Erlotinib teva pharma - õhukese polümeerikattega tablett (150mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erlotinib Teva Pharma, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Erlotinib Teva Pharma, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Erlotinib Teva Pharma 100 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg erlotiniibi (erlotiniibvesinikkloriidina)

Erlotinib Teva Pharma 150 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg erlotiniibi (erlotiniibvesinikkloriidina)

INN. Erlotinibum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Erlotinib Teva Pharma 100 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 58,98 mg laktoosmonohüdraati.

Erlotinib Teva Pharma 150 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 88,47 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Erlotinib Teva Pharma 100 mg: valged ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „100E“. Tableti mõõdud on ligikaudu 10,1 x 4,1 mm.

Erlotinib Teva Pharma 150 mg: valged ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „150E“. Tableti mõõdud on ligikaudu 11,1 x 5,4 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) aktiveeruvate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi.

Üleminek säilitusravile EGFR-i aktiveeruvate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kelle haigus on esmavaliku keemiaravi järgselt stabiilne.

Lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi ravi, kui vähemalt üks eelnev keemiaravi skeem on osutunud ebaefektiivseks.

Erlotiniibi määramisel tuleb arvesse võtta tegureid, mis on seotud elulemuse pikenemisega.

Pikenenud elulemust või ravi teisi kliiniliselt olulisi toimeid ei ole ilmnenud EGFR-IHC negatiivse kasvajaga patsientidel (vt lõik 5.1).

Pankreasevähk

Erlotiniib kombinatsioonis gemtsitabiiniga on näidustatud metastaatilise pankreasevähi raviks.

Erlotiniibi määramisel tuleb arvesse võtta tegureid, mis on seotud elulemuse pikenemisega (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Lokaalselt levinud haigusega patsientidel elulemuse pikenemist ei ilmnenud.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Erlotinib Teva Pharma ravi peab toimuma vähiravi kogemusega arsti järelevalve all.

Mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendid:

Enne Erlotinib Teva Pharma-ravi alustamist varem kemoteraapiat mittesaanud kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel tuleb teha EGFR-i mutatsioonide testimine.

Erlotinib Teva Pharma soovitatav ööpäevane annus on 150 mg, manustatuna vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki.

Pankreasevähiga patsiendid:

Erlotinib Teva Pharma soovitatav ööpäevane annus on 100 mg, manustatuna vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki kombinatsioonis gemtsitabiiniga (pankreasevähi näidustuse puhul vt gemtsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet). Patsientidel, kellel ei teki löövet esimese 4...8 ravinädala jooksul, võib uuesti hinnata edasist ravi Erlotinib Teva Pharma’ga (vt lõik 5.1).

Kui vajalik on annuse kohandamine, tuleb annust vähendada 50 mg kaupa (vt lõik 4.4). Erlotinib Teva Pharma on saadaval 100 mg ja 150 mg tugevustena.

CYP3A4 substraatide ja modulaatorite samaaegsel kasutamisel võib vajalikuks osutuda annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Maksakahjustusega patsiendid: erlotiniib metaboliseerub maksas ja eritub sapiga. Kuigi erlotiniibi ekspositsioon oli sarnane mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh skoor 7...9) ja adekvaatse maksafunktsiooniga patsientidel, peab olema ettevaatlik Erlotinib Teva Pharma manustamisel maksakahjustusega patsientidele. Raskete kõrvaltoimete tekkimisel tuleb Erlotinib Teva Pharma annust vähendada või ravi katkestada. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (ASAT/SGOT ja ALAT/SGPT väärtused > 5 x kõrgemad normivahemiku ülempiirist) patsientidel ei ole erlotiniibi ohutust ja efektiivsust uuritud. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole Erlotinib Teva Pharma kasutamine soovitatav (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid: neerukahjustusega (seerumi kreatiniinisisaldus > 1,5 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist) patsientidel ei ole erlotiniibi ohutust ja efektiivsust uuritud. Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole Erlotinib Teva Pharma kasutamine soovitatav.

Lapsed: erlotiniibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel patsientidel ei ole tõestatud. Erlotinib Teva Pharma kasutamine lastel ei ole soovitatav.

Suitsetajad: on tõestatud, et sigarettide suitsetamine vähendab erlotiniibi ekspositsiooni 50...60% võrra. Suitsetavatel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel oli Erlotinib Teva Pharma maksimaalne talutav annus 300 mg. Suitsetamist jätkavatel patsientidel ei ole soovitatavatest algannustest suurema annuse efektiivsus ja pikaajaline ohutus tõestatud (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Kuna suitsetamine vähendab erlotiniibi plasmakontsentratsiooni, tuleb suitsetajatel soovitada suitsetamisest loobuda.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus erlotiniibi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

EGFR-i mutatsioonide staatuse hindamine

Patsiendi EGFR-i mutatsioonide staatuse hindamiseks on tähtis valida hästi valideeritud ja stabiilne metoodika, et vältida valenegatiivsete ja valepositiivsete tulemuste saamist.

Suitsetajad

Suitsetajatele tuleb soovitada, et nad loobuksid suitsetamisest, kuna suitsetajatel on erlotiniibi plasmakontsentratsioon madalam kui mittesuitsetajatel. Plasmakontsentratsiooni langus on tõenäoliselt kliiniliselt oluline (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Mitteväikerakk-kopsuvähi (non-small cell lung cancer, NSCLC), pankreasevähi või teiste kaugelearenenud soliidtuumorite raviks erlotiniibi saanud patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD) taolisi tüsistusi, muuhulgas surmaga lõppevaid juhtusid. Mitteväikerakk-kopsuvähi keskses uuringus BR.21 oli ILD-taoliste tüsistuste esinemissagedus (0,8%) ühesugune nii platseebo- kui erlotiniibi rühmas. Pankreasevähi uuringus, kus kasutati kombinatsiooni gemtsitabiiniga, oli ILD-taoliste tüsistuste esinemissagedus 2,5% erlotiniibi pluss gemtsitabiini rühmas ning 0,4% platseebo pluss gemtsitabiini rühmas. Üldine esinemissagedus kõigis uuringutes (sh kontrollimata uuringud ja samaaegse keemiaraviga uuringud) erlotiniibiga ravitud patsientidel on ligikaudu 0,6% võrreldes 0,2%-ga platseebot saanud patsientidel. ILD-taoliste tüsistuste kahtlusega patsientidele pandud diagnoosid olid pneumoniit, kiirguspneumoniit, ülitundlikkuspneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, interstitsiaalne kopsuhaigus, oblitereeriv bronhioliit, kopsufibroos, ägeda respiratoorse distressi sündroom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), alveoliit ja kopsuinfiltraadid. Sümptomid ilmnesid mõned päevad kuni mitu kuud pärast erlotiniibravi alustamist. Tihti esines segavaid või soodustavaid tegureid, nagu samaaegne või eelnev keemiaravi, eelnev kiiritusravi, olemasolev parenhümatoosne kopsuhaigus, metastaatiline kopsuhaigus või kopsuinfektsioonid. ILD suuremat esinemissagedust (ligikaudu 5%, suremusega 1,5%) on täheldatud Jaapani päritolu patsientide seas.

Patsientidel, kellel tekivad ägeda algusega uued ja/või progresseeruvad ebaselge põhjusega kopsusümptomid, nagu hingeldus, köha ja palavik, tuleb erlotiniibravi katkestada kuni diagnoosi selgumiseni. Patsiente, kes saavad samaaegselt erlotiniib- ja gemtsitabiinravi, tuleks hoolikalt jälgida ILD-laadse toksilisuse tekkimise osas. Kui diagnoositakse interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb Erlotinib Teva Pharma ära jätta ja vajadusel alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kõhulahtisus, dehüdratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired ja neerupuudulikkus

Kõhulahtisust (sh väga harva surmaga lõppenud juhud) on esinenud ligikaudu 50%-l erlotiniibravi saanud patsientidest ning mõõdukat või tõsist kõhulahtisust tuleb ravida nt loperamiidiga. Mõnel juhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine. Kliinilistes uuringutes vähendati annuseid 50 mg kaupa. Annuse vähendamist 25 mg kaupa ei ole uuritud. Veetustumist põhjustava raske või püsiva kõhulahtisuse, iivelduse, isutuse või oksendamise korral tuleb Erlotinib Teva Pharma-ravi katkestada ja rakendada vajalikke meetmeid dehüdratsiooni raviks (vt lõik 4.8). Harva on teatatud hüpokaleemiast ja neerupuudulikkusest (sh surmaga lõppenud juhud). Mõned juhud olid sekundaarsed kõhulahtisuse, oksendamise ja/või isutuse tõttu tekkinud tõsise dehüdratsiooni tagajärjed, samal ajal kui muude juhtude puhul oli soodustavaks teguriks samaaegne keemiaravi. Raskema või püsivama kõhulahtisuse korral või dehüdratsiooni põhjustavatel juhtudel, eeskätt raskendavate riskiteguritega patsientidel (eriti samaaegselt kasutatav keemiaravi ja muud ravimid, sümptomid või haigused või muud soodustavad seisundid, sh kõrgem vanus), tuleb Erlotinib Teva Pharma-ravi katkestada ja rakendada vajalikke meetmeid, et patsiendid intensiivselt intravenoosselt rehüdreerida. Patsientidel, kellel on risk dehüdratsiooni tekkeks, tuleb lisaks jälgida neerufunktsiooni ja seerumi elektrolüütide (sh kaalium) sisaldust.

Hepatiit, maksapuudulikkus

Erlotiniibi kasutamise ajal on harva teatatud maksapuudulikkuse juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud). Soodustavateks teguriteks on olnud olemasolev maksahaigus või samaaegne hepatotoksiliste ravimite kasutamine. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda regulaarset maksafunktsiooni kontrollimist. Raske maksafunktsiooni häire kujunemisel tuleb erlotiniibi manustamine katkestada (vt lõik 4.8). Erlotiniibi ei ole soovitatav kasutada raske maksafunktsiooni häirega patsientidel.

Seedetrakti perforatsioon

Erlotiniibi saavatel patsientidel on suurem risk seedetrakti perforatsiooni tekkeks, mida on täheldatud aeg-ajalt (sh mõned surmaga lõppenud juhud). Risk on suurenenud patsientidel, kes saavad samaaegselt angiogeneesi pärssivaid ravimeid, kortikosteroide, MSPVA-sid (mittesteroidsed põletikuvastased ained) ja/või taksaani sisaldavat kemoteraapiat või kellel on anamneesis peptiline haavand või divertikuliit. Seedetrakti perforatsiooni tekkimisel tuleb erlotiniibravi püsivalt lõpetada (vt lõik 4.8).

Bulloossed ja eksfoliatiivsed nahakahjustused

On teatatud bulloossetest, villilistest ja eksfoliatiivsetest nahakahjustustest, sealhulgas väga harva Stevensi-Johnsoni sündroomile/toksilisele epidermaalnekrolüüsile viitavatest juhtudest, mis mõningatel juhtudel lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Raskekujuliste bulloossete, villiliste või eksfoliatiivsete kahjustuste tekkimisel tuleb erlotiniibravi katkestada või lõpetada. Bulloossete ja eksfoliatiivsete nahakahjustustega patsiente tuleb uurida nahainfektsiooni suhtes ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhenditele.

Silma kahjustused

Patsiendid, kellel esinevad keratiidile iseloomulikud nähud ja sümptomid nagu äge või progresseeruv silmapõletik, pisaravool, valgustundlikkus, hägune nägemine, silmavalu ja/või silma punetus, peavad otsekohe pöörduma oftalmoloogi poole. Kinnituse saanud haavandilise keratiidi diagnoosi korral tuleb ravi erlotiniibiga katkestada või lõpetada. Keratiidi diagnoosi korral tuleb hoolikalt kaaluda ravi jätkamise riske ja kasu. Erlotiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis keratiit, haavandiline keratiit või tugev silmade kuivus. Kontaktläätsede kasutamine on samuti keratiidi ja haavandumise riskitegur. Väga harvadel juhtudel on erlotiniibi kasutamise ajal teatatud silma sarvkesta perforatsiooni või haavandite tekkest (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Tugevad CYP3A4 indutseerijad võivad vähendada erlotiniibi toimet, samal ajal kui tugevad CYP3A4 inhibiitorid võivad viia toksilisuse suurenemiseni. Samaaegsest ravist sellist tüüpi ravimitega tuleb hoiduda (vt lõik 4.5).

Muud koostoimed

Erlotiniibile on iseloomulik vähenenud lahustuvus pH > 5 väärtuste juures. Ravimid, mis muudavad seedetrakti ülaosa pH-d (nt prootonpumba inhibiitorid, H2-antagonistid ja antatsiidid), võivad muuta erlotiniibi lahustuvust ja seeläbi ravimi biosaadavust. Erlotiniibi annuse suurendamine nende ravimite samaaegsel manustamisel ei kompenseeri tõenäoliselt ekspositsiooni langust. Erlotiniibi kombineerimisest prootonpumba inhibiitoritega tuleb hoiduda. Erlotiniibi ning H2-antagonistide ja antatsiidide samaaegse manustamise mõju on teadmata, kuid biosaadavuse vähenemine on tõenäoline. Seetõttu tuleb nimetatud kombinatsioonide samaaegsest kasutamisest hoiduda (vt lõik 4.5). Kui erlotiniibravi ajal on vajalik antatsiidide kasutamine, tuleb neid võtta vähemalt 4 tundi enne või 2 tundi pärast Erlotinib Teva Pharma ööpäevase annuse manustamist.

Tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi defitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi neid võtta.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Erlotiniib ja teised CYP substraadid

Erlotiniib on tugevatoimeline CYP1A1 inhibiitor ning mõõdukas CYP3A4 ja CYP2C8 inhibiitor, samuti UGT1A1 vahendusel toimuva glükuronisatsiooni tugev inhibiitor in vitro.

CYP1A1 tugeva inhibeerimise füsioloogiline tähtsus on teadmata, kuna CYP1A1 ekspressioon inimese kudedes on väga piiratud.

Erlotiniibi manustamisel koos tsiprofloksatsiiniga, mis on mõõdukas CYP1A2 inhibiitor, suurenes erlotiniibi ekspositsioon [AUC] märkimisväärselt 39% võrra, samal ajal kui CMAX statistiliselt olulist muutust ei täheldatud. Sarnaselt suurenes aktiivse metaboliidi ekspositsioon: AUC ja CMAX vastavalt ligikaudu 60% ja 48% võrra. Selle suurenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Ettevaatust tuleb rakendada tsiprofloksatsiini või tugevate CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiin) kombineerimisel erlotiniibiga. Erlotiniibiga seotud kõrvaltoimete esinemisel võib erlotiniibi annust vähendada.

Eelnev ravi erlotiniibiga või selle samaaegne manustamine ei muutnud prototüüpsete CYP3A4 substraatide midasolaami ja erütromütsiini kliirensit, kuid vähendas midasolaami suukaudset biosaadavust kuni 24% võrra. Teisest kliinilisest uuringust ilmnes, et erlotiniib ei mõjuta samaaegselt manustatud CYP3A4/2C8 substraadi paklitakseeli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole tõenäoline märkimisväärne mõju teiste CYP3A4 substraatide kliirensile.

Glükuronisatsiooni inhibeerimine võib põhjustada koostoimeid ravimitega, mis on UGT1A1 substraadid ja metaboliseeruvad ainult selle kaudu. Patsientidel, kellel on madal UGT1A1 ekspressioonitase või esineb geneetilisi glükuronisatsiooni häireid (nt Gilberti sündroom), võib tekkida seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine ja neid tuleb ravida ettevaatusega.

Erlotiniib metaboliseerub maksas inimese maksa tsütokroomide, peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP1A2 kaudu. Erlotiniibi metaboolsele kliirensile võivad kaasa aidata ka ekstrahepaatiline metabolism CYP3A4 kaudu sooles, CYP1A1 kaudu kopsus ja CYP1B1 kaudu kasvajakoes. Võimalikud on koostoimed toimeainetega, mis metaboliseeruvad nende ensüümide kaudu või on nende inhibiitorid või indutseerijad.

Tugevate CYP3A4 aktiivsuse inhibiitorite toimel väheneb erlotiniibi metabolism ja suureneb plasmakontsentratsioon. Kliinilises uuringus suurenes erlotiniibi ja tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (200 mg suu kaudu kaks korda päevas 5 päeva jooksul) koosmanustamisel erlotiniibi ekspositsioon (AUC 86% ja CMAX 69%). Seetõttu peab olema ettevaatlik erlotiniibi kombineerimisel tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, nagu asooli tüüpi seenevastased ravimid (st ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool), proteaasi inhibiitorid, erütromütsiin või klaritromütsiin. Vajadusel tuleb erlotiniibi annust vähendada, eriti toksilisuse ilmnemisel.

Tugevate CYP3A4 aktiivsuse indutseerijate toimel kiireneb erlotiniibi metabolism ja väheneb oluliselt erlotiniibi plasmakontsentratsioon. Kliinilises uuringus viis erlotiniibi ja tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini (600 mg suukaudselt üks kord päevas 7 päeva jooksul) koosmanustamine erlotiniibi mediaanse AUC 69% vähenemiseni. Rifampitsiini manustamisel koos erlotiniibi ühekordse 450 mg annusega oli erlotiniibi keskmine ekspositsioon (AUC) 57,5% väiksem kui pärast erlotiniibi ühekordse 150 mg annuse manustamist ilma rifampitsiinita. Seetõttu tuleb hoiduda erlotiniibi manustamisest koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega. Patsientide puhul, kellel on erlotiniibi ja tugeva CYP3A4 indutseerija (nt rifampitsiini) samaaegne kasutamine siiski vajalik, tuleb kaaluda annuse suurendamist 300 mg-ni ja ohutuse (sh neeru- ja maksafunktsioon ning seerumi elektrolüüdid) hoolikat jälgimist ning kui ravi on hästi talutav enam kui 2 nädala jooksul, võib kaaluda annuse edasist suurendamist 450 mg-ni koos ohutuse hoolika jälgimisega. Ekspositsiooni vähenemine võib ilmneda ka teiste indutseerijate puhul, nagu fenütoiin, karbamasepiin, barbituraadid või naistepunaürt (Hypericum perforatum). Nende toimeainete kombineerimisel erlotiniibiga tuleb rakendada ettevaatust. Võimalusel tuleks kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, millel puudub tugev CYP3A4 indutseeriv toime.

Erlotiniib ja kumariini tüüpi antikoagulandid

Erlotiniibi saavatel patsientidel on kirjeldatud koostoimeid kumariini tüüpi antikoagulantidega, sh varfariiniga, mis on viinud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (International Normalized Ratio,

INR) tõusu ja verejooksude tekkeni, mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga. Patsiente, kes võtavad kumariini tüüpi antikoagulante, tuleb regulaarselt jälgida protrombiiniaja või INR võimalike muutuste suhtes.

Erlotiniib ja statiinid

Erlotiniibi kombineerimisel statiiniga võib suureneda võimalus statiini poolt indutseeritud müopaatia, kaasa arvatud rabdomüolüüsi tekkeks, mida on täheldatud harva.

Erlotiniib ja suitsetajad

Farmakokineetilise koostoimeuuringu tulemused näitasid AUCINF, CMAX ja plasmakontsentratsiooni olulist 2,8-, 1,5- ja 9-kordset vähenemist 24 tundi pärast erlotiniibi manustamist suitsetajatel mittesuitsetajatega võrreldes (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb veel suitsetavatele patsientidele soovitada, et nad loobuksid suitsetamisest nii varakult kui võimalik pärast erlotiniibravi alustamist, kuna vastasel korral väheneb erlotiniibi plasmakontsentratsioon. Ekspositsiooni languse kliinilist toimet ei ole nõuetekohaselt hinnatud, kuid tõenäoliselt on see kliiniliselt oluline.

Erlotiniib ja P-glükoproteiini inhibiitorid

Erlotiniib on toimeaine kandja P-glükoproteiini substraat. P-glükoproteiini inhibiitorite (nt tsüklosporiin ja verapamiil) samaaegne manustamine võib põhjustada erlotiniibi jaotumise ja/või eliminatsiooni muutumist. Selle koostoime tagajärjed (nt toksiline mõju kesknärvisüsteemile) ei ole kindlaks tehtud. Nimetatud olukordades peab rakendama ettevaatust.

Erlotiniib ja pH-d muutvad ravimid

Erlotiniibi iseloomustab vähenenud lahustuvus pH > 5 väärtuste juures. Ravimid, mis muudavad seedetrakti ülaosa pH-d, võivad muuta erlotiniibi lahustuvust ja seeläbi ravimi biosaadavust. Erlotiniibi manustamisel koos prootonpumba inhibiitori (PPI) omeprasooliga vähenesid erlotiniibi ekspositsioon [AUC] ja maksimaalne plasmakontsentratsioon [CMAX] vastavalt 46% ja 61% võrra. TMAX ega poolväärtusaeg ei muutunud. Erlotiniibi samaaegsel manustamisel koos H2-retseptorite antagonisti ranitidiiniga annuses 300 mg vähenesid erlotiniibi ekspositsioon [AUC] ja maksimaalne plasmakontsentratsioon [CMAX] vastavalt 33% ja 54% võrra. Erlotiniibi annuse suurendamine nende ravimite samaaegsel manustamisel ei kompenseeri tõenäoliselt ekspositsiooni langust. Ent kui erlotiniibi manustati 2 tundi enne või 10 tundi pärast ranitidiini kaks korda päevas manustatavat

150 mg annust, vähenesid erlotiniibi ekspositsioon [AUC] ja maksimaalne plasmakontsentratsioon [CMAX] ainult 15% ja 17% võrra. Antatsiidide toimet erlotiniibi imendumisele ei ole uuritud, kuid imendumine võib olla häiritud, põhjustades plasmakontsentratsiooni madalama taseme. Kokkuvõtteks tuleb vältida erlotiniibi kombineerimist prootonpumba inhibiitoritega. Kui erlotiniibravi ajal peetakse antatsiidide kasutamist vajalikuks, tuleb neid võtta vähemalt 4 tundi enne või 2 tundi pärast erlotiniibi ööpäevase annuse manustamist. Kui kaalutakse ranitidiini kasutamist, tuleb seda manustada erinevatel kellaaegadel; st erlotiniibi tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne või 10 tundi pärast ranitidiini manustamist.

Erlotiniib ja gemtsitabiin

Ib faasi uuringus ei täheldatud gemtsitabiini märkimisväärset toimet erlotiniibi farmakokineetikale ega erlotiniibi märkimisväärset toimet gemtsitabiini farmakokineetikale.

Erlotiniib ja karboplatiin/paklitakseel

1. Erlotiniibi toimel suureneb plaatina kontsentratsioon. Kliinilises uuringus, kus erlotiniibiga samaaegselt manustati karboplatiini ja paklitakseeli, suurenes kogu plaatina AUC0-48 10,6%. Kuigi see erinevus on statistiliselt oluline, ei loetud selle ulatust kliiniliselt oluliseks. Kliinilises praktikas võib esineda muid kaasuvaid tegureid, mis viivad karboplatiini ekspositsiooni suurenemiseni, näiteks neerukahjustus. Karboplatiin ega paklitakseel ei omanud olulist toimet erlotiniibi farmakokineetikale.

Erlotiniib ja kapetsitabiin

Kapetsitabiin võib põhjustada erlotiniibi kontsentratsiooni suurenemist. Erlotiniibi manustamisel koos kapetsitabiiniga täheldati erlotiniibi AUC statistiliselt olulist suurenemist ja CMAX piiripealset suurenemist, kui neid väärtusi võrreldi ühes teises uuringus täheldatud väärtustega, kus erlotiniibi kasutati monoteraapiana. Erlotiniib ei omanud olulist toimet kapetsitabiini farmakokineetikale.

Erlotiniib ja proteasoomi inhibiitorid

Toimemehhanismi tõttu võivad proteasoomi inhibiitorid, kaasa arvatud bortesomiib, mõjutada EGFR-i inhibiitorite (sh erlotiniib) toimet. Seda tõestavad piiratud kliinilised andmed ja prekliinilised uuringud, kus ilmnes EGFR-i lagundamine proteasoomi toimel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Erlotiniibi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ole ilmnenud teratogeensust ega kõrvalekaldeid poegimisel. Siiski ei saa välistada ebasoodsat toimet rasedusele, sest rottide ja küülikutega läbi viidud uuringutes on täheldatud embrüo/loote letaalsuse suurenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad erlotiniibravi ajal hoiduma rasedusest. Ravi ajal ja vähemalt 2 nädala jooksul pärast ravi lõppu tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit. Ravi tohib rasedatel jätkata vaid juhul, kui potentsiaalne kasu emale kaalub üles riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas erlotiniib eritub inimese rinnapiima. Võimaliku kahjuliku toime tõttu imikule tuleb emadele soovitada, et nad ei toidaks last rinnaga erlotiniibravi ajal.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei ole ilmnenud fertiilsuse langust. Siiski ei saa välistada ebasoodsat toimet fertiilsusele, sest loomkatsetes on täheldatud toimeid reproduktiivsetele näitajatele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud; samas ei ole erlotiniib seotud vaimse võimekuse langusega.

Kõrvaltoimed

Mitteväikerakk-kopsuvähk (erlotiniibi manustamine monoteraapiana):

Randomiseeritud topeltpimeuuringus (BR.21: erlotiniibi manustamine teise valiku ravina) olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed lööve (75%) ja kõhulahtisus (54%). Enamik olid

1./2. raskusastme kõrvaltoimed, mis taandusid ilma sekkumiseta. Erlotiniibiga ravitud patsientidel oli 3./4. astme lööbe ja kõhulahtisuse esinemissagedus vastavalt 9% ja 6%; kummagi kõrvaltoime tõttu katkestas uuringu 1% patsientidest. Annuse vähendamine lööbe ja kõhulahtisuse tõttu osutus vajalikuks vastavalt 6% ja 1% patsientidest. Uuringus BR.21 oli mediaanaeg lööbe tekkeni 8 päeva ja mediaanaeg kõhulahtisuse tekkeni 12 päeva.

Üldiselt avaldub lööve kerge või mõõduka erütematoosse ja papulopustuloosse lööbena, mis võib tekkida või süveneda päikese eest katmata nahapiirkondadel. Patsientidel, kes viibivad päikese käes, soovitatakse kasutada kaitseriietust ja/või päikesekaitsevahendeid (nt mineraale sisaldavad preparaadid).

Tabelis 1 on NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, riiklik vähiinstituut – sagedased toksilisuse kriteeriumid) raskusastme järgi kokku võetud kõrvaltoimed, mida esines sagedamini (≥3%) erlotiniibiga ravitud patsientidel kui platseeborühmas (keskses uuringus BR.21) ja vähemalt 10% erlotiniibrühma patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissageduse järgi liigitamiseks kasutatakse järgmisi termineid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000), sealhulgas üksikjuhud.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Väga sageli esinenud kõrvaltoimed uuringus BR.21

* Rasked infektsioonid koos neutropeeniaga või ilma hõlmasid pneumooniat, sepsist ja tselluliiti.

• **Võib põhjustada dehüdratsiooni, hüpokaleemiat ja neerupuudulikkust.
• ***Lööve hõlmas aknetaolist löövet.

Kahes teises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga III faasi uuringus BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO) manustati erlotiniibi säilitusravina pärast esimese rea keemiaravi. Nendes uuringutes osales kokku 1532 kaugelearenenud retsidiveerunud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti pärast esmavaliku standardset plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi. Uusi ohutusalaseid riske ei ilmnenud.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida täheldati erlotiniibiga ravitud patsientidel uuringutes BO18192 ja BO25460, olid lööve ja kõhulahtisus (vt tabel 2). 4. raskusastme löövet või kõhulahtisust ei täheldatud kummaski uuringus. Lööbe ja kõhulahtisuse tõttu katkestas erlotiniibravi vastavalt 1% ja <1% patsientidest uuringus BO18192, samal ajal kui uuringus BO25460 ei katkestanud lööbe ega kõhulahtisuse tõttu ravi ükski patsient. Annuse muutmist (ravi katkestamine või annuse vähendamine) vajas lööbe ja kõhulahtisuse tõttu vastavalt 8,3% ja 3% patsientidest uuringus BO18192 ning 5,6% ja 2,8% patsientidest uuringus BO25460.

Tabel 2. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed uuringutes BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO)

* Ohutusanalüüsi populatsioon

Avatud randomiseeritud III faasi uuringus ML 20650, kus osales 154 patsienti, hinnati erlotiniibi ohutust esmavaliku ravina 75-l EGFR-i aktiveeruvate mutatsioonidega mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil; nendel patsientidel uusi ohutusalaseid probleeme ei täheldatud.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida täheldati uuringus ML 20650 erlotiniibiga ravitud patsientidel, olid lööve ja kõhulahtisus (erineva raskusastmega lööbe ja kõhulahtisuse esinemissagedus oli vastavalt 80% ja 57%), nendest enamik oli 1./2. raskusastmega ning taandusid ilma sekkumiseta. 3. raskusastme lööve ja kõhulahtisus tekkisid vastavalt 9%-l ja 4%-l patsientidest. 4. raskusastme löövet ega kõhulahtisust ei täheldatud. Nii lööbe kui kõhulahtisuse tõttu katkestati erlotiniibravi 1%-l patsientidest. Annuse muutmist (ravi katkestamine või annuse vähendamine) vajas lööbe ja kõhulahtisuse tõttu vastavalt 11% ja 7% patsientidest.

Pankreasevähk (erlotiniibi manustamine koos gemtsitabiiniga):

Keskses uuringus PA.3 pankreasevähiga patsientidel, kes said 100 mg erlotiniibi pluss gemtsitabiini, olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed väsimus, lööve ja kõhulahtisus. Erlotiniibi pluss gemtsitabiini rühmas täheldati 3./4. raskusastme löövet ja kõhulahtisust 5% patsientidest. Mediaanaeg lööbe ja kõhulahtisuse tekkeni oli vastavalt 10 ja 15 päeva. Nii lööbe kui kõhulahtisuse tõttu vähendati annust 2% patsientidest ning uuringu katkestas kuni 1% patsientidest, kes said erlotiniibi pluss gemtsitabiini.

Tabelis 3 on NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) raskusastme järgi kokku võetud kõrvaltoimed, mida esines keskses uuringus PA.3 sagedamini (≥3%) 100 mg erlotiniibi pluss gemtsitabiini rühmas kui platseebo pluss gemtsitabiini rühmas ning vähemalt 10% patsientidest

100 mg erlotiniibi pluss gemtsitabiini rühmas.

Kõrvaltoimete esinemissageduse järgi liigitamiseks kasutatakse järgmisi termineid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), sealhulgas üksikjuhud.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Väga sageli esinenud kõrvaltoimed uuringus PA.3 (100 mg kohort)

* Rasked infektsioonid koos neutropeeniaga või ilma hõlmasid pneumooniat, sepsist ja tselluliiti.

• **Võib põhjustada dehüdratsiooni, hüpokaleemiat ja neerupuudulikkust.
• ***Lööve hõlmas aknetaolist löövet.

Muud tähelepanekud:

Erlotiniibi ohutuse hindamine põhineb enam kui 1500 patsiendilt saadud andmetel, kes olid raviks saanud vähemalt ühe 150 mg annuse erlotiniibi monoteraapiana, ning enam kui 300 patsiendilt saadud andmetel, kes said 100 mg või 150 mg erlotiniibi kombinatsioonis gemtsitabiiniga.

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud patsientidel, kes said erlotiniibi monoteraapiana, ning patsientidel, kes said erlotiniibi koos keemiaraviga.

Väga sageli esinenud kõrvaltoimed uuringutest BR 21 ja PA 3 on esitatud tabelites 1 ja 3, muude kõrvaltoimete, kaasa arvatud teistest uuringutest saadud kõrvaltoimete kokkuvõte on toodud tabelis 4.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimete kokkuvõte esinemissageduse kategooriate järgi:

1. Kliinilises uuringus PA.3.
2. Kaasa arvatud sissekasvanud ripsmed, ripsmete ülemäärane kasv ja tihenemine.
3. Sealhulgas surmaga lõppenud juhud erlotiniibi mitteväikerakk-kopsuvähi või teiste kaugelearenenud soliidtuumorite raviks saanud patsientidel (vt lõik 4.4). Suuremat esinemissagedust on täheldatud Jaapani päritolu patsientidel (vt lõik 4.4).
4. Kliinilistes uuringutes on mõningaid juhtusid seostatud varfariini ja mõningaid MSPVA samaaegse manustamisega (vt lõik 4.5).
5. Sealhulgas alaniinaminotransferaasi [ALAT] ja aspartaataminotransferaasi [ASAT] aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse suurenemine. Neid kõrvaltoimeid esines väga sageli kliinilises uuringus PA.3 ja sageli kliinilises uuringus BR.21. Need juhud olid peamiselt kerge või mõõduka raskusega, mööduvad või seotud maksametastaasidega.
6. Sealhulgas surmajuhud. Soodustavateks teguriteks on olnud olemasolev maksahaigus või samaaegne hepatotoksiliste ravimite kasutamine (vt lõik 4.4).
7. Sealhulgas surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Terved isikud on talunud erlotiniibi ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 1000 mg ja vähipatsiendid kuni 1600 mg. Tervetel isikutel olid korduvad kaks korda ööpäevas manustatavad 200 mg annused halvasti talutavad alles pärast mõnepäevast ravi. Nende uuringute andmete põhjal võivad soovitatava annuse ületamisel ilmneda rasked kõrvaltoimed, nagu kõhulahtisus, lööve ja võimalik maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine.

Ravi

Üleannustamise kahtluse korral tuleb erlotiniibi manustamine lõpetada ja alustada sümptomaatilist ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE03

Toimemehhanism

Erlotiniib on epidermaalse kasvufaktori retseptori/epidermaalse kasvufaktori 1. tüüpi retseptori (EGFR, tuntud ka kui HER1) türosiinkinaasi inhibiitor. Erlotiniib inhibeerib tugevalt EGFR-i rakusisest fosforüülimist. EGFR on ekspresseeritud tervete rakkude ja vähirakkude pinnal. Mittekliinilistes mudelites viib EGFR-i fosfotürosiini inhibeerimine raku staasi ja/või surmani.

EGFR-i mutatsioonid võivad viia antiapoptootiliste ja proliferatsiooni signaaliradade konstitutiivse aktivatsioonini. Erlotiniibi tõhus toime EGFR-vahendatud signaalide blokeerimisele nendes EGFR-i mutatsioonidega kasvajates on tingitud erlotiniibi tihedast seondumisest ATP sidumiskohaga EGFR-i muteerunud kinaasi domeenis. Allavoolu signaalide blokeerimise tulemusena lõpeb rakkude proliferatsioon ning raku surm kutsutakse esile seesmise apoptoosiraja kaudu. Kasvaja taandarengut on täheldatud EGFR-i aktiveeruvate mutatsioonide ekspressiooni hiiremudelites.

Kliiniline efektiivsus

- Mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) esmavaliku ravi EGFR-i aktiveeruvate mutatsioonidega patsientidel (erlotiniibi manustamine monoteraapiana):

Erlotiniibi efektiivsust esmavaliku ravina EGFR-i aktiveeruvate mutatsioonidega NSCLC patsientidel demonstreeriti III faasi randomiseeritud avatud uuringus (ML20650, EURTAC). Selles uuringus osalesid valge nahavärviga patsiendid, kellel oli metastaatiline või lokaalselt kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk (staadium IIIB ja IV) ning kes ei olnud kaugelearenenud haiguse tõttu eelnevalt saanud kemoteraapiat ega ühtki süsteemset kasvajavastast ravi ja kellel esinesid mutatsioonid EGFR-i türosiinkinaasi domeenis (ekson 19 deletsioon või ekson 21 mutatsioon). Patsiendid randomiseeriti 1:1 saama erlotiniibi annuses 150 mg üks kord ööpäevas või kuni 4 tsüklit plaatinapreparaati sisaldavat paaris-keemiaravi.

Esmane tulemusnäitaja oli uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS). Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 5.

Joonis 1. Uurija poolt hinnatud PFS-i Kaplan-Meieri kõver uuringus ML20650 (EURTAC) (2012. a aprilli vaheandmete põhjal)

Tabel 5. Erlotiniib versus keemiaravi efektiivsuse tulemused uuringus ML20650 (EURTAC)

CR=täielik ravivastus; PR=osaline ravivastus

* Täheldati haiguse progresseerumise või surma riski 58% vähenemist

• **Uurija ja sõltumatu hindamiskomisjoni poolt antud hinnangute üldine kokkulangevuse määr oli 70%
• ***Täheldati suurt ravivahetuse määra: 82% kemoteraapia rühma patsientidest sai järgnevat ravi EGFRi türosiinkinaasi inhibiitoriga ja kõik peale kahe nendest patsientidest said sellejärgselt erlotiniibi.

- NSCLC säilitusravi pärast esmavaliku keemiaravi (erlotiniibi manustamine monoteraapiana):

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust NSCLC säilitusravina pärast esmavaliku keemiaravi on uuritud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (BO18192, SATURN). Selles uuringus osales 889 lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC patsienti, kelle haigus ei progresseerunud pärast plaatinapreparaati sisaldava keemiaravi 4 tsüklit. Patsiendid randomiseeriti 1:1 saama kas erlotiniibi annuses 150 mg või platseebot suu kaudu üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) kõikidel patsientidel. Uuringueelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid kahe ravigrupi vahel hästi tasakaalus. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli ECOG sooritusvõime (PS) > 1, märkimisväärne kaasnev maksa- või neeruhaigus.

Selle uuringu üldpopulatsioonis ilmnes kasu esmase progressioonivaba elulemuse tulemusnäitaja (riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) = 0,71; p < 0,0001) ja teisese üldise elulemuse tulemusnäitaja (HR = 0,81; p = 0,0088) osas. Kuid suurimat kasu täheldati eelnevalt kindlaksmääratud uurivas analüüsis EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega patsientidel (n = 49), mis näitas olulist kasu progressioonivaba elulemuse osas (HR = 0,10; 95% CI 0,04...0,25; p < 0,0001) ja üldise elulemuse riskitiheduste suhte osas (HR) 0,83 (95% CI 0,34...2,02). 67% platseebot saanud patsientidest EGFR-i mutatsiooni suhtes positiivses alarühmas said teise või edasise valiku ravi EGFR-TKI-dega.

Uuringus BO25460 (IUNO) osales 643 kaugelearenenud NSCLC patsienti, kelle kasvajas ei olnud EGFR-i aktiveerivat mutatsiooni (ekson 19 deletsioon või ekson 21 L858R mutatsioon) ning kellel ei olnud tekkinud haiguse progresseerumist pärast nelja tsüklit plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi. Uuringu eesmärk oli võrrelda üldist elulemust pärast esmavaliku säilitusravi erlotiniibiga ja pärast erlotiniibi manustamist haiguse progresseerumise ajal. Uuringus ei saavutatud esmast tulemusnäitajat. Erlotiniibi manustamisel esmavaliku säilitusravina ei olnud üldine elulemus parem kui erlotiniibi kasutamisel teise rea ravina patsientidel, kelle kasvajas ei olnud EGFR-i aktiveerivat mutatsiooni (HR = 1,02; 95% CI 0,85...1,22, p = 0,82). Teisese tulemusnäitaja PFS osas ei täheldatud erinevust säilitusravina kasutatud erlotiniibi ja platseebo vahel (HR = 0,94; 95% CI 0,80...1,11; p = 0,48).

Uuringust BO25460 (IUNO) saadud andmete põhjal ei ole soovitatav erlotiniibi kasutada esmavaliku säilitusravina ilma EGFR-i aktiveeriva mutatsioonita patsientidel.

- NSCLC ravi pärast vähemalt ühe eelneva keemiaravi skeemi osutumist ebaefektiivseks (erlotiniibi manustamine monoteraapiana):

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust teise/kolmanda valiku ravina demonstreeriti randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (BR.21), kus osales 731 lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC patsienti, kellel oli vähemalt üks keemiaravi skeem osutunud ebaefektiivseks. Patsiendid randomiseeriti 2:1 saama erlotiniibi 150 mg või platseebot suu kaudu üks kord ööpäevas. Uuringu tulemusnäitajateks olid üldine elulemus, progressioonivaba elulemus (PFS), ravivastuse sagedus, ravivastuse kestus, aeg kopsuvähiga seotud sümptomite (köha, hingeldus ja valu) süvenemiseni ja ohutus. Esmane tulemusnäitaja oli elulemus.

Demograafilised tunnused olid kahe ravigrupi vahel hästi tasakaalus. Ligikaudu üks kolmandik

patsientidest olid mehed ja ligikaudu ühel kolmandikul oli uuringueelne ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime (performance status, PS) 2 ning 9% oli uuringueelne ECOG PS 3. 93% ja 92% kõigist patsientidest vastavalt erlotiniibi ja platseeborühmas olid saanud eelnevat plaatinapreparaate sisaldavat ravi ning vastavalt 36% ja 37% kõigist patsientidest olid saanud eelnevat taksaanravi.

Surma kohandatud riskitiheduste suhe (HR) erlotiniibi rühmas platseeborühma suhtes oli

0,73 (95% CI 0,60...0,87) (p = 0,001). Patsientide protsent, kes olid elus 12 kuu möödudes, oli 31,2% ja 21,5% vastavalt erlotiniibi ja platseeborühmas. Mediaanne üldine elulemus oli erlotiniibi rühmas 6,7 kuud (95% usaldusvahemik [CI] 5,5...7,8 kuud) ja platseeborühmas 4,7 kuud (95% CI

4,1...6,3 kuud).

Mõju üldisele elulemusele uuriti enamiku patsientide alamrühmade lõikes. Erlotiniibi mõju üldisele elulemusele oli sarnane patsientidel, kelle uuringueelne ECOG PS oli 2…3 (riskitiheduste suhe = 0,77; 95% CI 0,6...1,0) või 0…1 (riskitiheduste suhe = 0,73; 95% CI 0,6...0,9), meessoost (riskitiheduste suhe = 0,76; 95% CI 0,6...0,9) või naissoost patsientidel (riskitiheduste suhe = 0,80; 95% CI 0,6...1,1), alla 65-aastastel patsientidel (riskitiheduste suhe = 0,75; 95% CI 0,6...0,9) või vanematel patsientidel (riskitiheduste suhe = 0,79; 95% CI 0,6...1,0), patsientidel, kes olid saanud eelnevalt ühe ravikuuri (riskitiheduste suhe = 0,76; 95% CI 0,6...1,0) või rohkem kui ühe eelneva ravikuuri (riskitiheduste suhe = 0,75; 95% CI 0,6...1,0), valge rassi (riskitiheduste suhe = 0,79, 95% CI 0,6...1,0) või Aasia päritolu patsientidel (riskitiheduste suhe = 0,61; 95% CI 0,4...1,0), adenokartsinoomiga patsientidel (riskitiheduste suhe = 0,71; 95% CI 0,6...0,9) või lamerakk-kartsinoomiga patsientidel (riskitiheduste suhe = 0,67; 95% CI 0,5...0,9), kuid mitte teiste histoloogiatega patsientidel (riskitiheduste

suhe = 1,04; 95% CI 0,7...1,5), haiguse IV staadiumi diagnoosiga patsientidel (riskitiheduste

suhe = 0,92; 95% CI 0,7...1,2) või väiksema kui IV staadiumi diagnoosiga patsientidel (riskitiheduste suhe = 0,65; 95% CI 0,5...0,8). Patsientidel, kes ei olnud kunagi suitsetanud, oli erlotiniibist palju suurem kasu (elulemuse riskitiheduste suhe = 0,42; 95% CI 0,28...0,64), võrrelduna praeguste või endiste suitsetajatega (riskitiheduste suhe = 0,87; 95% CI 0,71...1,05).

45% teadaoleva EGFR-ekspressiooni staatusega patsientidest oli riskitiheduste suhe 0,68 (95% CI 0,49...0,94) EGRF-positiivsete tuumorite ja 0,93 (95% CI 0,63...1,36) EGRF-negatiivsete tuumoritega patsientidel (defineeritud IHC abil, kasutades EGFR pharmDx testikomplekti ja defineerides EGFR-negatiivsena juhu, kui värvub vähem kui 10% kasvajarakke). Ülejäänud 55%-l teadmata EGFR-ekspressiooni staatusega patsientidel oli riskitiheduste suhe 0,77 (95% CI 0,61...0,98).

Progressioonivaba elulemuse mediaan oli erlotiniibi rühmas 9,7 nädalat (95% CI 8,4...12,4 nädalat) ja platseeborühmas 8,0 nädalat (95% CI 7,9...8,1 nädalat).

Objektiivne ravivastuse sagedus RECIST-i järgi oli erlotiniibi rühmas 8,9% (95% CI 6,4...12,0%). Esimest 330 patsienti hinnati tsentraalselt (ravivastuse sagedus 6,2%); 401 patsienti hindas uurija (ravivastuse sagedus 11,2%).

Ravivastuse kestuse mediaan oli 34,3 nädalat, jäädes vahemikku 9,7 kuni 57,6+ nädalat. Patsientide osakaal, kes saavutasid täieliku ravivastuse, osalise ravivastuse või haiguse stabiliseerumise, oli 44,0% ja 27,5% vastavalt erlotiniibi ja platseeborühmas (p = 0,004).

Erlotiniibi elulemust pikendavat toimet täheldati ka patsientidel, kes ei saavutanud objektiivset kasvaja ravivastust (RECIST-i järgi). Seda tõendas surma riskitiheduste suhe 0,82 (95% CI, 0,68...0,99) patsientide seas, kelle parim ravivastus oli stabiilne haigus või haiguse progresseerumine.

Erlotiniib viis sümptomite vähenemiseni, pikendades platseeboga võrreldes oluliselt aega köha, hingelduse ja valu süvenemiseni.

- Pankreasevähk (erlotiniibi manustamine koos gemtsitabiiniga uuringus PA.3):

Erlotiniibi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis gemtsitabiiniga esmavaliku ravina hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus osalesid lokaalselt kaugelearenenud, mitteopereeritava või metastaatilise pankreasevähiga patsiendid. Patsiendid

randomiseeriti saama erlotiniibi või platseebot üks kord ööpäevas pideva raviskeemi alusel koos gemtsitabiiniga i.v. (1000 mg/m, 1. tsükkel – 8-nädalase tsükli päevad 1, 8, 15, 22, 29, 36 ja 43; 2. tsükkel ja järgnevad tsüklid – 4-nädalase tsükli päevad 1, 8 ja 15 [pankreasevähi raviks

heakskiidetud annus ja manustamisskeem, vt gemtsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte]). Erlotiniibi või platseebot manustati suu kaudu üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute kõrvaltoimete tekkeni. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus.

Patsientide uuringueelsed demograafilised ja haigust iseloomustavad tunnused olid sarnased kahes ravigrupis, kus manustati 100 mg erlotiniibi pluss gemtsitabiini või platseebot pluss gemtsitabiini, välja arvatud naiste veidi suurem osakaal erlotiniibi/gemtsitabiini grupis võrreldes platseebo/gemtsitabiini grupiga:

Elulemust hinnati ITT (intent-to-treat, ravikavatsuslik) populatsioonis elulemuse järelandmete põhjal. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis (metastaatilise ja lokaalselt kaugelearenenud haigusega patsientide rühma tulemused on saadud uurivast alagrupi analüüsist).

Post-hoc analüüsi põhjal võivad erlotiniibravist suuremat kasu saada patsiendid, kellel on uuringueelselt hea kliiniline seisund (madal valutugevus, hea elukvaliteet ja hea PS). Kasu ilmneb peamiselt madala valutugevuse skoori tõttu.

Post-hoc analüüsi põhjal oli erlotiniibiga ravitud patsientidel, kellel tekkis lööve, pikem üldine elulemus võrreldes patsientidega, kellel löövet ei tekkinud (keskmine üldine elulemus 7,2 kuud vs. 5 kuud, HR:0,61). 90%-l erlotiniibiga ravitud patsientidest tekkis lööve esimese 44 päeva jooksul.

Mediaanaeg lööbe tekkeni oli 10 päeva.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama erlotiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine: erlotiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 4 tundi pärast suukaudset manustamist. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus saadi absoluutse biosaadavuse väärtuseks 59%. Toit võib suurendada ravimi ekspositsiooni pärast suukaudse annuse manustamist.

Jaotumine: erlotiniibi keskmine näiv jaotusruumala on 232 l ja ravim jaotub inimeste kasvajakoesse. 4 patsiendi (3 mitteväikerakk-kopsuvähiga [NSCLC] patsienti ja 1 kõrivähiga patsient) osalusega uuringus, kus manustati erlotiniibi suukaudsetes annustes 150 mg ööpäevas, oli 9. päeval võetud kasvajaproovides erlotiniibi kontsentratsioon keskmiselt 1185 nanogrammi/g koe kohta. See vastas üldisele keskmisele 63% (vahemik 5...161%) tasakaalukontsentratsiooni faasis täheldatud maksimaalsetest plasmakontsentratsiooni väärtustest. Esmaseid aktiivseid metaboliite leidus kasvajas keskmises kontsentratsioonis 160 nanogrammi/g koe kohta, mis vastas üldisele keskmisele 113% (vahemik 88...130%) tasakaalukontsentratsiooni faasi maksimaalsetest plasmakontsentratsiooni väärtustest. Seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Erlotiniib seondub seerumi albumiiniga ja alfa-1 happe glükoproteiiniga (AAG).

Biotransformatsioon: erlotiniib metaboliseerub maksas inimese maksa tsütokroomide, peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP1A2 kaudu. Erlotiniibi metaboolsele kliirensile võivad kaasa aidata ekstrahepaatiline metabolism CYP3A4 kaudu sooles, CYP1A1 kaudu kopsus ja 1B1 kaudu kasvajakoes.

Kindlaks on tehtud kolm peamist metabolismi rada: 1) kummagi või mõlema kõrvalahela O- demetüleerumine, millele järgneb oksüdatsioon karboksüülhapeteks; 2) atsetüleenmetaboliidi oksüdatsioon, millele järgneb hüdrolüüs arüülkarboksüülhappeks; ja 3) fenüül-atsetüleenmetaboliidi aromaatne hüdroksüleerumine. Mittekliinilistes in vitro testides ja in vivo kasvajamudelites oli erlotiniibi põhimetaboliitidel OSI-420 ja OSI-413, mis tekivad kummagi kõrvalahela O- demetüleerumisel, võrreldav toime erlotiniibiga. Nende sisaldus plasmas on < 10% erlotiniibi sisaldusest ja neil on erlotiniibiga sarnane farmakokineetika.

Eritumine: erlotiniib eritub peamiselt roojaga (> 90%) metaboliitide kujul, neerude kaudu eritub vaid väike kogus (ligikaudu 9%) suukaudsest annusest. Muutumatul kujul eritub alla 2% suukaudselt manustatud annusest. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs erlotiniibi monoteraapiat saanud 591 patsiendil näitab, et keskmine kliirens on 4,47 l/tunnis ja mediaanne poolväärtusaeg 36,2 tundi. Seetõttu on tasakaalukontsentratsiooni faasi plasmakontsentratsiooni saabumise aeg arvatavasti ligikaudu 7...8 päeva.

Farmakokineetika erirühmades:

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud kliiniliselt olulist seost prognoositud kliirensi ning patsiendi vanuse, kehakaalu, soo ja etnilise kuuluvuse vahel. Patsiendi tegurid, mis olid korrelatsioonis erlotiniibi farmakokineetikaga, olid seerumi üldbilirubiin, AAG ja käesolevalt suitsetamine. Suuremat seerumi üldbilirubiini sisaldust ja AAG kontsentratsiooni seostati erlotiniibi vähenenud kliirensiga. Nende erinevuste kliiniline tähtsus on teadmata. Samas oli suitsetajatel suurenenud erlotiniibi kliirens. See leidis kinnitust farmakokineetilises uuringus, mis viidi läbi mittesuitsetavatel ja suitsetavatel tervetel uuritavatel, kes said erlotiniibi ühekordse 150 mg suukaudse annuse. CMAX geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 1056 nanogrammi/ml ja suitsetajatel

1. nanogrammi/ml; suitsetajate ja mittesuitsetajate keskmine suhe oli 65,2% (95% CI: 44,3...95,9; p = 0,031). AUC0-INF geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 18 726 nanogrammi•h/ml ja suitsetajatel 6718 nanogrammi•h/ml; keskmine suhe 35,9% (95% CI: 23,7...54,3; p < 0,0001). CH

geomeetriline keskmine mittesuitsetajatel oli 288 nanogrammi/ml ja suitsetajatel 34,8 nanogrammi/ml; keskmine suhe 12,1% (95% CI: 4,82...30,2; p = 0,0001).

Keskses III faasi mitteväikerakk-kopsuvähi uuringus saavutasid suitsetajad erlotiniibi tasakaalukontsentratsiooni faasi minimaalse plasmakontsentratsiooni 0,65 mikrogrammi/ml (n=16), mis oli ligikaudu 2 korda väiksem kui endistel suitsetajatel või patsientidel, kes ei ole kunagi suitsetanud (1,28 mikrogrammi/ml, n=108). Selle toimega kaasnes erlotiniibi näiva plasma kliirensi 24% suurenemine. I faasi annuse järk-järgulise suurendamise uuringus suitsetavatel mitteväikerakk- kopsuvähiga patsientidel näitasid püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetilised analüüsid erlotiniibi ekspositsiooni annusega proportsionaalset suurenemist, kui erlotiniibi annust suurendati 150 mg-lt kuni maksimaalse talutava annuseni 300 mg. Selles uuringus oli suitsetajatel tasakaalukontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon 300 mg annuse kasutamisel 1,22 mikrogrammi/ml (n=17).

Farmakokineetiliste uuringute tulemuste põhjal tuleb suitsetajatele soovitada, et nad loobuksid erlotiniibravi ajal suitsetamisest, kuna vastasel korral võib väheneda ravimi plasmakontsentratsioon.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal võib opioidi toimel ravimi plasmakontsentratsioon suureneda ligikaudu 11%.

Viidi läbi teine populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis ühendas endas erlotiniibi andmeid 204 pankreasevähiga patsiendilt, kes said erlotiniibi koos gemtsitabiiniga. See analüüs näitas, et erlotiniibi kliirensit mõjutavad ühismuutujad olid pankreasevähi uuringu patsientidel väga sarnased nendega, mida täheldati eelnevas monoteraapia farmakokineetilises analüüsis. Ei tehtud kindlaks uute ühismuutujate toimeid. Gemtsitabiini samaaegsel manustamisel puudus mõju erlotiniibi plasma kliirensile.

Lapsed: lastega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Eakad: eakate patsientidega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

1. Maksakahjustus: erlotiniib metaboliseerub põhiliselt maksas. Soliidtuumorite ja mõõduka maksafunktsiooni häirega (Child-Pugh skoor 7...9) patsientidel olid erlotiniibi geomeetriline keskmine AUC0-T ja CMAX vastavalt 27 000 nanogrammi•h/ml ja 805 nanogrammi/ml võrreldes väärtustega

29 300 nanogrammi•h/ml ja 1090 nanogrammi/ml adekvaatse maksafunktsiooniga patsientidel, sealhulgas primaarse maksavähi või maksametastaasidega patsientidel. Kuigi mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel oli CMAX statistiliselt oluliselt väiksem, ei loeta seda erinevust kliiniliselt oluliseks. Puuduvad andmed raske maksafunktsiooni häire mõju kohta erlotiniibi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli üldbilirubiini suurenenud sisaldus seerumis seotud erlotiniibi aeglasema kliirensiga.

Neerukahjustus: erlotiniib ja selle metaboliidid ei eritu oluliselt neerude kaudu, kuna uriiniga eritub alla 9% ühekordselt manustatud annusest. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud kliiniliselt olulist seost erlotiniibi kliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel, kuid puuduvad andmed patsientide kohta kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min.

Prekliinilised ohutusandmed

Pikaajalise manustamise toimed, mida täheldati vähemalt ühel loomaliigil või uuringus, olid toime sarvkestale (atroofia, haavandid), nahale (follikulaarne degeneratsioon ja põletik, punetus ja alopeetsia), munasarjadele (atroofia), maksale (maksanekroos), neerudele (renaalne papillinekroos ja neerutorukeste laienemine) ning seedetraktile (aeglustunud mao tühjenemine ja kõhulahtisus). Erütrotsüütide arv vähenes ja leukotsüütide (peamiselt neutrofiilide) arv suurenes. Täheldati maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse raviga seotud suurenemist. Neid leide täheldati kontsentratsioonide puhul, mis olid tunduvalt väiksemad kliiniliselt saavutatavatest kontsentratsioonidest.

Toimemehhanismi põhjal on erlotiniib potentsiaalne teratogeen. Andmed reproduktsioonitoksilisuse uuringutest, kus rottidele ja küülikutele manustati maksimaalsele talutavale annusele lähedasi ja/või emasloomale toksilisi annuseid, näitasid reproduktiivseid (embrüotoksilisus rottidel, embrüo resorptsioon ja fetotoksilisus küülikutel) ning arenguhäireid (poegade kasvu aeglustumine ja elulemuse vähenemine küülikutel), samas ei ilmnenud teratogeenset toimet ega mõju viljakusele. Neid leide täheldati kliiniliselt saavutatavate kontsentratsioonide puhul.

Tavalistes genotoksilisuse uuringutes saadi erlotiniibi testimisel negatiivne vastus. Erlotiniibi kaheaastastes kartsinogeensusuuringutes, mis viidi läbi rottide ja hiirtega, saadi negatiivsed tulemused kuni ekspositsiooni väärtusteni, mis olid suuremad inimesel saavutatavast terapeutilisest ekspositsioonist (vastavalt kuni 2 ja 10 korda suuremad CMAX ja/või AUC põhjal).

Pärast UV-kiiritust täheldati rottidel kergekujulist fototoksilist nahareaktsiooni.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumlaurüülsulfaat

Naatriumtärklisglükolaat

Laktoosmonohüdraat

Hüdrogeenitud taimeõli

Talk

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Makrogool

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

18 kuud

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Saadaval PVC/Aclar/PVC/alumiinium blisterpakendites, mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti või 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti üksikannuselistes blistrites.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V. Swensweg 5 Haarlem 2031GA

Holland

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Erlotinib Teva Pharma, 100 mg: 933017

Erlotinib Teva Pharma, 150 mg: 933117

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.02.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2017