Erlotinib mylan - õhukese polümeerikattega tablett (150mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erlotinib Mylan, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Erlotinib Mylan, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Erlotinib Mylan 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg erlotiniibi (erlotiniibvesinikkloriidina).

Erlotinib Mylan 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg erlotiniibi (erlotiniibvesinikkloriidina).

INN. Erlotinibum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Erlotinib Mylan 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 95,93 mg laktoosmonohüdraati.

Erlotinib Mylan 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 143,90 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Erlotinib Mylan 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge kuni kollakas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on graveering „100“. Tableti läbimõõt on 8,9 mm ± 5%.

Erlotinib Mylan 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge kuni kollakas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on graveering „150“. Tableti läbimõõt on 10,5 mm ± 5%.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Epidermaalse kasvufaktori retseptorit (EGFR) aktiveerivate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi.

Üleminek säilitusravile EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kelle haigus on esmavaliku keemiaravi järgselt stabiilne.

Lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi ravi, kui vähemalt üks eelnev keemiaravi skeem on osutunud ebaefektiivseks.

Erlotiniibi määramisel tuleb arvesse võtta tegureid, mis on seotud elulemuse pikenemisega.

Pikenenud elulemust või ravi teisi kliiniliselt olulisi toimeid ei ole ilmnenud EGFR-IHC negatiivse kasvajaga patsientidel (vt lõik 5.1).

Pankreasevähk

Erlotiniib kombinatsioonis gemtsitabiiniga on näidustatud metastaatilise pankreasevähi raviks.

Erlotiniibi määramisel tuleb arvesse võtta tegureid, mis on seotud elulemuse pikenemisega (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Lokaalselt levinud haigusega patsientidel elulemuse pikenemist ei ilmnenud.

Annustamine ja manustamisviis

Erlotinib Mylan-ravi peab toimuma vähiravi kogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendid:

Enne Erlotinib Mylan-ravi alustamist varem kemoteraapiat mittesaanud kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel tuleb teha EGFR-i mutatsioonide testimine. Erlotinib Mylan’i soovitatav ööpäevane annus on 150 mg, manustatuna vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki.

Pankreasevähiga patsiendid:

Erlotinib Mylan’i soovitatav ööpäevane annus on 100 mg, manustatuna vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki ja kombinatsioonis gemtsitabiiniga (pankreasevähi näidustuse puhul vt gemtsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte). Patsientidel, kellel ei teki löövet esimese 4...8 ravinädala jooksul, võib uuesti hinnata edasist ravi Erlotinib Mylan’iga (vt lõik 5.1).

Kui vajalik on annuse kohandamine, tuleb annust vähendada 50 mg kaupa (vt lõik 4.4). Erlotinib Mylan ei ole saadaval 25 mg ja 50 mg tugevustena. Nende annuste manustamiseks peab kasutama teisi müügilolevaid ravimpreparaate.

Erlotinib Mylan on saadaval 100 mg ja 150 mg tugevustena.

CYP3A4 substraatide ja modulaatorite samaaegsel kasutamisel võib vajalikuks osutuda annuse korrigeerimine (vt lõik 4.5).

Maksakahjustusega patsiendid:

Erlotiniib metaboliseerub maksas ja eritub sapiga. Kuigi erlotiniibi ekspositsioon oli sarnane mõõduka maksafunktsiooni häire (Child-Pugh’ skoor 7...9) ja adekvaatse maksafunktsiooniga patsientidel, peab olema ettevaatlik Erlotinib Mylan’i manustamisel maksakahjustusega patsientidele. Tõsiste kõrvaltoimete tekkimisel tuleb Erlotinib Mylan’i annust vähendada või ravi katkestada. Raske maksafunktsiooni häirega (ASAT/SGOT ja ALAT/SGPT väärtused > 5 korda üle normi ülemise piiri) patsientidel ei ole erlotiniibi ohutust ja efektiivsust uuritud. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole soovitatav Erlotinib Mylan’it kasutada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid:

Neerukahjustusega (seerumi kreatiniinisisaldus > 1,5 korda üle normi ülemise piiri) patsientidel ei ole erlotiniibi ohutust ja efektiivsust uuritud. Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatav Erlotinib Mylan’it kasutada.

Lapsed

Erlotiniibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel patsientidel ei ole tõestatud. Lastel ei ole soovitatav Erlotinib Mylan’it kasutada.

Suitsetajad:

On tõestatud, et sigarettide suitsetamine vähendab erlotiniibi ekspositsiooni 50...60% võrra. Suitsetavatel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel oli Erlotinib Mylan’i maksimaalne talutav

annus 300 mg. Suitsetamist jätkavatel patsientidel ei ole soovitatud algannustest suurema annuse efektiivsust ja pikaajalist ohutust kindlaks tehtud (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Kuna suitsetamine vähendab erlotiniibi plasmakontsentratsiooni, tuleb suitsetajatel soovitada suitsetamisest loobuda.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus erlotiniibi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

EGFR-i mutatsioonide staatuse hindamine

Patsiendi EGFR-i mutatsioonide staatuse hindamiseks on tähtis valida hästi valideeritud ja stabiilne metoodika, et vältida valenegatiivsete ja valepositiivsete tulemuste saamist.

Suitsetajad

Suitsetajatele tuleb soovitada, et nad loobuksid suitsetamisest, kuna suitsetajatel on erlotiniibi plasmakontsentratsioon madalam kui mittesuitsetajatel. Plasmakontsentratsiooni langus on tõenäoliselt kliiniliselt oluline (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Erlotiniibi mitteväikerakk-kopsuvähi (non-small cell lung cancer, NSCLC), pankreasevähi või teiste kaugelearenenud soliidtuumorite raviks saanud patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD) sarnaseid tüsistusi, sealhulgas surmaga lõppenud juhtusid. Mitteväikerakk-kopsuvähi keskses uuringus BR.21 oli ILD-sarnaste tüsistuste esinemissagedus (0,8%) ühesugune nii platseebo kui erlotiniibi grupis. NSCLC randomiseeritud kontrolliga kliiniliste uuringute (välja arvatud I faasi ja ühe uuringurühmaga II faasi uuringud kontrollrühma puudumise tõttu) metaanalüüsi põhjal oli ILD-sarnaste tüsistuste esinemissagedus 0,9% erlotiniibi rühmas võrreldes 0,4%-ga kontrollrühma patsientidel. Pankreasevähi uuringus, kus kasutati kombinatsiooni gemtsitabiiniga, oli ILD-sarnaste tüsistuste esinemissagedus 2,5% erlotiniibi pluss gemtsitabiini grupis ning 0,4% platseebo pluss gemtsitabiini grupis. ILD-sarnaste tüsistuste kahtlusega patsientidel esinenud diagnoosid olid pneumoniit, kiirituspneumoniit, ülitundlikkuspneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, interstitsiaalne kopsuhaigus, oblitereeriv bronhioliit, kopsufibroos, ägeda respiratoorse distressi sündroom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), alveoliit ja kopsuinfiltraadid. Sümptomid ilmnesid mõned päevad kuni mitu kuud pärast erlotiniibravi alustamist. Sageli esines segavaid või soodustavaid faktoreid, nagu samaaegne või eelnev keemiaravi, eelnev kiiritusravi, olemasolev parenhümatoosne kopsuhaigus, metastaatiline kopsuhaigus või kopsuinfektsioonid. ILD suuremat esinemissagedust (ligikaudu 5%, suremus 1,5%) on täheldatud Jaapanis läbi viidud uuringutes osalenud patsientide seas.

Patsientidel, kellel tekivad ägeda algusega uued ja/või progresseeruvad ebaselge põhjusega kopsusümptomid, nagu hingeldus, köha ja palavik, tuleb erlotiniibravi katkestada kuni diagnoosi selgumiseni. Patsiente, kes saavad samaaegselt erlotiniib- ja gemtsitabiinravi, tuleks hoolikalt jälgida ILD-sarnase toksilisuse tekkimise osas. Kui diagnoositakse interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb erlotiniib ära jätta ja vajadusel alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kõhulahtisus, dehüdratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired ja neerupuudulikkus

Kõhulahtisust (sh väga harvad surmaga lõppenud juhud) on esinenud ligikaudu 50% erlotiniibravi saanud patsientidest ning mõõdukat või tõsist kõhulahtisust tuleb ravida nt loperamiidiga. Mõnel juhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine. Kliinilistes uuringutes vähendati annuseid 50 mg kaupa. Annuse vähendamist 25 mg kaupa ei ole uuritud. Veetustumist põhjustava raske või püsiva kõhulahtisuse, iivelduse, isutuse või oksendamise korral tuleb erlotiniibravi katkestada ja rakendada vajalikke meetmeid dehüdratsiooni raviks (vt lõik 4.8). Harva on kirjeldatud hüpokaleemiat ja neerupuudulikkust (sh surmajuhtusid). Mõned juhud tekkisid kõhulahtisuse, oksendamise ja/või isutuse tõttu tekkinud tõsise dehüdratsiooni tagajärjel, samal ajal kui muude juhtude teket soodustas

samaaegne kemoteraapia. Raskema või püsivama kõhulahtisuse korral või dehüdratsiooni põhjustavatel juhtudel, eriti raskendavate riskifaktoritega patsientidel (eriti samaaegselt kasutatav keemiaravi ja muud ravimid, sümptomid või haigused või muud soodustavad seisundid, sh kõrgem vanus), tuleb erlotiniibravi katkestada ja rakendada vajalikke meetmeid, et patsiendid intensiivselt intravenoosselt rehüdreerida. Lisaks tuleb jälgida neerufunktsiooni ja seerumi elektrolüütide (sh kaaliumi) sisaldust patsientidel, kellel on risk dehüdratsiooni tekkeks.

Hepatiit, maksapuudulikkus

Erlotiniibi kasutamise ajal on harva kirjeldatud maksapuudulikkuse teket (sh surmajuhtusid). Soodustavateks teguriteks on olnud olemasolev maksahaigus või samaaegne hepatotoksiliste ravimite kasutamine. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda regulaarselt maksafunktsiooni kontrolli. Kui tekivad tõsised maksafunktsiooni häired, tuleb erlotiniibi manustamine katkestada (vt lõik 4.8). Erlotinib Mylan’it ei soovitata kasutada raske maksafunktsiooni häirega patsientidel.

Seedetrakti perforatsioon

Erlotinib Mylan’it saavatel patsientidel on suurem risk seedetrakti perforatsiooni tekkeks, mida on täheldatud aeg-ajalt (sh mõned surmaga lõppenud juhud). Risk on suurenenud patsientidel, kes saavad samaaegselt angiogeneesi pärssivaid ravimeid, kortikosteroide, MSPVA-sid ja/või taksaani sisaldavat kemoteraapiat või kellel on anamneesis peptiline haavand või divertikuliit. Seedetrakti perforatsiooni tekkimisel tuleb Erlotinib Mylan-ravi püsivalt lõpetada (vt lõik 4.8).

Bulloossed ja eksfoliatiivsed nahakahjustused

Kirjeldatud on bulloosseid, villilisi ja eksfoliatiivseid nahakahjustusi, sealhulgas väga harva Stevensi- Johnsoni sündroomile/toksilisele epidermaalsele nekrolüüsile viitavaid juhtusid, mis mõnedel juhtudel lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Raskekujuliste bulloossete, villiliste või eksfoliatiivsete kahjustuste tekkimisel tuleb Erlotinib Mylan-ravi katkestada või lõpetada. Bulloossete ja eksfoliatiivsete nahakahjustustega patsiente tuleb uurida nahainfektsiooni suhtes ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhenditele.

Silma kahjustused

Patsiendid, kellel esinevad keratiidile iseloomulikud tunnused ja sümptomid, nagu äge või progresseeruv silmapõletik, pisaravool, valgustundlikkus, hägune nägemine, silmavalu ja/või silma punetus, peavad otsekohe pöörduma oftalmoloogi poole. Kinnituse saanud haavandilise keratiidi diagnoosi korral tuleb ravi Erlotinib Mylan’iga katkestada või lõpetada. Keratiidi diagnoosi korral tuleb hoolikalt kaaluda ravi jätkamise kasu ja riske. Erlotinib Mylan’it tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud keratiit, haavandiline keratiit või tugev silmade kuivus. Kontaktläätsede kasutamine on samuti keratiidi ja haavandumise riskifaktor. Väga harva on erlotiniibi kasutamise ajal kirjeldatud silma sarvkesta perforatsiooni või haavandite teket (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

CYP3A4 tugevad indutseerijad võivad vähendada erlotiniibi toimet, samal ajal kui CYP3A4 tugevad inhibiitorid võivad viia toksilisuse suurenemiseni. Samaaegset ravi sellist tüüpi ravimitega tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Muud koostoimed

Erlotiniibi iseloomustab vähenenud lahustuvus pH väärtuste juures, mis on üle 5. Ravimid, mis muudavad seedetrakti ülaosa pH-d (nt prootonpumba inhibiitorid, -retseptoriteH blokaatorid ja antatsiidid), võivad muuta erlotiniibi lahustuvust ja seeläbi ravimi biosaadavust. Erlotinib Mylan’i annuse suurendamine nende ravimite samaaegsel manustamisel ei kompenseeri tõenäoliselt ekspositsiooni langust. Erlotiniibi kombineerimist prootonpumba inhibiitoritega tuleb vältida. Erlotiniibi ning -retseptoriteH blokaatorite ja antatsiidide samaaegse manustamise toime on teadmata, kuid tõenäoline on biosaadavuse vähenemine. Seetõttu tuleb nimetatud kombinatsioonide samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.5). Kui Erlotinib Mylan-ravi ajal on vajalik antatsiidide kasutamine, tuleb neid võtta vähemalt 4 tundi enne või 2 tundi pärast Erlotinib Mylan’i ööpäevase annuse manustamist.

Tabletid sisaldavad laktoosi.

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Erlotiniib ja teised CYP substraadid

Erlotiniib on CYP1A1 tugevatoimeline inhibiitor ning CYP3A4 ja CYP2C8 mõõdukas inhibiitor ning samuti UGT1A1 vahendusel toimuva glükuronidatsiooni tugev inhibiitor in vitro.

CYP1A1 tugeva inhibeerimise füsioloogiline tähtsus on teadmata, kuna CYP1A1 ekspressioon inimese kudedes on väga piiratud.

Kui erlotiniibi manustati koos tsiprofloksatsiiniga, mis on CYP1A2 mõõdukas inhibiitor, suurenes erlotiniibi ekspositsioon (AUC) märkimisväärselt 39%, samas kui CMAX statistiliselt olulist muutust ei täheldatud. Sarnaselt suurenes aktiivse metaboliidi ekspositsioon, AUC ja CMAX vastavalt ligikaudu 60% ja 48%. Selle suurenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Ettevaatlik peab olema tsiprofloksatsiini või CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt fluvoksamiini) kombineerimisel erlotiniibiga. Kui täheldatakse erlotiniibiga seotud kõrvaltoimeid, võib erlotiniibi annust vähendada.

Eelnev ravi Erlotinib Mylan’iga või selle samaaegne manustamine ei muutnud prototüüpsete CYP3A4 substraatide midasolaami ja erütromütsiini kliirensit, kuid vähendas midasolaami suukaudset biosaadavust kuni 24%. Ühest teisest kliinilisest uuringust ilmnes, et erlotiniib ei mõjuta samaaegselt manustatud CYP3A4/2C8 substraadi paklitakseeli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole tõenäoline märkimisväärne mõju teiste CYP3A4 substraatide kliirensile.

Glükuronidatsiooni inhibeerimine võib põhjustada koostoimeid ravimitega, mis on UGT1A1 substraadid ja metaboliseeruvad ainult selle kaudu. Patsientidel, kellel on madal UGT1A1 ekspressioonitase või esineb geneetilisi glükuronidatsiooni häireid (nt Gilbert’i sündroom), võib tekkida seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine ja neid tuleb ravida ettevaatusega.

Erlotiniib metaboliseerub maksas inimese maksa tsütokroomide, peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP1A2 kaudu. Erlotiniibi metaboolsele kliirensile võivad kaasa aidata ka ekstrahepaatiline metabolism CYP3A4 kaudu sooles, CYP1A1 kaudu kopsus ja CYP1B1 kaudu kasvajakoes. Võimalikud on koostoimed toimeainetega, mis metaboliseeruvad nende ensüümide kaudu või on nende inhibiitorid või indutseerijad.

CYP3A4 aktiivsuse tugevate inhibiitorite toimel väheneb erlotiniibi metabolism ja suureneb plasmakontsentratsioon. Kliinilises uuringus suurenes erlotiniibi ja CYP3A4 tugeva inhibiitori ketokonasooli (200 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul) koosmanustamisel erlotiniibi ekspositsioon (AUC 86% ja CMAX 69%). Seetõttu peab olema ettevaatlik erlotiniibi kombineerimisel CYP3A4 tugeva inhibiitoriga, nagu asooli tüüpi seenevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool), proteaasi inhibiitorid, erütromütsiin või klaritromütsiin. Vajadusel tuleb erlotiniibi annust vähendada, eriti toksilisuse ilmnemisel.

CYP3A4 aktiivsuse tugevate indutseerijate toimel kiireneb erlotiniibi metabolism ja väheneb oluliselt plasmakontsentratsioon. Kliinilises uuringus viis erlotiniibi ja CYP3A4 tugeva indutseerija rifampitsiini (600 mg suukaudselt üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) koosmanustamine erlotiniibi keskmise AUC 69% vähenemiseni. Rifampitsiini manustamisel koos Erlotinib Mylan’i ühekordse 450 mg annusega oli erlotiniibi keskmine ekspositsioon (AUC) 57,5% väiksem kui pärast Erlotinib Mylan’i ühekordse 150 mg annuse manustamist ilma rifampitsiinravita. Seetõttu tuleb vältida Erlotinib Mylan’i manustamist koos CYP3A4 tugevate indutseerijatega. Kui Erlotinib Mylan’i ja CYP3A4 tugeva indutseerija (nt rifampitsiini) samaaegne kasutamine on siiski vajalik, tuleb kaaluda annuse suurendamist 300 mg-ni ja hoolikat ohutuse (sh neeru- ja maksafunktsiooni ning seerumi elektrolüütide) jälgimist, ning kui ravi on hästi talutav enam kui 2 nädala vältel, võib kaaluda annuse edasist suurendamist 450 mg-ni koos hoolika ohutuse jälgimisega. Ekspositsiooni vähenemine võib ilmneda ka teiste indutseerijate puhul, nagu fenütoiin, karbamasepiin, barbituraadid või liht-naistepuna

(Hypericum perforatum). Nende toimeainete kombineerimisel erlotiniibiga peab olema ettevaatlik. Võimalusel tuleks kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, millel puudub CYP3A4 tugev indutseeriv toime.

Erlotiniib ja kumariini tüüpi antikoagulandid

Erlotinib Mylan’it saavatel patsientidel on kirjeldatud koostoimeid kumariini tüüpi antikoagulantidega, sh varfariiniga, mis on viinud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (International Normalized Ratio, INR) tõusu ja verejooksude tekkeni, mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga. Patsiente, kes võtavad kumariini tüüpi antikoagulante, tuleb jälgida protrombiiniaja või INR võimalike muutuste suhtes.

Erlotiniib ja statiinid

Erlotinib Mylan’i kombineerimisel statiiniga võib suureneda võimalus statiini poolt indutseeritud müopaatia, kaasa arvatud rabdomüolüüsi tekkeks, mida täheldati harva.

Erlotiniib ja suitsetajad

Farmakokineetilise koostoimeuuringu tulemused näitasid AUCINF, CMAX ja plasmakontsentratsiooni olulist 2,8-, 1,5- ja 9-kordset vähenemist 24 tundi pärast Erlotinib Mylan’i manustamist suitsetajatel mittesuitsetajatega võrreldes (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb veel suitsetavatele patsientidele soovitada, et nad loobuksid suitsetamisest nii varakult kui võimalik pärast Erlotinib Mylan-ravi alustamist, kuna vastasel korral väheneb erlotiniibi plasmakontsentratsioon. Ekspositsiooni languse kliinilist toimet ei ole nõuetekohaselt hinnatud, kuid tõenäoliselt on see kliiniliselt oluline.

Erlotiniib ja P-glükoproteiini inhibiitorid

Erlotiniib on toimeaine kandja P-glükoproteiini substraat. P-glükoproteiini inhibiitorite, nt tsüklosporiin ja verapamiil, samaaegne manustamine võib põhjustada erlotiniibi jaotumise ja eliminatsiooni muutumist. Selle koostoime tagajärjed, nt toksiline mõju kesknärvisüsteemile, ei ole kindlaks tehtud. Nimetatud olukordades peab olema ettevaatlik.

Erlotiniib ja pH-d muutvad ravimid

Erlotiniibi iseloomustab vähenenud lahustuvus pH väärtuste juures, mis on üle 5. Ravimid, mis muudavad seedetrakti ülaosa pH-d, võivad muuta erlotiniibi lahustuvust ja seeläbi ravimi biosaadavust. Erlotiniibi manustamisel koos prootonpumba inhibiitori (PPI) omeprasooliga vähenesid erlotiniibi ekspositsioon (AUC) ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) vastavalt 46% ja 61%. TMAX või poolväärtusaeg ei muutunud. Erlotinib Mylan’i samaaegsel manustamisel koos -retseptoriteH blokaatori ranitidiiniga annuses 300 mg vähenesid erlotiniibi ekspositsioon (AUC) ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) vastavalt 33% ja 54%. Erlotinib Mylan’i annuse suurendamine nende ravimite samaaegsel manustamisel ei kompenseeri tõenäoliselt ekspositsiooni langust. Ent kui Erlotinib Mylan’it manustati 2 tundi enne või 10 tundi pärast ranitidiini kaks korda ööpäevas manustatavat 150 mg annust, vähenesid erlotiniibi ekspositsioon (AUC) ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) ainult 15% ja 17%. Antatsiidide toimet erlotiniibi imendumisele ei ole uuritud, kuid imendumine võib olla häiritud, põhjustades plasmakontsentratsiooni madala taseme. Kokkuvõttes tuleb vältida erlotiniibi kombineerimist prootonpumba inhibiitoritega. Kui Erlotinib Mylan-ravi ajal on vajalik antatsiidide kasutamine, tuleb neid võtta vähemalt 4 tundi enne või 2 tundi pärast Erlotinib Mylan’i ööpäevase annuse manustamist. Kui kaalutakse ranitidiini kasutamist, tuleb seda manustada erinevatel kellaaegadel, st Erlotinib Mylan’it tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne või 10 tundi pärast ranitidiini manustamist.

Erlotiniib ja gemtsitabiin

Ib faasi uuringus ei täheldatud gemtsitabiini märkimisväärset toimet erlotiniibi farmakokineetikale ega erlotiniibi märkimisväärset toimet gemtsitabiini farmakokineetikale.

Erlotiniib ja karboplatiin/paklitakseel

1. Erlotiniibi toimel suureneb plaatina kontsentratsioon. Kliinilises uuringus, kus erlotiniibiga samaaegselt manustati karboplatiini ja paklitakseeli, suurenes kogu plaatina AUC0-48 10,6%. Kuigi see erinevus on statistiliselt oluline, ei loetud selle ulatust kliiniliselt oluliseks. Kliinilises praktikas võib

esineda muid kaasuvaid tegureid, mis viivad karboplatiini ekspositsiooni suurenemiseni, näiteks neerukahjustus. Puudus karboplatiini või paklitakseeli oluline mõju erlotiniibi farmakokineetikale.

Erlotiniib ja kapetsitabiin

Kapetsitabiin võib põhjustada erlotiniibi kontsentratsiooni suurenemist. Erlotiniibi manustamisel koos kapetsitabiiniga täheldati erlotiniibi AUC statistiliselt olulist suurenemist ja CMAX piiripealset suurenemist, kui neid väärtusi võrreldi ühes teises uuringus täheldatud väärtustega, kus erlotiniibi kasutati monoteraapiana. Puudus erlotiniibi oluline mõju kapetsitabiini farmakokineetikale.

Erlotiniib ja proteasoomi inhibiitorid

Toimemehhanismi tõttu võivad proteasoomi inhibiitorid, kaasa arvatud bortesomiib, mõjutada EGFR-i inhibiitorite (sh erlotiniibi) toimet. Seda näitavad piiratud kliinilised andmed ja prekliinilised uuringud, kus ilmnes EGFR-i lagundamine proteasoomi toimel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Erlotiniibi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ole ilmnenud teratogeensust ega kõrvalekaldeid poegimisel. Siiski ei saa välistada kõrvaltoimet rasedusele, sest rottide ja küülikutega läbi viidud uuringutes on täheldatud embrüo/loote letaalsuse suurenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad Erlotinib Mylan-ravi ajal hoiduma rasestumisest. Ravi ajal ja vähemalt 2 nädala jooksul pärast ravi lõppu tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit. Ravi tohib rasedatel jätkata vaid juhul kui potentsiaalne kasu emale ületab ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas erlotiniib eritub rinnapiima. Võimaliku kahjuliku toime tõttu imikule tuleb emadele soovitada, et nad ei toidaks Erlotinib Mylan-ravi ajal last rinnaga.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei ole ilmnenud fertiilsuse langust. Siiski ei saa välistada kõrvaltoimet fertiilsusele, sest loomkatsetes on täheldatud toimeid reproduktiivsetele näitajatele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud, ent erlotiniib ei ole seotud vaimse võimekuse langusega.

Kõrvaltoimed

Mitteväikerakk-kopsuvähk (Erlotinib Mylan’i manustamine monoteraapiana):

Randomiseeritud topeltpimeuuringus (BR.21; erlotiniibi manustamine teise valiku ravina) olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed lööve (75%) ja kõhulahtisus (54%). Enamik olid 1./2. raskusastme kõrvaltoimed, mis taandusid ilma ravita. Erlotiniibiga ravitud patsientidel oli 3./4. astme lööbe ja kõhulahtisuse esinemissagedus vastavalt 9% ja 6%; kummagi kõrvaltoime tõttu katkestas uuringu 1% patsientidest. Annuse vähendamine lööbe ja kõhulahtisuse tõttu osutus vajalikuks vastavalt 6% ja 1% patsientidest. Uuringus BR.21 oli keskmine aeg lööbe tekkeni 8 päeva ja keskmine aeg kõhulahtisuse tekkeni 12 päeva.

Üldiselt avaldub lööve kerge või mõõduka erütematoosse ja papulopustuloosse lööbena, mis võib tekkida või süveneda päikese eest katmata nahapiirkondades. Patsientidel, kes viibivad päikese käes, soovitatakse kasutada kaitseriietust ja/või päikesekaitsevahendeid (nt mineraale sisaldavaid).

Tabelis 1 on NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) raskusastme järgi kokku võetud kõrvaltoimed, mida esines sagedamini (≥ 3%) erlotiniibiga ravitud patsientidel kui platseebo grupis (keskses uuringus BR.21) ja vähemalt 10% erlotiniibi grupi patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissageduse järgi liigitamiseks kasutatakse järgmisi termineid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), sealhulgas üksikjuhud.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Väga sagedased kõrvaltoimed uuringus BR.21

• * Tõsisteks infektsioonideks koos neutropeeniaga või ilma on olnud pneumoonia, sepsis ja tselluliit.
• **Võib põhjustada dehüdratsiooni, hüpokaleemia ja neerupuudulikkuse teket.
• ***Lööve hõlmas aknetaolist löövet.

Kahes teises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrollitud III faasi uuringus BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO) manustati erlotiniibi säilitusravina pärast esmavaliku keemiaravi. Nendes uuringutes osales kokku 1532 kaugelearenenud, retsidiveerunud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti pärast esmavaliku standardset plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi. Uusi ohutusalaseid riske ei ilmnenud.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida täheldati erlotiniibiga ravitud patsientidel uuringutes BO18192 ja BO25460, olid lööve ja kõhulahtisus (vt tabel 2). 4. raskusastme löövet või kõhulahtisust ei täheldatud kummaski uuringus. Lööbe ja kõhulahtisuse tõttu katkestas erlotiniibravi vastavalt 1% ja < 1% patsientidest uuringus BO18192, samal ajal kui uuringus BO25460 ei katkestanud lööbe või kõhulahtisuse tõttu ravi ükski patsient. Annuse muutmist (ravi katkestamist või annuse vähendamist) vajas lööbe ja kõhulahtisuse tõttu vastavalt 8,3% ja 3% patsientidest uuringus BO18192 ning 5,6% ja 2,8% patsientidest uuringus BO25460.

Tabel 2: Kõige sagedasemad kõrvaltoimed uuringutes BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO)

* Ohutusanalüüsi populatsioon

Avatud randomiseeritud III faasi uuringus ML 20650, kus osales 154 patsienti, hinnati erlotiniibi ohutust esmavaliku ravina 75-l EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil. Nendel patsientidel uusi ohutusalaseid riske ei täheldatud.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida täheldati uuringus ML 20650 erlotiniibiga ravitud patsientidel, olid lööve ja kõhulahtisus (erineva raskusastmega lööbe ja kõhulahtisuse esinemissagedus oli vastavalt 80% ja 57%), nendest enamik oli 1./2. raskusastmega ning taandusid ilma ravita. 3. raskusastme lööve ja kõhulahtisus tekkisid vastavalt 9%-l ja 4%-l patsientidest. 4. raskusastme löövet ega kõhulahtisust ei täheldatud. Nii lööbe kui kõhulahtisuse tõttu katkestati erlotiniibravi 1%-l patsientidest. Annuse muutmine (ravi katkestamine või annuse vähendamine) lööbe ja kõhulahtisuse tõttu osutus vajalikuks vastavalt 11%-l ja 7%-l patsientidest.

Pankreasevähk (Erlotinib Mylan’i manustamine koos gemtsitabiiniga)

Keskses uuringus PA.3 pankreasevähiga patsientidel, kes said 100 mg erlotiniibi pluss gemtsitabiini, olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed väsimus, lööve ja kõhulahtisus. Erlotiniibi pluss gemtsitabiini grupis täheldati 3./4. raskusastme löövet ja kõhulahtisust 5% patsientidest. Keskmine aeg lööbe ja kõhulahtisuse tekkeni oli vastavalt 10 ja 15 päeva. Nii lööbe kui kõhulahtisuse tõttu vähendati annust 2% patsientidest ning uuringu katkestas kuni 1% patsientidest, kes said erlotiniibi pluss gemtsitabiini.

Tabelis 3 on NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) raskusastme järgi kokku võetud kõrvaltoimed, mida esines keskses uuringus PA.3 sagedamini (≥ 3%) 100 mg erlotiniibi pluss gemtsitabiini grupis kui platseebo pluss gemtsitabiini grupis ning vähemalt 10% patsientidest 100 mg erlotiniibi pluss gemtsitabiini grupis.

Kõrvaltoimete esinemissageduse järgi liigitamiseks kasutatakse järgmisi termineid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), sealhulgas üksikjuhud.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3: Väga sageli esinenud kõrvaltoimed uuringus PA.3 (100 mg kohort)

• * Tõsisteks infektsioonideks koos neutropeeniaga või ilma on olnud pneumoonia, sepsis ja tselluliit.
• **Võib põhjustada dehüdratsiooni, hüpokaleemia ja neerupuudulikkuse teket.
• ***Lööve hõlmas aknetaolist löövet.

Muud tähelepanekud:

Erlotiniibi ohutuse hindamine põhineb enam kui 1500 patsiendilt saadud andmetel, kes olid raviks saanud vähemalt ühe erlotiniibi monoteraapia 150 mg annuse, ning enam kui 300 patsiendilt saadud andmetel, kes said 100 mg või 150 mg erlotiniibi kombinatsioonis gemtsitabiiniga.

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud patsientidel, kes said erlotiniibi monoteraapiana, ning patsientidel, kes said erlotiniibi koos kemoteraapiaga.

Väga sageli esinenud kõrvaltoimed uuringutest BR.21 ja PA.3 on loetletud tabelites 1 ja 3, muude kõrvaltoimete, kaasa arvatud teistest uuringutest saadud kõrvaltoimete kokkuvõte on toodud tabelis 4. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4: Kõrvaltoimete kokkuvõte esinemissageduse kategooriate järgi:

Sealhulgas surmaga lõppenud juhud erlotiniibi mitteväikerakk-kopsuvähi või teiste kaugelearenenud soliidtuumorite raviks saanud patsientidel (vt lõik 4.4). Suuremat

esinemissagedust on täheldatud patsientidel Jaapanis (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes on mõningaid juhtusid seostatud varfariini ja mõningaid MSPVA samaaegse manustamisega (vt lõik 4.5).

Sealhulgas alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse suurenemine. Neid kõrvaltoimeid esines väga sageli kliinilises uuringus PA.3 ja

sageli kliinilises uuringus BR.21. Need juhud olid peamiselt kerge või mõõduka raskusega, mööduvad või seotud maksametastaasidega.

Sealhulgas surmajuhud. Soodustavateks teguriteks on olnud olemasolev maksahaigus või samaaegne hepatotoksiliste ravimite kasutamine (vt lõik 4.4).

Sealhulgas surmajuhud (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Terved isikud on talunud Erlotinib Mylan’i ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 1000 mg ja vähipatsiendid kuni 1600 mg. Tervetel isikutel olid korduvad kaks korda ööpäevas manustatavad 200 mg annused halvasti talutavad alles pärast mõnepäevast ravi. Nende uuringute andmete põhjal võivad tõsised kõrvaltoimed, nagu kõhulahtisus, lööve ja võimalik maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, ilmneda soovitatava annuse ületamisel.

Ravi

Üleannustamise kahtluse korral tuleb Erlotinib Mylan’i manustamine lõpetada ja alustada sümptomaatilist ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE03

Toimemehhanism

Erlotiniib on epidermaalse kasvufaktori retseptori/inimese epidermaalse kasvufaktori 1. tüüpi retseptori (EGFR, tuntud ka kui HER1) türosiinkinaasi inhibiitor. Erlotiniib inhibeerib tugevalt EGFR rakusisest fosforüülimist. EGFR on ekspresseeritud tervete rakkude ja vähirakkude pinnal. Mittekliinilistes mudelites viib EGFR-i fosfotürosiini inhibeerimine raku staasi ja/või surmani.

EGFR-i mutatsioonid võivad viia anti-apoptootiliste ja proliferatsiooni signaaliradade konstitutiivse aktivatsioonini. Erlotiniibi tõhus toime EGFR-vahendatud signaalide blokeerimisel nendes EGFR-i mutatsioonidega kasvajates on tingitud erlotiniibi tihedast seondumisest ATP sidumiskohaga EGFR-i muteerunud kinaasi domeenis. Allavoolu signaalide blokeerimise tulemusena lõpeb rakkude proliferatsioon ning raku surm kutsutakse esile seesmise apoptoosiraja kaudu. Kasvaja taandarengut on täheldatud EGFR-i aktiveerivate mutatsioonide ekspressiooni hiiremudelites.

Kliiniline efektiivsus

- Mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega patsientidel (Erlotinib Mylan’i manustamine monoteraapiana)

Erlotiniibi efektiivsust esmavaliku ravina EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel demonstreeriti III faasi randomiseeritud avatud uuringus (ML20650, EURTAC). Selles uuringus osalesid valge nahavärviga patsiendid, kellel oli metastaatiline või lokaalselt levinud mitteväikerakk-kopsuvähk (staadium IIIB ja IV) ning kes ei olnud kaugelearenenud haiguse tõttu eelnevalt saanud kemoteraapiat ega ühtegi süsteemset kasvajavastast ravi ja kellel esinesid mutatsioonid EGFR-i türosiinkinaasi domeenis (ekson 19 deletsioon või ekson 21 mutatsioon). Patsiendid randomiseeriti 1:1 saama erlotiniibi annuses 150 mg või plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi.

Esmane tulemusnäitaja oli uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS). Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 5.

Joonis 1: Uurija poolt hinnatud PFS-i Kaplan-Meieri kõver uuringus ML20650 (EURTAC) (2012. a aprilli vaheandmete põhjal)

Tabel 5: Erlotiniib versus kemoteraapia efektiivsuse tulemused uuringus ML20650 (EURTAC)

• **Uurija ja sõltumatu hindamiskomisjoni poolt antud hinnangute üldine kokkulangevuse määr oli 70%
• ***Täheldati suurt ravivahetuse määra: 82% kemoteraapia rühma patsientidest sai järgnevat ravi EGFRi türosiinkinaasi inhibiitoriga ja kõik peale kahe nendest patsientidest said selle ravina erlotiniibi.

- Mitteväikerakk-kopsuvähi säilitusravi pärast esmavaliku keemiaravi (Erlotinib Mylan’i manustamine monoteraapiana):

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust mitteväikerakk-kopsuvähi säilitusravina pärast esmavaliku keemiaravi on uuritud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus (BO18192, SATURN). Selles uuringus osales 889 lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk- kopsuvähiga patsienti, kelle haigus ei progresseerunud pärast plaatinapreparaati sisaldava keemiaravi nelja tsüklit. Patsiendid randomiseeriti 1:1 saama erlotiniibi annuses 150 mg või platseebot suu kaudu üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) kõikidel patsientidel. Uuringueelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid kahe ravigrupi vahel hästi tasakaalus. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli ECOG sooritusvõime (PS) > 1, märkimisväärne kaasnev maksa- või neeruhaigus.

Selle uuringu üldpopulatsioonis ilmnes kasu esmase progressioonivaba elulemuse (PFS) tulemusnäitaja (riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) = 0,71; p < 0,0001) ja teisese üldise elulemuse (OS) tulemusnäitaja (HR = 0,81; p = 0,0088) osas. Kuid suurimat kasu täheldati eelnevalt kindlaksmääratud uurivas analüüsis EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega patsientidel (n = 49), mis näitas olulist kasu progressioonivaba elulemuse osas (HR = 0,10; 95% CI; 0,04...0,25; p < 0,0001) ja üldise elulemuse riskitiheduste suhte osas (HR) 0,83 (95% CI, 0,34...2,02). 67% platseebot saanud patsientidest EGFR mutatsiooni suhtes positiivses alarühmas said teise või edasise valiku ravi EGFR- TKI-dega.

Uuringus BO25460 (IUNO) osales 643 kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti, kelle kasvajas ei olnud EGFR-i aktiveerivat mutatsiooni (ekson 19 deletsioon või ekson 21 L858R mutatsioon) ning kellel ei olnud tekkinud haiguse progresseerumist pärast nelja tsüklit plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi.

Uuringu eesmärk oli võrrelda üldist elulemust pärast esmavaliku säilitusravi erlotiniibiga ja pärast erlotiniibi manustamist haiguse progresseerumise ajal. Uuringus ei saavutatud esmast tulemusnäitajat. Erlotiniibi manustamisel esmavaliku säilitusravina ei olnud üldine elulemus parem kui erlotiniibi kasutamisel teise valiku ravina patsientidel, kelle kasvajas ei olnud EGFR-i aktiveerivat mutatsiooni (HR = 1,02; 95% CI; 0,85...1,22, p = 0,82). Teisese tulemusnäitaja (PFS) osas ei täheldatud erinevust säilitusravina kasutatud erlotiniibi ja platseebo vahel (HR = 0,94; 95% CI; 0,80...1,11; p = 0,48).

Uuringust BO25460 (IUNO) saadud andmete põhjal ei ole soovitatav erlotiniibi kasutamine esmavaliku säilitusravina ilma EGFR-i aktiveeriva mutatsioonita patsientidel.

- Mitteväikerakk-kopsuvähi ravi pärast vähemalt ühe eelneva keemiaravi skeemi osutumist ebaefektiivseks (Erlotinib Mylan’i manustamine monoteraapiana)

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust teise/kolmanda valiku ravina demonstreeriti randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (BR.21), kus osales 731 lokaalselt levinud või

metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti, kellel oli vähemalt üks keemiaravi skeem osutunud ebaefektiivseks. Patsiendid randomiseeriti 2:1 saama 150 mg erlotiniibi või platseebot suu kaudu üks kord ööpäevas. Uuringu tulemusnäitajateks olid üldine elulemus, progressioonivaba elulemus (PFS), ravivastuse sagedus, ravivastuse kestus, aeg kopsuvähiga seotud sümptomite (köha, hingeldus ja valu) süvenemiseni ja ohutus. Esmane tulemusnäitaja oli elulemus.

Demograafilised tunnused olid kahe ravigrupi vahel hästi tasakaalus. Umbes üks kolmandik patsientidest olid mehed ja ligikaudu ühel kolmandikul oli uuringueelne ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime (performance status, PS) 2 ning 9% oli uuringueelne ECOG PS 3. 93% ja 92% kõigist patsientidest vastavalt erlotiniibi ja platseebo grupis olid saanud eelnevat plaatinapreparaate sisaldavat ravi ning vastavalt 36% ja 37% kõigist patsientidest olid saanud eelnevat taksaanravi.

Surma kohandatud riskitiheduste suhe (HR) erlotiniibi grupis platseebo grupi suhtes oli 0,73 (95% CI, 0,60...0,87) (p = 0,001). Patsientide protsent, kes olid elus 12 kuu möödudes, oli 31,2% ja 21,5% vastavalt erlotiniibi ja platseebo grupis. Keskmine üldine elulemus oli erlotiniibi grupis 6,7 kuud (95% usaldusvahemik [CI], 5,5...7,8 kuud) ja platseebo grupis 4,7 kuud (95% CI, 4,1...6,3 kuud).

Mõju üldisele elulemusele uuriti enamiku patsientide alamrühmade lõikes. Erlotiniibi mõju üldisele elulemusele oli sarnane patsientidel, kelle uuringueelne ECOG PS oli 2…3 (HR = 0,77; 95% CI 0,6...1,0) või 0…1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6...0,9), meestel (HR = 0,76; 95% CI 0,6...0,9) või naistel (HR = 0,80; 95% CI 0,6...1,1), patsientidel alla 65 eluaasta (HR = 0,75; 95% CI 0,6...0,9) või vanematel patsientidel (HR = 0,79; 95% CI 0,6...1,0), patsientidel, kes olid saanud eelnevalt ühe ravikuuri (HR = 0,76; 95% CI 0,6...1,0) või rohkem kui ühe eelneva ravikuuri (HR = 0,75; 95% CI 0,6...1,0), valge rassi (HR = 0,79, 95% CI 0,6...1,0) või Aasia päritolu patsientidel (HR = 0,61; 95% CI 0,4...1,0), adenokartsinoomiga patsientidel (HR = 0,71; 95% CI 0,6...0,9) või lamerakk-kartsinoomiga patsientidel (HR = 0,67; 95% CI 0,5...0,9), kuid mitte teiste histoloogiatega patsientidel (HR = 1,04; 95% CI 0,7...1,5), haiguse IV staadiumi diagnoosiga patsientidel (HR = 0,92; 95% CI 0,7...1,2) või väiksema kui IV staadiumi diagnoosiga patsientidel (HR = 0,65; 95% CI 0,5...0,8). Patsientidel, kes ei olnud kunagi suitsetanud, oli erlotiniibist palju suurem kasu (elulemuse HR = 0,42; 95% CI 0,28...0,64) võrrelduna praeguste või endiste suitsetajatega (HR = 0,87; 95% CI 0,71...1,05).

45% teadaoleva EGFR-ekspressiooni staatusega patsientide seas oli riskitiheduste suhe 0,68 (95% CI 0,49...0,94) EGRF-positiivsete tuumorite ja 0,93 (95% CI 0,63...1,36) EGRF-negatiivsete tuumoritega patsientidel (defineeritud IHC abil, kasutades EGFR pharmDx testikomplekti ja defineerides EGFR- negatiivsena juhul kui värvub vähem kui 10% kasvajarakke). Ülejäänud 55%-l teadmata EGFR- ekspressiooni staatusega patsientidel oli riskitiheduste suhe 0,77 (95% CI 0,61...0,98).

Keskmine progressioonivaba elulemus oli erlotiniibi grupis 9,7 nädalat (95% CI 8,4...12,4 nädalat) ja platseebo grupis 8,0 nädalat (95% CI 7,9...8,1 nädalat).

Objektiivne ravivastuse sagedus RECIST-i järgi oli erlotiniibi grupis 8,9% (95% CI 6,4...12,0%). Esimest 330 patsienti hinnati tsentraalselt (ravivastuse sagedus 6,2%); 401 patsienti hindas uurija (ravivastuse sagedus 11,2%).

Keskmine ravivastuse kestus oli 34,3 nädalat, jäädes vahemikku 9,7 ja 57,6+ nädalat. Patsientide osakaal, kes saavutasid täieliku ravivastuse, osalise ravivastuse või haiguse stabilisatsiooni, oli 44,0% ja 27,5% vastavalt erlotiniibi ja platseebo grupis (p = 0,004).

Erlotiniibi elulemust pikendavat toimet täheldati ka patsientidel, kes ei saavutanud objektiivset kasvaja ravivastust (RECIST-i järgi). Seda tõendas surma riskitiheduste suhe 0,82 (95% CI, 0,68...0,99) patsientide seas, kelle parim ravivastus oli stabiilne haigus või haiguse progresseerumine.

Erlotiniib viis sümptomite vähenemiseni, pikendades platseeboga võrreldes oluliselt aega köha, hingelduse ja valu süvenemiseni.

- Pankreasevähk (Erlotinib Mylan’i manustamine koos gemtsitabiiniga uuringus PA.3)

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis gemtsitabiiniga esmavaliku ravina hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus osalesid lokaalselt levinud, mitteopereeritava või metastaatilise pankreasevähiga patsiendid. Patsiendid randomiseeriti saama erlotiniibi või platseebot üks kord ööpäevas pideva raviskeemi alusel koos gemtsitabiiniga i.v. (1000 mg/m, 1. tsükkel – 8-nädalase tsükli päevad 1, 8, 15, 22, 29, 36 ja 43; 2. tsükkel ja järgnevad tsüklid – 4-nädalase tsükli päevad 1, 8 ja 15 [pankreasevähi raviks heakskiidetud annus ja

manustamisskeem, vt gemtsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte]). Erlotiniibi või platseebot manustati suu kaudu üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute kõrvaltoimete tekkeni. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus.

Patsientide uuringueelsed demograafilised ja haigust iseloomustavad tunnused olid sarnased kahes ravigrupis, kus manustati 100 mg erlotiniibi pluss gemtsitabiini või platseebot pluss gemtsitabiini, välja arvatud naiste veidi suurem osakaal erlotiniibi/gemtsitabiini grupis võrreldes platseebo/gemtsitabiini grupiga:

Elulemust hinnati ITT (intent-to-treat) populatsioonis elulemuse järelandmete põhjal. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis (metastaatilise ja lokaalselt levinud haigusega patsientide grupi tulemused on saadud uurivast alagrupi analüüsist).

Post-hoc analüüsi põhjal võivad erlotiniibravist suuremat kasu saada patsiendid, kellel on uuringueelselt hea kliiniline seisund (madal valutugevus, hea elukvaliteet ja hea PS). Kasu ilmneb peamiselt madala valutugevuse skoori tõttu.

Post-hoc analüüsi põhjal oli erlotiniibiga ravitud patsientidel, kellel tekkis lööve, pikem üldine elulemus võrreldes patsientidega, kellel löövet ei tekkinud (keskmine üldine elulemus 7,2 kuud vs. 5 kuud, HR = 0,61). 90%-l erlotiniibiga ravitud patsientidest tekkis lööve esimese 44 päeva jooksul. Keskmine aeg lööbe tekkeni oli 10 päeva.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama erlotiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine. Erlotiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 4 tundi pärast suukaudset manustamist. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus saadi absoluutse biosaadavuse väärtuseks 59%. Toit võib suurendada ravimi ekspositsiooni pärast suukaudse annuse manustamist.

Jaotumine. Erlotiniibi keskmine jaotusruumala on 232 l ja ravim jaotub inimeste kasvajakoesse.

4 patsiendi (3 mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti ja 1 kõrivähiga patsient) osalusega uuringus, kus manustati erlotiniibi 150 mg ööpäevastes suukaudsetes annustes, oli 9. päeval võetud kasvajaproovides erlotiniibi kontsentratsioon keskmiselt 1185 ng/g koe kohta. See vastas üldisele keskmisele 63% (vahemik 5...161%) püsikontsentratsiooni faasis täheldatud maksimaalsetest plasmakontsentratsiooni väärtustest. Esmaseid aktiivseid metaboliite leidus kasvajas keskmises kontsentratsioonis 160 ng/g koe kohta, mis vastas üldisele keskmisele 113% (vahemik 88...130%) püsikontsentratsiooni faasi maksimaalsetest plasmakontsentratsiooni väärtustest. Seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Erlotiniib seondub seerumi albumiiniga ja alfa-1 happe glükoproteiiniga (AAG).

Biotransformatsioon. Erlotiniib metaboliseerub maksas inimese maksa tsütokroomide, peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP1A2 kaudu. Erlotiniibi metaboolsele kliirensile võivad kaasa aidata ekstrahepaatiline metabolism CYP3A4 kaudu sooles, CYP1A1 kaudu kopsus ja 1B1 kaudu kasvajakoes.

Kindlaks on tehtud kolm peamist metabolismi rada: 1) ühe või mõlema kõrvalahela O- demetüleerumine, millele järgneb oksüdatsioon karboksüülhapeteks; 2) atsetüleenrühma oksüdatsioon, millele järgneb hüdrolüüs arüülkarboksüülhappeks ja 3) fenüül-atsetüleenrühma aromaatne hüdroksüleerumine. Mittekliinilistes in vitro testides ja in vivo kasvajamudelites oli erlotiniibi põhimetaboliitidel OSI-420 ja OSI-413, mis tekivad kummagi kõrvalahela O-demetüleerumisel, võrreldav toime erlotiniibiga. Nende sisaldus plasmas on < 10% erlotiniibi sisaldusest ja neil on erlotiniibiga sarnane farmakokineetika.

Eritumine. Erlotiniib eritub peamiselt roojaga (> 90%) metaboliitide kujul. Neerude kaudu eritub vaid väike kogus (umbes 9%) suukaudsest annusest. Muutumatul kujul eritub alla 2% suukaudselt manustatud annusest. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs erlotiniibi monoteraapiat saanud 591 patsiendil näitab, et keskmine kliirens on 4,47 l/tunnis ja keskmine poolväärtusaeg 36,2 tundi. Seega on püsikontsentratsiooni faasi plasmakontsentratsiooni saabumise aeg arvatavasti umbes 7...8 päeva.

Farmakokineetika erigruppides:

1. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud kliiniliselt olulist seost prognoositud kliirensi ning patsiendi vanuse, kehakaalu, soo ja etnilise kuuluvuse vahel. Patsiendi faktorid, mis olid korrelatsioonis erlotiniibi farmakokineetikaga, olid seerumi üldbilirubiin, AAG ja suitsetamine. Suuremat seerumi üldbilirubiini sisaldust ja AAG kontsentratsiooni seostati erlotiniibi vähenenud kliirensiga. Nende erinevuste kliiniline tähtsus on teadmata. Samas oli suitsetajatel suurenenud erlotiniibi kliirens. See leidis kinnitust farmakokineetilises uuringus, mis viidi läbi mittesuitsetavatel ja suitsetavatel tervetel uuritavatel, kes said erlotiniibi ühekordse 150 mg suukaudse annuse. CMAX geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 1056 ng/ml ja suitsetajatel 689 ng/ml; suitsetajate ja mittesuitsetajate keskmine suhe oli 65,2% (95% CI: 44,3...95,9; p = 0,031). AUC0-INF geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 18726 ng•h/ml ja suitsetajatel 6718 ng•h/ml; keskmine suhe 35,9% (95% CI: 23,7...54,3; p < 0,0001). CH geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 288 ng/ml ja suitsetajatel 34,8 ng/ml; keskmine suhe 12,1% (95% CI: 4,82...30,2; p = 0,0001).

Keskses III faasi mitteväikerakk-kopsuvähi uuringus saavutasid suitsetajad erlotiniibi püsikontsentratsiooni faasi minimaalse plasmakontsentratsiooni 0,65 µg/ml (n = 16), mis oli ligikaudu kaks korda väiksem kui endistel suitsetajatel või patsientidel, kes ei ole kunagi suitsetanud

(1,28 µg/ml, n = 108). Selle toimega kaasnes erlotiniibi plasma kliirensi 24% suurenemine. I faasi annuse järk-järgulise suurendamise uuringus suitsetavatel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel näitasid püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetilised analüüsid erlotiniibi ekspositsiooni annusega proportsionaalset suurenemist, kui erlotiniibi annust suurendati 150 mg-lt kuni maksimaalse talutava annuseni 300 mg. Selles uuringus oli suitsetajatel püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon 300 mg annuse kasutamisel 1,22 µg/ml (n = 17).

Farmakokineetiliste uuringute tulemuste põhjal tuleb suitsetajatele soovitada, et nad loobuksid erlotiniibravi ajal suitsetamisest, kuna vastasel korral võib väheneda ravimi plasmakontsentratsioon.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal võib opioidi toimel ravimi plasmakontsentratsioon suureneda umbes 11%.

Viidi läbi teine populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis ühendas endas erlotiniibi andmeid 204 pankreasevähiga patsiendilt, kes said erlotiniibi koos gemtsitabiiniga. See analüüs näitas, et erlotiniibi kliirensit mõjutavad ühismuutujad olid pankreasevähi uuringu patsientidel väga sarnased nendega, mida täheldati eelnevas monoteraapia farmakokineetilises analüüsis. Ei tehtud kindlaks uute ühismuutujate toimeid. Gemtsitabiini samaaegsel manustamisel puudus mõju erlotiniibi plasma kliirensile.

Lapsed. Lastega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Eakad. Eakate patsientidega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

1. Maksakahjustus. Erlotiniib metaboliseerub põhiliselt maksas. Soliidtuumorite ja mõõduka maksafunktsiooni häirega (Child-Pugh’ skoor 7...9) patsientidel olid erlotiniibi geomeetriline keskmine AUC0-T ja CMAX vastavalt 27 000 ng•h/ml ja 805 ng/ml võrreldes väärtustega 29 300 ng•h/ml ja 1090 ng/ml adekvaatse maksafunktsiooniga patsientidel, sealhulgas primaarse maksavähi või maksametastaasidega patsientidel. Kuigi mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel oli CMAX statistiliselt oluliselt väiksem, ei loeta seda erinevust kliiniliselt oluliseks. Puuduvad andmed raske maksafunktsiooni häire mõju kohta erlotiniibi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli üldbilirubiini suurenenud sisaldus seerumis seotud erlotiniibi aeglasema kliirensiga.

Neerukahjustus. Erlotiniib ja selle metaboliidid ei eritu oluliselt neerude kaudu, kuna uriiniga eritub alla 9% ühekordselt manustatud annusest. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud kliiniliselt olulist seost erlotiniibi kliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel, kuid puuduvad andmed patsientide kohta kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min.

Prekliinilised ohutusandmed

Pikaajalise manustamise toimed, mida täheldati vähemalt ühel loomaliigil või uuringus, olid toime sarvkestale (atroofia, haavandid), nahale (follikulaarne degeneratsioon ja põletik, punetus ja alopeetsia), munasarjadele (atroofia), maksale (maksanekroos), neerudele (papillinekroos või neerutorukeste laienemine) ning seedetraktile (aeglustunud mao tühjenemine ja kõhulahtisus). Erütrotsüütide arv vähenes ja leukotsüütide (peamiselt neutrofiilide) arv suurenes. Täheldati maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse raviga seotud suurenemist. Neid leide täheldati kontsentratsioonide puhul, mis olid tunduvalt väiksemad kliiniliselt saavutatavatest kontsentratsioonidest.

Toimemehhanismi põhjal on erlotiniib potentsiaalne teratogeen. Andmed reproduktsioonitoksilisuse uuringutest, kus rottidele ja küülikutele manustati maksimaalsele talutavale annusele lähedasi ja/või emasloomale toksilisi annuseid, näitasid reproduktiivseid (embrüotoksilisus rottidel, embrüo resorptsioon ja fetotoksilisus küülikutel) ning arenguhäireid (poegade kasvu aeglustumine ja elulemuse vähenemine küülikutel), samas ei ilmnenud teratogeenset toimet ega mõju viljakusele. Neid leide täheldati kliiniliselt saavutatavate kontsentratsioonide puhul.

Tavalistes genotoksilisuse uuringutes saadi erlotiniibi testimisel negatiivne vastus. Erlotiniibi 2-aastastes kartsinogeensusuuringutes, mis viidi läbi rottide ja hiirtega, saadi negatiivsed tulemused kuni ekspositsiooni väärtusteni, mis olid suuremad inimesel saavutatavast terapeutilisest ekspositsioonist (vastavalt kuni 2 ja 10 korda suuremad CMAX ja/või AUC põhjal).

Pärast UV-kiiritust täheldati rottidel kerget fototoksilist nahareaktsiooni.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Naatriumtärklisglükolaat tüüp A

Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate:

Polü(vinüülalkohol) (E1203)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) tüüp A

Naatriumvesinikkarbonaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-OPA/alumiinium/PVC blistrid, milles on 30 tabletti. Blistrid on pakendatud pappkarpidesse.

Alumiinium-OPA/alumiinium/PVC perforeeritud üksikannuselised blistrid, milles on 30 x 1 tablett. Blistrid on pakendatud pappkarpidesse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

100 mg: 944617

150 mg: 944717

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.07.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuli 2017