Exerdya - õhukese polümeerikattega tablett (20mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exerdya, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Exerdya, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Exerdya, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Exerdya 5 mg: iga tablett sisaldab 5 mg tadalafiili. Exerdya 10 mg: iga tablett sisaldab 10 mg tadalafiili. Exerdya 20 mg: iga tablett sisaldab 20 mg tadalafiili Teadaolevat toimet omav abiaine:

5 mg tablett sisaldab 63,875 mg laktoosmonohüdraati.

10 mg: tablett sisaldab 127,75 mg laktoosmonohüdraati.

20 mg: tablett sisaldab 255,50 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Exerdya 5 mg: kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 6 mm.

Exerdya10 mg: kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teine külg on sile, läbimõõt 8 mm.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Exerdya 20 mg: kollased piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille mõlemal küljel on poolitusjoon. Tableti pikkus on 15 mm, laius 6 mm.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Erektsioonihäire ravi täiskasvanud meestel.

Tadalafiili toimimiseks on vajalik seksuaalse stimulatsiooni olemasolu.

Tadalafiil ei ole näidustatud naistele.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud mehed

Soovitatav annus on tavaliselt 10 mg manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, olenemata söögiaegadest. Meestel, kellel 10 mg tadalafiili ei anna piisavat tulemust, võib proovida 20 mg annust. Ravimi võib manustada vähemalt 30 minutit enne seksuaalvahekorda.

Maksimaalne annustamissagedus on üks kord ööpäevas.

Tadalafiili annused 10 mg ja 20 mg on mõeldud kasutamiseks enne eeldatavat seksuaalvahekorda ega ole soovitatavad pidevaks igapäevaseks kasutamiseks.

Patsientidel, kes soovivad tadalafiili sagedamini kasutada (st vähemalt kaks korda nädalas), võib pidada sobivaks Exerdya kõige väiksema annuse kasutamist üks kord ööpäevas, mis põhineb patsiendi soovil ja arsti otsusel.

Neil patsientidel on soovitatav annus 5 mg üks kord ööpäevas manustatuna iga päev ligikaudu samal ajal. Lähtuvalt individuaalsest taluvusest võib ööpäevast annust vähendada 2,5 milligrammini (2,5 mg tabletid on turul olemas).

Jätkuva igapäevase annustamisskeemi sobivust tuleb perioodiliselt hinnata.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad mehed

Eakatel patsientidel ei ole annust vaja kohandada.

Neerukahjustusega mehed

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidele on soovitatav suurim annus 10 mg. Raske neerukahjustusega patsientidele ei soovitata tadalafiili manustamist üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega mehed

Soovitatav Exerdya annus on 10 mg manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, olenemata söögiaegadest. Kliinilised andmed tadalafiili manustamise ohutuse kohta raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass C) on piiratud; ravimi väljakirjutamisel peab raviarst hoolikalt hindama individuaalset oodatavat kasu ja võimalikku riski. Üle 10 mg tadalafiili annuste manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele andmed puuduvad. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annustamisskeemi üks kord ööpäevas hinnatud, seepärast peab raviarst ravimi väljakirjutamisel hoolikalt hindama individuaalset oodatavat kasu ja võimalikku riski (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Diabeediga mehed

Diabeediga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Puudub Exerdya asjakohane kasutus lastel erektsioonihäirete ravi näidustusel.

Manustamisviis

Exerdya on saadaval 5 mg, 10 mg ja 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidena suukaudseks kasutamiseks.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet. Arvatakse, et selle põhjuseks on nitraatide ja tadalafiili kombineeritud toime lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Seega on Exerdya manustamine vastunäidustatud patsientidele, kes kasutavad mis tahes vormis orgaanilisi nitraate (vt lõik 4.5).

Exerdyat ei tohi kasutada südamehaigust põdevad mehed, kellel seksuaalne aktiivsus on ebasoovitatav. Olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientide puhul peavad arstid kaaluma seksuaalse aktiivsusega kaasnevat võimalikku kardiaalset riski.

Kliinilised uuringud ei hõlmanud järgmisi kardiovaskulaarsete haigustega patsientide rühmasid ja seega on tadalafiili kasutamine neil vastunäidustatud:

-viimase 90 päeva jooksul müokardiinfarkti põdenud patsiendid;

-patsiendid, kes põevad ebastabiilset stenokardiat või kellel tekib stenokardiahoog seksuaalvahekorras olles;

-patsiendid, kellel on viimase 6 kuu jooksul olnud NYHA 2. klassi või raskem südamepuudulikkus;

-patsiendid, kellel esineb ravile allumatu arütmia, hüpotensioon (< 90/50 mmHg) või ravile allumatu hüpertensioon;

-viimase 6 kuu jooksul insulti põdenud patsiendid.

Exerdya on vastunäidustatud patsientidele, kes on kaotanud nägemise ühest silmast mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia tõttu, sõltumata sellest, kas see episood oli seotud varasema kokkupuutega 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

PDE5 inhibiitorite, sealhulgas tadalafiil, samaaegne manustamine koos guanülaattsüklaasi stimulaatoritega, nagu riotsiguaat, on vastunäidustatud, sest see võib põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi algust Exerdyaga

Enne medikamentoosse ravi kaalumist tuleb võtta meditsiiniline anamnees ja teha arstlik läbivaatus erektsioonihäire diagnoosimiseks ning selle võimalike põhjuste kindlaksmääramiseks.

Enne erektsioonihäire puhul mis tahes ravi alustamist peab arst hindama patsiendi kardiovaskulaarset seisundit, sest seksuaaltegevusega on seotud teatud kardiaalne risk. Tadalafiilil on vasodilateerivad omadused, mis põhjustavad kerget ja mööduvat vererõhu langust (vt lõik 5.1), tugevdades nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Erektsioonihäire hindamisega peab kaasnema selle võimalike põhjuste määratlemine ja sobiva ravi väljaselgitamine pärast meditsiinilist uuringut. Ei ole teada, kas tadalafiil toimib vaagnapiirkonna operatsiooni või radikaalse närve mittesäästva prostatektoomia läbinud patsientidel.

Kardiovaskulaarsed häired

Turuletulekujärgselt ja/või kliiniliste uuringute käigus on registreeritud tõsiseid kardiovaskulaarseid haigusjuhte, sealhulgas müokardiinfarkt, südame äkksurm, ebastabiilne stenokardia, ventrikulaarne arütmia, insult, transitoorsed isheemilised atakid, valu rinnus, palpitatsioonid ja tahhükardia. Enamikul neist patsientidest, kellel on esinenud eelnimetatud haigusjuhte, täheldati eelnevalt kardiovaskulaarseid riskitegureid. Siiski ei ole võimalik kindlalt väita, kas nimetatud haigusjuhtudel on mingisugune otsene seos nende riskitegurite, tadalafiili, seksuaalse tegevuse või nende või muude tegurite kombinatsiooniga.

Samal ajal antihüpertensiivseid ravimeid kasutavatel patsientidel võib tadalafiil esile kutsuda vererõhu languse. Igapäevase tadalafiilravi alustamisel tuleb adekvaatselt hinnata antihüpertensiivse ravi annuse kohandamise kliinilist vajadust.

Mõnedel alfa-blokaatoreid kasutavatel patsientidel võib samaaegne tadalafiili manustamine põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Tadalafiili ja doksasosiini ei soovitata omavahel kombineerida.

Nägemine

Tadalafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja isheemilisest nägemisnärvi neuropaatiast. Patsienti tuleb juhendada äkki tekkiva nägemishäire korral lõpetada Exerdya manustamine ja kohe konsulteerima arstiga (vt lõik 4.3).

Neeru- ja maksakahjustus

Tadalafiili suurenud plasmakontsentratsiooni (AUC), piiratud kliinilise kogemuse ja dialüüsi abil kliirensi mõjutamise võimatuse tõttu ei soovitata Exerdyat kasutada raske neerukahjustusega patsientidel annustamisskeemiga üks kord ööpäevas.

Kliinilised andmed tadalafiili üksikannuste manustamise ohutuse kohta raske maksapuudulikkusega patsientidele (Child-Pugh klass C) on piiratud. Annustamist üks kord ööpäevas ei ole maksapuudulikkusega patsientidel hinnatud. Kui arst on Exerdya välja kirjutanud, peab ta hoolikalt hindama loodetava kasu ja võimaliku riski suhet.

Priapism ja peenise anatoomilised deformatsioonid

Patsiente tuleb hoiatada, et kui erektsioon kestab 4 tundi või kauem (priapism), peab kohe arsti poole pöörduda. Kui priapismi ei ravita kohe, võib tagajärjeks olla peenise koe kahjustus ja potentsi püsiv kaotus.

Exerdyat tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nagu angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi), või patsientidel, kellel esinevad seisundid, mis võivad soodustada priapismi teket (sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega

Exerdya määramisel tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (ritonaviir, sakvinaviir, ketokonasool, itrakonasool ja erütromütsiin) kasutavatele patsientidele tuleb olla eriti ettevaatlik, sest nende ravimite kombineerimisel on täheldatud tadalafiili plasmakontsentratsiooni (AUC) suurenemist (vt lõik 4.5).

Exerdya ja teised erektsioonihäirete ravimid

Tadalafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite või teiste erektsioonihäire ravimite kombinatsioonide ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei kasutaks Exerdyat sellistes kombinatsioonides.

Laktoos

Exerdya sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktoositalumatus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Allpool esitatu kohaselt on 10 mg ja/või 20 mg tadalafiiliga läbi viidud mitmeid koostoime uuringuid. Mis puutub uuringutesse, kus kasutati ainult 10 mg tadalafiili annust, siis ei saa täielikult välistada kliinilise tähtsusega koostoimeid suuremate annuste korral.

Teiste ravimite mõju tadalafiilile

Tsütokroom P450 inhibiitorid

Tadalafiil metaboliseerub peamiselt CYP3A4 abil. CYP3A4 selektiivne inhibiitor ketokonasool (200 mg ööpäevas) kahekordistas tadalafiili (10 mg) plasmakontsentratsiooni (AUC-d) ja suurendas CMAX-i väärtust 15% võrra võrreldes ainuüksi tadalafiili AUC ja CMAX-iga. Ketokonasool (400 mg ööpäevas) neljakordistas tadalafiili (20 mg) ringlevat hulka (AUC) ja suurendas CMAX-i väärtust 22% võrra. Proteaasi inhibiitor ritonaviir (200 mg kaks korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6, kahekordistas tadalafiili (20 mg) plasmakontsentratsiooni (AUC), kuid ei muutnud maksimaalset kontsentratsiooni CMAX. Ehkki spetsiifilisi koostoimeid ei ole uuritud, tuleb mõnede proteaasi inhibiitorite (nt sakvinaviiri) ja teiste CYP3A4 inhibiitorite (nt erütromütsiini, klaritromütsiini, itrakonasooli ja greibimahla) samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik, sest need võivad suurendada tadalafiili kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.4). Selle tagajärjel võib lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus suureneda.

Transportvalgud

Transportvalkude (nt p-glükoproteiini) osa tadalafiili jaotamisel ei ole teada. Seega on võimalik, et transportvalkude pärssimise tulemuseks on ravimite koostoimed.

Tsütokroom P450 indutseerijad

CYP3A4 indutseerija rifampitsiin vähendas tadalafiili AUC-d 88% võrreldes ainult tadalafiili (10 mg) manustamisega. Selline vähendatud plasmakontsentratsioon vähendab eeldatavasti omakorda tadalafiili efektiivsust, efektiivsuse vähenemise ulatus ei ole teada. Arvatavasti vähendab tadalafiili kontsentratsiooni plasmas ka teiste CYP3A4 indutseerijate, nt fenobarbitaali, fenütoiini ja karbamasepiini samaaegne manustamine.

Tadalafiili mõju muudele ravimitele

Nitraadid

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil (5 mg, 10 mg ja 20 mg) võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet. Seega on tadalafiili manustamine vastunäidustatud patsientidele, kes kasutavad mis tahes vormis orgaanilisi nitraate (vt lõik 4.3). Kliinilistes uuringutes, milles 150 meest võtsid 7 päeva jooksul ööpäevas 20 mg tadalafiili ja 0,4 mg nitroglütseriini sublingvaalselt erinevatel aegadel, püsis see koostoime üle 24 tunni ega olnud enam tuvastatav 48 tundi pärast tadalafiili viimast annust. Seega, kui tadalafiili (2,5...20 mg) kasutaval patsiendil peaks tekkima eluline näidustus nitraadi manustamiseks, peab viimasest tadalafiili annuse manustamisest olema möödas vähemalt 48 tundi, enne kui võib kaaluda nitraadi manustamist. Sellistes tingimustes tohib nitraate manustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all koos hemodünaamika asjakohase jälgimisega.

Hüpertensioonivastased ravimid (sealhulgas kaltsiumikanalite blokaatorid)

Doksasosiini (4 mg ja 8 mg ööpäevas) ja tadalafiili (5 mg ööpäevas ja 20 mg ühekordse annusena) samaaegne manustamine tugevdab märkimisväärselt selle alfablokaatori vererõhku langetavat toimet. See toime kestab vähemalt 12 tundi ja võib põhjustada sümptomeid, sh sünkoopi. Seetõttu ei ole selline kombinatsioon soovitatav (vt lõik 4.4).

Koostoime uuringutes, mis viidi läbi piiratud arvu tervete vabatahtlikega, ei tuvastatud selliseid toimeid alfusosiini ega tamsulosiiniga. Siiski tuleb tadalafiili kasutamisega olla ettevaatlik ükskõik milliste alfablokaatoritega ravitavatel patsientidel, eriti eakatel. Ravi tuleb alustada minimaalse annusega ja seejärel järk-järgult annust suurendada.

Kliinilise farmakoloogia uuringutes uuriti tadalafiili potentsiaali tugevdada nitraatide hüpotensiivset toimet. Uuriti antihüpertensiivsete ravimite peamisi rühmi, sh kaltsiumikanali blokaatoreid (amlodipiin), angiotensiini konverteerivaid (AKE) inhibiitoreid (enalapriil), beetablokaatoreid (metoprolool), tiasiiddiureetikume (bendrofluasiid) ja angiotensiin II retseptorite blokaatoreid (erinevaid tüüpe ja annuseid, üksikuna või kombinatsioonis tiasiidide, kaltsiumikanali blokaatorite, beetablokaatorite ja/või alfablokaatoritega). Tadalafiilil (10 mg, välja arvatud uuringutes angiotensiin II retseptorite blokaatori ja amlodipiiniga, kus kasutati 20 mg annust) ei olnud nende rühmadega mingit kliiniliselt märkimisväärset koostoimet. Teises kliinilise farmakoloogia uuringus uuriti tadalafiili (20 mg) kombinatsiooni kuni nelja antihüpertensiivse ravimi klassiga. Mitut hüpotensiivset ravimit kasutanud patsientidel olid ambulatoorselt mõõdetud vererõhu muutused seotud vererõhu reguleerituse astmega. Uuritavatel, kelle vererõhk oli hästi reguleeritud, esines minimaalne langus, mis sarnanes tervetel täheldatuga. Uuritavatel, kelle vererõhk ei olnud hästi reguleeritud, esines suurem langus, ehkki enamikul uuringus osalejatest ei kaasnenud sellega hüpotensiooni sümptomeid. Kaasuvat antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel võib tadalafiili 20 mg annus kutsuda esile vererõhu languse, mis on tavaliselt väike (erandiks on α-blokaatorid – vt ülalpool) ega oma kliinilist tähtsust. III faasi kliiniliste uuringute andmete analüüs näitas, et puudub erinevus kõrvalnähtude osas, kui võrrelda patsiente, kes kasutasid tadalafiili üksikult või koos antihüpertensiivsete ravimitega. Sellegipoolest tuleb antihüpertensiivseid ravimeid kasutavaid patsiente hoiatada võimaliku vererõhulanguse eest.

Riotsiguaat

Prekliinilistes uuringutes ilmnenes täiendav süsteemne vererõhku langetav toime kui PDE5 inhibiitoreid kasutati koos riotsiguaatiga. Kliinilistes uuringutes riotsiguaat suurendas PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat kliinilist toimet ei tõendatud. Riotsiguaadi ja PDE5 inhibiitorite, sealhulgas tadalafiili, samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

5-alfa reduktaasi inhibiitorid

Kliinilises uuringus, kus võrreldi 5 mg tadalafiili ja 5 mg finasteriidi koosmanustamist 5 mg finasteriidi pluss platseebo koosmanustamisega eesnäärme healoomulise suurenemise sümptomite leevendamisel, ei täheldatud uusi kõrvaltoimeid. Kuid kuna ei ole läbi viidud ametlikku ravimite vaheliste koostoimete uuringut tadalafiili ja 5-alfa reduktaasi inhibiitorite (5-ARI) toimete hindamiseks, tuleb tadalafiili manustamisel koos 5-ARIga olla ettevaatlik.

CYP1A2 substraadid (nt teofülliin)

Kliinilise farmakoloogia uuringus 10 mg tadalafiili manustamisel koos teofülliiniga (mitteselektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor) farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud. Ainsaks farmakodünaamiliseks toimeks oli südame löögisageduse väike (3,5 lööki minutis) suurenemine.

Ehkki see toime on nõrk ega omanud antud uuringus kliinilist tähtsust, tuleb seda nende ravimite koosmanustamisel arvestada.

Etinüülöstradiool ja terbutaliin

On selgunud, et tadalafiil suurendab etinüülöstradiooli suukaudset biosaadavust ja sama võib oodata ka terbutaliini suukaudsel manustamisel, ehkki selle kliiniline tähtsus ei ole teada.

Alkohol

Tadalafiiliga (10 või 20 mg) koosmanustamine ei mõjutanud alkoholi kontsentratsiooni (keskmine maksimaalne kontsentratsioon veres 0,08%). Lisaks ei täheldatud 3 tundi pärast alkoholiga koosmanustamist tadalafiili kontsentratsioonis mingeid muutusi. Alkoholi manustati nii, et selle imendumine oli maksimaalne (ööpikkune söömataolek ja pärast alkoholi manustamist 2 tundi paastumist). Tadalafiil (20 mg) ei suurendanud alkoholist (0,7 g/kg või ligikaudu 180 ml 40%-list alkoholi [viina] 80 kg kaaluvale mehele) põhjustatud keskmist vererõhu langust, kuid mõnel mehel täheldati posturaalset pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Kui tadalafiili manustati koos väiksemate alkoholikogustega (0,6 g/kg), siis hüpotensiooni ei täheldatud ning pearinglust esines samasuguse sagedusega nagu ainult alkoholi manustamise korral. Tadalafiil (10 mg) ei tugevdanud alkoholi toimet kognitiivsele funktsioonile.

Tsütokroom CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvad ravimid

Tadalafiil ei põhjusta CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvate ravimite kliirensi kliiniliselt olulist pärssimist ega indutseerimist. Uuringud on kinnitanud, et tadalafiil ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme, sh CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ega CYP2C19.

CYP2C9 substraadid (sh R-varfariin)

Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet S-varfariini ega R-varfariini plasmakontsentratsioonile (AUC) (CYP2C9 substraadid) ja samuti ei mõjutanud tadalafiil varfariini põhjustatud protrombiiniaja muutusi.

Aspiriin

Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappest põhjustatud veritsusaja pikenemist.

Diabeedivastased ravimid

Spetsiifilisi koostoime uuringuid diabeedivastaste ravimitega ei ole läbi viidud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Tadalafiil ei ole näidustatud naistele.

Rasedus

Tadalafiili kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on parem hoiduda tadalafiili kasutamisest raseduse ajal.

Imetamine

Loomade kohta olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidanud, et tadalafiil eritub piima. Riski imikule ei saa välistada. Tadalafiili ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Koertel täheldatud toimed võivad viidata viljakuse kahjustumisele. Kahe järjestikuse uuringu andmed viitavad, et inimesel on see toime ebatõenäoline, kuigi mõnedel meestel on täheldatud spermatosoidide kontsentratsiooni vähenemist (vt lõigud 5.1 ja 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Tadalafiilil on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ehkki kliinilistes uuringutes registreeriti pearingluse juhte tadalafiili- ja platseeborühmas ühesuguse sagedusega, peavad

patsiendid enne autojuhtimist ja masinate käsitsemist olema teadlikud sellest, kuidas nad tadalafiilile reageerivad.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Erektsioonihäirete või eesnäärme healoomulise suurenemise raviks tadalafiili võtvatel patsientidel olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed peavalu, düspepsia, seljavalu ja müalgia, mille esinemissagedus suureneb tadalafiili annuse suurenedes. Enamik teatatud peavalu juhtudest esines tadalafiili manustamisel üks kord ööpäevas esimese 10…30 ravipäeva jooksul.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on saadud spontaansetest teatistest ja erektsioonihäirete ravi platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest (mis hõlmas kokku 7116 tadalafiili võtvat patsienti ja 3718 platseebot võtvat patsienti) manustamisel vajaduse järgi ja üks kord ööpäevas ning eesnäärme healoomulise suurenemise ravis manustamisel üks kord ööpäevas.

Esinemissageduse määratlused: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

kardiovaskulaarsed riskitegurid (vt lõik 4.3).

2 Turuletulekujärgse ohutusjärelevalve käigus teatatud kõrvaltoimed, mida ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

3 Täheldatud sagedamini juhtudel, kui tadalafiili on võtnud patsient, kes juba kasutab antihüpertensiivseid ravimpreparaate.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Patsientidel, kes said raviks tadalafiili üks kord ööpäevas, täheldati veidi sagedamini kõrvalekaldeid EKG-s (peamiselt siinusbradükardiat) kui platseebot saanud patsientidel. Enamik kõrvalkalletest EKG-s ei olnud seotud kõrvaltoimetega.

Teised patsientide erirühmad

Andmed kliinilistes uuringutes tadalafiili erektsioonihäirete või eesnäärme healoomulise suurenemise raviks võtvate üle 65-aastaste patsientide kohta on piiratud. Kliinilistes uuringutes, kus tadalafiili võeti erektsioonihäire raviks vastavalt vajadusele, teatati üle 65-aastastel patsientidel sagedamini kõhulahtisusest. Kliinilistes uuringutes 5 mg tadalafiili üks kord päevas eesnäärme healoomulise suurenemise raviks võtvatel üle 75-aastastel patsientidel teatati kõige sagedamini pearinglusest ja kõhulahtisusest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Tervetele isikutele on antud kuni 500 mg ühekordseid annuseid ja patsientidele on antud kuni 100 mg ööpäevaseid korduvannuseid. Kõrvaltoimed olid samasugused kui väiksemate annuste korral.

Üleannustamisel tuleb vajaduse korral võtta standardseid toetavaid meetmeid. Hemodialüüsist on tadalafiili eritumisel vähe abi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained. ATC-kood: G04BE08.

Toimemehhanism

Tadalafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP)-spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) pöörduva toimega selektiivne inhibiitor. Kui seksuaalne stimulatsioon põhjustab lokaalset

lämmastikoksiidi vabanemist, tekitab PDE5 inhibeerimine tadalafiili poolt peenise korgaskehas cGMP suurenenud sisalduse. Selle tagajärjel silelihased lõõgastuvad ja tekib vere sissevool peenise kudedesse, tekitades sellega erektsiooni. Seksuaalse stimuleerimise puudumisel tadalafiil ei toimi.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringud on näidanud, et tadalafiil on PDE5 selektiivne inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mida leidub korgaskeha silelihastes, veresoonte ja siseelundite silelihastes, skeletilihastes, trombotsüütides, neerudes, kopsudes ning väikeajus. Tadalafiil toimib PDE5-le tugevamini kui teistele fosfodiesteraasidele. Tadalafiili toime PDE5-le on üle 10 000 korra tugevam kui südames, peaajus, veresoontes, maksas ja teistes elundites leiduvatele ensüümidele PDE1, PDE2 ja PDE4. Tadalafiili toime PDE5-le on üle 10 000 korra tugevam kui südames ja veresoontes leiduvale ensüümile PDE3. PDE5 selektiivsus võrreldes PDE3-ga on tähtis seetõttu, et PDE3 on ensüüm, mis on seotud südamelihase kontraktiilsusega. Lisaks on tadalafiil ligikaudu 700 korda tugevama toimega PDE5-le kui reetinas leiduvale, fototransduktsiooni eest vastutavale ensüümile PDE6. Tadalafiil toimib samuti üle 10 000 korra tugevamini PDE5-le kui ensüümile PDE7 üle PDE10.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

1054 ambulatoorse patsiendiga viidi läbi kolm kliinilist uuringut, et määrata vajaduse korral manustatava tadalafiili ravivastuse perioodi pikkust. Platseeboga võrreldes ilmnes tadalafiiliga statistiliselt oluline erektiilse funktsiooni paranemine ja õnnestunud suguühte sooritamise võime 36 tunni jooksul pärast manustamist ning parem õnnestunud suguühteks vajaliku erektsiooni saavutamise ja säilitamise võime juba 16 minutit pärast annustamist.

Tadalafiili manustamine tervetele meestele ei põhjustanud võrreldes platseeboga märkimisväärseid erinevusi lamava asendi süstoolse ja diastoolse vererõhu väärtustes (keskmine maksimaalne langus vastavalt 1,6/0,8 mmHg), püstiasendi süstoolse ja diastoolse vererõhu väärtustes (keskmine maksimaalne langus vastavalt 0,2/4,6 mmHg) ega olulisi muutusi südame löögisageduses.

Uuringus, milles Farnsworthi-Munselli 100 värvitooni testiga hinnati tadalafiili toimet nägemisele, ei avastatud värvuste (sinise/rohelise) eristamisvõime kahjustumist. See leid on kooskõlas tadalafiili nõrga toimega PDE6-le võrreldes PDE5-ga. Kõigis kliinilistes uuringutes on muutusi värvide nägemises registreeritud harva (alla 0,1%).

Tadalafiili annustega 10 mg (üks 6 kuud kestnud uuring) ja 20 mg (üks 6 kuud ja teine 9 kuud kestnud uuring), mida manustati iga päev, viidi meestel läbi kolm uuringut, et hinnata ravimi võimalikku toimet spermatogeneesile. Kahes uuringus vaadeldud tadalafiilraviga seotud spermatosoidide arvu ja kontsentratsiooni vähenemine oli kliiniliselt mitteoluline. Need toimed ei olnud seotud muutustega teistes parameetrites, nagu liikuvus, morfoloogia ja FSH.

Tadalafiili on annustes 2...100 mg hinnatud 16 kliinilises uuringus, mis hõlmasid 3250 patsienti, sh erineva raskusastme (kerge, mõõdukas, raske) ja etioloogiaga erektsioonihäiretega ning erinevas vanuses (21...86 aastat) ja etnilise kuuluvusega mehi. Enamikul patsientidest olid erektsioonihäired esinenud vähemalt ühe aasta vältel. Üldpopulatsiooni esmastes efektiivsusuuringutes teatas 81% patsientidest, et tadalafiil parandas nende erektsiooni võrreldes 35%-ga platseebot saanud patsientidest. Ka kõigi raskusastmetega erektsioonihäiretega patsiendid teatasid tadalafiili kasutamisel paranenud erektsioonivõimest (vastavalt 86%, 83% ja 72% kerge, mõõduka ning raske erektsioonihäire puhul võrreldes 45%, 42% ja 19%-ga platseebot saanud patsientidest). Esmastes efektiivsusuuringutes oli tadalafiiliga ravitud patsientidel õnnestunud suguühteid 75% vs. 32% platseebot saanutest.

Kolmes kliinilises uuringus, mis hõlmasid 853 erinevas vanuses (vahemik 21...82 aastat) ja erinevatest etnilistest rühmadest erineva raskusastme (kerge, mõõdukas, raske) ning etioloogiaga erektsioonihäirega patsienti, hinnati esialgu tadalafiili annuseid 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas. Kahes esmases üldpopulatsiooni efektiivsusuuringus oli keskmine õnnestunud suguühete osakaal patsiendi kohta 57% ja 67% 5 mg tadalafiiliga ning 50% 2,5 mg tadalafiiliga võrreldes 31% ja 37%-ga platseebo puhul. Uuringus, milles vaadeldi diabeedist põhjustatud erektsioonihäirega patsiente, täheldati keskmist õnnestunud suguühete osakaalu patsiendi kohta 5 mg tadalafiili puhul 41% ja 2,5 mg tadalafiili puhul 46% võrreldes 28%-ga platseebo puhul. Enamikul kõigis kolmes uuringus osalenud patsientidest ilmnes ravivastus eelnevatele, vajaduse järgi manustatud PDE5 inhibiitoritele. Järgnevas uuringus randomiseeriti 217 varem PDE5 inhibiitorravi mittesaanud patsienti saama 5 mg tadalafiili üks kord ööpäevas ja võrreldi seda platseeboga. Keskmine õnnestunud

suguühete osakaal patsiendi kohta oli tadalafiili saanud patsientide hulgas 68% võrreldes 52%-ga platseeborühmas.

12-nädalases uuringus 186 patsiendiga (142 said tadalafiili, 44 platseebot), kellel esines erektsioonihäire pärast seljaaju vigastust, parandas tadalafiil märkimisväärselt erektsioonivõimet, viies 10 mg või 20 mg tadalafiiliga (vajaduse järgi) ravitud patsientidel keskmise õnnestunud katsete osakaalu ühe isiku kohta 48%-ni võrreldes 17% platseeboga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäire ravis (teavet lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tadalafiil imendub pärast suukaudset manustamist kergesti ja keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni (CMAX) saavutamise aja mediaan on 2 tundi pärast manustamist. Tadalafiili absoluutset biosaadavust pärast suukaudset manustamist ei ole kindlaks määratud.

Toit ei mõjuta tadalafiili imendumise kiirust ega ulatust, mistõttu tadalafiili võib manustada nii koos toiduga kui ka ilma. Manustamise ajal (hommik või õhtu) ei olnud kliiniliselt olulist mõju imendumise kiirusele ega ulatusele.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala on ligikaudu 63 l, mis näitab, et tadalafiil jaotub kudedesse. Terapeutilises kontsentratsioonis on 94% tadalafiilist seondunud plasmavalkudega. Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjuta seonduvust valkudega.

Tervete inimeste ejakulaadist on avastatud alla 0,0005% manustatud annusest.

Biotransformatsioon

Tadalafiil metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi 3A4 abil. Peamiseks ringlevaks metaboliidiks on metüülkatehhoolglükuroniid. Sellel metaboliidil on PDE5 suhtes vähemalt 13 000 korda nõrgem toime kui tadalafiilil. Järelikult ei ole täheldatud kontsentratsioonide korral selle metaboliidi kliinilist toimet oodata.

Eritumine

Tervetel inimestel on tadalafiili kliirens pärast suukaudset manustamist keskmiselt 2,5 l/h ja keskmine poolväärtusaeg 17,5 tundi.

Tadalafiil eritub peamiselt inaktiivsete metaboliitidena, valdavalt väljaheitega (ligikaudu 61% annusest) ja vähemal määral (ligikaudu 36% annusest) uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tadalafiili farmakokineetika on tervetel inimestel aja ja annuse osas lineaarne. Annuste vahemikus 2,5…20 mg suureneb plasmakontsentratsioon (AUC) annusega proportsionaalselt. Üks kord ööpäevas manustades saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 5 päeva jooksul.

Erektsioonihäirega patsientidel on farmakokineetika samasugune nagu erektsioonihäireta meestel.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

Tervetel eakatel inimestel (65-aastastel ja vanematel) tuvastati tadalafiili väiksem kliirens pärast suukaudset manustamist, mille tulemuseks oli 25% suurem tadalafiili AUC kui tervetel 19...45-aastastel. See vanusest tulenev mõju ei ole kliiniliselt oluline ega nõua annuse kohandamist.

Neerupuudulikkus

Kerge (kreatiniini kliirens 51...80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 31...50 ml/min) või dialüüsravi saavate lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidega läbi viidud kliinilise farmakoloogia uuringutes oli pärast tadalafiili ühekordse annuse (5...20 mg) manustamist tadalafiili AUC ligikaudu kaks korda suurem kui tervetel inimestel. Hemodialüüsi patsientidel oli CMAX 41% suurem kui tervetel. Hemodialüüsist on tadalafiili eritumisel vähe abi.

Maksapuudulikkus.

Pärast 10 mg tadalafiili manustamist kerge või mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass A ja B) patsientidele on tadalafiili AUC võrreldav vastava näitajaga tervetel. Kliinilised andmed tadalafiili ohutuse kohta raske maksapuudulikkusega patsientidele (Child-Pugh’ klass C) on piiratud. Kui arst on tadalafiili välja kirjutanud, peab ta hoolikalt hindama oodatava kasu ja võimaliku riski suhet. Üle 10 mg tadalafiili annuste manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele andmed puuduvad. Tadalafiili manustamise kohta üks kord ööpäevas maksakahjustusega patsientidele andmed puuduvad. Kui arst kirjutab tadalafiili välja annustamisskeemiga üks kord ööpäevas, peab ta hoolikalt hindama oodatava kasu ja võimaliku riski suhet.

Diabeediga patsiendid

Tadalafiili AUC oli diabeeti põdevatel patsientidel ligikaudu 19% väiksem kui tervetel. See erinevus ringleva ravimi hulgas ei ole kliiniliselt oluline ning ei nõua annuse kohandamist.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottidel ega hiirtel, kes said tadalafiili kuni 1000 mg/kg ööpäevas, ei ilmnenud teratogeensust ega embrüo- või fetotoksilisust. Roti prenataalse ja postnataalse arengu uuringus oli annuseks, mille korral toksilisi toimeid ei täheldatud, 30 mg/kg ööpäevas. Selle annuse korral oli vaba ravimi arvestuslik AUC tiinel rotil ligikaudu 18 korda suurem kui AUC inimesel pärast 20 mg annust.

Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud fertiilsuse häirumist. Koertel, kellele anti tadalafiili 6…12 kuu jooksul iga päev annustes 25 mg/kg ööpäevas (mille tulemuseks on vähemalt 3 korda suurem plasmakontsentratsioon (vahemik 3,7...18,6) kui inimesel pärast 20 mg üksikannust) ja rohkem, esines seemnetorukeste epiteeli taandarengut, mille tagajärjeks oli spermatogeneesi vähenemine mõnel koeral (vt ka lõik 5.1).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, povidoon 25, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat, naatriumlaurüülsulfaat.

Tableti kate:

Opadry kollane 0Y-32823, hüpromelloos 6 cP, titaandioksiid (E171), makrogool 400,

kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172).

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC / Al blister või OPA/AL/PVC / Al blister karbis.

Pakendi suurus: 2, 4, 8, 10, 12, 20, 30, 50 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Tšehhi Vabariik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg: 851714

10 mg: 851614

20 mg: 851514

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2017