RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EDURANT25mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab rilpiviriinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25mg rilpiviriinile(rilpivirinum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab 56mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett Valge kuni valkjas, ümmargune, kaksikkumer 6,4mm diameetrigaõhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud kiri “TMC” ja teisele küljele “25”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

EDURANTon kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega näidustatud inimese 1.tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanudpatsientidelening noorukitele ja lastele kehakaaluga vähemalt 25kg,kellelei ole teadaolevalt mutatsioone, mis on seotud resistentsusega mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI) klassi suhtes ningkelle viiruskoormus on ≤100000HIV-1 RNA koopiat/ml(vt lõigud4.4 ja 5.1).

EDURANTikasutamisel tuleb lähtuda genotüübi resistentsuse testidest (vt lõigud4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

EDURANTisoovitatav annus täiskasvanud patsientidel ja lastel kehakaaluga vähemalt 25kg on üks 25mg tablett, mis võetakse üks kordööpäevas. EDURANTituleb võtta söögi ajal(vt lõik 5.2).

Dispergeeruvad tabletid EDURANTon saadaval ka2,5mg dispergeeruvate tablettidena 2…<18-aastastele lastele kehakaaluga vähemalt 14kgkuni alla25kg. Neil lastel ja noorukitelpõhineb EDURANTi soovitatav annustamine kehakaalul. Täheldatud on erinevusi 1x25mg õhukese polümeerikattega tableti ja 10x2,5mg dispergeeruva tabletibiosaadavuses, mistõttu neid ei saa omavahel asendada.

Annuse kohandamine Patsientidel, kes saavad samal ajalrifabutiini, tuleb EDURANTi annust suurendada 50mg-ni(kaks 25mg tabletti) üks kord ööpäevas. Kui rifabutiini samaaegne manustamine lõpetatakse, tuleb EDURANTi annust vähendada 25mg-niüks kord ööpäevas (vt lõik4.5).

Annuse vahelejäämine Kui patsient on unustanud EDURANTiannuse võtmata ja märkab seda 12tunni jooksul pärast annuse tavapärast manustamise aega, tuleb ravim manustada koos toiduga nii kiiresti kui võimalikja jätkata manustamist tavalise raviskeemi alusel. Kui EDURANTivahelejäänud annuse võtmise ajast on möödunud enam kui 12tundi, tuleb patsiendil unustatud annus vahele jätta ning järgmine annus tuleb manustada senise raviskeemi järgi tavapärasel ajal.

Kui patsient oksendab 4tunni jooksul pärast ravimivõtmist, tuleb koos toiduga võtta veel üks EDURANTitablett. Kui patsient oksendab enam kui 4tundi pärast ravimivõtmist, ei pea patsient võtma uut EDURANTiannust kuni järgmise tavalise raviskeemi puhuse annuseni.

Patsientide erirühmad

Eakad Andmed EDURANTikasutamise kohta >65-aastastel patsientidel on piiratud.Eakatel patsientidel ei ole vaja EDURANTiannust kohandada (vt lõik5.2). Selles vanuserühmas tuleb EDURANTikasutada ettevaatusega.

Neerukahjustus EDURANTion uuritud peamiselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vaja rilpiviriiniannust kohandada. Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumisneeruhaigusega patsientidel tuleb rilpiviriinikasutada ettevaatusega. Patsientidel, kellel on raske neerukahjustus või lõppstaadiumisneeruhaigus, tohib rilpiviriinikasutada kombinatsioonis tugeva CYP3A inhibiitoriga (nt ritonaviirigavõimendatud HIV proteaasi inhibiitor) ainult juhul, kui kasulikud toimed kaaluvad üles riskid (vt lõik5.2).

Ravi rilpiviriinigapõhjustas seerumi keskmise kreatiniinisisalduse varajase ja vähese suurenemise, mis oli aja jooksul stabiilne ja mida ei peetud kliiniliselt oluliseks (vt lõik4.8).

Maksakahjustus Andmed EDURANTikasutamise kohta kerge või mõõduka maksakahjustusegapatsientidel (Childi-Pugh’ klassA või B) on piiratud. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja EDURANTiannuseid kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb EDURANTi kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole EDURANTiuuritud. Seetõttu ei soovitata raske maksakahjustusega patsientidel EDURANTi kasutada (vt lõik 5.2). Lapsed EDURANTiohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2aastavõi kehakaaluga alla 14kgei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Rasedus Raseduse ajal täheldati madalamat ekspositsioonirilpiviriinile, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida viiruskoormust. Teise võimalusena tuleb kaaluda üleviimist mõnele muule RVR raviskeemile (vt lõigud4.4, 4.6, 5.1ja5.2).

Manustamisviis

EDURANTtuleb sisse võtta suu kaudu üks kord ööpäevas koos toiduga(vt lõik5.2). Õhukese polümeerikattega tablett soovitatakse alla neelata tervelt koos veega jaseda mitte närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahesabiainetesuhtes.

EDURANTiei tohi kasutada kombinatsioonis järgmiste ravimitega, sestrilpiviriini plasmakontsentratsioon võib märkimisväärselt väheneda (CYP3A ensüümi indutseerimise või mao pH suurenemise tõttu), mis võib põhjustada EDURANTiravitoime nõrgenemist(vt lõik4.5):

• antikonvulsandid, nagu karbamasepiin, okskarbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;
• mükobakterivastased ravimid, nagu rifampitsiin, rifapentiin;
• prootonpumba inhibiitorid, nagu omeprasool, esomeprasool, lansoprasool, pantoprasool, rabeprasool;
• süsteemne glükokortikosteroid deksametasoon, välja arvatud ühekordse annusena;
• naistepuna (Hypericum perforatum).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Viroloogiline ebaõnnestumine ja resistentsuse tekkimine

EDURANTiei ole hinnatud patsientidel, kellel on varasemalt viroloogiliseltebaõnnestunudükskõik milline muu retroviirusvastane ravi. Lõigus5.1 esitatud rilpiviriini resistentsusega seotud mutatsioonide nimestik onainult suunisEDURANTikasutamiseksvarem ravimatapopulatsioonis.

IIIfaasi uuringute TMC278-C209 (ECHO) ja TMC278-C215 (THRIVE) efektiivsuse koondanalüüsis täiskasvanutel 96nädala möödudes esines rilpiviriinigaravitud patsientidel, kelle algne viiruskoormus oli >100000HIV-1 RNA koopiat/ml, suurem viroloogilise ebaõnnestumise(18,2% rilpiviriinigrupis võrreldes 7,9% efavirensigrupis)risk võrreldes patsientidega, kelle algne viiruskoormus oli ≤100000HIV-1 RNA koopiat/ml(5,7% rilpiviriinigrupis võrreldes 3,6% efavirensigrupis). Nende uuringute esimesel 48ravinädalal täheldati rilpiviriinirühmas suuremat viroloogilise ebaõnnestumise riski (vt lõik5.1). Patsientidel algse viiruskoormusega >100000HIV-1 RNA koopiat/ml, kellel tekkis viroloogiline ebaõnnestumine, esines sagedamini ravi tõttu tekkinud resistentsustmittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI) klassi suhtes. Lamivudiiniga/emtritsitabiiniga seotud resistentsus tekkis suuremal arvul patsientidel, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine rilpiviriiniga võrreldes nendega, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine efavirensiga(vt lõik5.1).

Uuringus TMC278-C213 olid tulemused noorukitelja lastelüldiselt nende andmetegakooskõlas. Uuringus TMC278HTX2002 viroloogilist ebaõnnestumistei täheldatud (täpsemalt vt lõik5.1).

Rilpiviriiniga tulebravida ainult selliseid patsiente,kes tõenäolisemalt peavad kinni retroviirusvastasestravist, sestravi halb järgiminevõib viia resistentsuse tekkeni ja tulevikus ravivõimaluste kadumiseni, Nagu teiste retroviirusvastaste ravimite puhul, peab rilpiviriinikasutamisellähtuma resistentsuse testidest(vt lõik5.1).

Kardiovaskulaarne

Supraterapeutilistes annustes (75 ja 300mg üks kord ööpäevas) on rilpiviriini seostatud elektrokardiogrammi (EKG) QTc intervalli pikenemisega (vt lõigud4.5, 4.8 ja 5.2). EDURANTei ole soovitatavas annuses 25mgüks kord ööpäevas seotud kliiniliselt olulise mõjuga QTc intervallile. EDURANTituleb kasutada ettevaatusega, kuisamal ajal kasutatakse ravimit, mis võibteadaolevalt torsade de pointes’iriskisuurendada.

Immuunsüsteemi reaktivatsioonisündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võivad retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamisel tekkida põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike patogeenidega ja põhjustada tõsiseidkliinilisi seisundeid või sümptomite ägenemist. Tavaliselt täheldatakse selliseid reaktsioone CART-ravi alustamise esimeste nädalate või kuude jooksul. Asjakohasteks näideteks on tsütomegaloviirusest põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakterite infektsioonid ning Pneumocystis jirovecitekitatud kopsupõletik. Kõiki põletikusümptomeid tuleb hinnata ja vajaduse korral alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist(vt lõik4.8).

Rasedus EDURANTi tohib raseduse ajal kasutada üksnes juhul kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku riski. Rilpiviriini võtmisel annuses 25mg üks kord ööpäevas raseduse ajal täheldati madalamat ekspositsiooni rilpiviriinile. IIIfaasi uuringutes seostati madalamat ekspositsiooni rilpiviriinile, mis on sarnane raseduse ajal esinevaga, viroloogilise ebaõnnestumise suurenenud riskiga, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida viiruskoormust(vt lõigud4.6, 5.1 ja5.2). Teise võimalusena võibkaaluda üleviimist mõnele teiseleretroviirusvastase raviskeemile.

Oluline teave mõningate EDURANTikoostisainete kohta

EDURANTsisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rilpiviriini ekspositsiooni mõjutavad ravimid

Rilpiviriin metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 (CYP)3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP3A-d võivad seega rilpiviriini kliirensit mõjutada (vt lõik5.2). On täheldatud, et rilpiviriinikasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A-d,vähendab rilpiviriini plasmakontsentratsiooni ning võibseega rilpiviriinitoimet nõrgendada. On täheldatud, et rilpiviriinikasutamine koos ravimitega, mis pärsivad CYP3A-d, suurendab rilpiviriini plasmakontsentratsiooni. Rilpiviriinikasutamine koos ravimitega, mis suurendavad mao pH-d, võib rilpiviriini plasmakontsentratsiooni vähendada ning seega EDURANTitoimet potentsiaalselt nõrgendada.

Ravimid, mida mõjutab rilpiviriini manustamine

Soovitatavas annuses ei oma rilpiviriin kliiniliselt olulist toimet CYP ensüümide kaudu metaboliseeritavate ravimite ekspositsioonile. Rilpiviriin inhibeerib in vitroP-glükoproteiini (IC on 9,2μM). Kliinilises uuringus ei mõjutanud rilpiviriin oluliselt digoksiini farmakokineetikat. Kuid ei saa täielikult välistada, et rilpiviriin võib suurendada teiste, P-glükoproteiini poolt transporditavate ravimite, mis on tundlikumad P-gp inhibitsioonisuhtessooles (nt dabigatraaneteksilaat), ekspositsiooni. Rilpiviriin on in vitrotransporteri MATE-2K inhibiitor IC väärtusega<2,7nM.Selle leiu kliiniline tähendus ei ole praegusel hetkel selge. Tabelis1 on loetletud teadaolevad ning teoreetiliselt võimalikud koostoimed valitud retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega. Koostoimete tabel Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Tabelis1 on loetletud koostoimed rilpiviriini ning samal ajal manustatavate ravimite vahel (suurenemineon tähistatud kui “↑”, väheneminekui “↓”, mõju puudumine kui “↔”, ei ole tehtud kui “NA”, usaldusintervall kui “UI”).

Tabel1. KOOSTOIMED JA ANNUSE SOOVITUSED KOOSMANUSTAMISEL TEISTE Ravimid ravivaldkonna Koostoime Soovitused koosmanustamise kohta alusel Geomeetrilise keskmise muutus (%) INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid HIV NRTI-d / N[t]RTI-d Didanosiin*# didanosiini AUC ↑ 12% Annuste kohandamineei ole vajalik. 400mg üks kord didanosiini C NA Didanosiini tuleb manustada ööpäevas didanosiini C ↔ vähemalt kaks tundi enne või Tenofoviirdisoproksiil*# tenofoviiri AUC ↑ 23% Annuste kohandamineei ole vajalik. 245mg üks kord tenofoviiri C ↑ 24% ööpäevas tenofoviiri C ↑ 19% Teised NRTI-d Ei ole uuritud.Kliiniliselt olulisi Annuste kohandamineei ole vajalik. (abakaviir, ravimitevahelisi koostoimeid ei oodata. emtritsitabiin, lamivudiin, stavudiin ja zidovudiin) HIV NNRTI-d NNRTI-d Ei ole uuritud. Rilpiviriiniei soovitata manustada (delavirdiin, efavirens, koos teiste NNRTI-dega. etraviriin, nevirapiin) HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) -koos väikese annuse ritonaviiri samaaegse manustamisega Darunaviir/ritonaviir*# darunaviiri AUC ↔ Rilpiviriinija ritonaviiri poolt 800/100mg üks kord darunaviiri C ↓ 11% võimendatud PI-de samaaegne ööpäevas darunaviiri C ↔ kasutamine suurendab rilpiviriini Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↔ (pehmekapslid)*# lopinaviiri C ↓ 11% 400/100mg kaks korda lopinaviiri C ↔ ööpäevas rilpiviriini AUC ↑ 52% Teised võimendatud Ei ole uuritud. PI-d (atasanaviir/ritonaviir, fosamprenaviir/ ritonaviir, sakvinaviir/ritonaviir, tipranaviir/ritonaviir) HIV PI-d -ilma väikese annuse ritonaviiri samaaegse manustamiseta Võimendamata PI-d Ei ole uuritud.Eeldatakse rilpiviriini Annuste kohandamine ei ole vajalik. (atasanaviir, suurenenud ekspositsiooni. fosamprenaviir, indinaviir, nelfinaviir) (CYP3A ensüümide inhibeerimine) CCR5 antagonistid Maravirok Ei ole uuritud.Ei ole oodata kliiniliselt Annuste kohandamine ei ole vajalik.

HIV Integraasi ahela ülekande inhibiitorid Raltegraviir* raltegraviiriAUC ↑ 9% Annuste kohandamine ei ole vajalik. Teised viirusvastased ravimid Ribaviriin Ei ole uuritud. Ei ole oodata kliiniliselt Annuste kohandamine ei ole vajalik. Simepreviir* simepreviiri AUC ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. TEISED RAVIMID ANTIKONVULSANDID Karbamasepiin Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriiniei tohi kasutada Okskarbasepiin plasmakontsentratsiooni olulist kombinatsioonis nende Fenobarbitaal vähenemist. antikonvulsantidega, sest samaaegne Fenütoiin manustamine võib põhjustada ASOOLIDE GRUPPI KUULUVAD SEENEVASTASED RAVIMID Ketokonasool*# ketokonasooli AUC ↓ 24% Soovitatava annuse 25mg üks kord 400mg üks kord ketokonasooli C ↓ 66% ööpäevas manustamisel ei ole ööpäevas ketokonasooli C ↔ rilpiviriinija ketokonasooli Flukonasool Ei ole uuritud. EDURANTisamaaegne Annuste kohandamine ei ole vajalik. Itrakonasool kasutamine koos asoolide gruppi Posakonasool kuuluvate seenevastaste ravimitega võib Vorikonasool põhjustada rilpiviriini

MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifabutiin* rifabutiini AUC ↔ Rilpiviriini koosmanustamisel 300mg üks kord rifabutiini C ↔ rifabutiiniga tuleb rilpiviriini ööpäevas rifabutiini C ↔ annuseid suurendada 25mg-lt üks 300mg üks kord rilpiviriini C ↓ 48% ööpäevas (+25mg rilpiviriini C ↓ 31% rilpiviriini üks kord ööpäevas) rilpiviriini AUC ↑16%* 300mg üks kord rilpiviriini C ↑43%* ööpäevas (+50mg rilpiviriini üks kord *võrreldes ainult üks kord ööpäevas ööpäevas) manustatava 25mg rilpiviriiniga Rifampitsiin*# rifampitsiini AUC ↔ Rilpiviriiniei tohi kasutada 600mg üks kord rifampitsiini C NA kombinatsioonis rifampitsiiniga, sest ööpäevas rifampitsiini C ↔ samaaegne manustamine põhjustab Rifapentiin Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriiniei tohi kasutada MAKROLIIDANTIBIOOTIKUMID Klaritromütsiin Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Võimalusel tuleb kaaluda sobivate Erütromütsiin ekspositsiooni suurenemist. alternatiivide, nagu asitromütsiini, GLÜKOKORTIKOIDID Deksametasoon Ei ole uuritud. Eeldatakserilpiviriini Rilpiviriiniei tohi kasutada (süsteemne, välja plasmakontsentratsiooni annusest kombinatsioonis süsteemselt arvatud üksikannustena sõltuvat vähenemist. manustatava deksametasooniga (v.a kasutamine) üksikannusega), sest samaaegne PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool*# omeprasooli AUC ↓ 14% Rilpiviriiniei tohi kasutada 20mg üks kord omeprasooli C NA kombinatsioonis prootonpumba ööpäevas omeprasooliC ↓ 14% inhibiitoritega, sest samaaegne

Lansoprasool Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rabeprasool plasmakontsentratsiooni olulist Pantoprasool vähenemist. Esomeprasool H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Famotidiin*# rilpiviriini AUC ↓ 9% Rilpiviriinikasutamisel 40mg ühekordse rilpiviriini C NA kombinatsioonis H -retseptori annusena võetuna rilpiviriini C ↔ antagonistidega tuleb olla eriti 12tundi enne rilpiviriini ettevaatlik. Tulebkasutada Famotidiin*# rilpiviriini AUC ↓ 76% H -retseptori antagoniste, mida saab 40mg ühekordse rilpiviriini C NA annustada üks kord ööpäevas. Tuleb annusenavõetuna rilpiviriini C ↓ 85% kasutada ranget annustamisskeemi, 2tundi enne rilpiviriini manustades H -retseptori antagoniste Famotidiin*# rilpiviriini AUC ↑ 13% 40mg ühekordse rilpiviriini C NA annusena võetuna rilpiviriini C ↑ 21% 4tundi pärast rilpiviriini Tsimetidiin Ei ole uuritud. Nisatidiin Ranitidiin (vähenenud imendumine mao pH ANTATSIIDID Antatsiidid (nt Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriinikasutamisel alumiinium-või plasmakontsentratsiooni olulist kombinatsioonis antatsiididega tuleb magneesiumhüdroksiid, vähenemist. olla eriti ettevaatlik. Antatsiide tohib kaltsiumkarbonaat) manustada ainult vähemalt 2tundi NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon* R(-)metadooni AUC ↓ 16% Rilpiviriinimanustamisel koos 60-100mg üks kord R(-)metadooni C ↓ 22% metadooniga ei ole annuseid vaja ööpäevas, R(-)metadooni C ↓ 14% kohandada. Samas soovitatakse individuaalsete rilpiviriini AUC ↔* kliinilist jälgimist, sest metadooni annustena rilpiviriini C ↔* säilitusannuseid tuleb mõnedel ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin* digoksiini AUC ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. ANTIKOAGULANDID Dabigatraaneteksilaat Ei ole uuritud. Ei saa välistada Rilpiviriinija dabigatraaneteksilaadi SUHKURTÕVEVASTASED RAVIMID Metformiin* metformiini AUC ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. 850mg ühekordse metformiini C NA annusena metformiini C ↔ TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriiniei tohi kasutada perforatum) plasmakontsentratsiooni olulist kombinatsioonis naistepuna

ANALGEETIKUMID Paratsetamool*# paratsetamooli AUC ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. 500mg ühekordse paratsetamooli C NA annusena paratsetamooli C ↔ SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Etünüülöstradiool* etünüülöstradiooli AUC ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. 0,035mg üks kord etünüülöstradiooli C ↔ ööpäevas etünüülöstradiooli C ↑ 17% Noretindroon* noretindrooni AUC ↔ 1mg üks kord ööpäevas noretindrooni C ↔ HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin*# atorvastatiini AUC ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. 40mg üks kord atorvastatiini C ↓ 15% ööpäevas atorvastatiini C ↑ 35% FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil*# sildenafiili AUC ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. 50mg ühekordse sildenafiili C NA annusena sildenafiili C ↔ Vardenafiil Ei ole uuritud. Annuste kohandamine ei ole vajalik. Tadalafiil * Koostoimeid rilpiviriinija ravimi vahel hinnati kliinilises uuringus. Kõik teisedtoodud ravimitevahelised koostoimed on ennustatavad. # See koostoimete uuring on läbi viidud suurema annusega kui rilpiviriinisoovitatav annus, et hinnata maksimaalset toimet samal ajal manustatavale ravimile. Annustamissoovitus on kehtiv ka rilpiviriinisoovitatava annuse korral (25mg üks kord ööpäevas). ↑ See koostoimeteuuring on läbi viidud suurema annusega kui rilpiviriinisoovitatav annus. QT-intervalli pikendavad ravimid On vähe teavet võimaliku farmakodünaamilise koostoime kohta rilpiviriini ja EKG QTc-intervalli pikendavate ravimite vahel. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, kus kasutati rilpiviriini terapeutilisest annusest suuremaid annuseid (75mg üks kord ööpäevas ja 300mg üks kord ööpäevas), näidati EKG-l QTc intervalli pikenemist (vt lõik5.1). EDURANTituleb kasutada ettevaatusega, kui samal ajal kasutatakse ravimit, mis suurendabteadaolevalt torsade de pointes’i riski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000raseda andmed) näitab, et rilpiviriin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule(vt lõigud4.4, 5.1 ja5.2). Raseduse ajal täheldati madalamat ekspositsiooni rilpiviriinile, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida viiruskoormust. Loomkatsed ei näitakahjulikku toimet reproduktiivsusele(vt lõik5.3). Rilpiviriini kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on vajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas rilpiviriin eritub rinnapiima. Rilpiviriin eritub rottide piima. Võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnapiima saavale imikule tuleb emasid juhendada, et ravi ajal rilpiviriinigaei tohi last rinnaga toita.

Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele, soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus

Andmed rilpiviriini toime kohta inimese fertiilsusele ei ole kättesaadavad. Loomkatsetes ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeidfertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

EDURANT ei mõjutavõi mõjutabebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.Siiskion mõnedeEDURANTivõtvatepatsientidepuhulteatatud väsimusest, pearinglusest ja unisusest ning seda tuleb arvestada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimehindamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilise arenduse programmi ajal(1368patsienti IIIfaasi kontrolligauuringutesTMC278-C209 (ECHO) ja TMC278-C215 (THRIVE))koges 55,7% isikutestvähemalt ühte kõrvaltoimet(vt lõik5.1). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥2%), mis olid vähemalt mõõduka tugevusega, olid depressioon (4,1%), peavalu (3,5%), unetus (3,5%), lööve (2,3%) ja kõhuvalu (2,0%). Kõige sagedam raviga seotud tõsinekõrvaltoime esines 7-l (1,0%) rilpiviriiniga ravitud patsiendil. Ekspositsiooni kestuse mediaanid rilpiviriini ja efavirensi rühma patsientidel olid vastavalt 104,3nädalat ja 104,1nädalat.Enamikkõrvaltoimeid ilmnes esimese 48ravinädala jooksul.

Valitud raviga seotud kliinilisteks laboratoorseteks kõrvalekalleteks (raskusastmed3 või 4), mida peeti kõrvaltoimeteks, olid EDURANTi saavatel patsientidel kõhunäärme amülaasisisalduse suurenemine (3,8%), ASAT-i aktiivsusesuurenemine(2,3%), ALAT-i aktiivsusesuurenemine(1,6%), LDL-kolesteroolisisalduse suurenemine (paastutingimustes, 1,5%), vere valgeliblede arvu vähenemine (1,2%), lipaasisisalduse suurenemine (0,9%), bilirubiinisisalduse suurenemine (0,7%), triglütseriididesisalduse suurenemine (paastutingimustes, 0,6%), hemoglobiinisisalduse vähenemine (0,1%), trombotsüütide arvu vähenemine (0,1%) ja üldkolesteroolisisalduse suurenemine (paastu tingimustes, 0,1%). Kõrvaltoimete tabel

Tabelis2 on kokku võetud kõrvaltoimed, mida täheldati täiskasvanud patsientidel, kes said ravi rilpiviriiniga. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Sagedused on määratletud kui väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud esinemissageduse vähenemise järjekorras.

Tabel2. Kõrvaltoimed, mida täheldati rilpiviriini saavatel HIV-1 nakkusega täiskasvanud (koondandmed IIIfaasi uuringute ECHO ja THRIVE 96nädala analüüsist) N=686 Organsüsteemi klass Esinemissageduse Kõrvaltoimed Vere-ja lümfisüsteemi sage vere valgelibledearvu vähenemine häired hemoglobiinitaseme langus Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Ainevahetus-ja väga sage üldkolesterooli taseme tõus (paastu toitumishäired tingimustes) Psühhiaatrilised häired väga sage unetus Närvisüsteemi häired väga sage peavalu Seedetrakti häired väga sage iiveldus Maksa ja sapiteede väga sage transaminaaside aktiivsusesuurenemine häired sage bilirubiinitaseme tõus Naha ja nahaaluskoe sage lööve kahjustused Üldised häired ja sage väsimus manustamiskoha reaktsioonid BR = taustravi skeem (background regimen) N = uuringus osalejate arv Laborianalüüside tulemuste kõrvalekalded IIIfaasi ECHO ja THRIVE uuringute 96nädala analüüsis oli rilpiviriinirühmas keskmine üldkolesterooli taseme muutus võrreldes algtasemega (paastutingimustes) 5mg/dl, HDL-kolesterooli puhul (paastutingimustes) 4mg/dl, LDL-kolesterooli puhul (paastutingimustes) 1mg/dl ja triglütseriidide puhul (paastutingimustes) 7mg/dl.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võivad tekkida kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART)alustamisel põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike infektsioonide tõttu. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist(vt lõik4.4). Lapsedja noorukid (12…<18-aastased)

TMC278-C213 1.kohort Ohutuse hindamine põhineb ühe ravirühmaga avatud IIfaasi uuringu TMC278-C2131.kohordi 48.nädala analüüsil, kus 36-le varemretroviirusvastast ravi mittesaanud ja vähemalt 32kg kaaluvale HIV-1 nakkusega noorukile manustati rilpiviriini (25mg üks kord ööpäevas) koos teise retroviirusvastase ainega (vt lõik5.1). Patsientide ekspositsiooni kestuse mediaan oli 63,5nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ei katkestanud ravi mitte ükski patsient. Võrreldes täiskasvanutel täheldatutega ei tuvastatud uusi kõrvaltoimeid.

Enamik kõrvaltoimeid olid raskusastmega1 või 2. Kõige sagedamad uuringuTMC278-C213 1.kohordis teatatud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed, suurem või võrdne 10%-ga) olid peavalu (19,4%), depressioon (19,4%),unisus (13,9%) ja iiveldus (11,1%). Ei ole teatatud 3. kuni 4.raskusastmelaboratoorsetest kõrvalekalletest ASAT-i/ALAT-iaktiivsusesega3. kuni 4.raskusastmetransaminaaside aktiivsusesuurenemisest.

Uuringu TMC278-C2131.kohordi240.nädala analüüsilei tuvastatud noorukitel uusi ohutusalaseid probleeme.

Lapsed (2…<12-aastased)

TMC278-C213 2.kohort Üheharulise avatud IIfaasi uuringu TMC278-C213 2.kohordi ülesehituse eesmärgiks oli hinnata kehakaalule kohandatud rilpiviriini annuste 12,5, 15 ja 25mg üks kord ööpäevas ohutust varem retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel (6…<12-aastasedja kehakaaluga vähemalt 17kg) (vt lõik5.1). 48.nädala analüüsis (sh jätkuosa pärast 48.nädalat) oli patsientide ekspositsiooni kestuse mediaan 69,5(vahemik 35…218)nädalat.

Kõik kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad. Kõrvaltoimed, millest teatati vähemalt 2osalejal, sõltumata nende raskusest, olid järgmised: vähenenud söögiisu (3/18, 16,7%), oksendamine (2/18, 11,1%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (2/18, 11,1%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (2/18, 11,1%) ja lööve (2/18, 11,1%). Kõrvaltoimete tõttu ei lõpetanud ravi ükski patsient. Uusi kõrvaltoimeid võrreldes nendega, mida on täheldatud täiskasvanutel, ei tuvastatud.

TMC278HTX2002 Üheharulise avatud IIfaasi uuringu TMC278HTX2002 ülesehituse eesmärgiks oli hinnata kehakaalule kohandatud rilpiviriini annuste 12,5, 15 ja 25mg üks kord ööpäevas ohutust viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga patsientidel (2…<12-aastased ja kehakaaluga vähemalt10kg) (vt lõik5.1). 48.nädala analüüsis oli patsientide ekspositsiooni kestuse mediaan 48,4(vahemik 47…52)nädalat.

Kõik kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad. Kõrvaltoimed, millest teatati vähemalt 2osalejal, sõltumata nende raskusest, olid järgmised: oksendamine (4/26, 15,4%), kõhuvalu (3/26, 11,5%), iiveldus (2/26, 7,7%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (3/26, 11,5%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (2/26, 7,7%) ja vähenenud söögiisu (2/26, 7,7%). Kõrvaltoimete tõttu ei lõpetanud ravi ükski patsient. Uusi kõrvaltoimeid võrreldes nendega, mida on täheldatud täiskasvanutel, ei tuvastatud. Rilpiviriiniohutusja efektiivsus lastel vanuses alla2aastavõi kehakaaluga alla 14kgei ole tõestatud.

Teised patsientide erirühmad

Kaasuva hepatiit B ja/või hepatiit C-ga patsiendid Kaasuva hepatiit B ja/võihepatiitC-ga patsientidel, kes said rilpiviriini, esines maksaensüümide aktiivsuse suurenemistsagedamini kui patsientidel, kes said rilpiviriinija kellel kaasuvat infektsiooni ei olnud. Sama täheldati efavirensi rühmas. Kaasuva infektsiooniga patsientidel oli rilpiviriini farmakokineetiline ekspositsioon võrreldav patsientidega, kellel ei olnud kaasuvat infektsiooni.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Spetsiifilist antidooti EDURANTiüleannustamise puhul ei ole. Kogemused rilpiviriiniüleannustamise kohta inimestel on piiratud. Üleannustamise sümptomiteks võivad olla peavalu, iiveldus, pearinglus

ja/või ebatavalised unenäod. Rilpiviriiniüleannustamise ravi koosneb üldistest toetavatest meetmetest, sh eluliste näitajate ning EKG (QT-intervalli) ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Järgnev ravi peab toimuma vastavalt kliinilisele näidustusele või riikliku mürgistusteabekeskuse soovitustele, kui need on saadaval.Kunarilpiviriin on suures osas plasmavalkudega seotud, ei ole tõenäoline, et toimeainet saaks dialüüsi abil olulisel määral organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AG05.

Toimemehhanism

Rilpiviriin on HIV-1 diarüülpürimidiini mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor. Rilpiviriini toimet vahendab mittekonkureeriv HIV-1 pöördtranskriptaasi pärssimine. Rilpiviriin ei inhibeeri inimese rakkudes DNA polümeraase α, β ja γ.

Viirusvastane toime invitro

Rilpiviriin toimisägeda infektsiooniga T-rakuliinides metsikut tüüpi HIV-1 laboratoorsete tüvede vastu kontsentratsioonis, mille keskmine EC väärtus HIV-1/IIIB puhul oli 0,73nM (0,27ng/ml). Kuigi rilpiviriin omasin vitro HIV-2 suhtes piiratud toimet EC väärtusega vahemikus 2510…10830nM (920 kuni 3970ng/ml), ei soovitata kliiniliste andmete puudumise tõttu HIV-2 infektsiooni rilpiviriinigaravida. Rilpiviriiniltõendati viirusvastane aktiivsuska mitmetesse HIV-1 rühma M (alatüübid A, B, C, D, F, G, H) primaarsetesse isolaatidesse EC väärtustega vahemikus 0,07…1,01nM (0,03…0,37ng/ml) ning HIV-1 rühma O primaarsetesse isolaatidesse EC väärtustega vahemikus 2,88…8,45nM (1,06…3,10ng/ml). Resistentsus Rakukultuuris Rilpiviriini suhtes resistentsed tüved selekteeriti rakukultuuris alates erineva päritolu ja alatüüpidega metsikut tüüpi HIV-1-st kuni NNRTI-resistentse HIV-1-ni.Kõige sagedamini täheldatud resistentsusega seotud mutatsioonide hulka kuulusid L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I. Resistentsus rilpiviriini suhtesmäärati kui kordne muutus EC väärtuses (FC)üle testi bioloogilise künnisväärtuse (biological cut-off,BCO). Ravimatatäiskasvanud patsientidel Resistentsuse analüüsis kasutati viroloogilise ebaõnnestumise kohta laiemat definitsiooni kui esmases efektiivsuseanalüüsis. 48.nädalal olid IIIfaasi uuringute resistentsuse koondanalüüsis rilpiviriini rühmas 62 (kokku 72-st) viroloogilise ravi ebaõnnestumise juhu kohta resistentsuse andmed kättesaadavad nii algtasemel kui ka ravi ebaõnnestumise hetkel. Selles analüüsisolid NNRTI-de suhtes areneva resistentsusega seostatud mutatsioonideksvähemalt kahes rilpiviriini viroloogilises ebaõnnestumises: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I,H221Yja F227C.Uuringutes ei mõjutanud algtasemel esinevad mutatsioonid V90I ja V189Ipatsiendi reageerimist ravile.E138K asendamine ilmnes kõige sagedamini ravi ajalrilpiviriiniga, tavaliseltkoos M184I asendamisega. 48.nädala analüüsis kaasnes 31juhul 62-st rilpiviriini viroloogilise ebaõnnestumise juhust resistentsusega seotud mutatsioon NNRTI ja NRTI suhtes; 17-l patsiendil 31-st esines E138K ja M184I kombinatsioon. Enamlevinud mutatsioonid olid 48. ja 96.nädalal samasugused.

96nädala jooksul kogutud resistentsuseandmetekoondanalüüsil täheldativiimasel48nädalal madalamatviroloogilise ebaõnnestumise tasetkui esimesel 48nädalal.48.nädalast 96.ravinädalani tehtud analüüsis esinesrilpiviriinirühmas 24 (3,5%) ja efavirensirühmas 14 (2,1%) lisanduvat viroloogilistebaõnnestumist. Nendest viroloogilistest ebaõnnestumistest oli vastavalt 9/24 ja 4/14 nendel patsientidel, kelle algtaseme viiruskoormus oli <100000koopiat/ml.

Ravimata12…<18-aastastel lastel ja noorukitel TMC278-C2131.kohordi 240.nädala resistentsuse analüüsil täheldati rilpiviriiniresistentsusega seotud mutatsioone (RAM-id) 46,7% (7/15) viroloogilise ebaõnnestumisega isikutest, kelle kohta olid olemas ravi alustamise järgsed genotüübi andmed. Kõigil rilpiviriini RAM-idega patsientidelesines ka vähemalt üks ravitekkene NRTI RAM viimasel ravi alustamise järgsel ajahetkel, mille kohta olid olemas genotüübi andmed.

Ravimata6…<12-aastastellastel TMC278-C2132.kohordi lõplikul resistentsuse analüüsil täheldati rilpiviriini RAM-e 83,3% (5/6) isikutest, kelle kohta olid olemas ravi alustamise järgsed genotüübi andmed; neist 2/6 esinesid esimese 48nädala jooksul ja 4-l rilpiviriini RAM-idega isikul oli ka vähemalt üks ravitekkene NRTI RAM viimasel ravi alustamise järgsel ajahetkel, mille kohta olid olemas genotüübi andmed.

Viroloogilise supressiooniga 2…<12-aastastellastel UuringusTMC278HTX2002ei esinenud ühelgi isikul viroloogilist ebaõnnestumist ning ravitekkest resistentsust ei täheldatud.

Arvestades kõiki saadaolevaid in vitroja in vivo andmeideelnevalt ravimatapatsientidel, võivad järgmisedalgtasemel esinevad resistentsusega seotud mutatsioonid mõjutadarilpiviriini aktiivsust: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ja M230L. Need rilpiviriini resistentsusega seotud mutatsioonid onainult suunisedEDURANTikasutamisekseelnevalt ravimatapopulatsioonis. Need resistentsusega seotud mutatsioonid saadi in vivoandmetest, mis hõlmasid ainult eelnevalt ravimatapatsiente ja seetõttu ei saa neid kasutada rilpiviriini aktiivsuse ennustamiseks patsientidel, kellel retroviirusvastast ravimit sisaldav raviskeem on viroloogiliselt ebaõnnestunud.

Nagu teiste retroviirusvastaste ravimite puhul, tuleb EDURANTikasutamisel lähtuda resistentsuse testidest.

Ristuv resistentsus Kohaspetsiifiline NNRTI suhtes muteerunud viirus 67-st HIV-1 rekombinantsest laboratoorsest tüvest koosnevas valimis ühe resistentsusega seotud mutatsioonigapöördtranskriptaasi asendites, mis olid seotudresistentsusega NNRTI suhtes, sh kõige sagedamini esinevad K103N ja Y181C, avaldas rilpiviriin viirusvastast toimet 64suhtes (96%). Üksikud resistentsusega seotud mutatsioonid, mida seostatakse tundlikkuse kaotamisega rilpiviriini suhtes, olid K101P, Y181I ja Y181V.K103N asendamine iseenesest ei põhjustanud tundlikkuse vähenemistrilpiviriini suhtes, kuid K103N ja L100I kombinatsioon põhjustas 7-kordse tundlikkuse vähenemiserilpiviriini suhtes.

Rekombinantsed kliinilised isolaadid Tundlikkus rilpiviriini suhtes säilis (FC≤BCO) 62%-l 4786-stHIV-1 rekombinantsest kliinilisest isolaadist, mis olid resistentsed efavirensi ja/või nevirapiini suhtes.

HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid, kes ei olnud varem ravi saanud IIIfaasi uuringute (ECHO ja THRIVE)96.nädala resistentsusekoondanalüüsis esines 42-l viroloogilise ebaõnnestumisega rilpiviriini saaval patsiendil86-stravist sõltuv resistentsus rilpiviriini suhtes (genotüübi analüüs). Nendel patsientidel täheldati fenotüübilist ristuvat resistentsust teiste NNRTI-dega järgmiselt: etraviriin 32/42, efavirens 30/42 ja nevirapiin 16/42.Algtaseme viiruskoormusega ≤100000koopiat/ml näitas 9/27-stviroloogilise ebaõnnestumisegarilpiviriini

saavast patsiendistravist sõltuvat resistentsust rilpiviriini suhtes (genotüübi analüüs)ning järgmise fenotüübilise ristuva resistentsuse sagedusega: etraviriin 4/9, efavirens 3/9 ja nevirapiin 1/9.

Mõju elektrokardiogrammile

Rilpiviriinimõju QTcF-i intervallile hinnati soovitatud annuses (25mg üks kord ööpäevas) randomiseeritud platseebo ja aktiivse kontrolliga (moksifloksatsiin 400mg üks kord ööpäevas) ristuvas uuringus 60tervel täiskasvanul, kellel teostati tasakaalukontsentratsiooni seisundis 13mõõtmist 24tunni jooksul. Kasutatuna soovitatud annuses 25mg üks kord ööpäevas ei ole EDURANTilkliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile.

Kui rilpiviriinimanustati tervetele täiskasvanutele terapeutilisest annusest suuremas annuses (75mg üks kord ööpäevas või 300mg üks kord ööpäevas), olid maksimaalsed keskmised aja alusel kõrvutatud (95% ülemine usalduspiir) erinevused QTcF-i intervallis võrreldes platseeboga pärast korrigeerimist algtaseme suhtes vastavalt 10,7 (15,3) ja 23,3 (28,4)ms. Tasakaalukontsentratsiooni seisundismanustatud rilpiviriinandis annuses 75mg üks kord ööpäevas ja 300mg üks kord ööpäevas keskmiseks C väärtuseks vastavalt ligikaudu 2,6korda ja 6,7korda suurema väärtuse kui keskmine max C rilpiviriinimanustamisel tasakaalukontsentratsiooni seisundisannuses 25mg üks kord ööpäevas. max Kliiniline efektiivsus ja ohutus Täiskasvanud Täiskasvanud isikud, kes ei olnud varem ravi saanud Tõendid rilpiviriinitõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis tehti kahest randomiseeritud, topeltpimedast, aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuringust [TMC278-C209 (ECHO) ja TMC278-C215 (THRIVE)] 96nädala jooksul kogutud andmetest. Uuringute ülesehitus oli identne, v.a erinevused taustravi skeemis. 96.nädala efektiivsuse uuringushinnati viroloogilise vastuse määra [kinnitatud mittemääratava viirusehulga (<50HIV-1 RNA koopiat/ml)] saavutamine patsientidel, kes said rilpiviriiniannuses 25mg üks kord ööpäevas lisaks taustravi skeemile, ning patsientidel, kes said efavirensi annuses 600mg üks kord ööpäevas lisaks taustravi skeemile. Rilpiviriinipuhul täheldati samasugust tõhusust kõigis uuringutes, mis näitas mittehalvemustefavirensi suhtes.

Uuringusse kaasati retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsiendid, kelle plasmas oli HIV-1 RNA-d ≥5000koopiat/ml, ja neil teostati sõeluuring N(t)RTI tundlikkuse ja teatud NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonide puudumise suhtes. Uuringus ECHO oli taustravi skeemiks määratud N(t)RTI-d, tenofoviirdisoproksiilfumaraat plussemtritsitabiin. Uuringus THRIVE koosnes taustravi skeem kahest uurija poolt valitud N(t)RTI-st: tenofoviirdisoproksiilfumaraat pluss emtritsitabiin võizidovudiin plusslamivudiin võiabakaviir plusslamivudiin. Uuringus ECHO toimus kihitatud randomiseerimine sõeluuringul registreeritud viiruskoormuse alusel. Uuringus THRIVE toimus kihitatud randomiseerimine sõeluuringul registreeritud viiruskoormuse ja N(t)RTI taustravi skeemi alusel. Analüüsi kaasati 690patsienti uuringust ECHO ja 678patsienti uuringust THRIVE, kes olid läbinud 96-nädalase ravikuuri või selle varem lõpetanud.

Uuringute ECHO ja THRIVE koondanalüüsis tasakaalustati demograafilised ning algtaseme näitajad rilpiviriinija efavirensi rühmade vahel. Tabelis3 on esitatud rilpiviriinija efavirensi rühmade patsientide valitudalgtaseme näitajad.

Tabel3. ECHO ja THRIVE uuringutes osalenud retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 Haiguse algtaseme näitajad Algtaseme HIV-1 RNA plasmataseme mediaan 5,0 5,0 (vahemik), log koopiat/ml (2…7) (3…7)

Algtaseme CD4+ rakkudearvu mediaan 249 260 (vahemik), x106rakku/l (1…888) (1…1137) Uuringus osalejate protsent, kellel oli: kaasuv hepatiit B/C infektsioon 7,3% 9,5% Patsientideprotsent, kes said taustravina järgmisi ravimeid: tenofoviirdisoproksiilfumaraat pluss 80,2% 80,1% emtritsitabiin zidovudiin plusslamivudiin 14,7% 15,1% abakaviir plusslamivudiin 5,1% 4,8% BR= taustravi skeem (background regimen) Allpool toodud tabelis4 on esitatud 48. ja 96.nädala efektiivsuseanalüüsi(mis põhinevad uuringute ECHO ja THRIVEkoondandmetel) tulemusedpatsientidel, keda raviti rilpiviriiniga, ja patsientidel, keda raviti efavirensiga.Ravivastuse määr (kinnitatud tuvastamatu viiruskoormusega <50HIV-1 RNA koopiat/ml) 96.nädalal oli rilpiviriinija efavirensirühmades võrreldav. Viroloogilise ebaõnnestumise esinemissagedus oli 96.nädalal rilpiviriinirühmas suurem kui efavirensirühmas, samas esinesid enamikviroloogilisi ebaõnnestumisi esimesel 48ravinädalal. Ravi katkestamisi kõrvaltoimete tõttu oli 96.nädalal rohkemefavirensirühmas kuirilpiviriinirühmas. Enamikravi katkestamisi toimus esimese 48ravinädala jooksul. Tabel4. Viroloogilised tulemused täiskasvanutel uuringutes ECHO ja THRIVE [48nädala (esmane) ja 96nädala koondanalüüsid; ITT-TLOVR*] Ravivastus (kinnitatud 84,3% 82,3% 2,0 77,6% 77,6% 0 <50HIV-1 RNA (578/686) (561/682) (–2,0; 6,0) (532/686) (529/682) (–4,4; 4,4) koopiat/ml)§# Ravivastuse puudumine Viroloogilise ravi ebaõnnestumine† Üldine 9,0% 4,8% ND 11,5% 5,9% ND ≤100000 3,8% 3,3% ND 5,7% 3,6% ND >100000 15,1% 6,3% ND 18,2% 7,9% ND Surm 0,1% 0,4% ND 0,1% 0,9% ND Katkestas ravi 2,0% 6,7% ND 3,8% 7,6% ND kõrvalnähtude tõttu (14/686) (46/682) (26/682) (52/682) Katkestas ravi muul 4,5% 5,7% ND 7,0% 8,1% ND põhjusel kui (31/686) (39/682) (48/682) (55/682) kõrvalnähud¶ Ravivastus alagruppide kaupa Taustravina saadud NRTI-de kaupa Tenofoviir/ 83,5% 82,4% 1,0 76,9% 77,3% –0,4% emtritsitabiin (459/550) (450/546) (–3,4; 5,5) (423/550) (422/546) (–5,4; 4,6) Zidovudiin/lamivudiin 87,1% 80,6% 6,5 81,2% 76,7% 4,5% Abakaviir/lamivudiin 88,6% 84,8% 3,7 77,1% 84,8% –7,7% Algtaseme viiruskoormuse kaupa (koopiat/ml) ≤100000 90,2% 83,6% 6,6 84,0% 79,9% 4,0

>100000 77,4% 81,0% –3,6 70,1% 75,4% –5,2 Algtaseme CD4 arvu kaupa (x106rakku/l) <50 58,8% 80,6% –21,7 55,9% 69,4% –13,6 ≥50…<200 80,4% 81,7% –1,3 71,1% 74,9% –3,7 ≥200…<350 86,9% 82,4% 4,5 80,5% 79,5% 1,0 ≥350 90,3% 82,9% 7,4 85,4% 78,7% 6,8 BR=taustravi skeem; CI=usaldusintervall; N=uuringus osalejate arv ravirühma kohta. ND=ei ole määratud. * Aeg, mis kulus ravikavatsusega patsientidel viroloogilise vastuse kadumiseks. ± Lähtudes normaalsest ühtlustamisest. § Uuringus osalejad, kes saavutasid viroloogilise vastuse (kahel järjestikusel viiruskoormuse mõõtmisel <50koopiat/ml), mis püsis kuni 48./96.nädalani. # Ennustatud erinevus ravile reageerimise määrades (95% usaldusintervall) 48.nädala analüüsile: 1,6% (–2,2%; 5,3%) ja 96.nädala analüüsile: -0,4% (-4,6%; 3,8%); mõlemal juhul p-väärtus <0,0001 (mittehalvemuse piir 12%) logistilise regressiooni mudelist, sh stratifikatsioonifaktorist ja uuringust. † Viroloogiline ebaõnnestumine efektiivsuse koondanalüüsis: hõlmab patsiente, kellel tekkis tagasilöök (kinnitatud viiruskoormus ≥50koopiat/ml pärast ravile allumist) või kellel ei esinenud kunagi supressiooni (puudus kinnitatud viiruskoormus <50koopiat/ml kas käimasoleva ravi jooksul või ravi katkestamisel tõhususe puudumise või kadumise tõttu). ¶ Nt jälgimise katkemine, ravisoostumuse puudumine, nõusoleku tagasivõtmine. 96.nädalal oli ECHO ja THRIVE uuringute koondanalüüsis CD4+rakkude muutus algväärtusest +228x106rakku/l rilpiviriinirühmas ja +219x106rakku/l efavirensirühmas [hinnanguline ravi erinevus (95% CI): 11,3 (–6,8; 29,4)]. 96.nädala resistentsuse koondanalüüsi tulemused patsientidel, kellel esinesprotokolli alusel defineeritud viroloogilise ravi ebaõnnestumine,kõrvutatavad genotüübid (algtasemel ja ravi ebaõnnestumisel) on toodud tabelis5. Tabel5. Resistentsuse tulemused taustaravina saadudNRTIravirežiimide kaupa (koondandmed uuringuteECHO ja THRIVE96.nädalaresistentsuse analüüsist) Ravitud rilpiviriiniga Resistentsus# 6,9(38/550) 3,0 (3/101) 8,6(3/35) 6,4(44/686) emtritsitabiini/ lamivudiini suhtes % (n/N) Resistentsusrilpiviriini 6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6(3/35) 6,1(42/686) suhtes % (n/N) Ravitud efavirensiga Resistentsus 1,1(6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3(9/682) emtritsitabiini/ lamivudiini suhtes % (n/N) Resistentsus efavirensi 2,4(13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5(17/682) suhtes % (n/N) * Patsientide arv, kellel esinesviroloogiline ebaõnnestumineja kellel olid kõrvutatavad genotüübid (algtasemel ja ravi ebaõnnestumisel), oli rilpiviriinigrupis 71, 11ja 4ning efavirensigrupis 30, 10ja 2 vastavalt tenofoviiri/emtritsitabiini, zidovudiini/lamivudiini ja abakaviiri/lamivudiini ravirežiimide puhul. # Resistentsuse all mõisteti igasuguste resistentsusega seotud mutatsioonide ilmnemist ravi ebaõnnestumisel. Üldiselt täheldati patsientidel, kellel ravi rilpiviriinigaebaõnnestus ja kellel tekkis resistentsus rilpiviriinisuhtes, ristuvat resistentsust teiste heakskiidetud NNRTI-de suhtes (etraviriin, efavirens, nevirapiin).

Uuring TMC278-C204 oli randomiseeritud aktiivse kontrolliga IIb faasi uuring retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel, mis koosnes kahest osast: esialgne kuni 96-nädalane osaliselt pimemenetlusel toimuv annuse leidmise osa (rilpiviriiniannused pimemenetlusel), millele järgnes pikaajaline avatud menetlusel toimuv osa. Uuringu avatud osas raviti kõiki patsiente, kes algselt randomiseeriti ühte kolmest rilpiviriiniannuse rühmast, rilpiviriini annusega 25mg üks kord ööpäevas lisaks taustravile pärast seda, kui oli leitud ravimi annus IIIfaasi uuringute jaoks. Kontrollrühma patsiendid said uuringu mõlemas osas lisaks taustravile efavirensi annuses 600mg üks kord ööpäevas. Taustravi skeem koosnes kahest uurija poolt valitud N(t)RTI-st: zidovudiin plusslamivudiin võitenofoviirdisoproksiilfumaraat plussemtritsitabiin.

Uuringusse TMC278-C204 võeti 368retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsienti, kelle plasmas oli HIV-1 RNA ≥5000koopiat/ml, kes olid eelnevalt saanud ≤2nädala jooksul ravi N(t)RTI või proteaasi inhibiitoriga, ei olnud varem NNRTI-sid kasutanud ja kelle kohta sõeluuringul näidati, et nad on tundlikud N(t)RTI suhtes ning neil puuduvad spetsiifilised NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonid.

96.nädalal oli patsientide osakaal, kellel oli <50HIV-1 RNA koopiat/ml rühmas, kus manustati rilpiviriiniannuses 25mg üks kord ööpäevas 76% (N=93), ning efavirensi rühmas vastavalt 71% (N=89). Keskmine CD4+ rakkude arvu suurenemine oli 146x106rakku/l patsientidel, kes said 25mg rilpiviriini, ja 160x106rakku/l patsientidel, kes said efavirensi.

Rilpiviriinisaavatest patsientidest, keda loeti 96.nädalal ravile reageerinuks, säilitas mittetuvastatava viirusehulga (<50HIV-1 RNA koopiat/ml) 240.nädalaks 74%ja efavirensi saavatest patsientidest 81%. 240.nädala analüüsides ei leitud mingeid ohutusprobleeme.

Lapsedja noorukid

Ravimata12…<18-aastastel noorukitel Ühe rühmaga avatud IIfaasi uuringu TMC278-C231 1.kohordis hinnati 25mg üks kord ööpäevas manustatava rilpiviriini ja uurijate valitud kahte teist nukleotiidi pöördtranskriptaasi inhibiitori kui taustraviskeemi kombinatsiooni farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega noorukitel, kes kaalusid vähemalt 32kg. Analüüs hõlmas 36patsienti, kes olid ravi saanud vähemalt 48nädalat võikatkestanud ravi varem.

36isiku vanuse mediaan oli 14,5aastat (vahemikus 12…17-aastased), neist 55,6% naissoost, 88,9% mustanahalised ja 11,1% asiaadid. Plasma HIV-1 RNA mediaan oli 4,8log koopiat ml-s ja CD4+ rakkude arvu algtaseme mediaan oli 414×106rakku/l(vahemikus 25 kuni 983×106rakku/l). Tabelis6 on kokku võetud 48.nädala ja 240.nädala viroloogilised tulemused uuringu TMC278-C213 1.kohordis. Kuus isikutkatkestasid ravi viroloogilise ebaõnnestumise tõttu kuni 48.nädalanija 3patsienti katkestasid ravi pärast 48.nädalat. Üks isiklõpetas ravi kõrvaltoime tõttu 48.nädalal, kuid 240.nädala analüüsil ei olnud rohkem isikuidkõrvaltoimetetõttu ravi katkestanud. Tabel6. Viroloogilised tulemused noorukitel TMC278-C2131.kohordis–48.nädala ja 240.nädala Ravivastus (kinnitatud 72,2% 43,8% <50HIV-1RNAkoopiat/ml)§ (26/36) (14/32) ≤100000 >100000 Ravivastus puudub Viroloogiline ebaõnnestumine± Üldine

≤100000 >100000 CD4+ rakkude arvu suurenemine (keskmine) N=patsientide arv ravirühmakohta * Aeg viroloogilise ravivastuse kadumiseniravikavatsuslikus rühmas. § Patsiendid, kes saavutasid viroloogilise ravivastuse (viiruskoormus kahel järjestikusel korral <50koopiat/ml), mis püsis 48.nädalani ja 240.nädalani. ± Viroloogiline ebaõnnestumine efektiivsuse analüüsil: hõlmab patsiente, kellel esines tagasilöök (kinnitatud viiruskoormus ≥50koopiat/ml pärast ravivastuse saavutamist) või kelle haigustei saadud kunagi kontrolli alla (kinnitatud viiruskoormuse<50koopiat/mlpuudumine, kas kestvaltvõi katkenud toime puudumise või toime kadumise tagajärjel). Ravimata6…<12-aastased lapsed Rilpiviirini kehakaalule kohandatud annuste 12,5, 15 ja 25mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis uurija poolt valitud BR-iga, mis sisaldas kahte NRTI-d, farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust hinnati uuringu TMC278-C213 2.kohordis, mis oli üheharuline avatud IIfaasi uuring retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga 6…<12-aastastel lastel kehakaaluga vähemalt 17kg. 48.nädalaanalüüs hõlmas 18isikut, kellest 17 (94,4%) isikutlõpetasid 48-nädalase raviperioodi ning 1(5,6%) isikkatkestas uuringu varakult viroloogilise tulemusnäitajani jõudmise tõttu. Nende 18isikuvanuse mediaan oli 9,0aastat (vahemik 6…11aastat) ja kehakaalu mediaan algtasemel oli 25kg (vahemik 17…51kg). 88,9% olid mustanahalised ja 38,9% naissoost. Algtaseme vereplasma viiruskoormuse mediaan oli 55400(vahemik567…149000)koopiat/mlning algtaseme absoluutse CD4+rakkude arvu mediaan oli432,5×106rakku/l (vahemik12…2068×106rakku/l). 48.nädalal HIV-1 RNA väärtusega <50koopiat/ml isikutearv oli13/18(72,2%), samas kui 3/18(16,7%) isikuloli48.nädalal HIV-1 RNA≥50koopiat/ml. Kahe isikukohta puudusid 48.nädala viiruskoormuse andmed, kuid nad jätkasid uuringus. Nende kahe isikuviiruskoormus oli pärast 48.nädalat <50koopiat/ml. 48.nädalal oli CD4+ algväärtusest suurenemise mediaan 220×106rakku/l (vahemik -520…635x106rakku/l). Viroloogilise supressiooniga lapsed vanuses 2…<12aastat Rilpiviirini kehakaalule kohandatud annuste 12,5, 15 ja 25mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis uurija poolt valitud BR-iga farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust hinnati uuringus TMC278HTX2002, mis oli üheharuline avatud IIfaasi uuring viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga 2…<12-aastastel lastel kehakaaluga vähemalt 10kg. Kõik osalejad lõpetasid 48-nädalase ravi. 26isikuvanuse mediaan oli 9,9aastat, 61,5% olid meessoost, 50% mustanahalised, 26,9% asiaadid ja 23,1% valgest rassist. Kehakaalu mediaan oli algtasemel 28,1kg (vahemik 16…60kg). Algtaseme vereplasma HIV-1 viiruskoormus oli tuvastamatu(<50koopiat/ml) 25(96,2%)isikulja 1(3,8%)isikuloli algtasemel vereplasma viiruskoormus ≥50koopiat/ml (125koopiat/ml). Algtaseme absoluutse CD4+ rakkude arvu mediaan oli 881,5×106rakku/l (vahemik 458…1327×106rakku/l). Kõigil26isikul, keda raviti rilpiviriiniga(kombinatsioonisBR-iga), esines48.nädalal viroloogiline supressioon(vereplasma viiruskoormus<50koopiat/ml). CD4+ rakkude muutuse mediaan 48.nädalal võrreldes algväärtusega oli -27,5×106rakku/l (vahemik-275…279x106rakku/l). Rasedus Rilpiviriini kombinatsioonis baasraviskeemiga hinnati kliinilises uuringus 19rasedal naisel raseduse teise ja kolmanda trimestri jooksul ja sünnitusjärgselt. Farmakokineetika andmed näitavad, et üldekspositsioon (AUC) rilpiviriinile retroviirusvastase raviskeemi koosseisus oli raseduse ajal ligikaudu 30% madalam võrreldes sünnitusjärgse perioodiga (6…12nädalat). Viroloogiline ravivastus püsisüldiselt kogu uuringu jooksul: 12-st uuringu läbinud isikust10-l püsis supressioonuuringu lõppemisel; ülejäänud 2isikulesines viiruskoormuse suurenemineüksnes sünnitusjärgselt, neist vähemalt ühe puhul kahtlustati ebapiisavat raviskeemi järgimist. Kõigist10imikust, kelle emad läbisid uuringu ja kelle kohta olid olemas HIV staatuse andmed, ei esinenud ühelgi nakkuse ülekandumist

emalt lapsele. Rilpiviriin oli raseduse ajal ja sünnitusjärgselt hästi talutav. Uusi ohutusalaseid leide võrreldes rilpiviriini teadaoleva ohutusprofiiliga HIV-1infektsiooniga täiskasvanutel ei tuvastatud (vt lõigud4.2, 4.4 ja5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rilpiviriini farmakokineetilisi omadusi on hinnatudtervetel täiskasvanutel ning varem retroviirusvastast ravi mittesaanud ja viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga ≥6-aastastel patsientidelkehakaaluga ≥16kg. Rilpiviriini sisaldus plasmas oli HIV-1 infektsiooniga patsientidel üldiselt väiksem võrreldes tervete isikutega.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saavutatakse rilpiviriini maksimaalne plasmakontsentratsioon üldiselt 4…5tunni jooksul. EDURANTiabsoluutne biosaadavus ei ole teada.

Toidu mõju imendumisele

Rilpiviriini saadavus vähenes EDURANTimanustamisel tühja kõhuga ligikaudu 40% võrra võrreldes manustamisega pärast tavapärase kalorsusega söögikorda (533kcal) võisuure rasvasisaldusega kaloririkastsöögikorda (928kcal). Kui EDURANTivõeti ainult koos valgurikka jõujoogiga, oli ekspositsioon 50% võrra madalam kui võtmisel koos söögiga. Optimaalse imendumise saavutamiseks tulebEDURANTivõtta söögi ajal. EDURANTimanustamine tühja kõhuga või ainult koos jõujoogiga võib rilpiviriini sisaldust plasmas vähendada, mis võib omakorda EDURANTitoimet nõrgendada (vt lõik4.2).

Jaotumine

In vitroon rilpiviriin ligikaudu 99,7% ulatuses seotud plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Rilpiviriini jaotumist muudesse ruumidesse peale plasma (näiteks liikvor ja genitaaltrakti sekreedid) ei ole inimestel uuritud.

Biotransformatsioon

In vitro katsed viitavad, et rilpiviriin läbib peamiselt oksüdatiivse metabolismi maksa tsütokroomP450 (CYP)3A süsteemi vahendusel. Eritumine

Rilpiviriini lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 45tundi. Pärast radiomärgistatud 14C-rilpiviriini annuse ühekordset manustamist oli roojast ja uriinist sedastatav radioaktiivsus vastavalt 85% ja 6,1%. Muutumatul kujul rilpiviriini oli roojas keskmiselt 25%ulatuses manustatud annusest. Uriinist määratirilpiviriini muutumatul kujul ainult väga väikeses koguses (<1% annusest).

Lisateave patsientide erirühmadekohta

Lapsedja noorukid Rilpiviriini farmakokineetika retroviirusvastast ravi varem mittesaanud või viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses alates 6aastast kuni noorukitenivanuses alla 18aasta kehakaaluga vähemalt 16kg, kes said rilpiviriini soovitatava kehakaalul põhineva annustamisskeemi alusel, oli võrreldav või suurem (st farmakokineetilise mudeli alusel on AUC 39% suurem) kui retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel.

Rilpiviriini farmakokineetikat alla 6-aastastel patsientidel või patsientidel kehakaaluga alla 16kg ei ole ametlikes uuringuteshinnatud.

Eakad HIV-infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüs on näidanud, et rilpiviriini farmakokineetika ei ole eri vanuses patsientidel (18…78aastat, nende seas ainult kolmuuringus osalejat olid vanuses 65või vanemad) oluliselt erinev. Eakatel patsientidel ei ole vaja EDURANTi annust kohandada. Selles vanuserühmas tuleb EDURANTikasutada ettevaatusega (vt lõik4.2).

Sugu Meeste ja naiste vahel ei ole rilpiviriini farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi täheldatud.

Rass Rilpiviriini populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et rass ei avalda kliiniliselt olulist mõju rilpiviriini ekspositsioonile.

Maksakahjustus Rilpiviriini metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa kaudu. Uuringus, kus võrreldi 8kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) patsienti 8sobitatud kontrollipatsiendiga ning 8mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsienti 8sobitatud kontrollipatsiendiga, oli rilpiviriini korduvaannuse ekspositsioon 47% kõrgem kerge maksakahjustusega patsientidel ja 5% kõrgem mõõduka maksakahjustusega patsientidel.Samas ei saa välistada, et farmakoloogiliselt aktiivse seondumata rilpiviriini ekspositsioon on mõõduka maksakahjustusega patsientidel märkimisväärselt suurenenud.

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada, kuid soovitatakse olla ettevaatlik. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole EDURANTiuuritud. Seetõttu ei soovitata raske maksakahjustusega patsientidelEDURANTikasutada(vt lõik4.2).

Kaasuv hepatiit B ja/või hepatiit C viirusinfektsioon Populatsioonipõhine farmakokineetika analüüs näitas, et hepatiit B ja/või hepatiit C viirusinfektsioonil ei olnudkliiniliselt olulist mõju rilpiviriini ekspositsioonile.

Neerukahjustus Rilpiviriini farmakokineetilisi parameetreid neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud. Rilpiviriin eritub neerude kaudu ebaolulises koguses. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb EDURANTikasutada ettevaatusega, sest ravimi plasmakontsentratsioon võib neerufunktsiooni häirest tingitud muutunud imendumise, jaotumise ja/või metabolismi tõttu suureneda. Patsientidel, kellel on raske neerukahjustus või lõppstaadiumis neeruhaigus, tohib EDURANTikasutada kombinatsioonis tugeva CYP3A inhibiitoriga ainult juhul, kui kasulikud toimed kaaluvad üles riskid.Rilpiviriin on suurel määral plasmavalkudega seondunud ja seetõttu ei ole tõenäoline, et seda saaks olulisel määral hemo-või peritoneaaldialüüsi teel eemaldada (vt lõik4.2). Rasedus ja sünnitusjärgne periood Üldekspositsioon rilpiviriinile pärast rilpiviriini võtmist annuses 25mg üks kord ööpäevas retroviirusvastase raviskeemi koosseisus oli raseduse ajal (sarnaseltnii 2.kui ka 3.trimestril) madalam kui sünnitusjärgsel perioodil (vt tabel7).Seondumata (st aktiivse) rilpiviriini farmakokineetiliste näitajate vähenemine raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgseperioodiga oli vähem väljendunud võrreldes kogu rilpiviriininäitajatega.

Naistel, kes said rilpiviriini annuses 25mg üks kord ööpäevasraseduse 2.trimestril, olid kogu rilpiviriini keskmised intraindividuaalsed C , AUC ja C väärtused vastavalt 21%, 29% ja 35% võrra väiksemad kuisünnitusjärgselperioodil; raseduse 3.trimestril olid C , AUC ja C väärtused vastavalt 20%, 31% ja 42% võrra väiksemad kui sünnitusjärgsel perioodil.

Tabel7. Rilpiviriini üldised farmakokineetilised tulemused pärast 25mg rilpiviriini manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastase raviskeemi koosseisus raseduse 2.trimestril, Rilpiviriini üldine Sünnitusjärgne periood Raseduse Raseduse farmakokineetika (6…12nädalat) 2.trimester 3.trimester (keskmine±SD, (n=11) (n=15) (n=13) t : mediaan [vahemik]) max C , ng/ml 84,0 ± 58,8 54,3 ±25,8 52,9 ± 24,4 min C , ng/ml 167 ± 101 121 ± 45,9 123 ± 47,5 max t , h 4,00 (2,03…25,08) 4,00 (1,00…9,00) 4,00 (2,00…24,93) max AUC , ng.h/ml 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662 24h

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus Närilistel täheldati maksatoksilisust, mis oli seotud maksaensüümide indutseerimisega. Koertel täheldati kolestaasilaadsettoimet. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud Loomkatsetes ei ole leitud tõendeid olulise embrüo-või lootetoksilisuse kohta või toimeid reproduktiivsele funktsioonile. Rottidel ja küülikutel ei avaldanud rilpiviriin teratogeenset toimet. Rottidel ja küülikutel olid embrüo-loote kõrvaltoimeid mittepõhjustanud tasemed (AUC alusel) vastavalt 15 ning 70korda suuremad, kui saavutatakse inimestel (vähemalt 12-aastasedkehakaaluga üle 32kg) soovitatava annusega 25mg üks kord ööpäevas. Kartsinogeensus ja mutageensus

Rilpiviriini kartsinogeenset potentsiaali hinnati hiirel ja rottidel pärast suukaudset manustamist sondi kaudu kuni 104nädala jooksul. Väikseimates testitud annustes oli kartsinogeensuse uuringutes rilpiviriini süsteemne ekspositsioon (AUC põhjal) enam kui 12-kordne (hiirtel) ja enam kui 1,4-kordne (rottidel) võrreldes inimeste ekspositsiooniga annuse 25mg üks kord ööpäevaspuhuleeldatavaga. Rottidel ei esinenud ravimist tingitud kasvajaid. Nii isastel kui ka emastel hiirtel täheldati rilpiviriini kasutamisel hepatotsellulaarsete kasvajate arvu suurenemist. Hiirtel täheldatud hepatotsellulaarsete leidude esinemine võib olla omane ainult närilistele.

Rilpiviriin andis negatiivsed tulemused metaboolse aktiveerimise süsteemi olemasolul või puudumisel in vitroAmes’i pöördmutatsiooni testis ja in vitro hiire lümfoomi klastogeensuse testis. Rilpiviriin ei indutseerinud kromosomaalset kahjustust in vivo hiire mikrotuumade testis.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos(E468) Povidoon K30(E1201) Polüsorbaat 20 Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga(E460) Magneesiumstearaat(E470b)

Tableti kate

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos 29106mPa.s(E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3000 Triatsetiin(E1518)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis,valguse eest kaitstult.See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

75ml suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel polüpropüleenist (PP) lastekindla korgi ja tihendava kattega. Ükspappkarp sisaldab ühte 30tabletigapudelit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadihävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/11/736/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.11.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22.07.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EDURANT 2,5mg dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks dispergeeruvtablett sisaldab rilpiviriinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 2,5mg rilpiviriinile (rilpivirinum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks dispergeeruvtablett sisaldab 5,51mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Dispergeeruv tablett Valge kuni valkjas ümmargune 6,5mm tablett, mille ühel küljel on pimetrükk„TMC“ja teisel küljel „PED“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

EDURANT on kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega näidustatud inimese 1.tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks lastele ja noorukitele vanuses 2aastat kuni alla 18aasta ja kehakaaluga vähemalt 14kg kuni alla 25kg, kellelei ole teadaolevalt mutatsioone, mis on seotud resistentsusega mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI) klassi suhtes ningkelle viiruskoormus on ≤100000HIV-1RNAkoopiat/ml (vt lõigud4.4 ja 5.1).

EDURANTi kasutamisel tuleb lähtuda genotüübi resistentsuse testidest (vt lõigud4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

EDURANTi soovitatav annus 2…<18-aastastel lastelja noorukitelpõhineb kehakaalul (vt tabel1). EDURANT 2,5mg dispergeeruvaid tablette tohib anda üksnesnoorukiteleja lastelekehakaaluga vähemalt14kg kuni alla25kg.EDURANTipeabdispergeerima vees ja peab sisse võtma söögi ajal(vt lõik5.2).

Tabel1. EDURANTi soovitatav annus lastelja noorukitel Kehakaal Annus (üks kord ööpäevas söögi ajal) ≥14kg kuni alla 20kg 12,5mg üks kord ööpäevas (viis 2,5mg ≥20kg kuni alla 25kg 15mg üks kord ööpäevas (kuus 2,5mg

Õhukese polümeerikattega tabletid EDURANT on saadaval ka EDURANT 25mg tablettidena. EDURANT 25mg õhukese polümeerikattega tablette võibanda lastele, noorukiteleja täiskasvanutele kehakaaluga vähemalt

25kg. Täheldatud on erinevusi 1x25mg õhukese polümeerikattega tableti ja 10x2,5mg dispergeeruva tableti biosaadavuses, mistõttu neid ei saa omavahel asendada.

Annuse vahelejäämine Kui patsient on unustanud EDURANTi annuse võtmata ja märkab seda 12tunni jooksul pärast annuse tavapärast manustamise aega, tuleb ravim manustada koos toiduga nii kiiresti kui võimalik ja jätkata manustamist tavalise raviskeemi alusel. Kui EDURANTi vahelejäänud annuse võtmise ajast on möödunud enam kui 12tundi, tuleb patsiendil unustatud annus vahele jätta ning järgmine annus tuleb manustada senise raviskeemi järgi tavapärasel ajal.

Kui patsient oksendab 4tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb koos toiduga võtta veel üks EDURANTi annus. Kui patsient oksendab enam kui 4tundi pärast ravimi võtmist, ei pea patsient võtma uut EDURANTi annust kuni järgmise tavalise raviskeemi puhuse annuseni.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus EDURANTi on uuritud peamiselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vaja rilpiviriini annust kohandada. Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumisneeruhaigusega patsientidel tuleb rilpiviriini kasutada ettevaatusega. Patsientidel, kellel on raske neerukahjustus või lõppstaadiumisneeruhaigus, tohib rilpiviriini kasutada kombinatsioonis tugeva CYP3A inhibiitoriga (nt ritonaviirigavõimendatud HIV proteaasi inhibiitor) ainult juhul, kui kasulikud toimed kaaluvad üles riskid (vt lõik5.2).

Ravi rilpiviriiniga põhjustas seerumi keskmise kreatiniinisisalduse varajase ja vähese suurenemise, mis oli aja jooksul stabiilne ja mida ei peetud kliiniliselt oluliseks (vt lõik4.8).

Maksakahjustus Andmed EDURANTi kasutamise kohta kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klassA või B) on piiratud. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja EDURANTi annuseid kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb EDURANTi kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole EDURANTi uuritud. Seetõttu ei soovitata raske maksakahjustusega patsientidel EDURANTi kasutada (vt lõik5.2).

Lapsed EDURANTi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2aastavõi kehakaaluga alla 14kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Rasedus Raseduse ajal täheldati madalamat ekspositsiooni rilpiviriinile, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida viiruskoormust. Teise võimalusena tuleb kaaluda üleviimist mõnele muule RVR raviskeemile (vt lõigud4.4, 4.6, 5.1 ja5.2).

Manustamisviis

EDURANTi dispergeeruvad tabletid peabdispergeerima vees ja peab sisse võtma koos toiduga(vt lõik5.2). Patsient ei tohi EDURANTi dispergeeruvaid tablette närida ega tervena alla neelata. Et hõlbustada ravimi manustamist, võib dispergeeritud segu edasi lahjendada järgmiste jookidegavõi pehme toiduga: vesi, piim, apelsinimahl või õunapüree.Tuleb kinni pidadaalljärgnevatestjuhistest:

• Asetage tabletid tassi, lisage 5ml (1teelusikatäis) toatemperatuuril vett. Ärge purustage tablette.
• Tablettide dispergeerimiseks keerake tassi ettevaatlikult. Segu hakkab muutuma häguseks.
• Võtke kogu valmistatud ravim kohe sisse või lisagemanustamise hõlbustamiseksveel 5ml (1teelusikatäis) kas vett või midagijärgmisestloetelust: piim, apelsinimahl või õunapüree, mis on eelnevalt soojenenud toatemperatuurini. Keerutage tassi ja võtke kogu ravim viivitamatult sisse. Vajadusel võib kasutada lusikat.

• Veenduge, et kogu annus on sisse võetud ja tassi ei jäänud ravimit. Vajadusel lisage veel 5ml (1teelusikatäis) vett või sama jooki (piim, apelsinimahl) või õunapüreed, keerutage ja jooge kohe ära.

Patsient peab ravimiannuse kohe sisse võtma. Kui ravimit ei võeta kohe, tuleb segu ära visata ja valmistada uus ravimiannus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

EDURANTi ei tohi kasutada kombinatsioonis järgmiste ravimitega, sest rilpiviriini plasmakontsentratsioon võib märkimisväärselt väheneda (CYP3A ensüümi indutseerimise või mao pH suurenemise tõttu), mis võib põhjustada EDURANTi ravitoime nõrgenemist (vt lõik4.5):

• antikonvulsandid, nagu karbamasepiin, okskarbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;
• mükobakterivastased ravimid, nagu rifampitsiin, rifapentiin;
• prootonpumba inhibiitorid, nagu omeprasool, esomeprasool, lansoprasool, pantoprasool, rabeprasool;
• süsteemne glükokortikosteroid deksametasoon, välja arvatud ühekordse annusena;
• naistepuna (Hypericum perforatum).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Viroloogiline ebaõnnestumine ja resistentsuse tekkimine

EDURANTi ei ole hinnatud patsientidel, kellel on varasemalt viroloogiliseltebaõnnestunudükskõik milline muu retroviirusvastane ravi. Lõigus5.1 esitatud rilpiviriini resistentsusega seotud mutatsioonide nimestik on ainult suunis EDURANTikasutamiseks varem ravimatapopulatsioonis.

IIIfaasi uuringute TMC278-C209 (ECHO) ja TMC278-C215 (THRIVE) efektiivsuse koondanalüüsis täiskasvanutel 96nädala möödudes esines rilpiviriiniga ravitud patsientidel, kelle algne viiruskoormus oli >100000HIV-1 RNA koopiat/ml, suurem viroloogilise ebaõnnestumise (18,2% rilpiviriini grupis võrreldes 7,9% efavirensigrupis)risk võrreldes patsientidega, kelle algne viiruskoormus oli ≤100000HIV-1 RNA koopiat/ml (5,7% rilpiviriini grupis võrreldes 3,6% efavirensigrupis). Nende uuringute esimesel 48ravinädalal täheldati rilpiviriini rühmas suuremat viroloogilise ebaõnnestumise riski(vt lõik5.1). Patsientidel algse viiruskoormusega >100000HIV-1 RNA koopiat/ml, kellel tekkis viroloogiline ebaõnnestumine, esines sagedamini ravi tõttu tekkinud resistentsust mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI) klassi suhtes.Lamivudiiniga/emtritsitabiiniga seotud resistentsus tekkis suuremal arvul patsientidel, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine rilpiviriiniga võrreldes nendega, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine efavirensiga (vt lõik5.1). Uuringus TMC278-C213 olid tulemused noorukitel ja lastel üldiselt nende andmetegakooskõlas. Uuringus TMC278HTX2002 viroloogilist ebaõnnestumist ei täheldatud (täpsemalt vt lõik5.1).

Rilpiviriiniga tuleb ravida ainult selliseid patsiente, kes tõenäolisemalt peavad kinni retroviirusvastasest ravist, sest ravi halb järgimine võib viia resistentsuse tekkeni ja tulevikus ravivõimaluste kadumiseni,

Nagu teiste retroviirusvastaste ravimite puhul, peab rilpiviriini kasutamisel lähtuma resistentsuse testidest (vt lõik5.1).

Kardiovaskulaarne

Supraterapeutilistes annustes (75 ja 300mg üks kord ööpäevas) on rilpiviriini seostatud elektrokardiogrammi (EKG) QTc intervalli pikenemisega (vt lõigud4.5, 4.8 ja 5.2). EDURANT ei ole soovitatavas annuses 25mg üks kord ööpäevas seotud kliiniliselt olulise mõjuga QTc intervallile.

EDURANTi tuleb kasutada ettevaatusega, kui samal ajal kasutatakse ravimit, mis võibteadaolevalt torsade de pointes’iriski suurendada.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võivad retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamisel tekkida põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike patogeenidega ja põhjustada tõsiseidkliinilisi seisundeid või sümptomite ägenemist. Tavaliselt täheldatakse selliseid reaktsioone CART-ravi alustamise esimeste nädalate või kuude jooksul. Asjakohasteks näideteks on tsütomegaloviirusest põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsedmükobakterite infektsioonid ning Pneumocystis jirovecitekitatud kopsupõletik. Kõiki põletikusümptomeid tuleb hinnata ja vajaduse korral alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik4.8).

Rasedus EDURANTi tohib raseduse ajal kasutada üksnes juhul kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku riski. Rilpiviriini võtmisel annuses 25mg üks kord ööpäevas raseduse ajal täheldati madalamat ekspositsiooni rilpiviriinile. IIIfaasi uuringutes seostati madalamat ekspositsiooni rilpiviriinile, mis on sarnane raseduse ajal esinevaga, viroloogiliseebaõnnestumise suurenenud riskiga, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida viiruskoormust (vt lõigud4.6, 5.1 ja5.2). Teise võimalusena võib kaaluda üleviimist mõnele teisele retroviirusvastase raviskeemile.

Oluline teave mõningate EDURANTi koostisainete kohta

EDURANT sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rilpiviriini ekspositsiooni mõjutavad ravimid

Rilpiviriin metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 (CYP)3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP3A-d võivad seega rilpiviriini kliirensit mõjutada (vt lõik5.2). On täheldatud, et rilpiviriini kasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A-d, vähendab rilpiviriini plasmakontsentratsiooni ning võib seega rilpiviriini toimet nõrgendada. On täheldatud, et rilpiviriini kasutamine koos ravimitega, mis pärsivad CYP3A-d, suurendab rilpiviriini plasmakontsentratsiooni. Rilpiviriini kasutamine koos ravimitega, mis suurendavad mao pH-d, võib rilpiviriini plasmakontsentratsiooni vähendada ning seega EDURANTi toimet potentsiaalselt nõrgendada. Ravimid, mida mõjutab rilpiviriini manustamine

Soovitatavas annuses ei oma rilpiviriin kliiniliselt olulist toimet CYP ensüümide kaudu metaboliseeritavate ravimite ekspositsioonile. Rilpiviriin inhibeerib in vitroP-glükoproteiini (IC on 9,2μM). Kliinilises uuringus ei mõjutanud rilpiviriin oluliselt digoksiini farmakokineetikat. Kuid ei saa täielikult välistada, et rilpiviriin võib suurendada teiste, P-glükoproteiini poolt transporditavate ravimite, mis on tundlikumad P-gp inhibitsiooni suhtes sooles (nt dabigatraaneteksilaat), ekspositsiooni. Rilpiviriin on in vitrotransporteri MATE-2K inhibiitor IC väärtusega<2,7nM. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole praegusel hetkel selge.

Tabelis2on loetletud teadaolevad ning teoreetiliselt võimalikud koostoimed valitud retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega.

Koostoimete tabel Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Tabelis2on loetletud koostoimed rilpiviriini ning samal ajal manustatavate ravimite vahel (suurenemineon tähistatud kui “↑”, väheneminekui “↓”, mõju puudumine kui “↔”, ei ole tehtud kui “NA”, usaldusintervall kui “UI”).

Tabel2. KOOSTOIMED JA ANNUSE SOOVITUSED KOOSMANUSTAMISEL TEISTE Ravimid ravivaldkonna Koostoime Soovitused koosmanustamise kohta alusel Geomeetrilise keskmise muutus (%) INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid HIV NRTI-d / N[t]RTI-d Didanosiin*# didanosiini AUC ↑ 12% Annuste kohandamine ei ole vajalik. 400mg üks kord didanosiini C NA Didanosiini tuleb manustada ööpäevas didanosiini C ↔ vähemalt kaks tundi enne või Tenofoviirdisoproksiil*# tenofoviiri AUC ↑ 23% Annuste kohandamine ei ole vajalik. 245mg üks kord tenofoviiri C ↑ 24% ööpäevas tenofoviiri C ↑ 19% Teised NRTI-d Ei ole uuritud. Kliiniliselt olulisi Annuste kohandamine ei ole vajalik. (abakaviir, ravimitevahelisi koostoimeid ei oodata. emtritsitabiin, lamivudiin, stavudiin ja zidovudiin) HIV NNRTI-d NNRTI-d Ei ole uuritud. Rilpiviriini ei soovitata manustada (delavirdiin, efavirens, koos teiste NNRTI-dega. etraviriin, nevirapiin) HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) -koos väikese annuse ritonaviiri samaaegse manustamisega Darunaviir/ritonaviir*# darunaviiri AUC ↔ Rilpiviriinija ritonaviiri poolt 800/100mg üks kord darunaviiri C ↓ 11% võimendatud PI-de samaaegne ööpäevas darunaviiri C ↔ kasutamine suurendab rilpiviriini Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↔ (pehmekapslid)*# lopinaviiri C ↓ 11% 400/100mg kaks korda lopinaviiri C ↔ ööpäevas rilpiviriini AUC ↑ 52%

Teised võimendatud Ei ole uuritud. PI-d (atasanaviir/ritonaviir, fosamprenaviir/ ritonaviir, sakvinaviir/ritonaviir, tipranaviir/ritonaviir) HIV PI-d -ilma väikese annuse ritonaviiri samaaegse manustamiseta Võimendamata PI-d Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Annuste kohandamine ei ole vajalik. (atasanaviir, suurenenud ekspositsiooni. fosamprenaviir, indinaviir, nelfinaviir) (CYP3A ensüümide inhibeerimine) CCR5 antagonistid Maravirok Ei ole uuritud. Ei ole oodata kliiniliselt Annuste kohandamine ei ole vajalik. HIV Integraasi ahela ülekande inhibiitorid Raltegraviir* raltegraviiri AUC ↑ 9% Annuste kohandamine ei ole vajalik. Teised viirusvastased ravimid Ribaviriin Ei ole uuritud. Ei ole oodata kliiniliselt Annuste kohandamine ei ole vajalik. Simepreviir* simepreviiri AUC ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. TEISED RAVIMID ANTIKONVULSANDID Karbamasepiin Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriini ei tohi kasutada Okskarbasepiin plasmakontsentratsiooni olulist kombinatsioonis nende Fenobarbitaal vähenemist. antikonvulsantidega, sest samaaegne Fenütoiin manustamine võib põhjustada ASOOLIDE GRUPPI KUULUVAD SEENEVASTASED RAVIMID Ketokonasool*# ketokonasooli AUC ↓ 24% Soovitatavateannuste üks kord 400mg üks kord ketokonasooli C ↓ 66% ööpäevas manustamisel ei ole ööpäevas ketokonasooli C ↔ rilpiviriini ja ketokonasooli Flukonasool Ei ole uuritud. EDURANTi samaaegne Annuste kohandamine ei ole vajalik. Itrakonasool kasutamine koos asoolide gruppi Posakonasool kuuluvate seenevastaste ravimitega võib Vorikonasool põhjustada rilpiviriini

MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin*# rifampitsiini AUC ↔ Rilpiviriini ei tohi kasutada 600mg üks kord rifampitsiini C NA kombinatsioonis rifampitsiiniga, sest ööpäevas rifampitsiini C ↔ samaaegne manustamine põhjustab Rifapentiin Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriini ei tohi kasutada MAKROLIIDANTIBIOOTIKUMID Klaritromütsiin Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Võimalusel tuleb kaaluda sobivate Erütromütsiin ekspositsiooni suurenemist. alternatiivide, nagu asitromütsiini, GLÜKOKORTIKOIDID Deksametasoon Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriini ei tohi kasutada (süsteemne, välja plasmakontsentratsiooni annusest kombinatsioonis süsteemselt arvatudüksikannustena sõltuvat vähenemist. manustatava deksametasooniga (v.a kasutamine) üksikannusega), sest samaaegne PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool*# omeprasooli AUC ↓ 14% Rilpiviriini ei tohi kasutada 20mg üks kord omeprasooli C NA kombinatsioonis prootonpumba ööpäevas omeprasooli C ↓ 14% inhibiitoritega, sest samaaegne Lansoprasool Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rabeprasool plasmakontsentratsiooni olulist Pantoprasool vähenemist. Esomeprasool H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Famotidiin*# rilpiviriini AUC ↓ 9% Rilpiviriini kasutamisel 40mg ühekordse rilpiviriini C NA kombinatsioonis H -retseptori annusena võetuna rilpiviriini C ↔ antagonistidega tuleb olla eriti 12tundi enne rilpiviriini ettevaatlik. Tuleb kasutada Famotidiin*# rilpiviriini AUC ↓ 76% H -retseptori antagoniste, mida saab 40mg ühekordse rilpiviriini C NA annustada üks kord ööpäevas. Tuleb annusena võetuna rilpiviriini C ↓ 85% kasutada ranget annustamisskeemi, 2tundi enne rilpiviriini manustades H -retseptori antagoniste

Famotidiin*# rilpiviriini AUC ↑ 13% 40mg ühekordse rilpiviriini C NA annusena võetuna rilpiviriini C ↑ 21% 4tundi pärast rilpiviriini Tsimetidiin Ei ole uuritud. Nisatidiin Ranitidiin (vähenenud imendumine mao pH ANTATSIIDID Antatsiidid (nt Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriini kasutamisel alumiinium-või plasmakontsentratsiooni olulist kombinatsioonis antatsiididega tuleb magneesiumhüdroksiid, vähenemist. olla eriti ettevaatlik. Antatsiide tohib kaltsiumkarbonaat) manustada ainult vähemalt 2tundi NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon* R(-)metadooni AUC ↓ 16% Rilpiviriini manustamisel koos 60-100mg üks kord R(-)metadooni C ↓ 22% metadooniga ei ole annuseid vaja ööpäevas, R(-)metadooni C ↓ 14% kohandada. Samas soovitatakse individuaalsete rilpiviriini AUC ↔* kliinilist jälgimist, sest metadooni annustena rilpiviriini C ↔* säilitusannuseid tuleb mõnedel ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin* digoksiini AUC ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. ANTIKOAGULANDID Dabigatraaneteksilaat Ei ole uuritud. Ei saa välistada Rilpiviriini ja dabigatraaneteksilaadi SUHKURTÕVEVASTASED RAVIMID Metformiin* metformiini AUC ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. 850mg ühekordse metformiini C NA annusena metformiini C ↔ TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriini ei tohi kasutada perforatum) plasmakontsentratsiooni olulist kombinatsioonis naistepuna ANALGEETIKUMID Paratsetamool*# paratsetamooli AUC ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. 500mg ühekordse paratsetamooli C NA annusena paratsetamooli C ↔ SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Etünüülöstradiool* etünüülöstradiooli AUC ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. 0,035mg üks kord etünüülöstradiooli C ↔ ööpäevas etünüülöstradiooli C ↑ 17% Noretindroon* noretindrooni AUC ↔ 1mg üks kord ööpäevas noretindrooni C ↔

HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin*# atorvastatiini AUC ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. 40mg üks kord atorvastatiini C ↓ 15% ööpäevas atorvastatiini C ↑ 35% FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil*# sildenafiili AUC ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. 50mg ühekordse sildenafiili C NA annusena sildenafiili C ↔ Vardenafiil Ei ole uuritud. Annuste kohandamine ei ole vajalik. Tadalafiil * Koostoimeid rilpiviriini ja ravimi vahel hinnati kliinilises uuringus. Kõik teisedtoodud ravimitevahelised koostoimed on ennustatavad. # See koostoimete uuring on läbi viidud suurema annusega kui rilpiviriini soovitatavadannused, et hinnata maksimaalset toimet samal ajal manustatavale ravimile. Annustamissoovitus on kehtiv ka rilpiviriini soovitatavate annuste korral (üks kord ööpäevas). ↑ See koostoimete uuring onläbi viidud suurema annusega kui rilpiviriini soovitatavadannused. QT-intervalli pikendavad ravimid On vähe teavet võimaliku farmakodünaamilise koostoime kohta rilpiviriini ja EKG QTc-intervalli pikendavate ravimite vahel. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, kus kasutati rilpiviriini terapeutilisest annusest suuremaid annuseid (75mg üks kord ööpäevas ja 300mg üks kord ööpäevas), näidati EKG-l QTc intervalli pikenemist (vt lõik5.1). EDURANTi tuleb kasutada ettevaatusega, kui samal ajal kasutatakse ravimit, mis suurendabteadaolevalt torsade de pointes’i riski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000raseda andmed) näitab, et rilpiviriin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule (vt lõigud4.4, 5.1 ja5.2). Raseduse ajal täheldati madalamat ekspositsiooni rilpiviriinile, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida viiruskoormust. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele(vt lõik5.3). Rilpiviriini kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on vajalik. Imetamine Ei ole teada, kas rilpiviriin eritub rinnapiima. Rilpiviriin eritub rottide piima. Võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnapiima saavale imikule tuleb emasid juhendada, et ravi ajal rilpiviriiniga ei tohi last rinnaga toita. Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele, soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi. Fertiilsus Andmed rilpiviriini toime kohta inimese fertiilsusele ei ole kättesaadavad. Loomkatsetes ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

EDURANT ei mõjutavõi mõjutabebaoluliseltautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiskion mõnede EDURANTi võtvate patsientide puhul teatatud väsimusest, pearinglusest ja unisusest ning seda tuleb arvestada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime hindamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilise arenduse programmi ajal (1368patsienti IIIfaasi kontrolligauuringutes TMC278-C209 (ECHO) ja TMC278-C215 (THRIVE)) koges 55,7% isikutestvähemalt ühte kõrvaltoimet (vt lõik5.1). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥2%), mis olid vähemalt mõõduka tugevusega, olid depressioon (4,1%), peavalu (3,5%), unetus (3,5%), lööve (2,3%) ja kõhuvalu (2,0%). Kõige sagedam raviga seotud tõsinekõrvaltoime esines 7-l (1,0%) rilpiviriiniga ravitud patsiendil. Ekspositsiooni kestuse mediaanid rilpiviriini ja efavirensi rühma patsientidel olid vastavalt 104,3nädalat ja 104,1nädalat. Enamik kõrvaltoimeid ilmnes esimese 48ravinädala jooksul.

Valitud raviga seotud kliinilisteks laboratoorseteks kõrvalekalleteks (raskusastmed3 või 4), mida peeti kõrvaltoimeteks, olid EDURANTi saavatel patsientidel kõhunäärme amülaasisisalduse suurenemine (3,8%), ASAT-i aktiivsusesuurenemine(2,3%), ALAT-i aktiivsusesuurenemine(1,6%), LDL-kolesteroolisisalduse suurenemine (paastutingimustes, 1,5%), verevalgelibledearvu vähenemine (1,2%), lipaasisisalduse suurenemine (0,9%), bilirubiinisisalduse suurenemine (0,7%), triglütseriididesisalduse suurenemine (paastutingimustes, 0,6%), hemoglobiinisisalduse vähenemine (0,1%), trombotsüütide arvu vähenemine (0,1%) ja üldkolesteroolisisalduse suurenemine (paastu tingimustes, 0,1%).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis3on kokku võetud kõrvaltoimed, mida täheldati täiskasvanud patsientidel, kes said ravi rilpiviriiniga. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Sagedused on määratletud kui väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud esinemissageduse vähenemise järjekorras.

Tabel3. Kõrvaltoimed, mida täheldati rilpiviriini saavatel HIV-1 nakkusega täiskasvanud (koondandmed IIIfaasi uuringute ECHO ja THRIVE 96nädala analüüsist) N=686 Organsüsteemi klass Esinemissageduse Kõrvaltoimed Vere-ja lümfisüsteemi sage vere valgelibledearvu vähenemine häired hemoglobiinitaseme langus Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Ainevahetus-ja väga sage üldkolesterooli taseme tõus (paastu toitumishäired tingimustes) Psühhiaatrilised häired väga sage unetus Närvisüsteemi häired väga sage peavalu

Seedetrakti häired väga sage iiveldus Maksa ja sapiteede väga sage transaminaaside aktiivsusesuurenemine häired sage bilirubiinitaseme tõus Naha ja nahaaluskoe sage lööve kahjustused Üldised häired ja sage väsimus manustamiskoha reaktsioonid BR = taustravi skeem (background regimen) N = uuringus osalejate arv Laborianalüüside tulemuste kõrvalekalded IIIfaasi ECHO ja THRIVE uuringute 96nädala analüüsis oli rilpiviriini rühmas keskmine üldkolesterooli taseme muutus võrreldes algtasemega (paastutingimustes) 5mg/dl, HDL-kolesterooli puhul (paastutingimustes) 4mg/dl, LDL-kolesterooli puhul (paastutingimustes) 1mg/dl ja triglütseriidide puhul (paastutingimustes) -7mg/dl.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võibtekkida kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamisel põletikureaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike infektsioonide tõttu. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häireteavaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik4.4).

Lapsed ja noorukid (12…<18-aastased)

TMC278-C213 1.kohort Ohutuse hindamine põhineb ühe ravirühmaga avatud IIfaasi uuringu TMC278-C213 1.kohordi 48.nädala analüüsil, kus 36-le varem retroviirusvastast ravi mittesaanud ja vähemalt 32kg kaaluvale HIV-1 nakkusega noorukile manustati rilpiviriini (25mg üks kord ööpäevas) koos teise retroviirusvastase ainega (vt lõik5.1). Patsientide ekspositsiooni kestuse mediaan oli 63,5nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ei katkestanud ravi mitte ükski patsient. Võrreldes täiskasvanutel täheldatutega ei tuvastatud uusi kõrvaltoimeid.

Enamik teatatud kõrvaltoimeid olid raskusastmega1 või 2. Kõige sagedamad uuringuTMC278-C213 1.kohordis teatatud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed, suurem kui või võrdne 10%-ga) olid peavalu (19,4%), depressioon (19,4%),unisus (13,9%) ja iiveldus (11,1%). Ei ole teatatud 3. kuni 4raskusastmelaboratoorsetest kõrvalekalletest ASAT-i/ALAT-iaktiivsusesega3. kuni 4.raskusastmetransaminaaside aktiivsusesuurenemisest. Uuringu TMC278-C213 1.kohordi 240.nädala analüüsil ei tuvastatud noorukitel uusi ohutusalaseid probleeme.

Lapsed (2…<12-aastased)

TMC278-C213 2.kohort Üheharulise avatud IIfaasi uuringu TMC278-C213 2.kohordi ülesehituse eesmärgiks oli hinnata kehakaalule kohandatud rilpiviriini annuste 12,5, 15 ja 25mg üks kord ööpäevas ohutust varem

retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel (6…<12-aastasedja kehakaaluga vähemalt 17kg) (vt lõik5.1). 48.nädala analüüsis (sh jätkuosa pärast 48.nädalat) oli patsientide ekspositsiooni kestuse mediaan 69,5(vahemik 35…218)nädalat.

Kõik kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad. Kõrvaltoimed, millest teatati vähemalt 2osalejal, sõltumata nende raskusest, olid järgmised: vähenenud söögiisu (3/18, 16,7%), oksendamine (2/18, 11,1%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (2/18, 11,1%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (2/18, 11,1%) ja lööve (2/18, 11,1%). Kõrvaltoimete tõttu ei lõpetanud ravi ükski patsient. Uusi kõrvaltoimeid võrreldes nendega, mida on täheldatud täiskasvanutel, ei tuvastatud.

TMC278HTX2002 Üheharuliseavatud IIfaasi uuringu TMC278HTX2002 ülesehituse eesmärgiks oli hinnata kehakaalule kohandatud rilpiviriini annuste 12,5, 15 ja 25mg üks kord ööpäevas ohutust viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga patsientidel (2…<12-aastased ja kehakaaluga vähemalt10kg) (vt lõik5.1). 48.nädala analüüsis oli patsientide ekspositsiooni kestuse mediaan 48,4(vahemik 47…52)nädalat.

Kõik kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad. Kõrvaltoimed, millest teatati vähemalt 2osalejal, sõltumata nende raskusest, olid järgmised: oksendamine (4/26, 15,4%), kõhuvalu (3/26, 11,5%), iiveldus (2/26, 7,7%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (3/26, 11,5%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (2/26, 7,7%) ja vähenenud söögiisu (2/26, 7,7%). Kõrvaltoimete tõttu ei lõpetanud ravi ükski patsient. Uusi kõrvaltoimeid võrreldes nendega, mida on täheldatud täiskasvanutel, ei tuvastatud.

Rilpiviriini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2aasta või kehakaaluga alla 14kg ei ole tõestatud.

Teised patsientide erirühmad

Kaasuva hepatiit B ja/võihepatiitC-ga patsiendid Kaasuva hepatiit B ja/või hepatiit C-ga patsientidel, kes said rilpiviriini, esines maksaensüümide aktiivsuse suurenemistsagedamini kui patsientidel, kes said rilpiviriini ja kellel kaasuvat infektsiooni ei olnud. Sama täheldati efavirensi rühmas. Kaasuva infektsiooniga patsientidel oli rilpiviriini farmakokineetiline ekspositsioon võrreldav patsientidega, kellel ei olnud kaasuvat infektsiooni.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Spetsiifilist antidooti EDURANTi üleannustamise puhul ei ole. Kogemused rilpiviriini üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Üleannustamise sümptomiteks võivad olla peavalu, iiveldus, pearinglus ja/või ebatavalised unenäod. Rilpiviriini üleannustamise ravi koosneb üldistest toetavatest meetmetest, sh eluliste näitajate ning EKG (QT-intervalli) ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Järgnev ravi peab toimuma vastavalt kliinilisele näidustusele või riikliku mürgistusteabekeskuse soovitustele, kui need on saadaval. Kunarilpiviriin on suures osas plasmavalkudega seotud, ei ole tõenäoline, et toimeainet saaks dialüüsi abil olulisel määral organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AG05.

Toimemehhanism

Rilpiviriin on HIV-1 diarüülpürimidiini mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor. Rilpiviriini toimet vahendab mittekonkureeriv HIV-1 pöördtranskriptaasi pärssimine. Rilpiviriin ei inhibeeri inimese rakkudes DNA polümeraase α, β ja γ.

Viirusvastane toime invitro

Rilpiviriin toimisägeda infektsiooniga T-rakuliinides metsikut tüüpi HIV-1 laboratoorsete tüvede vastu kontsentratsioonis, mille keskmine EC väärtus HIV-1/IIIB puhul oli 0,73nM (0,27ng/ml). Kuigi rilpiviriin omasin vitro HIV-2 suhtes piiratud toimet EC väärtusega vahemikus 2510…10830nM (920 kuni 3970ng/ml), ei soovitata kliiniliste andmete puudumise tõttu HIV-2 infektsiooni rilpiviriiniga ravida. Rilpiviriiniltõendati viirusvastane aktiivsuska mitmetesse HIV-1 rühma M (alatüübid A, B, C, D, F, G, H) primaarsetesse isolaatidesse EC väärtustega vahemikus 0,07…1,01nM (0,03…0,37ng/ml) ning HIV-1 rühma O primaarsetesse isolaatidesse EC väärtustega vahemikus 2,88…8,45nM (1,06…3,10ng/ml). Resistentsus Rakukultuuris Rilpiviriini suhtes resistentsed tüved selekteeriti rakukultuuris alates erineva päritolu ja alatüüpidega metsikut tüüpi HIV-1-st kuni NNRTI-resistentse HIV-1-ni.Kõige sagedamini täheldatud resistentsusega seotud mutatsioonide hulka kuulusid L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I. Resistentsus rilpiviriini suhtes määrati kui kordne muutus EC väärtuses (FC) üle testi bioloogilise künnisväärtuse (biological cut-off,BCO). Ravimatatäiskasvanud patsientidel Resistentsuse analüüsis kasutati viroloogilise ebaõnnestumise kohta laiemat definitsiooni kui esmases efektiivsuse analüüsis. 48.nädalal olid IIIfaasi uuringute resistentsuse koondanalüüsis rilpiviriini rühmas 62(kokku 72-st) viroloogilise ravi ebaõnnestumise juhu kohta resistentsuse andmed kättesaadavad nii algtasemel kui ka ravi ebaõnnestumise hetkel. Selles analüüsis olid NNRTI-de suhtes areneva resistentsusega seostatud mutatsioonideks vähemalt kahes rilpiviriini viroloogilises ebaõnnestumises: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. Uuringutes ei mõjutanud algtasemel esinevad mutatsioonid V90I ja V189Ipatsiendi reageerimist ravile. E138K asendamine ilmnes kõige sagedamini ravi ajal rilpiviriiniga, tavaliselt koos M184I asendamisega. 48.nädala analüüsis kaasnes 31juhul 62-st rilpiviriini viroloogilise ebaõnnestumise juhust resistentsusega seotud mutatsioon NNRTI ja NRTI suhtes; 17-l patsiendil 31-st esines E138K ja M184I kombinatsioon. Enamlevinud mutatsioonid olid 48. ja 96.nädalal samasugused. 96nädala jooksul kogutud resistentsuseandmetekoondanalüüsil täheldati viimasel 48nädalal madalamat viroloogilise ebaõnnestumise taset kui esimesel 48nädalal. 48.nädalast 96.ravinädalani tehtud analüüsis esines rilpiviriini rühmas 24 (3,5%) ja efavirensi rühmas 14 (2,1%) lisanduvat viroloogilist ebaõnnestumist. Nendest viroloogilistest ebaõnnestumistest oli vastavalt 9/24 ja 4/14 nendel patsientidel, kelle algtaseme viiruskoormus oli <100000koopiat/ml.

Ravimata12…<18-aastastel lastel ja noorukitel TMC278-C2131.kohordi 240.nädala resistentsuse analüüsil täheldati rilpiviriiniresistentsusega seotud mutatsioone (RAM-id) 46,7% (7/15) viroloogilise ebaõnnestumisega isikutest, kelle kohta olid olemas ravi alustamise järgsed genotüübi andmed. Kõigil rilpiviriini RAM-idega patsientidel esines ka vähemalt üks ravitekkene NRTI RAM viimasel ravi alustamise järgsel ajahetkel, mille kohta olid olemas genotüübi andmed.

Ravimata6…<12-aastastel lastel TMC278-C2132.kohordi lõplikulresistentsuseanalüüsil täheldati rilpiviriini RAM-e 83,3% (5/6) isikutest, kelle kohta olid olemas ravi alustamise järgsed genotüübi andmed; neist 2/6 esinesid esimese 48nädala jooksul ja 4-l rilpiviriini RAM-idega isikul oli ka vähemalt üks ravitekkene NRTI RAM viimasel ravi alustamise järgsel ajahetkel, mille kohta olid olemas genotüübi andmed.

Viroloogilise supressiooniga 2…<12-aastastellastel Uuringus TMC278HTX2002 ei esinenud ühelgi isikul viroloogilist ebaõnnestumist ning ravitekkest resistentsust ei täheldatud.

Arvestades kõiki saadaolevaid in vitroja in vivo andmeid eelnevalt ravimatapatsientidel, võivad järgmisedalgtasemel esinevad resistentsusega seotud mutatsioonid mõjutadarilpiviriini aktiivsust: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ja M230L. Need rilpiviriini resistentsusega seotud mutatsioonid on ainult suunised EDURANTi kasutamiseks eelnevalt ravimatapopulatsioonis. Need resistentsusega seotud mutatsioonid saadi in vivoandmetest, mis hõlmasid ainult eelnevalt ravimatapatsiente ja seetõttu ei saa neid kasutada rilpiviriini aktiivsuse ennustamiseks patsientidel, kellel retroviirusvastast ravimit sisaldav raviskeem on viroloogiliselt ebaõnnestunud.

Nagu teiste retroviirusvastaste ravimite puhul, tuleb EDURANTi kasutamisel lähtuda resistentsuse testidest.

Ristuv resistentsus

Kohaspetsiifiline NNRTI suhtes muteerunud viirus 67-st HIV-1 rekombinantsest laboratoorsest tüvest koosnevas valimis ühe resistentsusega seotud mutatsiooniga pöördtranskriptaasi asendites, mis olid seotud resistentsusega NNRTI suhtes, sh kõige sagedamini esinevad K103N ja Y181C, avaldas rilpiviriin viirusvastast toimet 64suhtes (96%). Üksikud resistentsusega seotud mutatsioonid, mida seostatakse tundlikkuse kaotamisega rilpiviriini suhtes, olid K101P, Y181I ja Y181V. K103N asendamine iseenesest ei põhjustanud tundlikkuse vähenemist rilpiviriini suhtes, kuid K103N ja L100I kombinatsioon põhjustas 7-kordse tundlikkuse vähenemise rilpiviriini suhtes.

Rekombinantsed kliinilised isolaadid Tundlikkus rilpiviriini suhtes säilis (FC≤BCO) 62%-l 4786-stHIV-1 rekombinantsest kliinilisest isolaadist, mis olid resistentsed efavirensi ja/või nevirapiini suhtes. HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid, kes ei olnud varem ravi saanud IIIfaasi uuringute (ECHO ja THRIVE) 96.nädala resistentsuse koondanalüüsis esines 42-l viroloogilise ebaõnnestumisega rilpiviriini saaval patsiendil 86-st ravist sõltuv resistentsus rilpiviriini suhtes (genotüübi analüüs). Nendel patsientidel täheldati fenotüübilist ristuvat resistentsust teiste NNRTI-dega järgmiselt: etraviriin 32/42, efavirens 30/42 ja nevirapiin 16/42. Algtaseme viiruskoormusega ≤100000koopiat/ml näitas 9/27-st viroloogilise ebaõnnestumisega rilpiviriini saavast patsiendist ravist sõltuvat resistentsust rilpiviriini suhtes (genotüübi analüüs) ning järgmise fenotüübilise ristuva resistentsuse sagedusega: etraviriin 4/9, efavirens 3/9 ja nevirapiin 1/9.

Mõju elektrokardiogrammile

Rilpiviriini mõju QTcF-i intervallile hinnati soovitatud annuses (25mg üks kord ööpäevas) randomiseeritud platseebo ja aktiivse kontrolliga (moksifloksatsiin 400mg üks kord ööpäevas) ristuvas uuringus 60terveltäiskasvanul, kellel teostati tasakaalukontsentratsiooni seisundis 13mõõtmist 24tunni jooksul. Kasutatuna soovitatud annuses 25mg üks kord ööpäevas ei ole EDURANTil kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile.

Kui rilpiviriini manustati tervetele täiskasvanutele terapeutilisest annusest suuremas annuses (75mg üks kord ööpäevas või 300mg üks kord ööpäevas), olid maksimaalsed keskmised aja alusel kõrvutatud (95% ülemine usalduspiir) erinevused QTcF-i intervallis võrreldes platseeboga pärast

korrigeerimist algtaseme suhtes vastavalt 10,7 (15,3) ja 23,3 (28,4)ms. Tasakaalukontsentratsiooni seisundismanustatud rilpiviriin andis annuses 75mg üks kord ööpäevas ja 300mg üks kord ööpäevas keskmiseks C väärtuseks vastavalt ligikaudu 2,6korda ja 6,7korda suurema väärtuse kui keskmine max C rilpiviriini manustamisel tasakaalukontsentratsiooni seisundisannuses 25mg üks kord ööpäevas. max Kliiniline efektiivsus ja ohutus Täiskasvanud

Täiskasvanud isikud, kes ei olnud varem ravi saanud Tõendid rilpiviriini tõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis tehti kahest randomiseeritud topeltpimedast aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuringust [TMC278-C209 (ECHO) ja TMC278-C215 (THRIVE)] 96nädala jooksul kogutud andmetest. Uuringute ülesehitus oli identne, v.a erinevused taustravi skeemis. 96.nädala efektiivsuse uuringus hinnati viroloogilise vastuse määra [kinnitatud mittemääratava viirusehulga (<50HIV-1 RNA koopiat/ml)] saavutamine patsientidel, kes said rilpiviriini annuses 25mg üks kord ööpäevas lisaks taustravi skeemile, ning patsientidel, kes said efavirensi annuses 600mg üks kord ööpäevas lisaks taustravi skeemile. Rilpiviriini puhul täheldati samasugust tõhusust kõigis uuringutes, mis näitasmittehalvemustefavirensi suhtes.

Uuringusse kaasati retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsiendid, kelle plasmas oli HIV-1 RNA-d ≥5000koopiat/ml, ja neil teostati sõeluuring N(t)RTI tundlikkuse ja teatud NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonide puudumise suhtes. Uuringus ECHO oli taustravi skeemiks määratud N(t)RTI-d, tenofoviirdisoproksiilfumaraat plussemtritsitabiin. Uuringus THRIVE koosnes taustravi skeem kahest uurija poolt valitud N(t)RTI-st: tenofoviirdisoproksiilfumaraat pluss emtritsitabiin võizidovudiin plusslamivudiin võiabakaviir plusslamivudiin. Uuringus ECHO toimus kihitatud randomiseerimine sõeluuringul registreeritud viiruskoormuse alusel. Uuringus THRIVE toimus kihitatud randomiseerimine sõeluuringul registreeritud viiruskoormuse ja N(t)RTI taustravi skeemi alusel.

Analüüsi kaasati 690patsienti uuringust ECHO ja 678patsienti uuringust THRIVE, kes olid läbinud 96-nädalase ravikuuri või selle varem lõpetanud.

Uuringute ECHO ja THRIVE koondanalüüsis tasakaalustati demograafilised ning algtaseme näitajad rilpiviriini ja efavirensi rühmade vahel. Tabelis4on esitatud rilpiviriini ja efavirensi rühmade patsientide valitudalgtaseme näitajad.

Tabel4. ECHO ja THRIVE uuringutes osalenud retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 Haiguse algtaseme näitajad Algtaseme HIV-1 RNA plasmataseme mediaan 5,0 5,0 (vahemik), log koopiat/ml (2…7) (3…7) Algtaseme CD4+ rakkude arvu mediaan 249 260 (vahemik), x106rakku/l (1…888) (1…1137) Uuringus osalejate protsent, kellel oli: kaasuv hepatiit B/C infektsioon 7,3% 9,5% Patsientideprotsent, kes said taustravina järgmisi ravimeid: tenofoviirdisoproksiilfumaraat pluss 80,2% 80,1% emtritsitabiin zidovudiin plusslamivudiin 14,7% 15,1% abakaviir plusslamivudiin 5,1% 4,8% BR = taustravi skeem (background regimen) Allpool toodud tabelis5on esitatud 48. ja 96.nädala efektiivsuseanalüüsi (mis põhinevad uuringute ECHO ja THRIVEkoondandmetel) tulemused patsientidel, keda raviti rilpiviriiniga, ja patsientidel,

keda raviti efavirensiga. Ravivastuse määr (kinnitatud tuvastamatu viiruskoormusega <50HIV-1 RNA koopiat/ml) 96.nädalaloli rilpiviriini ja efavirensi rühmades võrreldav. Viroloogilise ebaõnnestumise esinemissagedus oli 96.nädalal rilpiviriini rühmas suurem kui efavirensirühmas, samas esinesid enamik viroloogilisi ebaõnnestumisi esimesel 48ravinädalal. Ravi katkestamisi kõrvaltoimete tõttu oli 96.nädalal rohkemefavirensi rühmas kuirilpiviriini rühmas. Enamik ravi katkestamisi toimus esimese 48ravinädala jooksul.

Tabel5. Viroloogilised tulemused täiskasvanutel uuringutes ECHO ja THRIVE [48nädala (esmane) ja 96nädala koondanalüüsid; ITT-TLOVR*] Ravivastus (kinnitatud 84,3% 82,3% 2,0 77,6% 77,6% 0 <50HIV-1 RNA (578/686) (561/682) (–2,0; 6,0) (532/686) (529/682) (–4,4; 4,4) koopiat/ml)§# Ravivastuse puudumine Viroloogilise ravi ebaõnnestumine† Üldine 9,0% 4,8% ND 11,5% 5,9% ND ≤100000 3,8% 3,3% ND 5,7% 3,6% ND >100000 15,1% 6,3% ND 18,2% 7,9% ND Surm 0,1% 0,4% ND 0,1% 0,9% ND Katkestas ravi 2,0% 6,7% ND 3,8% 7,6% ND kõrvalnähtude tõttu (14/686) (46/682) (26/682) (52/682) Katkestas ravi muul 4,5% 5,7% ND 7,0% 8,1% ND põhjusel kui (31/686) (39/682) (48/682) (55/682) kõrvalnähud¶ Ravivastus alagruppide kaupa Taustravina saadud NRTI-de kaupa Tenofoviir/ 83,5% 82,4% 1,0 76,9% 77,3% –0,4% emtritsitabiin (459/550) (450/546) (–3,4; 5,5) (423/550) (422/546) (–5,4; 4,6) Zidovudiin/lamivudiin 87,1% 80,6% 6,5 81,2% 76,7% 4,5% Abakaviir/lamivudiin 88,6% 84,8% 3,7 77,1% 84,8% –7,7% Algtaseme viiruskoormuse kaupa (koopiat/ml) ≤100000 90,2% 83,6% 6,6 84,0% 79,9% 4,0 >100000 77,4% 81,0% –3,6 70,1% 75,4% –5,2 Algtaseme CD4 arvu kaupa (x106rakku/l) <50 58,8% 80,6% –21,7 55,9% 69,4% –13,6 ≥50…<200 80,4% 81,7% –1,3 71,1% 74,9% –3,7 ≥200…<350 86,9% 82,4% 4,5 80,5% 79,5% 1,0 ≥350 90,3% 82,9% 7,4 85,4% 78,7% 6,8

BR=taustravi skeem; CI=usaldusintervall; N=uuringus osalejate arv ravirühma kohta. ND=ei ole määratud. * Aeg, mis kulus ravikavatsusega patsientidel viroloogilise vastuse kadumiseks. ± Lähtudes normaalsest ühtlustamisest. § Uuringus osalejad, kes saavutasid viroloogilise vastuse (kahel järjestikusel viiruskoormuse mõõtmisel <50koopiat/ml), mis püsis kuni 48./96.nädalani. # Ennustatud erinevus ravile reageerimise määrades (95% usaldusintervall) 48.nädala analüüsile: 1,6% (–2,2%; 5,3%) ja 96.nädala analüüsile: -0,4% (-4,6%; 3,8%); mõlemal juhul p-väärtus <0,0001 (mittehalvemuse piir 12%) logistilise regressiooni mudelist, sh stratifikatsioonifaktorist ja uuringust. † Viroloogiline ebaõnnestumine efektiivsuse koondanalüüsis: hõlmab patsiente, kellel tekkis tagasilöök (kinnitatud viiruskoormus ≥50koopiat/ml pärast ravile allumist) või kellel ei esinenud kunagi supressiooni (puudus kinnitatud viiruskoormus <50koopiat/ml kas käimasoleva ravi jooksul või ravi katkestamisel tõhususe puudumise või kadumise tõttu). ¶ Nt jälgimise katkemine, ravisoostumuse puudumine, nõusoleku tagasivõtmine. 96.nädalal oli ECHO ja THRIVE uuringute koondanalüüsis CD4+rakkude muutus algväärtusest +228x106rakku/l rilpiviriini rühmas ja +219x106rakku/l efavirensi rühmas [hinnanguline ravi erinevus (95% CI): 11,3 (–6,8; 29,4)]. 96.nädala resistentsuse koondanalüüsi tulemused patsientidel, kellel esines protokolli alusel defineeritud viroloogilise ravi ebaõnnestumine, kõrvutatavad genotüübid (algtasemel ja ravi ebaõnnestumisel) on toodud tabelis6.

Tabel6. Resistentsuse tulemused taustaravina saadud NRTI ravirežiimide kaupa (koondandmed uuringute ECHO ja THRIVE 96.nädala resistentsuse analüüsist) Ravitud rilpiviriiniga Resistentsus# 6,9 (38/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,4 (44/686) emtritsitabiini / lamivudiini suhtes % (n/N) Resistentsus rilpiviriini 6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,1 (42/686) suhtes % (n/N) Ravitud efavirensiga Resistentsus 1,1 (6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682) emtritsitabiini / lamivudiini suhtes % (n/N) Resistentsus efavirensi 2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5 (17/682) suhtes % (n/N) * Patsientide arv, kellel esinesviroloogiline ebaõnnestumineja kellel olid kõrvutatavad genotüübid (algtasemel ja ravi ebaõnnestumisel), oli rilpiviriini grupis 71, 11 ja 4 ning efavirensi grupis 30, 10 ja 2 vastavalt tenofoviiri/emtritsitabiini, zidovudiini/lamivudiini ja abakaviiri/lamivudiini ravirežiimide puhul. # Resistentsuse all mõisteti igasuguste resistentsusega seotud mutatsioonide ilmnemist ravi ebaõnnestumisel. Üldiselt täheldati patsientidel, kellel ravi rilpiviriiniga ebaõnnestus ja kellel tekkis resistentsus rilpiviriini suhtes, ristuvat resistentsust teiste heakskiidetud NNRTI-de suhtes (etraviriin, efavirens, nevirapiin). Uuring TMC278-C204 oli randomiseeritud aktiivse kontrolliga IIb faasi uuring retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel, mis koosnes kahest osast: esialgne kuni 96-nädalane osaliselt pimemenetlusel toimuv annuse leidmise osa (rilpiviriini annused pimemenetlusel), millele järgnes pikaajaline avatud menetlusel toimuv osa. Uuringu avatud osas raviti kõiki patsiente, kes algselt randomiseeriti ühte kolmest rilpiviriini annuse rühmast, rilpiviriini annusega 25mg üks kord ööpäevas lisaks taustravile pärast seda, kui oli leitud ravimi annus IIIfaasi uuringute jaoks. Kontrollrühma patsiendid said uuringu mõlemas osas lisaks taustravile efavirensi annuses 600mg üks kord ööpäevas. Taustravi skeem koosnes kahest uurija poolt valitud N(t)RTI-st: zidovudiin plusslamivudiin võitenofoviirdisoproksiilfumaraat plussemtritsitabiin.

Uuringusse TMC278-C204 võeti 368retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsienti, kelle plasmas oli HIV-1 RNA ≥5000koopiat/ml, kes olid eelnevalt saanud ≤2nädala jooksulravi N(t)RTI või proteaasi inhibiitoriga, ei olnud varem NNRTI-sid kasutanud ja kelle kohta sõeluuringul näidati, et nad on tundlikud N(t)RTI suhtes ning neil puuduvad spetsiifilised NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonid.

96.nädalal oli patsientideosakaal, kellel oli <50HIV-1 RNA koopiat/ml rühmas, kus manustati rilpiviriini annuses 25mg üks kord ööpäevas 76% (N=93), ning efavirensi rühmas vastavalt 71% (N=89). Keskmine CD4+ rakkude arvu suurenemine oli 146x106rakku/l patsientidel, kes said 25mg rilpiviriini, ja 160x106rakku/l patsientidel, kes said efavirensi.

Rilpiviriini saavatest patsientidest, keda loeti 96.nädalal ravile reageerinuks, säilitas mittetuvastatava viirusehulga (<50HIV-1 RNA koopiat/ml) 240.nädalaks 74% ja efavirensi saavatest patsientidest 81%. 240.nädala analüüsides ei leitud mingeid ohutusprobleeme.

Lapsedja noorukid

Ravimata12…<18-aastastel noorukitel Ühe rühmaga avatud IIfaasi uuringu TMC278-C231 1.kohordis hinnati 25mg üks kord ööpäevas manustatava rilpiviriini ja uurijate valitud kahte teist nukleotiidi pöördtranskriptaasi inhibiitori kui taustraviskeemi kombinatsiooni farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega noorukitel, kes kaalusid vähemalt 32kg. Analüüs hõlmas 36patsienti, kes olid ravi saanud vähemalt 48nädalat või katkestanud ravi varem.

36isiku vanuse mediaan oli 14,5aastat (vahemikus 12…17-aastased), neist 55,6% naissoost, 88,9% mustanahalised ja 11,1% asiaadid. PlasmaHIV-1 RNA mediaan oli 4,8log koopiat ml-s ja CD4+ rakkude arvu algtaseme mediaan oli 414×106rakku/l(vahemikus 25 kuni 983×106rakku/l). Tabelis7on kokku võetud 48.nädala ja 240.nädala viroloogilised tulemused uuringu TMC278-C213 1.kohordis. Kuus isikutkatkestasid ravi viroloogilise ebaõnnestumise tõttu kuni 48.nädalani ja 3patsienti katkestasid ravi pärast 48.nädalat. Üks isiklõpetas ravi kõrvaltoime tõttu 48.nädalal, kuid 240.nädala analüüsil ei olnud rohkem isikuidkõrvaltoimete tõttu ravi katkestanud.

Tabel7. Viroloogilised tulemused noorukitel TMC278-C213 1.kohordis –48.nädala ja 240.nädala Ravivastus (kinnitatud 72,2% 43,8% <50HIV-1RNAkoopiat/ml)§ (26/36) (14/32) ≤100000 >100000 Ravivastus puudub Viroloogiline ebaõnnestumine± Üldine ≤100000 >100000 CD4+ rakkude arvu suurenemine (keskmine) N=patsientide arv ravirühma kohta * Aeg viroloogilise ravivastuse kadumiseni ravikavatsuslikus rühmas. § Patsiendid, kes saavutasid viroloogilise ravivastuse (viiruskoormus kahel järjestikusel korral <50koopiat/ml), mis püsis 48.nädalani ja 240.nädalani. ± Viroloogiline ebaõnnestumine efektiivsuse analüüsil: hõlmab patsiente, kellel esines tagasilöök (kinnitatud

viiruskoormus ≥50koopiat/ml pärast ravivastuse saavutamist) või kelle haigust ei saadud kunagi kontrolli alla (kinnitatud viiruskoormuse <50koopiat/ml puudumine, kas kestvalt või katkenud toime puudumise või toime kadumise tagajärjel). Ravimata6…<12-aastased lapsed Rilpiviirini kehakaalule kohandatud annuste 12,5, 15 ja 25mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis uurija poolt valitud BR-iga, mis sisaldas kahte NRTI-d, farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust hinnati uuringu TMC278-C213 2.kohordis, mis oli üheharuline avatud IIfaasi uuring retroviirusvastast ravimittesaanud HIV-1 infektsiooniga 6…<12-aastastel lastel kehakaaluga vähemalt 17kg. 48.nädala analüüs hõlmas 18isikut, kellest 17 (94,4%) isikutlõpetasid 48-nädalase raviperioodi ning 1(5,6%) isikkatkestas uuringu varakult viroloogilise tulemusnäitajani jõudmise tõttu. Nende 18isikuvanuse mediaan oli 9,0aastat (vahemik 6…11aastat) ja kehakaalu mediaan algtasemel oli 25kg (vahemik 17…51kg). 88,9% olid mustanahalised ja 38,9% naissoost. Algtaseme vereplasma viiruskoormuse mediaan oli 55400(vahemik 567…149000)koopiat/ml ning algtaseme absoluutse CD4+rakkude arvu mediaan oli 432,5×106rakku/l (vahemik 12…2068×106rakku/l).

48.nädalal HIV-1 RNA väärtusega <50koopiat/ml isikutearv oli 13/18(72,2%), samas kui 3/18(16,7%) isikuloli 48.nädalal HIV-1 RNA ≥50koopiat/ml. Kahe isikukohta puudusid 48.nädala viiruskoormuse andmed, kuid nad jätkasid uuringus. Nende kahe osalejaviiruskoormus oli pärast 48.nädalat <50koopiat/ml. 48.nädalal oli CD4+ algväärtusest suurenemise mediaan 220×106rakku/l (vahemik -520…635x106rakku/l). Viroloogilise supressiooniga lapsed (2…<12-aastased) Rilpiviirini kehakaalule kohandatud annuste 12,5, 15 ja 25mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis uurija poolt valitud BR-iga farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust hinnati uuringus TMC278HTX2002, mis oli üheharuline avatud IIfaasi uuring viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga 2…<12-aastastel lastel kehakaaluga vähemalt 10kg. Kõik osalejad lõpetasid 48-nädalase ravi.

26isikuvanuse mediaan oli 9,9aastat, 61,5% olid meessoost, 50% mustanahalised, 26,9% asiaadid ja 23,1% valgest rassist. Kehakaalu mediaan oli algtasemel 28,1kg (vahemik 16…60kg). Algtaseme vereplasma HIV-1 viiruskoormus oli tuvastamatu(<50koopiat/ml) 25(96,2%)isikulja 1(3,8%)osalejaloli algtasemel vereplasma viiruskoormus ≥50koopiat/ml (125koopiat/ml). Algtaseme absoluutse CD4+ rakkude arvu mediaan oli 881,5×106rakku/l (vahemik 458…1327×106rakku/l).

Kõigil26isikul, keda raviti rilpiviriiniga (kombinatsioonis BR-iga), esines 48.nädalalviroloogiline supressioon (vereplasma viiruskoormus <50koopiat/ml). CD4+ rakkude muutuse mediaan 48.nädalal võrreldes algväärtusega oli -27,5×106rakku/l (vahemik -275…279x106rakku/l).

Rasedus Rilpiviriini kombinatsioonis baasraviskeemiga hinnati kliinilises uuringus 19rasedal naisel raseduse teise ja kolmanda trimestri jooksul ja sünnitusjärgselt. Farmakokineetika andmed näitavad, et üldekspositsioon (AUC) rilpiviriinile retroviirusvastase raviskeemi koosseisus oli raseduse ajal ligikaudu 30% madalam võrreldes sünnitusjärgse perioodiga (6…12nädalat). Viroloogiline ravivastus püsis üldiselt kogu uuringu jooksul: 12-st uuringu läbinud isikust 10-l püsis supressioon uuringu lõppemisel; ülejäänud 2isikul esines viiruskoormuse suurenemineüksnes sünnitusjärgselt, neist vähemalt ühe puhul kahtlustati ebapiisavat raviskeemi järgimist. Kõigist 10imikust, kelle emad läbisid uuringu ja kelle kohta olid olemas HIV staatuse andmed, ei esinenud ühelgi nakkuse ülekandumist emalt lapsele. Rilpiviriin oli raseduse ajal ja sünnitusjärgselt hästi talutav. Uusi ohutusalaseid leide võrreldes rilpiviriini teadaoleva ohutusprofiiliga HIV-1infektsiooniga täiskasvanutel ei tuvastatud (vt lõigud4.2, 4.4 ja5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rilpiviriini farmakokineetilisi omadusi on hinnatudtervetel täiskasvanutel ning varem retroviirusvastast ravi mittesaanud ja viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga ≥6-aastastel

patsientidel kehakaaluga ≥16kg. Rilpiviriini sisaldus plasmas oli HIV-1 infektsiooniga patsientidel üldiselt väiksem võrreldes tervete isikutega.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saavutatakse rilpiviriini maksimaalne plasmakontsentratsioon üldiselt 4…5tunni jooksul. EDURANTi absoluutne biosaadavus ei ole teada.

Toidu mõju imendumisele

Rilpiviriini saadavus vähenes EDURANTi manustamisel tühja kõhuga ligikaudu 40% võrra võrreldes manustamisega pärast tavapärase kalorsusega söögikorda (533kcal) võisuure rasvasisaldusega kaloririkastsöögikorda (928kcal). Kui EDURANTi võeti ainult koos valgurikka jõujoogiga, oli ekspositsioon 50% võrra madalam kui võtmisel koos söögiga. Optimaalse imendumise saavutamiseks tulebEDURANTivõtta söögi ajal.

Vees dispergeeritud 2,5mg tablettide manustamisel tühja kõhuga või pärast jogurti söömist andis tulemuseks vastavalt 31% ja 28% väiksema kontsentratsiooni võrreldes manustamisega pärast normaalse kalorsusega (533kcal) toidukorda. EDURANTi manustamine tühja kõhuga või ainult koos jõujoogiga või jogurtiga võib rilpiviriini sisaldust plasmas vähendada, mis võib omakorda EDURANTi toimet nõrgendada (vt lõik4.2).

Jaotumine

In vitroon rilpiviriin ligikaudu 99,7% ulatuses seotud plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Rilpiviriini jaotumist muudesse ruumidesse peale plasma (näiteks liikvor ja genitaaltrakti sekreedid) ei ole inimestel uuritud.

Biotransformatsioon

In vitro katsed viitavad, et rilpiviriin läbib peamiselt oksüdatiivse metabolismi maksa tsütokroomP450 (CYP)3A süsteemi vahendusel.

Eritumine

Rilpiviriini lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 45tundi. Pärast radiomärgistatud 14C-rilpiviriini annuse ühekordset manustamist oli roojast ja uriinist sedastatav radioaktiivsus vastavalt 85% ja 6,1%. Muutumatul kujul rilpiviriini oli roojas keskmiselt 25%ulatuses manustatud annusest. Uriinist määratirilpiviriini muutumatul kujul ainult väga väikeses koguses (<1% annusest). Lisateave patsientide erirühmadekohta

Lapsed ja noorukid Rilpiviriini farmakokineetika retroviirusvastast ravi varem mittesaanud või viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses alates 6aastastkuni noorukiteni vanuses alla 18aasta kehakaaluga vähemalt 16kg, kes said rilpiviriini soovitatava kehakaalul põhineva annustamisskeemi alusel, oli võrreldav või suurem (st farmakokineetilise mudeli alusel on AUC 39% suurem) kui retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel.

Rilpiviriini farmakokineetikat alla 6-aastastel patsientidel või patsientidel kehakaaluga alla 16kg ei ole ametlikes uuringuteshinnatud.

Sugu Meeste ja naiste vahel ei ole rilpiviriini farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi täheldatud.

Rass Rilpiviriini populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et rass ei avalda kliiniliselt olulist mõju rilpiviriini ekspositsioonile.

Maksakahjustus Rilpiviriini metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa kaudu. Uuringus, kus võrreldi 8kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) patsienti 8sobitatud kontrollipatsiendiga ning 8mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsienti 8sobitatud kontrollipatsiendiga, oli rilpiviriini korduvaannuse ekspositsioon 47% kõrgem kerge maksakahjustusega patsientidel ja 5% kõrgem mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Samas ei saa välistada, et farmakoloogiliselt aktiivse seondumata rilpiviriini ekspositsioon on mõõduka maksakahjustusega patsientidel märkimisväärselt suurenenud.

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada, kuid soovitatakse olla ettevaatlik. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole EDURANTi uuritud. Seetõttu ei soovitata raske maksakahjustusega patsientidel EDURANTi kasutada (vt lõik4.2).

Kaasuv hepatiit B ja/võihepatiitC viirusinfektsioon Populatsioonipõhine farmakokineetika analüüs näitas, et hepatiit B ja/või hepatiit C viirusinfektsioonil ei olnudkliiniliselt olulist mõju rilpiviriini ekspositsioonile.

Neerukahjustus Rilpiviriini farmakokineetilisi parameetreid neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud. Rilpiviriin eritub neerude kaudu ebaolulises koguses. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb EDURANTi kasutada ettevaatusega, sest ravimi plasmakontsentratsioon võib neerufunktsiooni häirest tingitud muutunud imendumise, jaotumise ja/või metabolismi tõttu suureneda. Patsientidel, kellel on raske neerukahjustus või lõppstaadiumis neeruhaigus, tohib EDURANTi kasutada kombinatsioonis tugeva CYP3A inhibiitoriga ainult juhul, kui kasulikud toimed kaaluvad üles riskid.Rilpiviriin on suurel määral plasmavalkudega seondunud ja seetõttu ei ole tõenäoline, et seda saaks olulisel määral hemo-või peritoneaaldialüüsi teel eemaldada (vt lõik4.2).

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Üldekspositsioon rilpiviriinile pärast rilpiviriini võtmist annuses 25mg üks kord ööpäevas retroviirusvastase raviskeemi koosseisus oli raseduse ajal (sarnaselt nii 2.kui ka 3.trimestril) madalam kui sünnitusjärgsel perioodil (vt tabel8). Seondumata (st aktiivse) rilpiviriini farmakokineetiliste näitajate vähenemine raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse perioodiga oli vähem väljendunud võrreldes kogu rilpiviriini näitajatega. Naistel, kes said rilpiviriini annuses 25mg üks kord ööpäevas raseduse 2.trimestril, olid kogu rilpiviriini keskmised intraindividuaalsed C , AUC ja C väärtused vastavalt 21%, 29% ja 35% võrra väiksemad kuisünnitusjärgselperioodil; raseduse 3.trimestril olid C , AUC ja C väärtused vastavalt 20%, 31% ja 42% võrra väiksemad kui sünnitusjärgsel perioodil. Tabel8. Rilpiviriini üldised farmakokineetilised tulemused pärast 25mg rilpiviriini manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastase raviskeemi koosseisus raseduse 2.trimestril, Rilpiviriini üldine Sünnitusjärgne periood Raseduse Raseduse farmakokineetika (6…12nädalat) 2.trimester 3.trimester (keskmine±SD, (n=11) (n=15) (n=13) t : mediaan [vahemik]) max C , ng/ml 84,0 ± 58,8 54,3 ± 25,8 52,9 ± 24,4 min C , ng/ml 167 ± 101 121 ± 45,9 123 ± 47,5 max t , h 4,00 (2,03…25,08) 4,00 (1,00…9,00) 4,00 (2,00…24,93) max AUC , ng.h/ml 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662 24h

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduv toksilisus

Närilistel täheldati maksatoksilisust, mis oli seotud maksaensüümide indutseerimisega. Koertel täheldati kolestaasilaadset toimet.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud

Loomkatsetes ei ole leitud tõendeid olulise embrüo-või lootetoksilisuse kohta või toimeid reproduktiivsele funktsioonile. Rottidel ja küülikutel ei avaldanud rilpiviriin teratogeenset toimet. Rottidel ja küülikutel olid embrüo-loote kõrvaltoimeid mittepõhjustanud tasemed (AUC alusel) vastavalt 15 ning 70korda suuremad, kui saavutatakse inimestel (üle12-aastastel) soovitatava annusega.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Rilpiviriini kartsinogeenset potentsiaali hinnati hiirel ja rottidel pärast suukaudset manustamist sondi kaudu kuni 104nädala jooksul. Väikseimates testitud annustes oli kartsinogeensuse uuringutes rilpiviriini süsteemne ekspositsioon (AUC põhjal) enam kui 12-kordne (hiirtel) ja enam kui 1,4-kordne (rottidel) võrreldes inimeste ekspositsiooniga soovitatava annusepuhuleeldatavaga. Rottidel ei esinenud ravimist tingitud kasvajaid. Nii isastel kui ka emastel hiirtel täheldati rilpiviriini kasutamisel hepatotsellulaarsete kasvajate arvu suurenemist. Hiirtel täheldatud hepatotsellulaarsete leidude esinemine võib olla omane ainult närilistele.

Rilpiviriin andis negatiivsed tulemused metaboolse aktiveerimise süsteemi olemasolul või puudumisel in vitroAmes’i pöördmutatsiooni testis ja in vitro hiire lümfoomi klastogeensuse testis. Rilpiviriin ei indutseerinud kromosomaalset kahjustust in vivo hiire mikrotuumade testis.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkroskarmelloos (E468) Laktoosmonohüdraat Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Polüsorbaat 20 Povidoon K30 (E1201) Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Naatriumstearüülfumaraat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis,valguseja niiskuseeest kaitstult.See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Perforeeritud üksikannuselinelastekindel alumiinium/alumiinium blister, millesisemisse kihti on integreerituddesikant ja millel onäratõmmatav alumiinium-paber kattefoolium. Iga blister sisaldab 10x1dispergeeruvat tabletti. Üks karp sisaldab 90x1dispergeeruvat tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/736/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.11.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22.07.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itaalia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisaI: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EDURANT25mg õhukese polümeerikattega tabletid rilpivirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab rilpiviriinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25mg rilpiviriinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis,valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/736/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

edurant25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} [tootekood] SN {number} [seerianumber] NN {number} [riiklik hüvitisnumber või mõni teine riiklik ravimit identifitseeriv number]

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EDURANT25mg õhukese polümeerikattega tabletid rilpivirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab rilpiviriinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25mg rilpiviriinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis,valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/736/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND 2,5mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EDURANT 2,5mg dispergeeruvad tabletid rilpivirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab rilpiviriinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 2,5mg rilpiviriinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

90x1dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Dispergeerida vedelikus. Mitte närida. Mitte neelata tervelt.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis,valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/736/002

13. PARTII NUMBER<ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

edurant 2,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} [tootekood] SN {number} [seerianumber] NN {number} [riiklik hüvitisnumber või mõni teine riiklik ravimit identifitseeriv number]

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 2,5mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EDURANT 2,5mg dispergeeruvad tabletid rilpivirinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-CilagInternational NV

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

5. MUU