud patsiendid (sealhulgas need, kes antud hetkel saavad immunosupressiivset ravi või on immuunkomprimeeritud seoses eelneva raviga).
• Kahtlustatav või kinnitatud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (vt lõik 4.4).
• Rasked aktiivsed infektsioonid, aktiivsed kroonilised infektsioonid (hepatiit, tuberkuloos).
• Aktiivsed pahaloomulised kasvajad.
• Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass C).
• Patsiendid, kellel oli viimase 6 kuu jooksul müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, insult/mööduv isheemiline atakk, (haiglaravi vajav) dekompenseeritud südamepuudulikkus või New Yorgi Südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) III/IV klassi südamepuudulikkus (vt lõik 4.4).
• Patsiendid, kellel on rasked südame rütmihäired, kes vajavad antiarütmilist ravi Ia või III klassi

antiarütmikumidega (vt lõik 4.4).

• Teise astme Mobitzi II tüüpi antrioventrikulaarse (AV) blokaadi või kolmanda astme AV blokaadi või siinussõlme nõrkuse sündroomiga patsiendid, kes ei kasuta südamerütmurit (vt lõik 4.4).
• Patsiendid, kelle esialgne QTc intervall on ≥ 500 msek (vt lõik 4.4).
• Rasedus ja rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bradüarütmia Ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja seda võib seostada ka antrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega, sealhulgas on isoleeritud juhtumitena esinenud mööduvat iseeneslikult lahenevat täielikku AV-blokaadi (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Pärast esimest annust algab südame löögisageduse vähenemine ühe tunni jooksul ja saavutab maksimumi 6 tunni jooksul. See annustamisjärgne toime püsib järgnevatel päevadel, kuid tavaliselt väiksemas ulatuses ning tühistub tavaliselt järgnevate nädalate jooksul. Jätkuval manustamisel taastub keskmine südame esialgne löögisagedus ühe kuu jooksul. Siiski ei pruugi mõnel patsiendil südame esialgne löögisagedus esimese kuu lõpuks taastuda. Juhtivusehäired olid enamasti mööduvad ja asümptomaatilised. Need ei vajanud üldiselt ravi ja lahenesid ravi esimese 24 tunni jooksul. Vajadusel saab fingolimoodist põhjustatud südamerütmi aeglustumist peatada atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega. Enne ja 6 tundi pärast esimese fingolimoodi annuse manustamist tuleb kõigil patsientidel teha EKG ja mõõta vererõhku. Kõiki patsiente tuleb bradükardia tunnuste ja sümptomite suhtes jälgida 6 tunni vältel koos igatunniste südame löögisageduse ja vererõhu mõõtmistega. Selle 6 tunni jooksul on soovitatav pidev (reaalajas) EKG jälgimine.

Samad ettevaatusabinõud nagu esimese annuse võtmise puhul on soovitatavad siis, kui patsiendid lähevad annuselt 0,25 mg ööpäevas üle annusele 0,5 mg.

Annustamisjärgsete bradükardiaga seotud sümptomite tekkimisel tuleb alustada asjakohase kliinilise käsitlusega ning jätkata jälgimist kuni sümptomite taandumiseni. Kui esimese annuse jälgimisperioodil vajab patsient farmakoloogilist sekkumist, on vajalik ööpäevane jälgimine tervishoiuasutuses ning sama jälgimist tuleb korrata pärast teise fingolimoodi annuse manustamist.

Kui südame löögisagedus 6-tunnise perioodi lõpus pärast esimese annuse manustamist on madalaim (eeldusel, et maksimaalne farmakodünaamiline efekt südamele ei ole veel saabunud), tuleb jälgimist pikendada vähemalt 2 tunni võrra ja kuni südamerütm taas kiireneb. Lisaks, kui pärast 6 tundi on südamerütm täiskasvanutel vähem kui 45 lööki minutis, 12-aastastel ja vanematel lastel vähem kui 55 lööki minutis või lastel vanuses 10 kuni alla 12 aastat vähem kui 60 lööki minutis või EKG näitab esmaselt tekkinud II või kõrgema astme AV blokaadi või QTc intervalli ≥ 500 msek, on vajalik pikendatud jälgimine (vähemalt ööpäev) ja kuni leiud on lahenenud. III astme AV blokaadi tekkimine ükskõik mis ajahetkel nõuab samuti pikendatud jälgimist (jälgimine vähemalt ööpäev).

Sõltuvalt ravi kestusest fingolimoodiga ja ravikatkestuse pikkusest võivad toimed südame löögisagedusele ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele uuesti tekkida ravi taasalustamisel. Samasugune jälgimine nagu ravi alustamisel on soovitatav juhul, kui ravi katkestatakse (vt lõik 4.2).

Fingolimoodi kasutanud täiskasvanud patsientidel on teatatud väga harvadest T-saki inversiooni juhtudest. T-saki inversiooni korral peab ravimi väljakirjutaja tegema kindlaks, et sellega ei kaasne müokardi isheemia nähte või sümptome. Müokardi isheemia kahtluse korral on soovitatav konsulteerida kardioloogiga.

Tõsiste rütmihäirete või märkimisväärse bradükardia ohu tõttu ei tohi fingolimoodi kasutada sinuatriaalse blokaadiga patsientidel, patsientidel, kelle anamneesis on sümptomaatiline bradükardia, korduv sünkoop või südameseiskumine, või patsientidel, kellel on oluline QT-intervalli pikenemine (QTc > 470 msek [täiskasvanud naised], QTc > 460 msek [tütarlapsed] või > 450 msek [täiskasvanud mehed ja poisslapsed]), ravile allumatu hüpertensioon või raske uneapnoe (vt ka lõik 4.3). Sellistele patsientidele võib fingolimoodi ravi määrata ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski ja enne ravi alustamist tuleb konsulteerida kardioloogiga, et leida kõige sobivam jälgimise skeem. Ravi alustamisel on soovitatav jälgida vähemalt ööpäev (vt ka lõik 4.5).

Fingolimoodi ei ole uuritud patsientidel, kellel esinevad arütmiad, mis vajavad ravi Ia klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumidega. Ia ja III klassi antiarütmikume on seostatud torsade de pointes’i juhtudega bradükardiaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi beetablokaatorite, südame löögisagedust vähendavate kaltsiumkanali blokaatorite (nt verapamiil või diltiaseem) või teiste ainetega, mis võivad südame löögisagedust vähendada (nt ivabradiin, digoksiin, antikolinergilised ained või pilokarpiin), on fingolimoodi kasutamise kogemus piiratud. Kuna ravi alustamist fingolimoodiga seostatakse ka südame löögisageduse vähenemisega (vt ka lõik 4.8 „Bradüarütmia“), võib nende ainete samaaegset kasutamist ravi alustamise ajal seostada tõsise bradükardia ja südameblokaadiga. Potentsiaalse aditiivse toime tõttu südame löögisagedust mõjutavate ravimitega ei tohi fingolimoodi määrata patsientidele, kellel samal ajal neid ravimeid kasutatakse (vt ka lõik 4.5). Sellistel patsientidel tuleb ravi fingolimoodiga kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski. Kui kaalutakse ravi fingolimoodiga, tuleb konsulteerida kardioloogiga, et arutada üleminekut südame löögisagedust mittevähendavatele ravimitele enne raviga alustamist. Kui südame löögisagedust vähendavat ravi ei saa lõpetada, tuleb vastavalt kardioloogi nõuannetele paika panna sobiv jälgimise skeem esimese annuse manustamise järgseks perioodiks. Soovitatav on pikendatud jälgimine vähemalt ööpäev (vt ka lõik 4.5). QT-intervall Põhjalikus 1,25 ja 2,5 mg fingolimoodi annuste QT-intervalli uuringus tasakaalukontsentratsiooni korral andis ravi fingolimoodiga siis, kui selle negatiivne kronotroopne toime oli veel alles, tulemuseks QTcI pikenemise, 90% ülemise usaldusintervalliga ≤ 13,0 ms. Fingolimoodi ja QTcI pikenemise vahel puudub annuse või plasmakontsentratsiooni ning vastuse vaheline seos. Fingolimoodi raviga seoses puudub QTcI väärtuste kõrvalekaldumise – kas absoluutse või esialgsega võrreldava muutuse – suurenenud esinemissageduse järjepidev esinemine.

Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. SM-uuringutes ei ole täheldatud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervalli pikenemisele, samas ei kaasatud QT-intervalli pikenemise riskiga patsiente kliinilistesse uuringutesse.

Patsientidel, kellel esinevad olulised riskitegurid, näiteks hüpokaleemia või kaasasündinud QT- intervalli pikenemine, soovitatakse pigem vältida ravimeid, mis võivad QTc-intervalli pikendada.

Immunosupressiivsed toimed Fingolimood on immunosupressiivse toimega, muutes patsiendid infektsioonidele, sealhulgas potentsiaalselt surmavatele oportunistlikele infektsioonidele vastuvõtlikuks. Fingolimood suurendab lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeriski. Arstid peavad patsiente hoolikalt jälgima, eriti neid, kellel on kaasnevad tingimused või teadaolevad faktorid, nagu eelnev immunosupressiivne ravi. Kui kahtlustatakse sellist riski, peab arst juhtumipõhiselt kaaluma ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4 „Infektsioonid“ ja „Nahakasvajad“ ning lõik 4.8 „Lümfoomid“).

Infektsioonid Fingolimoodi peamine farmakodünaamiline toime on annusest sõltuv perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemine 20…30%-ni esialgsest väärtusest. Selle põhjuseks on lümfotsüütide pöörduv sekvestratsioon lümfoidses koes (vt lõik 5.1).

Enne fingolimoodiga ravi alustamist peavad viimase kliinilise vereanalüüsi andmed (st tehtud viimase 6 kuu jooksul või pärast eelneva ravi lõpetamist) olema kättesaadavad. Kliinilist vereanalüüsi on samuti soovitatav hinnata perioodiliselt ravi ajal, kolmandal ravikuul ja edaspidi vähemalt üks kord aastas ning infektsiooninähtude ilmnemisel. Vere lümfotsüütide absoluutarvu vähenemisel alla 0,2 x 109/l tuleb ravi nende arvu taastumiseni katkestada, sest kliinilistes uuringutes katkestati fingolimoodi kasutamine patsientidel, kellel lümfotsüütide absoluutarv langes alla 0,2 x 109/l.

Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb fingolimoodiga ravi alustamine edasi lükata kuni infektsiooni paranemiseni.

Fingolimoodi toime immuunsüsteemile võib suurendada infektsioonide, sealhulgas oportunistlike infektsioonide riski (vt lõik 4.8). Ravi ajal esinevate infektsioonisümptomitega patsientidel tuleb kasutada tõhusaid diagnostika- ja ravistrateegiaid. Tõsise infektsiooni kahtlusega patsienti hinnates tuleb kaaluda konsultatsiooni infektsioonide ravimise alal pädeva arstiga. Ravi saavatele patsientidele tuleb öelda, et nad peavad ilmnevatest infektsiooni sümptomitest kohe teavitama oma arsti.

Ravi katkestamist fingolimoodiga tuleb kaaluda siis, kui patsiendil tekib raske infektsioon ning enne ravi taasalustamist tuleb hinnata kasu-riski suhet.

Fingolimoodi eliminatsioon pärast ravi lõpetamist võib kesta kuni kaks kuud ja seetõttu tuleb patsiente infektsioonide suhtes jälgida kogu selle aja kestel. Patsiente tuleb juhendada teatama kuni 2 kuud pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga esinevatest infektsiooni sümptomitest. Herpesviiruse infektsioon Ravi ajal fingolimoodiga on esinenud herpes simplex’i ja varicella zoster’i viiruse põhjustatud tõsised, eluohtlikud ja mõnikord surmavad entsefaliidi, meningiidi või meningoentsefaliidi juhud. Kui tekib herpesentsefaliit, meningiit või meningoentsefaliit, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada ja alustada vastavale infektsioonile asjakohase raviga. Enne fingolimoodiga ravi alustamist tuleb kontrollida, kas patsiendid on immuunsed varicella (tuulerõuged) suhtes. Kui tervishoiutöötaja ei ole kinnitanud anamneesis tuulerõugeid või ei ole dokumenteeritud täielikku varicella-vastast vaktsineerimist, on patsienti soovitatav enne fingolimoodiga ravi alustamist kontrollida varicella zoster’i viiruse (VZV) antikehade suhtes. Enne fingolimoodiga ravi alustamist on soovitatav antikehade suhtes negatiivsete patsientide vaktsineerimine varicella vastu (vt lõik 4.8). Fingolimoodiga ravi alustamist tuleb lükata edasi 1 kuu võrra, et vaktsinatsiooni toime oleks täielik.

Krüptokokk-meningiit Pärast ligikaudu 2…3 aastat kestnud ravi on turuletulekujärgselt teatatud mõnikord surmavatest krüptokokk-meningiidi (seennakkus) juhtudest, kuigi täpne seos ravi kestusega on teadmata (vt lõik 4.8). Krüptokokk-meningiidile viitavate sümptomitega (nt peavalu koos muutustega vaimses tervises, nagu segasus, hallutsinatsioonid ja/või isiksuse muutused) patsientidele tuleb otsekohe teha diagnostilised uuringud. Kui krüptokokk-meningiit diagnoositakse, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada ning alustada asjakohase raviga. Kui ravi taasalustamine fingolimoodiga on vajalik, tuleb enne konsulteerida teiste erialade spetsialistidega (s.o nakkushaiguste spetsialist).

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Turuletulekujärgselt on fingolimoodiga ravi ajal teatatud PML-i esinemisest (vt lõik 4.8). PML on John Cunninghami viiruse (JCV) põhjustatud oportunistlik infektsioon, mis, võib lõppeda surmaga või põhjustada raske puude. Enamik PML-i juhte on tekkinud pärast 2 või enamat aastat ravi fingolimoodiga. Lisaks fingolimoodiga kokkupuute kestusele on muudeks võimalikeks PML-i riskiteguriteks eelnev ravi immunosupressantide või immunomodulaatoritega ja/või raske lümfopeenia (< 0,5 x 109/l). Kõrgenenud riskiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida PML-i nähtude või sümptomite suhtes. PML tekib vaid JCV infektsiooni korral. JCV testimisel tuleb arvestada, et lümfopeenia mõju anti-JCV antikehade testi täpsusele ei ole fingolimoodiga ravi saavatel patsientidel uuritud. Anti-JCV antikehade testi negatiivne vastus ei välista JCV infektsiooni võimalikkust tulevikus. Enne ravi alustamist fingolimoodiga tuleb teha võrdluseks MRT (tavaliselt 3 kuu jooksul). Regulaarsel MRT

(vastavalt riiklikele ja kohalikele soovitustele) tegemisel tuleb olla tähelepanelik PML-ile viitavate kollete suhtes. MRT leid võib muutuda positiivseks enne kliiniliste nähtude ja sümptomite avaldumist. Iga-aastane MRT tegemine on osa ettevaatusabinõudest, mis on eriti oluline suurema PML-i riskiga patsientide puhul. Fingolimoodiga ravitud patsientidel on teatatud MRT leiu ja seljaajuvedelikus positiivse JCV DNA leiu põhjal diagnoositud asümptomaatilise PML-i juhtudest. PML-i kahtluse korral tuleb diagnoosimiseks kohe teha MRT ning katkestada ravi fingolimoodiga kuni PML on välistatud. PML-i kinnitamise korral tuleb ravi fingolimoodiga lõplikult katkestada (vt ka lõik 4.3).

Patsientidel, keda raviti sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatoritega, sealhulgas fingolimoodiga, kellel tekkis PML ja kes seejärel ravi katkestasid, on teatatud põletikulisest immuunrekonstitutsiooni sündroomist (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS avaldub patsiendi kliinilise seisundi halvenemisega, mis võib olla kiire, võib põhjustada tõsiseid neuroloogilisi tüsistusi või surma ning on sageli seotud MRT-s nähtavate iseloomulike muudatustega. Aeg IRIS-e tekkeni PML-ga patsientidel oli tavaliselt nädalatest kuudeni pärast S1P modulaatori kasutamise katkestamist. IRIS-e tekke suhtes tuleb patsienti jälgida ja sellega seotud põletikku asjakohaselt ravida.

Inimese papilloomiviiruse infektsioon Turuletulekujärgselt on teatatud inimese papilloomiviiruse (human papilloma virus, HPV) infektsioonist, sealhulgas papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-ga seotud vähist fingolimoodiga ravi ajal (vt lõik 4.8). Fingolimoodi immuunsust pärssivate omaduste tõttu peab enne fingolimoodiga ravi alustamist kaaluma HPV-vastast vaktsineerimist, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, sealhulgas PAP-testi tegemist soovitatakse vastavalt standardravi juhistele. Maakula turse Maakula tursest koos visuaalsete sümptomitega või ilma on teatatud 0,5% patsientidest, keda on ravitud 0,5 mg fingolimoodiga; see esines peamiselt ravi esimese 3…4 kuu jooksul (vt lõik 4.8). Seetõttu soovitatakse 3…4 kuud pärast ravi alustamist teha oftalmoloogiline hindamine. Kui patsiendid teatavad nägemishäiretest ükskõik millal ravi ajal, tuleb teha silmapõhja, sealhulgas maakula hindamine.

Uveiidi anamneesi ja suhkurtõvega patsientidel esineb suurem maakula turse risk (vt lõik 4.8). Fingolimoodi ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel esineb samaaegne suhkurtõbi. SM-iga patsientidel, kellel on suhkurtõbi või anamneesis uveiit, soovitatakse teha silmauuringud enne ravi alustamist ja teha kontrolluuringuid ravi jooksul.

Maakula tursega patsientidel ei ole fingolimoodiga ravi jätkamist hinnatud. Maakula turse tekkimisel soovitatakse fingolimoodiga ravi katkestada. Otsuse tegemisel, kas pärast maakula turse alanemist fingolimoodiga ravi uuesti alustada või mitte, peab iga patsiendi puhul eraldi arvestama võimalikku kasu ja riski.

Maksakahjustus Fingolimoodiga ravi saavatel sclerosis multiplex’i patsientidel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust, eriti alaniinaminotransferaas (ALAT), aga ka gammaglutamüültransferaas (GGT) ja aspartaataminotransferaas (ASAT). Teatatud on ka mõnest ägeda maksapuudulikkuse juhust, mis vajas maksasiirdamist, ja kliiniliselt olulisest maksakahjustusest. Maksakahjustuse nähud, sealhulgas märgatavalt tõusnud seerumi maksaensüümide aktiivsus ja üldbilirubiini sisaldus, esinesid juba kümme päeva pärast esimese annuse manustamist ja neist on teatatud ka pärast pikaajalist kasutamist. Kliinilistes uuringutes esines ALAT-i aktiivsuse tõus 3 või enam korda üle normivahemiku ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) 8,0% 0,5 mg fingolimoodiga ravi saanud täiskasvanud patsientidest, võrreldes 1,9% platseebot saanud patsientidest. Tõus suurusega 5 korda üle ULN esines 1,8% fingolimoodiga ravi ja 0,9% platseebot saanud patsientidest. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi fingolimoodiga, kui tõus oli suurem kui 5 korda üle ULN. Maksa transaminaaside aktiivsuse tõus esines mõnedel patsientidel ravi taasalustamisel uuesti: see toetab seost fingolimoodiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside aktiivsuse tõusu igas ravi etapis, kuigi peamiselt esines see esimese

12 kuu jooksul. Seerumi transaminaaside aktiivsus normaliseerus ligikaudu 2 kuu jooksul pärast ravi katkestamist fingolimoodiga.

Fingolimoodi ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

Fingolimoodi immunosupressiivsete omaduste tõttu tuleb ravi alustamine aktiivse viirushepatiidiga patsientidel edasi lükata kuni haigusest paranemiseni.

Enne ravi alustamist peavad transaminaaside ja bilirubiini väärtused olema hiljuti (st viimase 6 kuu jooksul) määratud. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb jälgida maksa transaminaaside aktiivsust ja seerumi bilirubiini ravi ajal kuudel 1, 3, 6, 9 ja 12 ning seejärel perioodiliselt kuni 2 kuud pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga. Kliiniliste sümptomite puudumisel, kui maksa transaminaaside aktiivsus on kõrgem kui 3, kuid madalam kui 5 korda üle ULN-i ilma seerumi bilirubiinisisalduse tõusuta, tuleb mõõtmisi teha tihemini, sealhulgas mõõta seerumi bilirubiini ja aluselise fosfataasi (alkaline phosphatase, ALP) sisaldust, et teha kindlaks, kas esineb täiendavaid tõuse ja maksafunktsiooni häirete alternatiivset etioloogiat. Kui maksa transaminaaside aktiivsus on kõrgem kui 5 korda üle ULN-i või vähemalt 3 korda üle ULN-i koos igasuguse kaasuva tõusuga seerumi bilirubiinisisalduses, tuleb katkestada ravi fingolimoodiga. Tuleb jätkata maksafunktsiooni jälgimist. Kui seerumi tasemed normaliseeruvad (sealhulgas juhul, kui tuvastatakse alternatiivne maksafunktsiooni häire põhjus), võib taasalustada ravi fingolimoodiga vastavalt patsiendi hoolikale kasu/riski hinnangule. Patsientidel, kellel tekivad maksafunktsiooni häiretele viitavad sümptomid, nagu seletamatu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus või ikterus ja/või tume uriin, tuleb kontrollida kohe maksaensüüme ja bilirubiini ning ravi katkestada, kui kinnitub oluline maksakahjustus. Ravi ei tohi jätkata enne, kui ei ole tuvastatud maksakahjustuse nähtude ja sümptomite võimalik alternatiivne etioloogia. Ehkki puuduvad andmed, mis kinnitaksid, et fingolimoodi kasutamisel juba esineva maksahaigusega patsientidel on maksafunktsiooni näitavate analüüside kõrgenemise risk suurem, tuleb olulise maksahaiguse anamneesiga patsientidel fingolimoodi kasutamisel olla ettevaatlik. Toimed vererõhule Ravimitega kontrollimata hüpertensiooniga patsiendid jäeti turuletulekueelsetest kliinilistest uuringutest välja. Ravile allumatu hüpertensiooniga patsientide ravimisel fingolimoodiga on näidustatud eriline ettevaatus.

SM-i kliinilistes uuringutes 0,5 mg fingolimoodiga ravitud patsientidel oli keskmine süstoolse vererõhu tõus ligikaudu 3 mmHg ja diastoolse vererõhu tõus ligikaudu 1 mmHg, mida esimest korda täheldati ligikaudu 1 kuu pärast ravi alustamist ja mis jätkuva ravi korral püsis. Kaheaastases platseebokontrolliga uuringus kirjeldati hüpertensiooni kõrvaltoimena 6,5% 0,5 mg fingolimoodiga ja 3,3% platseeboga ravitud patsientidest. Seetõttu tuleb ravi ajal vererõhku regulaarselt jälgida.

Respiratoorsed toimed Fingolimoodi raviga täheldati väikest annusest sõltuvat forsseeritud ekspiratoorse mahu (forced expiratory volume, FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonikapatsiteedi (diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) väärtuste vähenemist alates 1.-st kuust, mis seejärel püsis stabiilsena. Fingolimoodi tuleb raske hingamisteede haigusega, kopsufibroosi ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.8). Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom 0,5 mg annusega on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) harvadest juhtudest (vt lõik 4.8). Teatatud on järgmistest sümptomitest: järsk tugeva peavalu teke, iiveldus, oksendamine, muutunud psüühiline seisund, nägemishäired ja krambihood. PRES-i sümptomid on tavaliselt pöörduvad, kuid need võivad edasi areneda isheemiliseks insuldiks või ajuhemorraagiaks. PRES-i kahtluse korral tuleb ravi fingolimoodiga katkestada.

Eelnev ravi immunosupressantidega või immunomoduleeriv ravi Uuringuid ei ole tehtud hindamaks fingolimoodi efektiivsust ja ohutust ravi vahetamisel teriflunomiidilt, dimetüülfumaraadilt või alemtuzumabilt fingolimoodi vastu. Ravi vahetamisel teiselt haigust modifitseerivalt ravilt fingolimoodi vastu tuleb arvestada teise ravimi eritumise poolväärtusaega ja toimemehhanismi, et vältida aditiivset toimet immuunsüsteemile, samal ajal minimeerides haiguse reaktiveerumise riski. Enne ravi alustamist fingolimoodiga on soovitatav kliiniline vereanalüüs veendumaks, et eelneva ravi toime immuunsusele (st tsütopeenia) on taandunud.

Ravi fingolimoodiga võib üldiselt alustada kohe pärast ravi lõpetamist interferooni või glatirameeratsetaadiga.

Dimetüülfumaraadi korral peab olema piisav väljauhtumisperiood verenäitajate taastumiseks enne ravi alustamist fingolimoodiga.

Natalizumabi pika eritumise poolväärtusaja tõttu on eliminatsiooniaeg tavaliselt kuni 2…3 kuud pärast ravi katkestamist. Teriflunomiidi eritumine plasmast on samuti aeglane. Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi plasmakliirens kesta mitmest kuust kuni 2 aastani. Soovitatav on kiirendatud eliminatsiooniprotseduur, mis on defineeritud teriflunomiidi ravimi omaduste kokkuvõttes või alternatiivselt ei tohi väljauhtumisperiood olla lühem kui 3,5 kuud. Vajalik on ettevaatus seoses võimalike kaasuvate toimetega immuunsusele, kui patsientidel vahetatakse natalizumabi või teriflunomiidi ravi fingolimoodi ravi vastu.

Alemtuzumabi toime immuunsusele on tugev ja pikaajaline. Kuna nende toimete tegelik kestus on teadmata, ei ole soovitatav pärast alemtuzumabi kasutamist alustada ravi fingolimoodiga, kui ravist oodatav kasu ei ületa selgelt kaasuvaid riske patsiendile. Pikaajalise samaaegse kortikosteroidravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda.

Manustamine koos tugevate CYP450 indutseerijatega Koos tugevate CYP450 indutseerijatega tuleb fingolimoodi manustada ettevaatusega. Manustamine koos naistepunaga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Pahaloomulised kasvajad

Pahaloomulised nahakasvajad Fingolimoodiga ravitud patsientidel on teatatud basaalrakulisest kartsinoomist ja teistest nahakasvajatest, sealhulgas pahaloomulisest melanoomist, lamerakk-kartsinoomist, Kaposi sarkoomist ja merkelirakk-kartsinoomist (vt lõik 4.8). Nahamuutuste suhtes tuleb olla tähelepanelik ning enne ravi alustamist on soovitatav läbi viia naha meditsiiniline hindamine, vastavalt kliinilisele hinnangule korrata läbivaatust iga 6 kuni 12 kuu tagant. Kahtlaste nahamuutuste ilmnemisel tuleb patsient suunata dermatoloogi konsultatsioonile.

Pahaloomuliste nahakasvajate võimaliku tekkeriski tõttu tuleb fingolimoodiga ravitavaid patsiente hoiatada kaitsmata päikesekiirguse eest. Need patsiendid ei tohi saada samaaegselt fototeraapiat UVB- kiirgusega või PUVA-fotokemoteraapiat.

Lümfoomid Lümfoomi juhtudest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt (vt lõik 4.8). Teatatud juhud on oma loomult heterogeensed, peamiselt on tegemist mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas B-rakulised ja T-rakulised lümfoomid. Teatatud on naha T-rakulise lümfoomi (mycosis fungoides) juhtudest. Teatatud on ka Epstein-Barri viiruse (EBV) positiivse B-rakulise lümfoomi surmlõppega juhust. Lümfoomi kahtlusel tuleb ravi fingolimoodiga katkestada.

Rasestumisvõimelised naised Tulenevalt riskidest lootele on fingolimood vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni. Enne ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi

naisi teavitada ohust lootele, raseduse puudumist peab kinnitama negatiivne rasedustest ja tuleb kasutada efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.3 ja 4.6 ning arsti teabematerjali pakett).

Turselised kahjustuskolded Turuletulekujärgselt on harva teatatud SM-i ägenemisega seotud turselistest kahjustuskolletest. Raskete ägenemiste korral peab turseliste kahjustuskollete välistamiseks tegema MRT uuringu. Arst peab juhupõhiselt kaaluma ravi katkestamist, arvestades individuaalset kasu-riski suhet.

Haiguse ägenemine (tagasilöök) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga Turuletulekujärgselt on mõnedel patsientidel, kes lõpetasid ravi fingolimoodiga, täheldatud harva rasket haiguse ägenemist. Üldiselt on seda täheldatud 12 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist, aga sellest on teavitatud ka kuni 24 nädalat pärast ravi katkestamist fingolimoodiga. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik ravi lõpetamisel fingolimoodiga. Kui ravi katkestamist fingolimoodiga peetakse vajalikuks, tuleb arvesse võtta erakordselt kõrge aktiivsusega haiguse retsidiivi võimalust ning patsiente tuleb jälgida oluliste nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada sobiva raviga vastavalt vajadusele (vt „Ravi lõpetamine“ allpool).

Ravi lõpetamine Kui tehakse otsus lõpetada ravi fingolimoodiga, tuleb fingolimoodi poolväärtusaega arvestades pidada ravis 6-nädalane paus, et fingolimood kaoks verest täielikult (vt lõik 5.2). Lümfotsüütide arv normaliseerub enamikul patsientidest progressiivselt 1…2 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 5.1), kuigi täielik taastumine võib mõnel patsiendil võtta märkimisväärselt rohkem aega. Sellel ajal muu raviga alustamisel esineb samaaegne fingolimoodi ekspositsioon. Immunosupressantide kasutamine kohe pärast fingolimoodiga ravi lõpetamist võib põhjustada aditiivset toimet immuunsüsteemile ja seetõttu tuleb olla ettevaatlik. Pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga PML-i tõttu, on soovitatav patsiente jälgida põletikulise immuunrekonstitutsiooni sündroomi (PML-IRIS) tekke suhtes (vt „Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia“ eespool).

Ettevaatlik tuleb olla ka fingolimoodiga ravi katkestamisel tagasilöögi riski tõttu (vt „Haiguse ägenemine (tagasilöök) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga“ eespool). Kui fingolimoodiga ravi katkestamine osutub vajalikuks, peab patsiente selle aja jooksul võimaliku tagasilöögi nähtude osas jälgima.

Mõju seroloogilistele testidele Et fingolimood vähendab lümfotsüütide arvu sekundaarsetes lümfoidorganites ümberjaotamise teel, ei saa perifeersete lümfotsüütide arvu fingolimoodiga ravitud patsientidel kasutada lümfotsüütide alaklasside oleku hindamiseks. Laboratoorsed testid, kus kasutatakse tsirkuleerivaid mononukleaarseid rakke, vajavad suuremaid veremahte tsirkuleerivate lümfotsüütide arvu vähenemise tõttu.

Lapsed Ohutusprofiil lastel sarnaneb täiskasvanute omaga ning hoiatused ja ettevaatusabinõud täiskasvanutele kehtivad seega ka lastele.

Fingolimoodi määramisel lastele peab eriti silmas pidama järgmist.

• Esimese annuse manustamise ajal peab järgima ettevaatusabinõusid (vt „Bradüarütmia“ eespool). Samasugused ettevaatusabinõud, nagu esimese annuse puhul, on soovitatavad siis, kui patsiendid lähevad ööpäevaselt annuselt 0,25 mg üle 0,5 mg annusele.
• Laste kontrollrühmaga uuringus D2311 teatati krambihoogudest, ärevusest, meeleolu langusest ja depressioonist sagedamini fingolimoodi saanud patsientidel kui nendel patsientidel, kes said beeta-1a-interferooni. Selles patsientide alarühmas on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8 „Lapsed“).
• Lastel, kes said fingolimoodi, on märgatud kergeid isoleeritud bilirubiinisisalduse tõusu juhtusid.
• Lastel on soovitatav teha kõik immuniseerimised vastavalt kehtivale immuniseerimise juhendile

enne ravi alustamist fingolimoodiga (vt „Infektsioonid“ eespool).

• Väga piiratud hulgal on andmeid lastel vanuses 10…12 aastat, kehakaaluga vähem kui 40 kg või Tanneri staadiumis < 2 (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Piiratud kliiniliste uuringute andmete tõttu on nendes alarühmades vaja olla ettevaatlik.
• Pikaajalised ohutusandmed laste kohta puuduvad.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antineoplastilised, immunomoduleerivad või immunosupressiivsed ravimid Antineoplastilisi, immunomoduleerivaid või immunosupressiivseid ravimeid ei tohi koos manustada aditiivsete toimete riski tõttu immuunsüsteemile (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Samuti tuleb ettevaatlik olla patsientide üleviimisel pika toimeajaga ravilt immuunsust mõjutavate ravimitega, nagu natalizumab, teriflunomiid või mitoksantroon (vt lõik 4.4). Sclerosis multiplex’i kliinilistes uuringutes ei olnud ägenemiste samaaegne lühiaegne ravi kortikosteroididega seotud infektsioonide esinemissageduse suurenemisega.

Vaktsineerimine Fingolimoodiga ravi ajal ja kuni kaks kuud pärast seda võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine võib kaasa tuua infektsioonide riski ja seda tuleb seetõttu vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Bradükardiat indutseerivad ravimid Fingolimoodi on uuritud kombinatsioonis atenolooli ja diltiaseemiga. Kui tervetel vabatahtlikel läbi viidud koostoime uuringus kasutati fingolimoodi koos atenolooliga, esines fingolimoodiga ravi alustamisel täiendav 15%-line südame löögisageduse vähenemine. Seda toimet ei täheldatud diltiaseemiga. Beetablokaatoreid või teisi südame löögisagedust vähendada võivaid ravimeid, näiteks Ia ja III klassi antiarütmikume, kaltsiumkanali blokaatoreid (nt verapamiil või diltiaseem), ivabradiini, digoksiini, antikoliinesteraase või pilokarpiini saavatel patsientidel ei tohi alustada ravi fingolimoodiga potentsiaalse aditiivse toime tõttu südame löögisagedusele (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui kaalutakse ravi fingolimoodiga, tuleb selliste patsientide puhul konsulteerida kardioloogiga, et arutada üleminekut südame löögisagedust mittemõjutavatele ravimitele või sobivat jälgimist ravi alustamisel. Kui südame löögisagedust vähendavate ravimite võtmist ei saa lõpetada, on soovitatav vähemalt ööpäevane jälgimine. Teiste ravimite farmakokineetilised koostoimed fingolimoodiga Fingolimoodi metaboliseerib peamiselt CYP4F2. Ka teised ensüümid, näiteks CYP3A4, võivad tema metabolismis osaleda, eriti CYP3A4 tugeva induktsiooni korral. Ei eeldata, et transportvalkude tugevad inhibiitorid mõjutaksid fingolimoodi dispositsiooni. CYP4F2 pärssimise kaudu põhjustas fingolimoodi manustamine koos ketokonasooliga 1,7-kordse fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi plasmakontsentratsiooni (AUC) suurenemise. Ettevaatus on vajalik ainetega, mis võivad pärssida CYP3A4 (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ravimid, mõned makroliidid, nagu klaritromütsiin või telitromütsiin).

600 mg karbamasepiini manustamine tasakaalukontsentratsioonis kaks korda ööpäevas koos 2 mg fingolimoodi ühekordse annusega põhjustas fingolimoodi ja tema metaboliitide AUC-i vähenemise ligikaudu 40% võrra. Teised tugevad CYP3A4 ensüümi indutseerijad, nagu rifampitsiin, fenobarbitaal, fenütoiin, efavirens ja naistepuna, võivad fingolimoodi ja tema metaboliitide AUC-i vähendada vähemalt samas ulatuses. Kuna see võib potentsiaalselt nõrgendada efektiivsust, tuleb neid koos manustada ettevaatusega. Manustamine koos naistepunaga ei ole siiski soovitatav (vt lõik 4.4).

Fingolimoodi farmakokineetilised koostoimed teiste ravimitega On ebatõenäoline, et fingolimood omab mõju ainetele, mida metaboliseerivad põhiliselt CYP450 ensüümid või peamiste transportvalkude substraadid.

Fingolimoodi koosmanustamine tsüklosporiiniga ei kutsunud esile muutusi tsüklosporiini ega

fingolimoodi plasmakontsentratsioonis. Seetõttu ei eeldata, et fingolimood muudaks CYP3A4 substraatideks olevate ravimite farmakokineetikat.

Fingolimoodi samaaegne manustamine koos suukaudsete kontratseptiividega (etinüülöstradiool ja levonorgestreel) ei kutsunud esile muutusi suukaudsete kontratseptiivide plasmakontsentratsioonis. Koostoimete uuringuid teisi progestageene sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega läbi viidud ei ole, ehkki ei eeldata, et fingolimood mõjutaks nende plasmakontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel Fingolimood on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik 4.3). Seetõttu peab enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel raseduse puudumist kinnitama rasedustesti negatiivne tulemus ning nõustada tuleb seoses tõsise riskiga lootele. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi katkestamist fingolimoodiga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, kuna fingolimoodi elimineerimiseks organismist pärast ravi katkestamist kulub ligikaudu 2 kuud (vt lõik 4.4).

Arsti teabepakett sisaldab muuhulgas spetsiifilisi meetmeid. Neid meetmeid peab rakendama enne naistele fingolimoodi määramist ja ravi ajal.

Kui ravi fingolimoodiga lõpetatakse raseduse planeerimiseks, tuleb arvestada haiguse võimaliku ägenemisega (vt lõik 4.4). Rasedus Turuletulekujärgsed andmed inimestel viitavad, et fingolimood on seotud kaasasündinud raskete väärarengute riski 2-kordse suurenemisega, kui seda manustati raseduse ajal, võrreldes üldpopulatsioonis täheldatud määraga (2…3%; EUROCAT).

Järgnevatest rasketest väärarengutest teatati kõige sagedamini:

• kaasasündinud südamehaigus, nagu kodade ja vatsakeste vaheseina defektid, Fallot’ tetraad;
• neerude väärarengud;
• lihaste ja luustiku väärarengud.

Puuduvad andmed fingolimoodi mõju kohta sünnitustegevusele ja sünnitusele.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas loodete kaotust ja organdefekte, eriti püsivat truncus arteriosus’t ning vatsakeste vaheseina defekte (vt lõik 5.3). Lisaks osaleb fingolimoodi poolt mõjutatav retseptor (sfignosiin-1-fosfaadi retseptor) teadaolevalt veresoonte formeerumises embrüogeneesi ajal.

Sellest tulenevalt on fingolimoodi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi fingolimoodiga tuleb peatada 2 kuud enne kavandatavat rasedust (vt lõik 4.4). Kui naine rasestub ravi ajal, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada. Raviga seotud kahjulike toimete ohu tõttu lootele tuleb pakkuda meditsiinialast nõu ja teha ultraheliuuringud.

Imetamine Fingolimood eritub ravitud katseloomade piima laktatsiooni ajal (vt lõik 5.3). Fingolimoodi tõsiste kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnaga toidetavatele imikutele ei tohi fingolimoodi saavad naised imetada.

Fertiilsus Prekliiniliste uuringute andmed ei viita sellele, et fingolimood oleks seotud fertiilsuse vähenemise suurenenud riskiga (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fingolimood ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Siiski võib aeg-ajalt ravi alustamisel esineda pearinglust või uimasust. Alustades fingolimoodi võtmist, on soovitatav patsiente 6-tunnise perioodi vältel jälgida (vt lõik 4.4 „Bradüarütmia“).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte 0,5 mg annuse puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 10%) peavalu (24,5%), maksaensüümide aktiivsuse tõus (15,2%), kõhulahtisus (12,6%), köha (12,3%), gripp (11,4%), sinusiit (10,9%) ja seljavalu (10,0%).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt spontaansete teatiste või kirjanduse juhtude kaudu teatatud kõrvaltoimed on toodud allpool. Esinemissagedus on kindlaks määratud järgmise kokkuleppe põhjal: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Gripp Sage Herpesviirusnakkused Aeg-ajalt Pneumoonia Teadmata Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)** Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Sage Basaalrakuline kartsinoom Aeg-ajalt Pahaloomuline melanoom**** Harv Lümfoom*** Väga harv Kaposi sarkoom**** Teadmata Merkelirakk-kartsinoom*** Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Lümfopeenia Aeg-ajalt Trombotsütopeenia Teadmata Autoimmuunne hemolüütiline aneemia*** Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas lööve, urtikaaria ja angioödeem ravi Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon Aeg-ajalt Meeleolu langus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Pearinglus Aeg-ajalt Krambihood Harv Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES)*

Teadmata Raske haiguse ägenemine pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga*** Silma kahjustused Sage Ähmane nägemine Aeg-ajalt Maakula turse Südame häired Sage Bradükardia Väga harv T-saki inversioon*** Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Köha Sage Düspnoe Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Aeg-ajalt Iiveldus*** Maksa ja sapiteede häired Teadmata Äge maksapuudulikkus*** Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Ekseem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Seljavalu Sage Liigesevalu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Asteenia Uuringud Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus (alaniinaminotransferaasi,

Sage Kehakaalu langus*** Aeg-ajalt Neutrofiilide hulga vähenemine * Sageduskategooria põhineb kõikidest uuringutest hinnanguliselt ligikaudu 10 000-lt fingolimoodi saanud patsiendilt saadud andmetel. ** PML-ist, IRIS-est ja krüptokokk-infektsioonidest (sealhulgas krüptokokk-meningiidi juhtudest) on teatatud turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4). *** Kõrvaltoimed spontaansetest teatistest ja kirjandusest. **** Sageduskategooria ja riskianalüüs põhinevad kõikide kliiniliste uuringute hinnangulisel ekspositsioonil üle 24 000 patsiendilt, kes said 0,5 mg fingolimoodi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid SM-i kliinilistes uuringutes oli infektsioonide üldine esinemissagedus (65,1%) 0,5 mg annuse korral sarnane platseebo puhul täheldatuga. Siiski esinesid alumiste hingamisteede infektsioonid, eelkõige bronhiit ja vähemal määral herpesinfektsioon ning pneumoonia sagedamini fingolimoodiga ravitud patsientidel.

Isegi 0,5 mg annuse puhul on teatatud dissemineerunud herpesinfektsiooni juhtudest, sealhulgas surmaga lõppenud juhud.

Turuletulekujärgselt on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, nagu viirusinfektsioonid (nt varicella zoster viirus [VZV], progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat põhjustav John Cunninghami viirus [JCV], herpes simplex viirus [HSV]), seeninfektsioonid (nt krüptokokk,

sealhulgas krüptokokk-meningiit) või bakteriaalsed infektsioonid (nt atüüpiline mükobakter), millest mõni on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Inimese papilloomiviiruse (HPV) infektsioonist, sealhulgas papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-seoselisest vähist on teatatud turuletulekujärgselt fingolimoodiga ravimise ajal (vt lõik 4.4). Fingolimoodi immuunsust pärssivate omaduste tõttu peab enne fingolimoodiga ravi alustamist kaaluma HPV-vastast vaktsineerimist, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, sealhulgas PAP-testi tegemist soovitatakse vastavalt ravijuhendile.

Maakula turse SM-i kliinilistes uuringutes esines maakula turse 0,5% patsientidest, keda raviti soovitatava 0,5 mg annusega, ja 1,1% patsientidest, keda raviti suurema 1,25 mg annusega. Enamikul juhtudest esines maakula turse esimese 3…4 ravikuu jooksul. Mõnel patsiendil esines nägemise hägustumine või nägemisteravuse langus, kuid teised olid asümptomaatilised ja diagnoositi rutiinse oftalmoloogilise läbivaatuse käigus. Maakula turse üldiselt paranes või taandus iseenesest pärast fingolimoodiga ravi katkestamist. Ägenemise riski pärast ravi taasalustamist ei ole hinnatud.

Maakula turset esines enam SM-iga patsientidel, kellel oli anamneesis uveiit (17% uveiidi anamneesiga vs. 0,6% uveiidi anamneesita). Fingolimoodi ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel esineb suhkurtõbi, haigus, mida seostatakse maakula turse riski suurenemisega (vt lõik 4.4). Neerusiirdamise kliinilistes uuringutes, millesse kaasati suhkurtõvega patsiendid, põhjustas ravi 2,5 mg ja 5 mg fingolimoodiga maakula turse esinemissageduse 2-kordse suurenemise. Bradüarütmia Ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja seda võib seostada ka antrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega. SM-i kliinilistes uuringutes täheldati suurimat südame löögisageduse langust 6 tunni jooksul pärast ravi algust, keskmine südame löögisagedus vähenes 12...13 löögi võrra minutis 0,5 mg fingolimoodi puhul. Südame löögisagedust alla 40 korra minutis täiskasvanutel ja alla 50 korra minutis lastel täheldati harva fingolimoodi 0,5 mg annuse korral. Keskmine südame löögisagedus taastus esialgsele tasemele pideva 1-kuulise ravi jooksul. Bradükardia oli üldiselt asümptomaatiline, kuid mõnedel patsientidel esinesid kerged kuni mõõdukad sümptomid, sealhulgas hüpotensioon, pearinglus, väsimus ja/või südamepekslemine, mis taandusid esimese 24 tunni jooksul pärast ravi alustamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

SM-i kliinilistes uuringutes leiti pärast ravi alustamist esimese astme atrioventrikulaarset blokaadi (pikenenud PR intervall EKG-l) täiskasvanutel ja lastel. Täiskasvanutel läbi viidud kliinilistes uuringutes esines see 4,7% 0,5 mg fingolimoodi saanud patsientidest, 2,8% intramuskulaarset beeta- 1a-interferooni saanud patsientidest ja 1,6% platseebot saanud patsientidest. Teise astme atrioventrikulaarset blokaadi leiti vähem kui 0,2% 0,5 mg fingolimoodi saanud täiskasvanud patsientidest. Turuletulekujärgsel perioodil on üksikjuhtumitena teatatud mööduvast iseeneslikult lahenevast täielikust AV-blokaadist 6-tunnise jälgimisperioodi jooksul pärast fingolimoodi esimese annuse manustamist. Patsiendid paranesid iseenesest. Juhtehäired, mida esines nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, olid tüüpiliselt mööduvad, asümptomaatilised ja taandusid esimese 24 tunni jooksul pärast ravi algust. Kuigi enamik patsientidest ei vajanud meditsiinilist sekkumist, sai üks patsient, keda raviti 0,5 mg fingolimoodiga, isoprenaliini asümptomaatilise teise astme Mobitz I atrioventrikulaarse blokaadi tõttu.

Turuletulekujärgsel perioodil on esinenud isoleeritud hilise avaldumisega juhtumeid, sealhulgas mööduvat asüstooliat ja selgitamata põhjusega surmasid 24 tunni jooksul pärast esimest annust. Nendel juhtumitel on segavaks teguriks kaasuvad ravimid ja/või eelnevalt esinev haigus. Nende juhtumite ja fingolimoodi seos ei ole selge.

Vererõhk SM-i kliinilistes uuringutes seostati 0,5 mg fingolimoodi keskmiselt ligikaudu 3 mmHg süstoolse vererõhu ja ligikaudu 1 mmHg diastoolse vererõhu tõusuga, mis avaldus ligikaudu 1 kuu pärast ravi alustamist. See tõus püsis ravi jätkumisel. Hüpertensioonist teatati 6,5% patsientidest, kes said 0,5 mg

fingolimoodi, ja 3,3% patsientidest, kes said platseebot. Turuletulekujärgsel perioodil on esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist ja esimesel ravipäeval esinenud hüpertensiooni juhtumeid, mis võivad vajada antihüpertensiivset ravi või fingolimoodiga ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4, „Toime vererõhule“).

Maksafunktsioon Fingolimoodiga ravitavatel SM-iga täiskasvanutel ja lastel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust. Kliinilistes uuringutes esines 8,0% ja 1,8% 0,5 mg fingolimoodiga ravitud täiskasvanud patsientidest asümptomaatiline ALAT-i seerumisisalduse suurenemine vastavalt ≥ 3 x ULN (normi ülemine piir) ja ≥ 5 x ULN. Maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu on mõnedel patsientidel esinenud ravi taasalustamisel, mis toetab seost ravimiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside aktiivsuse tõusu igas ravi etapis, kuigi peamiselt esines see esimese 12 kuu jooksul. ALAT-i aktiivsus muutus uuesti normaalseks ligikaudu 2 kuud pärast ravi katkestamist. Väikesel arvul patsientidest (N = 10 1,25 mg korral, N = 2 0,5 mg korral), kellel esines ALAT-i aktiivsuse tõus ≥ 5 x ULN ja kes jätkasid ravi fingolimoodiga, muutus ALAT-i aktiivsus uuesti normaalseks ligikaudu 5 kuu jooksul (vt lõik 4.4, „Maksafunktsioon“).

Närvisüsteemi häired Kliinilistes uuringutes esinesid patsientidel, keda raviti suuremate fingolimoodi annustega (1,25 mg või 5,0 mg) harvad närvisüsteemiga seotud nähud, sealhulgas isheemilised ja hemorraagilised insuldid ning ebatüüpilised neuroloogilised häired, näiteks ägeda dissemineerunud entsefalomüeliidi laadsed haigusjuhud. Fingolimoodi kasutamisel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud krambihoogudest, sealhulgas epileptilisest staatusest.

Vaskulaarsed häired Patsientidel, kes said ravi fingolimoodi suurema annusega (1,25 mg), esines harva perifeersete arterite oklusiivset haigust.

Respiratoorne süsteem Forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu (FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonivõime (DLCO) väärtuste väikest annusest sõltuvat vähenemist täheldati fingolimoodiga ravimisel alates 1. kuust ja seejärel need stabiliseerusid. 24. kuul oli vähenemine võrreldes algsete väärtustega prognoositava FEV osas 2,7% 0,5 mg fingolimoodi ja 1,2% platseebo puhul ning see erinevus kadus ravi lõpetamisel. DLCO vähenemine 24. kuul oli 3,3% 0,5 mg fingolimoodi ja 2,7% platseebo puhul (vt ka lõik 4.4, „Respiratoorsed toimed“). Lümfoomid Esinenud on erinevat tüüpi lümfoome nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, sealhulgas üks surmaga lõppenud Epstein Barri viiruse (EBV) suhtes positiivne B-rakuline lümfoom. Kliinilistes uuringutes on ilmnenud kõrgem mitte-Hodgkini lümfoomi (B-rakuline ja T-rakuline) esinemissagedus, kui on oodatav üldpopulatsioonis. Turuletulekujärgselt teatati mõnest T-rakulise lümfoomi juhust, sealhulgas naha T-rakulise lümfoomi juhtudest (mycosis fungoides) (vt ka lõik 4.4 „Pahaloomulised kasvajad“). Hemofagotsütootiline sündroom Seoses infektsioonidega on fingolimoodiga ravi saavatel patsientidel väga harva teatatud surmaga lõppenud hemofagotsütootilise sündroomi (haemophagocytic syndrome, HPS) juhtudest. HPS on haruldane seisund, mida on kirjeldatud seoses infektsioonide, immunosupressiooni ja erinevate autoimmuunhaigustega.

Lapsed Kontrollrühmaga laste uuringus D2311 (vt lõik 5.1), kus manustati 0,25 mg või 0,5 mg fingolimoodi ööpäevas, sarnanes laste (vanuses 10...18 aastat) ohutusprofiil üldiselt täiskasvanud patsientide omaga. Siiski esines uuringus rohkem neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi häireid. Selles alarühmas on vaja olla

ettevaatlik, kuna andmeid kliinilisest uuringust on väga piiratud hulgal.

Laste uuringus teatati krambihoogudest 5,6% fingolimoodiga ja 0,9% beeta-1a-interferooniga ravitud patsiendil.

On teada, et depressioon ja ärevus esinevad sagedamini sclerosis multiplex’i patsientide hulgas. Depressioonist ja ärevusest on teatatud ka lastel, kes said fingolimoodi.

Lastel, kes said fingolimoodi, on märgatud kergeid isoleeritud bilirubiinisisalduse tõusu juhtusid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Terved vabatahtlikud talusid hästi üksikannuseid, mis kuni 80 korda ületasid soovitatavat annust (0,5 mg). Annusega 40 mg teatasid kuuest isikust viis kergest raskus- või ebamugavustundest rindkeres, mis vastas kliiniliselt väikeste hingamisteede reaktiivsusele.

Ravi alustamisel võib fingolimood põhjustada bradükardiat. Südame löögisageduse vähenemine algab tavaliselt ühe tunni jooksul alates esimese annuse manustamisest ja on kõige järsem 6 tunni jooksul. Fingolimoodi negatiivne kronotroopne efekt püsib rohkem kui 6 tundi ja väheneb progresseeruvalt ravile järgnevate päevade jooksul (vt lähemalt lõik 4.4). On teatatud ka vähenenud atrioventrikulaarsest juhtivusest koos lühiajaliste iseeneslikult lahenevate täielike AV blokaadi isoleeritud juhtumitega (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui üleannustamine toimub fingolimoodi esmakordsel manustamisel, on oluline vähemalt esimese 6 tunni jooksul patsienti jälgida pideva (reaalajas) EKG-ga ja mõõta igal tunnil südame löögisagedust ning vererõhku (vt lõik 4.4).

Lisaks tuleb jälgimist pikendada vähemalt ööpäevani ja kuni lahenduseni juhul, kui pärast 6 tundi on südame löögisagedus < 45 lööki minutis täiskasvanutel, < 55 lööki minutis lastel vanuses 12 aastat ja vanemad või < 60 lööki minutis lastel vanuses 10 aastat kuni alla 12 aasta või kui 6 tundi pärast esimest annust näitab EKG teise või kõrgema astme AV blokaadi või QTc intervalli ≥ 500 msek. Kolmanda astme AV blokaadi esinemisel mis tahes ajahetkel tuleb samuti jälgimist pikendada ööpäevani.

Dialüüs ega plasmavahetus ei eemalda fingolimoodi organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatorid, ATC-kood: L04AE01

Toimemehhanism Fingolimood on sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaator. Fingolimood metaboliseeritakse sfingosiini kinaasi poolt aktiivseks metaboliidiks fingolimoodfosfaadiks. Fingolimoodfosfaat seondub väikeses nanomolaarses kontsentratsioonis sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptoriga 1, mis paikneb lümfotsüütidel, läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja seondub S1P retseptoriga 1, mis paikneb närvirakkudel kesknärvisüsteemis (KNS). Toimides lümfotsüütidel paiknevate S1P retseptorite funktsionaalse antagonistina, blokeerib fingolimoodfosfaat lümfotsüütide võime lümfisõlmedest välja

liikuda, mis põhjustab lümfotsüütide ümberjaotumise, mitte ammendumise. Loomkatsed on näidanud, et ümberjaotumine vähendab patogeensete lümfotsüütide, kaasa arvatud põletikueelsete Th17-rakkude, infiltratsiooni kesknärvisüsteemi, kus need osaleksid närvipõletikus ja närvikoe kahjustamises. Loomkatsed ja in vitro eksperimendid näitavad, et fingolimood võib avaldada toimet närvirakkudel olevate S1P retseptorite kaudu.

Farmakodünaamilised toimed 4…6 tunni jooksul pärast esimest fingolimoodi 0,5 mg annust väheneb lümfotsüütide arv perifeerses veres ligikaudu 75%-ni esialgsest. Pideval igapäevasel manustamisel jätkab lümfotsüütide arv vähenemist kahenädalase perioodi jooksul ja jõuab minimaalse arvuni ligikaudu 500 rakku mikroliitris ehk ligikaudu 30%-ni esialgsest. Kaheksateist protsenti patsientidest saavutas minimaalse lümfotsüütide arvu alla 200 raku mikroliitris vähemalt ühel korral. Lümfotsüütide arv püsib väiksena igapäevase annustamise korral. Enamik T- ja B-lümfotsüüte liigub regulaarselt läbi lümfoidorganite ja neid rakke fingolimood peamiselt mõjutabki. Ligikaudu 15…20% T-lümfotsüütidest on efektor-mälu fenotüüp, need rakud on olulised perifeerse immuunjärelevalve jaoks. Et see lümfotsüütide alatüüp ei liigu tavaliselt lümfoidorganitesse, siis fingolimood neid ei mõjuta. Perifeersete lümfotsüütide arv suureneb päevade jooksul pärast fingolimoodiga ravi lõpetamist ja tüüpiliselt saavutatakse normaalne arv ühe või kahe kuu jooksul. Fingolimoodi jätkuva annustamise tulemusena väheneb neutrofiilide arv kuni ligikaudu 80%-ni esialgsest. Fingolimood ei mõjuta monotsüüte.

Fingolimood põhjustab ravi alustamisel südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Südame löögisageduse maksimaalset vähenemist täheldatakse 6 tunni jooksul pärast annustamist, 70% negatiivsest kronotroopsest toimest saavutatakse esimesel ööpäeval. Korduval manustamisel taastub südame löögisagedus esialgseks ühe kuu jooksul. Fingolimoodi põhjustatud südame löögisageduse aeglustumist saab annulleerida atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega. Inhaleeritaval salmeteroolil on samuti näidatud mõõdukat positiivset kronotroopset toimet. Fingolimoodiga ravi alustamisel sagenevad kodade enneaegsed kontraktsioonid, kuid kodade virvenduse/laperduse või ventrikulaarsete arütmiate või ektoopia esinemissagedus ei suurene. Ravi fingolimoodiga ei ole seotud südame väljutusmahu vähenemisega. Ravi fingolimoodiga ei mõjuta südame vegetatiivseid reaktsioone, sealhulgas südame löögisageduse ööpäevast varieeruvust ega vastust koormusele. S1P4 ei ole põhiline retseptor, mis vastutab lümfotsüütide vähenemise eest, kuid võib seda osaliselt mõjutada. Bradükardia ja vasokonstriktsiooni toimemehhanismi uuriti ka in vitro merisigadel ning küüliku isoleeritud aordil ja koronaararteril. Jõuti järeldusele, et bradükardiat võib vahendada peamiselt kaaliumi sissevoolukanali või G-valgu poolt aktiveeritud K+ sissevoolukanali aktivatsiooni kaudu ja et vasokonstriktsioon võib olla vahendatud Rho-kinaasi ja kaltsium-sõltuva mehhanismi poolt.

Ravi fingolimoodi 0,5 ja 1,25 mg üksik- või korduvate annustega kahe nädala jooksul ei ole seotud hingamisteede resistentsuse määratava suurenemisega, mõõdetuna FEV ja forsseeritud ekspiratoorse voolukiiruse 25…75 abil. Siiski on fingolimoodi üksikannused ≥ 5 mg (10-kordne soovitatav annus) seotud annusest sõltuva hingamisteede resistentsuse suurenemisega. Ravi fingolimoodi 0,5, 1,25 või 5 mg korduvannustega ei ole seotud halvenenud oksügenisatsiooni või hapniku desaturatsiooniga koormusel või suurenenud hingamisteede vastusega metakoliinile. Fingolimoodiga ravitavatel isikutel on normaalne bronhodilateeriv vastus inhaleeritavatele beeta-agonistidele. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Fingolimoodi efektiivsust on näidatud kahes uuringus, mis hindasid fingolimoodi 0,5 mg ja 1,25 mg üks kord ööpäevas manustatavaid annuseid ägenemiste ja remissiooniga SM-iga täiskasvanud patsientidel. Mõlemad uuringud hõlmasid täiskasvanud patsiente, kellel oli eelneva 2 aasta jooksul esinenud ≥ 2 ägenemist või eelneva aasta jooksul ≥ 1 ägenemine. Laiendatud puudestaatuse skaala (Expanded Disability Status Score, EDSS) oli 0…5,5. Samale täiskasvanud patsiendipopulatsioonile suunatud kolmas uuring jõudis lõpule pärast fingolimoodi registreerimist.

Uuring D2301 (FREEDOMS) oli 2-aastane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga III faasi

uuring 1272-l patsiendil (n = 425 annusega 0,5 mg, 429 annusega 1,25 mg, 418 platseeboga). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 37 aastat, haiguse kestus 6,7 aastat ja EDSS skoor 2,0. Tulemusnäitajad on toodud tabelis 1. Kummagi tulemusnäitaja osas ei olnud 0,5 mg ja 1,25 mg annuse vahel olulisi erinevusi.

Tabel 1. Uuring D2301 (FREEDOMS): põhitulemused Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,18** 0,40 Ilma ägenemisteta patsientide protsent 24. kuul 70%** 46% 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega osakaal† 17% 24% Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,70 (0,52, 0,96)* MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan-(keskmine) arv 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) 24 kuu jooksul Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan-(keskmine) arv 24. kuul 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1) Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % 24 kuu jooksul -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3) † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. ** p < 0,001, *p < 0,05, võrreldes platseeboga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit.

Patsiendid, kes lõpetasid 24-kuulise põhiuuringu (FREEDOMS), võisid jätkata pimendatud annusega jätku-uuringus (D2301E1) ja saada fingolimoodi. Kokku jätkas 920 patsienti (n = 331 jätkas annusega 0,5 mg, 289 jätkas annusega 1,25 mg, 155 vahetati platseebo 0,5 mg annuse vastu ja 145 vahetati platseebo 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (36. kuu) jätkas uuringus 856 patsienti (93%). Patsientidel, kes said põhiuuringus fingolimoodi annuses 0,5 mg ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 24 ja 36 kuu vahel ägenemiste määr aastas (annualised relapse rate, ARR) 0,17 (põhiuuringus 0,21). Patsientidel, kellel vahetati platseebo fingolimoodi 0,5 mg vastu, oli ARR 0,22 (põhiuuringus 0,42).

Võrreldavaid tulemusi kirjeldati ägenemiste ja remissioonidega SM-iga sarnases 2-aastases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi fingolimoodi uuringus 1083 patsiendil (n = 358 said annust 0,5 mg, 370 said annust 1,25 mg, 355 said platseebot) (D2309; FREEDOMS 2). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 41 aastat, haiguse kestus 8,9 aastat, EDSS skoor 2,5. Tabel 2.Uuring D2309 (FREEDOMS 2): põhitulemused Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,21** 0,40

Ilma ägenemisteta patsientide protsent 24. kuul 71,5%** 52,7% 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega osakaal† 25% 29% Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,83 (0,61, 1,12) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan-(keskmine) arv 24 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) kuu jooksul Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan-(keskmine) arv 24. kuul 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % 24 kuu jooksul -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. ** p < 0,001 võrreldes platseeboga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit. Uuring D2302 (TRANSFORMS) oli 1-aastane randomiseeritud, topeltpime, topeltimitatsiooniga, aktiivse (beeta-1a-interferoon) kontrolliga III faasi uuring 1280-l patsiendil (n = 429 annusega 0,5 mg, 420 annusega 1,25 mg, 431 beeta-1a-interferooniga annuses 30 μg lihasesisese süstena üks kord nädalas). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 36 aastat, haiguse kestus 5,9 aastat ja EDSS skoor 2,0. Uuringu tulemused on toodud tabelis 3. Suuri erinevusi 0,5 mg ja 1,25 mg annuste

vahel mõlema tulemusnäitaja osas ei olnud.

Tabel 3. Uuring D2302 (TRANSFORMS): põhitulemused Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,16** 0,33 Ilma ägenemisteta patsientide protsent 12. kuul 83%** 71% 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega osakaal† 6% 8% Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,71 (0,42, 1,21) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan-(keskmine) 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) arv 12 kuu jooksul Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan- (keskmine) arv 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)

12. kuul

Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % 12 kuu -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5) jooksul † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem. * p < 0,01, **p < 0,001, võrreldes beeta-1a-interferooniga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit.

Patsiendid, kes lõpetasid 12-kuulise põhiuuringu (TRANSFORMS), võisid jätkata pimendatud annusega jätku-uuringus (D2302E1) ja saada fingolimoodi. Kokku jätkas 1030 patsienti, kuigi neist 3 patsienti ei saanud ravi (n = 356 jätkas annusega 0,5 mg, 330 jätkas annusega 1,25 mg, 167 vahetas beeta-1a-interferooni 0,5 mg annuse vastu ja 174 vahetas beeta-1a-interferooni 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (24. kuu) jätkas uuringus 882 patsienti (86%). Patsientidel, kes said põhiuuringus fingolimoodi annuses 0,5 mg ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 12 ja 24 kuu vahel ARR 0,20 (põhiuuringus 0,19). Patsientidel, kellel vahetati beeta-1a-interferoon fingolimoodi 0,5 mg vastu, oli ARR 0,33 (põhiuuringus 0,48). Uuringute D2301 ja D2302 ühendatud tulemused näitasid püsivat ja statistiliselt olulist annualiseeritud ägenemiste määra vähenemist võrreldes võrdlusravimiga alarühmades, mis olid määratletud soo, vanuse, varasema SM-i ravi, haiguse aktiivsuse või puude esialgse raskusastme alusel.

Kliiniliste uuringute andmete täiendavad analüüsid on näidanud sarnast ravitoimet ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-i suure aktiivsusega patsientide alamrühmades.

Lapsed Fingolimoodi 0,25 mg või 0,5 mg (annus valiti vastavalt kehakaalule ja ekspositsioonile) üks kord ööpäevas annuste efektiivsus ja ohutus on tõestatud lastel vanuses 10 kuni < 18 aastat ägenemiste ja remissioonidega SM-i ravis.

Uuring D2311 (PARADIGMS) oli topeltpime, topeltimitatsiooniga, aktiivse kontrolliga uuring paindliku kestusega kuni 24 kuud, 215 patsiendiga vanuses 10 kuni < 18 aastat (n = 107 fingolimoodi rühmas, 108 beeta-1a-interferooni rühmas, kus saadi 30 µg lihasesisese süstina üks kord nädalas).

Esialgsete tunnuste mediaanväärtused olid: vanus 16 aastat, haiguse mediaankestus 1,5 aastat ja EDSS väärtus 1,5. Enamus patsientidest oli Tanneri staadiumis 2 või kõrgem (94,4%) ja kehakaaluga > 40 kg (95,3%). Kokkuvõttes, 180 (84%) patsienti jõudis uuringuravimi põhifaasiga lõpule (n = 99 [92,5%] fingolimoodi rühmas, 81 [75%] beeta-1a-interferooni rühmas). Lõpptulemused on näha tabelis 4.

Tabel 4. Uuring D2311 (PARADIGMS): põhitulemused Kliinilised tulemusnäitajad N = 107 N = 107# Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,122** 0,675 Ilma ägenemisteta patsientide protsent 24. kuul 85,7** 38,8 MRT tulemusnäitajad Aastane uute või suurenevate T2-kollete määr n = 106 n = 102 Kohandatud keskmine 4,393** 9,269 Gd-kontrasteeruvate T1-kollete arv skaneeringul kuni n = 106 n = 101 24 kuuni Kohandatud keskmine 0,436** 1,282 Ajuatroofia aastane määr algväärtusest kuni 24 kuuni n = 96 n = 89 Vähimruutude keskmine -0,48* -0,80 # Üks patsient, kes oli randomiseeritud saama beeta-1a-interferooni lihasesisese süstina, ei olnud võimeline neelama topeltimitatsiooniga ravimit ja lahkus uuringust. Patsient jäeti täisanalüüsist ja ohutusandmestikust välja. * p < 0,05, ** p < 0,001, võrreldes beeta-1a-interferooniga. Kogu kliiniliste tulemusnäitajate analüüs põhines täisanalüüsi andmetel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised andmed saadi tervetelt täiskasvanud vabatahtlikelt, siiratud neeruga täiskasvanud patsientidelt ja SM-iga täiskasvanud patsientidelt.

Efektiivsust tagav farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit on fingolimoodfosfaat. Imendumine Fingolimoodi imendumine on aeglane (t 12…16 tundi) ja ulatuslik (≥ 85%). Näiv absoluutne suukaudne biosaadavus on 93% (95% usaldusintervall 79…111%). Tasakaalukontsentratsioon veres saavutatakse 1…2 kuu jooksul manustamisel üks kord ööpäevas ja tasakaalukontsentratsioon on ligikaudu 10 korda suurem kui esialgse annusega saavutatav. Toidu tarbimine ei mõjuta fingolimoodi C -i ega plasmakontsentratsiooni (AUC). Fingolimoodfosfaadi C vähenes vähesel määral, 34% võrra, samas kui AUC ei muutunud. Seetõttu võib fingolimoodi võtta toidukordadest sõltumatult (vt lõik 4.2). Jaotumine Fingolimood jaotub ulatuslikult erütrotsüütides, fraktsioon vererakkudes on 86%. Fingolimoodfosfaati jõuab vererakku vähem, < 17%. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat seonduvad ulatuslikult valkudega (> 99%). Fingolimood jaotub ulatuslikult organismi kudedesse ja selle jaotusruumala on ligikaudu 1200 ± 260 liitrit. Uuring nelja terve isikuga, kes said intravenoosselt ühekordse annuse fingolimoodi radiojodeeritud analoogi, näitas, et fingolimood tungib ajju. Uuringus, kus SM-iga 13 meessoost patsienti said 0,5 mg fingolimoodi ööpäevas, oli fingolimoodi (ja fingolimoodfosfaadi) keskmine kogus seemnevedelikus tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 10 000 korda madalam, kui manustatud suukaudse annuse (0,5 mg) puhul.

Biotransformatsioon Inimesel muundatakse fingolimood pöörduva stereoselektiivse fosforüülimise teel farmakoloogiliselt aktiivseks (S)-enantiomeeriks, fingolimoodfosfaadiks. Fingolimood eemaldatakse oksüdatiivse biotransformatsiooni teel peamiselt katalüüsides CYP4F2 ja võimalik et teiste isoensüümide kaudu ning järgneva rasvhapete taolise degradeerimise teel mitteaktiivseteks metaboliitideks. Täheldatud on ka farmakoloogiliselt mitteaktiivsete mittepolaarsete fingolimoodi tseramiidanaloogide teket. Peamine fingolimoodi metabolismis osalev ensüüm on tuvastatud osaliselt – see võib olla kas CYP4F2 või

CYP3A4.

[14C] fingolimoodi ühekordse suukaudse manustamise järel on peamised fingolimoodiga seotud komponendid veres nende osa alusel AUC-s 34 ööpäeva pärast radioaktiivselt märgistatud ravimi annustamist fingolimood ise (23%), fingolimoodfosfaat (10%) ja mitteaktiivsed metaboliidid [M3 karboksüülhappe metaboliit (8%), M29 tseramiidmetaboliit (9%) ja M30 tseramiidmetaboliit (7%)].

Eritumine Fingolimoodi verekliirens on 6,3 ± 2,3 l/h ja keskmine näiv terminaalne eritumise poolväärtusaeg (t ) on 6…9 ööpäeva. Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi sisaldus veres väheneb terminaalses faasis paralleelselt, mis viib mõlema sarnaste poolväärtusaegadeni. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 81% annusest aeglaselt uriiniga inaktiivsete metaboliitidena. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat ei eritu muutumatul kujul uriiniga, kuid on peamised komponendid väljaheites, kus nende kogus mõlemal on alla 2,5% annusest. 34 ööpäeva pärast eritub manustatud annusest 89%.

Lineaarsus Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid suurenevad näivalt annusega proportsionaalselt pärast korduvaid üks kord ööpäevas manustatud 0,5 mg või 1,25 mg annuseid.

Omadused patsientide erirühmades

Sugu, etniline päritolu ja neerukahjustus Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi farmakokineetika ei erine meestel ja naistel, erineva etnilise päritoluga patsientidel või kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel. Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh’ klass A, B ja C) ei täheldatud fingolimoodi C muutust, samas kui fingolimoodi AUC suurenes vastavalt 12%, 44% ja 103% võrra. max Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) vähenes fingolimoodfosfaadi C 22% võrra ning AUC ei muutunud oluliselt. Fingolimoodfosfaadi farmakokineetikat kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei hinnatud. Fingolimoodi näiv eliminatsiooni poolväärtusaeg kerge maksakahjustusega patsientidel ei muutu, kuid pikeneb mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 50% võrra. Fingolimoodi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3). Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi fingolimoodiga alustada ettevaatlikult (vt lõik 4.2). Eakad Kliiniline kogemus ja farmakokineetiline informatsioon üle 65-aastastel patsientidel on piiratud. Fingolimoodi tuleb 65-aastastel ja vanematel patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Lapsed Lastel (vanuses 10 aastat ja vanemad) suurenevad fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid selgelt annusega võrdeliselt vahemikus 0,25 mg ja 0,5 mg.

Fingolimoodfosfaadi tasakaalukontsentratsioon on lastel (vanuses 10 aastat ja vanemad), kes said ööpäevas 0,25 mg või 0,5 mg fingolimoodi, ligikaudu 25% madalam kui kontsentratsioon täiskasvanutel patsientidel, kes said 0,5 mg fingolimoodi.

Alla 10 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Fingolimoodi prekliinilist ohutust uuriti hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel. Peamised sihtorganid olid lümfoidsüsteem (lümfopeenia ja lümfoidatroofia), kopsud (suurenenud kaal, silelihaste hüpertroofia bronhoalveolaarsel piiril) ja süda (negatiivne kronotroopne toime, vererõhu tõus, perivaskulaarsed muutused ja müokardi degeneratsioon) mitmetel liikidel ning veresooned (vaskulopaatia) ainult rottidel, annusega 0,15 mg/kg ja rohkem 2-aastase uuringu vältel, näidates ligikaudu 4-kordset marginaali, tuginedes plasmakontsentratsioonile inimesel (AUC) 0,5 mg ööpäevas annuse juures.

Mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta ei avastatud 2-aastases bioanalüüsis rottidel fingolimoodi suukaudsete annustega kuni maksimaalse talutava annuseni 2,5 mg/kg, mis vastab ligikaudu 50- kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg annuse korral. Siiski täheldati 2-aastases uuringus hiirtel pahaloomulise lümfoomi suurenenud esinemissagedust annustega 0,25 mg/kg ja enam, mis vastab ligikaudu 6-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg igapäevase annuse korral.

Fingolimood ei olnud loomkatsetes ei mutageenne ega klastogeenne.

Fingolimoodil puudus toime spermatosoidide arvule/liikuvusele või isaste ja emaste rottide fertiilsusele kuni suurimate testitud annusteni (10 mg/kg), mis vastab ligikaudu 150-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg igapäevase annuse korral.

Fingolimood oli teratogeenne rottidel annuses 0,1 mg/kg ja rohkem. Selle annuse juures oli raviaine ekspositsioon rottidel sarnane patsientidele, kellele manustati raviannus (0,5 mg). Kõige sagedasemate loote vistseraalsete väärarendite hulka kuulusid persisteeriv truncus arteriosus ja vatsakeste vaheseina defekt. Küülikutel ei saanud teratogeenset potentsiaali täielikult hinnata, ehkki annuste juures, mis olid 1,5 mg/kg või suuremad, täheldati suuremat embrüo-/looteperioodi suremust, ning 5 mg/kg annusega täheldati loodete eluvõimelisuse vähenemist ja looteea kasvupeetust. Nende annuste juures oli raviaine ekspositsioon küülikutel sarnane patsientidele. Rottidel oli F1 põlvkonna poegade elulemus vähenenud varases poegimisjärgses perioodis annuste korral, mis ei põhjustanud emasloomal toksilisust. Siiski ei mõjutanud ravi fingolimoodiga F1 kehakaalu, arengut, käitumist ega fertiilsust.

Fingolimood eritus ravitud loomade piima laktatsiooni ajal kontsentratsioonides, mis on 2…3 korda suuremad ema plasmas leitust. Fingolimood ja selle metaboliidid läbisid tiinetel küülikutel platsentaarbarjääri.

Noorloomade uuringud Noorte rottidega läbiviidud kahe toksilisuse uuringu tulemustest ilmnesid mõningased toimed neurokäitumuslikule vastusele, hilinenud seksuaalsele küpsusele ja vähenenud immuunvastus pärast korduvaid stimulatsioone meriteo Megathura crenulata hemotsüaniiniga (keyhole limpet hemocyanin, KHL). Neid ei peetud kõrvaltoimeteks. Üldiselt olid fingolimoodi raviga seotud toimed noorloomadel võrreldavad sellega, mida nähti täiskasvanud rottidel sarnaste annusetasemete juures. Erandiks olid muutused luu mineraalses tiheduses ja neurokäitumuse halvenemine (viibinud võpatusreaktsioon kuuldud mõjurile), mida täheldati noorloomadel annustega 1,5 mg/kg ja rohkem, ning kopsu silelihaste hüpertroofia puudumine noortel rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Povidoon Magneesiumsteraat (E470b)

Kapsli kest Titaandioksiid (E171) Karrageen Kaaliumkloriid Hüpromelloos Kollane raudoksiid (E172) Trükivärv (šellak (E904), must raudoksiid (E172))

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Purk Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Hoida purk tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 ja 100 kõvakapslit, karbis. Perforeeritud üksikannuseline blisterpakend (OPA/Alu/PVC//Alu): 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 ja 100 x 1 kõvakapslit, karbis. Perforeeritud üksikannuseline blister (OPA/Alu/PVC//Alu), kalenderpakend: 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1 ja 98 x 1 kõvakapslit, karbis. HDPE tabletipurk lastekindla võltsimisvastase niiskustimava polüpropeen korgiga: 30 kõvakapslit, karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

1019321

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.02.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.07.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025