Efavirenz sandoz - õhukese polümeerikattega tablett (600mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Efavirenz Sandoz 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg efavirensi.

INN: Efavirenzum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100,3 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollased kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid (19,2 mm x 9,6 mm), mille mõlemal küljel on poolitusjoon.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse 1. tüübiga (HIV-1) nakatunud täiskasvanute, noorukite ja vähemalt 3,5 kg kaaluvate 3-kuuste ja vanemate laste viirusevastane kombinatsioonravi.

Efavirensi ei ole piisavalt uuritud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga (CD4-rakkude hulk on

1. < 50 rakku/mm3 või ravi proteaasi inhibiitoritega (PI) ei ole andnud soovitud tulemust) patsientidel. Ristuva resistentsuse esinemist efavirensi ja PI-te vahel ei ole dokumenteeritud, kuid praegusel hetkel pole ka küllalt andmeid soovitamaks efavirensi sisaldava kombinatsioonravi ebaõnnestumise korral kasutada järgnevalt PI-t sisaldavat kombinatsioonravi.

Kokkuvõtet kliinilistest ja farmakodünaamilistest omadustest vt lõik 5.1.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst.

Annustamine

Tablette peaks eelistatult võtma tervena, kuid võib võtta ka jagatuna võrdseteks annusteks, kui vajalik on annustamise kohandamine või kui tablette on raske neelata.

Efavirenz Sandozt peab manustama kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 4.5).

Et paremini taluda närvisüsteemi poolt tekkida võivaid kõrvaltoimeid, soovitatakse ravimit manustada õhtuti enne magamaheitmist (vt lõik 4.8).

Täiskasvanud ja üle 40 kg kehakaaluga noorukid

Efavirenz Sandoze soovitatav annus on 600 mg, manustatuna suu kaudu üks kord ööpäevas kombinatsioonis nukleosiidanaloogide pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI), koos PI-ga või ilma (vt lõik 4.5).

Efavirensi õhukese polümeerikattega tabletid ei sobi lastele kehakaaluga alla 40 kg. Nende patsientide jaoks on saadaval teised efavirensi ravimvormid. Lastele annustamist palun vaadake sobivate ravimvormide ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse kohandamine

Kui efavirensit manustatakse koos vorikonasooliga, peab vorikonasooli säilitusannust suurendama 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendama 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas, võttes pool tabletti efavirensit või kasutades selleks teisi efavirensi ravimvorme. Kui ravi vorikonasooliga lõpetatakse, tuleb uuesti kasutusele võtta efavirensi esialgne annus (vt lõik 4.5).

Kui efavirensit manustatakse koos rifampitsiiniga patsientidele, kes kaaluvad 50 kg või enam, võib kaaluda efavirensi annuse suurendamist 800 mg-ni ööpäevas (vt lõik 4.5) teiste efavirensi ravimvormidega.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Efavirensi farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Efavirensi annusest eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 1%, seega peaks neerukahjustuse esinemine efavirensi eritumist mõjutama minimaalselt (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kerge maksahaigusega patsiente võib ravida nende tavalise soovitatud efavirensi annusega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida annusest tingitud kõrvaltoimete, eriti närvisüsteemi sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

Efavirensi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 elukuu või kehakaaluga alla 3,5 kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Efavirenz Sandozt soovitatakse võtta tühja kõhuga. Pärast Efavirenz Sandoze manustamist koos toiduga on täheldatud efavirensi kontsentratsioonide suurenemist, mis võivad viia kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Child Pugh klass C) (vt lõik 5.2).

Samaaegne manustamine terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin), kuna efavirensi konkureerimine CYP 3A4-ga võib inhibeerida nende ravimite metabolismi ning kutsuda esile tõsiseid ja/või eluohtlikke kõrvaltoimeid (nt südame rütmihäired, pikenenud sedatsioon või hingamisdepressioon) (vt lõik 4.5).

Naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid, kuna nende samaaegsel manustamisel võib efavirensi plasmakontsentratsioon langeda ja selle tulemusena ravimi toime väheneda (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Efavirensi ei tohi HIV-infektsiooni raviks kasutada monoteraapiana ega lisada raviskeemi eelneva preparaadi ebatõhususe korral ainsa uue ravimina. Efavirensi monoteraapia kasutamisel tekivad viiruse resistentsed tüved kiiresti. Efavirensiga kooskasutatava retroviirusevastase ravimi valikul tuleb arvestada viiruse ristuva resistentsuse võimalusega (vt lõik 5.1).

Efavirensi samaaegne manustamine koos efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsioontabletiga ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui see on vajalik annuse kohandamiseks (nt koos rifampitsiiniga).

Samaaegne kasutamine koos hõlmikpuu ekstraktiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Arstid peavad enne Efavirenz Sandozega samaaegselt teise ravimi määramist läbi lugema vastava ravimi omaduste kokkuvõtte.

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Kui mõne raviskeemi kuuluva preparaadi manustamine katkestatakse talumatuse kahtluse tõttu, tuleb tõsiselt kaaluda samaaegselt ka teiste retroviirusevastaste ravimite manustamise lõpetamist. Talumatuse sümptomite lahenemisel võib uuesti hakata retroviirusevastaseid ravimeid kasutama. Vahelduvat monoteraapiat ja sellele järgnevat retroviirusevastaste ravimite taaskasutamist kombinatsioonis ei soovitata ravimresistentse viirusetüve tekkevõimaluse tõttu.

Nahalööve

Efavirensiga läbi viidud kliiniliste uuringute ajal on tekkinud kerge kuni mõõdukas nahalööve, mis on tavaliselt lahenenud ravi ajal. Antihistamiinikumid ja/või kortikosteroidid võivad parandada ravimi taluvust ja kiirendada lööbe kadumist. Vähem kui 1%-l efavirensiga ravitud patsientidest on kirjeldatud raskekujulise lööbe teket (villide, mädase ketenduse ja haavanditega). Multiformse erüteemi ja Stevensi-Johnsoni sündroomi esinemissagedus oli ligikaudu 0,1%. Efavirensi manustamine tuleb lõpetada raskekujulise lööbe tekkimisel, millega kaasneb villide teke, ketendus, limaskesta haaratus või palavik. Efavirensi manustamise lõpetamisel tuleb mõelda ka teiste retroviirusevastaste ravimite manustamise katkestamisele, et ära hoida ravimresistentse viiruse kujunemine (vt lõik 4.8).

Efavirensi kasutamise kogemus on vähene patsientidel, kes on katkestanud ravi teiste mittenukleosiid- pöördtranskriptaasi inhibiitorite (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI) rühma kuuluvate retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 4.8). Efavirensi ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on mõne teise NNRTI kasutamise ajal tekkinud eluohtlik nahareaktsioon (nt Stevensi-Johnsoni sündroom).

Psühhiaatrilised sümptomid

Efavirensiga ravitud patsientidel on esinenud psüühikahäireid. Eelnevate psüühikahäirete anamneesiga patsientidel on tõsiste psühhiaatriliste kõrvaltoimete esinemise tõenäosus suurem. Eeskätt esines rasket depressiooni sagedamini depressiooni anamneesiga patsientidel. Turuletulekujärgselt on üksikutel kordadel teatatud ka raskest depressioonist, surmast suitsiidi läbi, luulumõtete tekkest ja psühhoositaolisest käitumisest. Patsientidele tuleb anda nõu, et nad võtaksid koheselt ühendust arstiga, kui neil tekivad raske depressiooni, psühhoosi või suitsidaalse käitumise sümptomid. Arst saab hinnata sümptomite seost efavirensiga ning otsustab, kas ravi jätkamisega seotud risk kaalub üle ravist saadava kasu (vt lõik 4.8).

Närvisüsteemi sümptomid

Patsientidel, kes said kliiniliste uuringute käigus efavirensi 600 mg ööpäevas, esines sageli (kuid mitte ainult) järgnevaid kõrvaltoimeid, nagu pearinglus, unetus, unisus, keskendumishäired ning ebanormaalsed unenäod (vt lõik 4.8). Närvisüsteemi sümptomid algavad tavaliselt esimesel või teisel ravipäeval ning mööduvad tavaliselt 2…4 nädala pärast. Patsiente tuleb teavitada, et need üsna tavalised sümptomid mööduvad tõenäoliselt ravi jätkudes ning nendele ei järgne harvem esinevaid psühhiaatrilisi sümptomeid.

Krambihood

Efavirensi saavatel täiskasvanud patsientidel ja lastel on täheldatud krampide teket, seda tavaliselt eelneva krambihoo anamneesiga patsientidel. Patsientidel, kes saavad samaaegset krambivastast ravi maksas metaboliseeruvate preparaatidega, nagu fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitaal, tuleb perioodiliselt jälgida ravimite plasmakontsentratsiooni. Ravimi koostoimete uuringus, kui karbamasepiini manustati koos efavirensiga, vähenesid karbamasepiini plasmakontsentratsioonid (vt lõik 4.5). Krambihoo anamneesiga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.

Maksa kõrvaltoimed

Üksikud turuletulekujärgselt teatatud maksapuudulikkuse juhud on tekkinud patsientidel, kellel puudus olemasolev maksahaigus või muud teadaolevad riskifaktorid (vt lõik 4.8). Olemasoleva maksafunktsiooni häireta või muude riskifaktoriteta patsientidel tuleb kaaluda maksaensüümide kontrollimist.

Toidu toime

Efavirensi koos toiduga manustamisel võib suureneda efavirensi mõju (vt lõik 5.2), mis võib põhjustada kõrvaltoimete sagenemist (vt lõik 4.8). Efavirensit soovitatakse sisse võtta tühja kõhuga; eelistatavalt magamamineku ajal.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamisel tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci (varem tuntud kui Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide ja glükoosi sisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide ja glükoosi sisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immunosupressiooni, kõrget kehamassiindeksit), on osteonekroosist teatatud eriti kaugelearenenud HIV-haigusega patsientidel ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Patsientide erirühmad

Maksahaigus

Raske maksakahjustusega patsientidele on efavirens vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2) ning seda ei soovitata kasutada mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kuna puuduvad piisavad andmed annuse kohandamise vajaduse kindlaks tegemiseks. Kuna efavirens läbib ulatuslikud tsütokroom P450 vahendatud ainevahetusprotsessid ning kroonilise maksahaigusega patsientide puhul on ravimi kliinilise kasutamise kogemus piiratud, peab kerge maksakahjustusega patsiente ravima efavirensiga ettevaatusega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida annusest tingitud kõrvaltoimete suhtes, eriti närvisüsteemi sümptomite suhtes. Maksahaiguse hindamiseks tuleb regulaarselt teostada laborianalüüse (vt lõik 4.2).

Oluliste maksahaigustega patsientidel ei ole efavirensi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Patsientidel, kes põevad kroonilist B- või C-hepatiiti ja saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi, on suurenenud raskete ja võimalikult eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkerisk. Patsientidel, kellel eelnevalt esineb maksafunktsiooni häireid, sh krooniline aktiivne hepatiit, tekib kombineeritud retroviirusevastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ning neid tuleb jälgida vastavalt tavalisele praktikale. Kui on märke maksahaiguse süvenemisest või seerumi transaminaaside väärtused on püsivalt üle 5 korra kõrgemad normi ülemisest piirist, tuleb kaaluda efavirensravi jätkamisega saadavat kasu ja võimaliku märkimisväärse maksatoksilisuse tekkeriski. Neil patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, keda ravitakse teiste ravimitega, mida seostatakse maksatoksilisusega, on samuti soovitatav maksaensüüme jälgida. B- või C-hepatiidi viirusevastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tutvuge palun ka nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõttega.

Neerupuudulikkus

Efavirensi farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Efavirensi annusest eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 1%, seega peaks neerukahjustuse esinemine efavirensi eritumist mõjutama minimaalselt (vt lõik 4.2). Puudub kogemus raske neerupuudulikkusega patsientidel ning neid on soovitav ohutuse mõttes hoolega jälgida.

Eakad patsiendid

Kliinilistes uuringutes pole eakate patsientide arv olnud piisav selleks, et hinnata ravivastuse erinevusi võrreldes nooremate patsientidega.

Lapsed

Efavirensi ei ole uuritud alla 3-kuustel ega vähem kui 3,5 kg kaaluvatel lastel. Seetõttu ei tohi efavirensi anda alla 3-kuustele lastele.

Efavirensi õhukese polümeerikattega tabletid ei sobi lastele, kes kaaluvad vähem kui 40 kg.

182-st lapsest 59-l (32%) tekkis efavirensravi jooksul nahalööve, mis oli kuuel juhul raske. Lastel võib kaaluda profülaktilist antihistamiinikumi manustamist enne efavirensravi alustamist.

Laktoos

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vivo on efavirens CYP3A4, CYP2B6 ja UGT1A1 indutseerija. Nende ensüümide substraatideks olevatel ühenditel võivad manustamisel koos efavirensiga olla väiksemad plasmakontsentratsioonid. In vitro on efavirens ka CYP3A4 inhibiitor. Seetõttu võib efavirens esialgu teoreetiliselt põhjustada CYP3A4 substraatide ekspositsiooni suurenemist ning ettevaatlik peab olema kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatide puhul (vt lõik 4.3). Efavirens võib olla CYP2C19 ja CYP2C9

indutseerija, kuid in vitro on täheldatud ka inhibeerimist ja nende ensüümide substraatide koosmanustamise lõppmõju on ebaselge (vt lõik 5.2).

Efavirensi ekspositsioon võib suureneda koosmanustmisel ravimitega (nt ritonaviir) või toiduga (nt greibimahl), mis inhibeerivad CYP3A4 või CYP2B6 aktiivsust. Neid ensüüme indutseerivad ühendid või taimsed preparaadid (näiteks hõlmikpuu ekstraktid ja lihtnaistepuna) võivad põhjustada efavirensi plasmakontsentratsiooni vähenemist. Samaaegne kasutamine koos lihtnaistepunaga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine koos hõlmikpuu ekstraktidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Samaaegne kasutamine vastunäidustatud

Efavirensi ei tohi manustada samaaegselt terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin), kuna nende metabolismi pärssimine võib põhjustada tõsiseid eluohtlikke haigusjuhte (vt lõik 4.3).

Naistepunaürt (Hypericum perforatum)

Efavirensi manustamine koos naistepunaürdi või naistepunaürti sisaldavate taimsete preparaatidega on vastunäidustatud. Naistepunaürdi samaaegsel manustamisel võib efavirensi plasmakontsentratsioon väheneda, mille põhjuseks on ravimi metabolismis osalevate ensüümide ja/või kandjavalkude indutseerimine naistepunaürdi poolt. Kui patsient juba kasutab naistepuna, tuleb selle võtmine lõpetada, kontrollida viiruse hulka ning võimalusel efavirensi plasmakontsentratsiooni. Naistepunaürdi kasutamise lõpetamisel võib efavirensi plasmakontsentratsioon suureneda ning efavirensi annus võib vajada kohandamist. Naistepuna indutseeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud koostoimed efavirensi ja proteaasi inhibiitorite, teiste retroviirusevastaste ravimite (peale proteaasi inhibiitorite) ja muude mitte-retroviirusevastaste ravimite vahel (suurenemine on tähistatud kui “↑”, vähenemine kui “↓” ja muutumatu kui “↔”). Võimalusel on 90% või 95% usaldusvahemikud toodud sulgudes. Uuringud viidi läbi tervete isikutega, kui ei ole teisiti märgitud.

Tabel 1: Koostoimed efavirensi ja teiste ravimite vahel täiskasvanutel

Integraasi ahela ülekande inhibiitorid

A 90% usaldusvahemikud, kui ei ole teisiti märgitud.

B 95% usaldusvahemikud.

Teised koostoimed: efavirens ei seondu kannabinoidretseptoritega. Mõnede skriiningtestidega on esinenud valepositiivseid kannabinoidtesti tulemusi efavirensi saavate nakkuseta ja HIV-nakkusega isikute uriiniproovidest. Sellistel juhtudel on soovitatav kinnitav testimine spetsiifilisema meetodiga nagu gaasikromatograafia või massispektromeetria.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Vt allpool ja lõik 5.3. Efavirensi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui patsiendi kliiniline seisund nõuab sellist ravi. Fertiilses eas naised peavad tegema rasedustesti enne ravi algust efavirensiga.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Alati tuleb rasestumise vastu kasutada barjäärimeetodit koos teiste rasestumisvastaste meetoditega (nt suukaudsed või teised hormonaalsed kontratseptiivid, vt lõik 4.5). Efavirensi pika poolväärtusaja tõttu on soovitatav usaldusväärsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist jätkata 12 nädala jooksul pärast efavirensiga ravi lõpetamist.

Rasedus

Saadud on seitse retrospektiivset teadet leidudest, mis on kooskõlas neuraaltoru defektidega (sh meningomüelotseele) ning need kõik on esinenud esimesel trimestril efavirensi sisaldavaid raviskeeme (välja arvatud efavirensi sisaldavad fikseeritud annusega kombinatsioontabletid) saanud emade lastel.

Efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava fikseeritud annusega kombinatsioontableti kasutamisel on teatatud kahest lisajuhust (1 prospektiivne ja 1 retrospektiivne), mille puhul esinesid neuraaltoru defektid. Põhjuslikku seost nende juhtude ja efavirensi kasutamise vahel ei ole kindlaks tehtud ning ühisnimetaja nende tekkeks on teadmata. Kuna neuraaltoru defektid tekivad loote arengu esimese 4 nädala jooksul (mil neuraaltoru sulgub), puudutab see võimalik oht naisi, kes kasutavad efavirensi raseduse esimesel trimestril.

2013. aasta juuli seisuga on rasedusaegse antiretroviirusravi register (Antiretroviral Pregnancy Registry) saanud prospektiivseid teateid 904 raseduse kohta, mille esimesel trimestril oli kokkupuude efavirensi sisaldavate raviskeemidega ja mille tulemuseks oli 766 elussündi. Ühel lapsel kirjeldati neuraaltoru defekti ning teiste väärarengute esinemissagedus ja iseloom olid sarnased efavirensi mittesisaldavate raviskeemidega kokku puutunud lastel, samuti HIV-negatiivsetel kontrollisikutel täheldatuga. Neuraaltoru defektide esinemissagedus üldpopulatsioonis on 0,5...1 juhtu 1000 elussünni

kohta.

Väärarenguid on täheldatud efavirensiga ravitud ahvide loodetel (vt lõik 5.3).

Imetamine

On näidatud et efavirens eritub inimese rinnapiima.

Puudub piisav teave efavirensi toime kohta vastsündinutel/ imikutel. Riski vastsündinule ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada efavirens ravi ajal. HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata mitte ühelgi juhul imikuid rinnaga toita, kuna esineb oht nakkuse edasikandumiseks.

Fertiilsus

Efavirensi mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele on uuritud ainult annustega, mille plasmakontsentratsiooni väärtused olid samaväärsed või väiksemad inimestel efavirensi soovitatud annuste manustamise järgselt saavutatutest. Nendes uuringutes efavirens ei mõjutanud isaste või emaste rottide paaritumist või fertiilsust (annustes kuni 100 mg/kg kaks korda ööpäevas) ega ravitud isaste rottide spermat või järglasi (annustes kuni 200 mg kaks korda ööpäevas). Efavirensi saanud emaste rottide järglaste reproduktsioonivõime ei muutunud.

Toime reaktsioonikiirusele

Efavirens võib põhjustada pearinglust, keskendumishäireid ja/või unisust. Patsienti tuleb teavitada, et nende sümptomite esinemise korral tuleb hoiduda võimalikest ohtlikest tegevustest, nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Efavirensi on uuritud enam kui 9000 patsiendil. 1008 täiskasvanud patsiendil, kes said kontrollitud kliinilistes uuringutes 600 mg efavirensi kombineerituna PI-de ja/või NRTI-dega, esines sagedamini (vähemalt keskmise raskusastmega ja vähemalt 5% patsientidest) nahalöövet (11,6%), pearinglust (8,5%), iiveldust (8,0%), peavalu (5,7%) ja väsimust (5,5%). Kõige märgatavamateks efavirensiga seostavatest kõrvaltoimetest nimetati nahalöövet ja närvisüsteemi sümptomeid. Närvisüsteemi sümptomid ilmnevad tavaliselt varsti pärast ravi alustamist ja üldjuhul taanduvad esimese 2...4 nädala järel. Efavirensiga ravitud patsientidel on kirjeldatud raskekujulisi nahareaktsioone, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem; psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid, kaasa arvatud raske depressioon, surm enesetapu läbi ja psühhoositaolist käitumist ning krambihooge. Efavirenz Sandozi manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi mõju, mis võib põhjustada kõrvaltoimete sagenemist (vt lõik 4.4).

Efavirensi sisaldava ravi pikaajalist ohutusprofiili hinnati kontrollitud kliinilises uuringus (006), kus patsiendid said efavirensi + zidovudiini + lamivudiini (n = 412, ravi kestuse mediaan 180 nädalat), efavirensit + indinaviiri (n = 415, ravi kestuse mediaan 102 nädalat) või indinaviiri+ zidovudiini+ lamivudiini (n = 401, ravi kestuse mediaan 76 nädalat). Pikaajalist efavirensi kasutamist selles kliinilises uuringus ei seostatud uute ohutusalaste probleemidega.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Mõõdukad või raskemad kõrvaltoimed, mida on vähemalt võimalik seostada raviskeemiga (põhinedes uurija hinnangul), millest on teatatud efavirensi kliinilistes uuringutes soovitatud annuse kasutamisel kombinatsioonravis (n = 1008), on toodud allpool. Lisaks on kursiivis loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati turuletulekujärgselt seoses efavirensi sisaldavate retroviirusevastaste raviskeemide kasutamisega. Esinemissagedus on määratletud lähtudes järgmisest kokkuleppest: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000).

Immuunsüsteemi häired

Silma kahjustused

*,†,‡ Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik Valitud kõrvaltoimete kirjeldus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Teave turuletulekujärgse kontrolli käigus

† Need kõrvaltoimed tehti kindlaks turuletulekujärgse kontrolli käigus; kuid esinemissagedused määrati kindlaks 16 kliinilisest uuringust (n = 3969) saadud andmeid kasutades.

‡ Need kõrvaltoimed tehti kindlaks turuletulekujärgse kontrolli käigus, kuid neid ei kirjeldatud 16 kliinilises uuringus efavirensiga ravitud patsientidel kui ravimiga seotud kõrvaltoimeid. Esinemissageduse kategooria „harv“ põhinedes 95% usaldusvahemiku hinnangulisel

ülempiiril 0 kõrvaltoimet nendes kliinilistes uuringutes efavirensiga ravitud patsientide arvu kohta (n = 3969).

Lööve

Kliinilistes uuringutes esines nahalöövet 600 mg efavirensi saanud patsientide grupis 26%-l ja kontrollgrupis 17%-l. Efavirensi saanud patsientide grupis peeti nahalöövet ravimiga seotuks 18%-l juhtudest. Raskekujuline nahalööve esines vähem kui 1%-l efavirensiga ravitud patsientidest ja 1,7% katkestas selle tõttu ravi. Multiformset erüteemi või Stevensi-Johnsoni sündroomi esines ligikaudu 0,1%-l patsientidest.

Lööve esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib tavaliselt kahe esimese nädala jooksul pärast efavirensravi alustamist. Enamikul patsientidest taandub lööve ravi jätkamisel kuu aja jooksul. Nahalööbe tõttu katkestatud ravi võib hiljem uuesti alustada. Siis on soovitatav kasutada lisaks sobivat antihistamiinikumi ja/või kortikosteroidi.

Kogemus efavirensiga nendel patsientidel, kes on varem katkestanud ravi NNRTI-de klassi kuuluvate retroviirusevastaste preparaatidega, on piiratud. Korduva lööbe kirjeldatud esinemissagedus pärast üleminekut nevirapiinilt efavirensravile, mis peamiselt põhineb publitseeritud kirjandusest saadud retrospektiivse kohordi andmetel, jääb vahemikku 13...18%, mis on võrreldav kliinilistes uuringutes efavirensiga ravitud patsientidel täheldatud esinemissagedusega. (Vt lõik 4.4).

Psühhiaatrilised sümptomid

Efavirensiga ravitud patsientidel on esinenud tõsiseid psüühikaga seotud kõrvaltoimeid. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli tõsiste psüühikahäirete esinemissagedus järgmine:

Patsientidel, kellel on eelnevalt anamneesis esinenud psüühikahäireid, on suurem tõsiste psüühikahäirete tekkerisk esinemissagedusega ülal mainitud kõrvaltoimetest alates 0,3% maniakaalsete reaktsioonide puhul kuni 2,0% raske depressiooni ja suitsiidimõtete puhul. Ka ravimi turuletulekujärgselt on teatatud surmast suitsiidi läbi, luulumõtete tekkest ja psühhoositaolisest käitumisest.

Närvisüsteemi sümptomid

Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines kõrvaltoimetest sageli (kuid mitte ainult) pearinglust, unetust, unisust, keskendumisvõime alanemist ja ebanormaalseid unenägusid. Mõõdukaid kuni raskeid närvisüsteemi sümptomeid esines 19%-l (raskeid 2,0%) patsientidest, võrrelduna kontrollgrupi 9%-ga (raskeid 1%). Kliinilistes uuringutes katkestas kirjeldatud sümptomite tõttu ravi 2% efavirensi saavatest patsientidest.

Närvisüsteemi sümptomid ilmnevad tavaliselt esimese 1...2 ravipäeva jooksul ja taanduvad üldjuhul 2...4 nädalaga. Ühes tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus tekkis närvisüsteemi sümptom keskmiselt 1 tund pärast annuse manustamist ning kestis ligikaudu 3 tundi. Närvisüsteemi sümptomid võivad ilmneda sagedamini, kui efavirensi manustatakse koos toiduga; seda tõenäoliselt seoses efavirensi plasmakontsentratsiooni suurenemisega (vt lõik 5.2). Ravimi manustamine enne magamaheitmist parandab nende sümptomite talutavust ning seda soovitatakse esimeste ravinädalate jooksul ja nähtude püsimise korral ka edasise ravi käigus (vt lõik 4.2). Annuse vähendamisest või päevase annuse jaotamisest pole olnud kasu.

Pikaajaliste andmete analüüs näitas, et pärast 24. ravinädalat esmakordselt tekkinud närvisüsteemi sümptomid efavirensiga ravitud patsientidel üldiselt sarnanesid kontrollrühma kuulunud patsientide omadele.

Maksapuudulikkus

Üksikuid turuletulekujärgseid teateid maksapuudulikkusest, kaasa arvatud juhud ilma eelneva maksahaiguse või muude teadaolevate riskifaktoriteta patsientidel, iseloomustas fulminantne kulg, mis mõningatel juhtudel viis siirdamise või surmani.

Immuunsuse reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamisel tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed näitajad

Maksaensüümid: ASAT-i ja ALAT-i aktiivsuse suurenemist rohkem kui 5 korda normi ülempiirist esines 600 mg efavirensi saanud 1008 patsiendist 3%-l (5...8%-l pärast pikaajalist ravi kliinilises uuringus 006). Kontrollgrupis esines sarnane tõus (5%-l pärast pikaajalist ravi). GGT suurenemist rohkem kui 5 korda normi ülempiirist esines 4%-l kõigist 600 mg efavirensiga ravitud patsientidest ja 1,5…2%-l kontrollrühmas olnud patsientidest (pärast pikaajalist ravi 7%-l efavirensiga ravitud patsientidest ja 3%-l kontrollrühma patsientidest). Efavirensi saavatel patsientidel võib isoleeritud GGT tõus viidata ka ensüüminduktsioonile. Pikaajalises kliinilises uuringus (006) 1% igast uuringuravi saanud grupi patsientidest katkestas selle maksa või sapiteede häirete tõttu.

Amülaas: kliinilise uuringu alarühma 1008 patsiendi hulgast leiti asümptomaatilist seerumi amülaasi kontsentratsiooni suurenemist rohkem kui 1,5 korda üle normi ülemise piirväärtuse 10% patsientidest, keda raviti efavirensiga ja 6%-l kontrollrühma patsientidest. Asümptomaatilise seerumi amülaasi kontsentratsiooni suurenemise kliiniline tähtsus on teadmata.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide ja glükoosi sisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lapsed

Üldiselt olid lastel avaldunud kõrvaltoimed täiskasvanute omadele sarnased. Lastel teatati sagedamini lööbest (182-st 59-l (32%) efivarensiravi saanutel), mis oli sagedamini tõsisem kui täiskasvanutel (raskest lööbest teatati 6-l lapsel 182-st (3,3%)). Lastel võib kaaluda profülaktilist antihistamiinikumi manustamist enne efavirensravi alustamist.

Muud patsientide erirühmad

Maksaensüümid B- või C-hepatiidi kaasinfektsiooniga patsientidel

Kliinilise uuringu 006 pikaajaliste andmete põhjal olid 137 patsienti, kelle ravi sisaldas efavirensi (keskmine ravi kestus 68 nädalat) ja 84 kontrollrühma patsienti (keskmine ravi kestus 56 nädalat) seropositiivsed sõeluuringus B-hepatiidile (pinnaantigeen positiivne) ja/või C-hepatiidile (C-hepatiidi antikeha positiivne). Uuringus 006 osalenud kaasinfektsiooniga patsientide hulgas esines ASAT aktiivsuse suurenemist rohkem kui 5 korda normi ülempiirist 13%-l efavirensiga ravitud patsientidest ja 7%-l kontrollrühma patsientidest ning ALAT aktiivsuse suurenemist rohkem kui 5 korda normi ülempiirist vastavalt 20%-l ja 7%-l. Kaasinfektsiooniga patsientidest katkestasid maksahäirete tõttu uuringu 3% efavirensiga ravitud ja 2% kontrollrühma patsientidest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Mõned patsiendid, kes võtsid juhuslikult 600 mg efavirensi 2 korda ööpäevas, teatasid sagedamini närvisüsteemi kõrvaltoimetest. Ühel patsiendil tekkisid tahtmatud lihaskontraktsioonid.

Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavat ravi, sh patsiendi kliinilise seisundi ja eluliste näitajate jälgimine. Imendumata efavirensi jäägi eemaldamiseks võib manustada aktiivsütt.

Efavirensil puudub spetsiifiline antidoot. Kuna efavirens seondub ulatuslikult plasmavalkudega, siis dialüüs ei ole ilmselt efektiivne ravimi eemaldamiseks verest.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

ATC-kood: J05AG03

Toimemehhanism

Efavirens on HIV-1 NNRTI. Efavirens on mittekonkureeriv HIV-1 pöördtranskriptaasi (PT) inhibiitor ning ta ei inhibeeri olulisel määral HIV-2 PT või tsellulaarseid DNA polümeraase (α, β, γ või δ).

Viirusevastane toime

In vitro metsikut tüüpi või zidovudiinresistentsete laboratoorsete ja kliiniliste kultuuride inhibeerimiseks 90...95% ulatuses on vajalik efevirensi vaba kontsentratsioon vahemikus 0,46...6,8 nM lümfoblastoidrakkude liinides, perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja makrofaagides/monotsüütides.

Resistentsus

Rakukultuurides oli efavirensi toime viiruste mutatsioonidele aminohapete asendustega positsioonides 48, 108, 179, 181 või 236 PT-s või aminohapete asendustega proteaasis sarnane metsikut tüüpi viirustüvede vastu leituga. Asendused, mis viisid kõige tugevamale efavirensi resistentsuse tekkele, olid need, mis rakukultuurides vastasid leutsiin-isoleutsiin vahetusele asetsuses 100 (L100I, 17...22-kordne resistentsus) ja lüsiin-asparagiini vahetusele asetsuses 103 (K103N, 18...33-kordne resistentsus). Rohkem kui 100-kordset tundlikkuse langust leiti HIV tüüpides, kus PT-s lisaks teistele aminohapete asendustele ekspresseerus K103N.

PT asendustest kõige sagedamini leiti K103N patsientide viiruse isolaatides, kellele manustati efavirensi kombinatsioonis indinaviiriga või zidovudiini+ lamivudiiniga ja kellel tekkis kliiniliste uuringute käigus tagasilöögi-fenomenina märkimisväärne viiruse hulga tõus. 90% patsientidest, kellel efavirensravi viroloogiliselt ebaõnnestus, leiti nimetatud mutatsioon. Harvem leiti PT asendusi positsioonides 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 või 225 ja sageli ainult kombinatsioonis K103N-ga. Efavirensresistentsusega seotud aminohapete asendus PT-s ei sõltunud teistest samaaegselt kasutatavatest viirusevastastest ravimitest.

Ristresistentsus

Efavirensi, nevirapiini ja delavirdiini ristresistentsuse uuringud rakukultuuridel näitasid, et K103N asendused põhjustavad tundlikkuse vähenemist kõigi kolme NNRTI suhtes. Kolmest kaks delavirdiinresistentset isolaati olid ristresistentsed ka efavirensile ja neis leiti K103N asendus. Kolmandal isolaadil, mille PT-s esines asendus positsioonis 236, ei leitud ristuvat resistentsust efavirensiga.

Hinnati nende patsientide, kellel kliinilistes uuringutes jäi ravi toimeta (viiruste hulk suurenes), perifeerse vere mononukleaarsetest rakkudest isoleeritud viiruse isolaatide tundlikkust NNRTI-tele. Kolmteist viirusekultuuri, mis olid resistentsed efavirensile, olid resistentsed ka nevirapiinile ja delavirdiinile. Viiel nendest NNRTI-le resistentsetest kultuuridest leiti K103N või valiin-isoleutsiin asendused PT-i positsioonis 108 (V108I). Rakukultuurides säilis kolmel efavirensravile mitteallunud isolaadil tundlikkus efavirensile, samuti olid nad tundlikud nevirapiinile ja delavirdiinile.

Ristuva resistentsuse tõenäosus efavirensi ja PI-de vahel on väike, kuna neil on erinevad sihtensüümid. Ristuva resistentsuse tõenäosus efavirensi ja NRTI-de vahel on väike erinevate sidumiskohtade tõttu sihtmärgil ja erineva toimemehhanismi tõttu.

Kliiniline efektiivsus

Efavirensi ei ole uuritud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel CD4 on alla

1. rakku/mm3 või neil, kes on varem saanud PI-sid või NNRTI-sid. Kontrollitud uuringutest saadud kliiniline kogemus didanosiini või zaltsitabiini sisaldavate ravimkombinatsioonidega on piiratud.

Kahes ligikaudu ühe aasta kestnud kliinilises uuringus (006 ja ACTG 364), kus efavirensi kombineeriti NRTI-dega ja/või PI-dega, vähenes viiruse hulk alla kvantitatiivse määratavuse piiri ja CD4 lümfotsüütide hulk suurenes nendel patsientidel, kes polnud retroviirusevastast ravi veel saanud ning ka nendel HIV-positiivsetel patsientidel, keda oli varem NRTI-dega ravitud. Uuring 020 näitas 24 nädala jooksul NRTI-ga ravitud patsientidel sarnast efektiivsust. Nendes uuringutes manustati efavirensi 600 mg 1 kord ööpäevas; efavirensiga koosmanustamisel oli indinaviiri annus 1000 mg iga 8 tunni tagant; ilma efavirensita manustati 800 mg iga 8 tunni tagant. Nelfinaviiri annus oli 750 mg manustatuna 3 korda ööpäevas. Kõigis neis uuringutes manustati NRTI-de standardannuseid iga

12 tunni tagant.

1. Randomiseeritud avatud kliinilises uuringus 006 võrreldi efavirensi+ zidovudiini+ lamivudiini või efavirensi+ indinaviiri koos indinaviiri+ sidovudiini+ lamivudiiniga 1266 patsiendil, kes enne kliinilise uuringu algust ei tohtinud olla saanud ravi efavirensi, lamivudiini, NNRTI ja PI-ga. Keskmine CD4-rakkude hulga algväärtus oli 341 rakku/mm3 ja keskmine HIV-RNA algväärtus oli 60250 koopiat/ml. Kliinilise uuringu 006 tulemused ravi tõhususe kohta, siis kui 614 patsienti olid kliinilises uuringus olnud vähemalt 48 nädalat, on toodud tabelis 2. Ravile alluvuse analüüsides (uuringu katkestaja võrdub ravile mitteallunud [non-completer = failure, NC = F]) määrati patsientidel, kes katkestasid uuringu mistahes põhjusel varem või kellel puudus HIV-RNA uuringu vastus, kuid sellele eelnev või järgnev uuring oli ülalpool määratavuse piiri, HIV-RNA väärtuseks üle 50 või üle 400 koopia/ml puuduvatel ajahetkedel.

Tabel 2. Kliinilise uuringu 006 tulemused

A NC = F, uuringu katkestaja = ravile mitteallunud.

B CI (CONFIDENCE INTERVAL), usaldusvahemik.

C S.E.M., keskmine standardhälve

D EFV, efavirens; ZDV, zidovudiin; 3TC, lamivudiin; IDV, indinaviir.

Kliinilise uuringu 006 (kliinilises uuringus raviti 160 patsienti kombinatsiooniga EFV+ IDV, 196 patsienti kombinatsiooniga EFV+ ZDV+ 3TC ja 127 patsienti kombinatsiooniga IDV+

ZDV+3TC) pikaajalised tulemused 168. nädalal vihjavad kestvale ravile allumisele tingimustes, kus osadel patsientidel HIV-RNA näit oli < 400 koopia/ml, HIV-RNA näit oli < 50 koopia/ml ja CD4-rakkude hulga algväärtuse keskmise muutuse tingimustes.

Tulemused ravi tõhususe kohta kliinilistes uuringutes ACTG 364 ja 020 on esitatud tabelis 3.Uuringus ACTG 364 uuriti 196 patsienti, keda oli eelnevalt ravitud NRTI-dega ja kes ei olnud saanud PI-d ega NNRTI-d. Uuringus 020 uuriti 327 patsienti, keda oli eelnevalt ravitud NRTI-dega ja kes ei olnud saanud PI-d ega NNRTI-d. Enne uuringusse kaasamist võisid arstid muuta patsientide NRTI raviskeemi. Ravile alluvus oli parem neil patsientidel, kes viidi üle ravile teise NRTI-ga.

A NC = F, uuringu katkestaja = ravile mitteallunud.

B EFV, efavirens; ZDV, zidovudiin; 3TC, lamivudiin; IDV, indinaviir; NRTI nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor; NFV, nelfinaviir.

C CI (CONFIDENCE INTERVAL), usaldusvahemik ravile allunud patsientide hulga kohta. D S.E.M., keskmine standardhälve

---, ei ole uuritud.

Lapsed

1. Uuring AI266922 oli avatud uuring hindamaks efavirensi farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja viirusevastast aktiivsust kombinatsioonis didanosiini ja emtritsitabiiniga retroviirusvastast ravi saanud ja mittesaanud lastel. 37 patsienti vanuses 3 kuud kuni 6 aastat (mediaan 0,7 aastat) said ravi efavirensiga. Uuringu alguses oli mediaanne plasma HIV-1 RNA 5,88 log10 koopiat/ml, mediaanne CD4+ rakkude arv oli 1144 rakku/mm3 ja mediaanne CD4+ protsent oli 25%. Mediaanne ravi kestus uuringus oli 132 nädalat; 27% patsientidest katkestasid ravi enne 48. nädalat. ITT analüüsi kohaselt oli HIV RNA <400 koopiat/ml ja <50 koopiat/ml omanud patsientide üldine osakaal 48. nädalal vastavalt 57% (21/37) ja 46% (17/37). CD4+ arvu mediaanne tõus uuringu algusega võrreldes oli 48. nädalal 215 rakku/mm3 ning CD4+ protsendi mediaanne tõus oli 6%.
2. Uuring PACTG 1021 oli avatud uuring hindamaks efavirensi farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja viirusevastast aktiivsust kombinatsioonis didanosiini ja emtritsitabiiniga retroviirusvastast ravi mittesaanud lastel. 43 patsienti vanuses 3 kuud kuni 21 aastat (mediaan 9,6 aastat) said efavirensi annuseid. Uuringu alguses oli mediaanne plasma HIV-1 RNA 4,8 log10 koopiat/ml, mediaanne CD4+ rakkude arv oli 367 rakku/mm3 ja mediaanne CD4+ protsent oli 18%. Mediaanne ravi kestus uuringus oli 181 nädalat; 16% patsientidest katkestasid ravi enne 48. nädalat. ITT analüüsi kohaselt oli HIV RNA < 400 koopiat/ml ja < 50 koopiat/ml omanud patsientide üldine osakaal 48. nädalal vastavalt 77% (33/43) ja 70% (30/43). CD4+ arvu mediaanne tõus uuringu algusega võrreldes oli 48. nädalal 238 rakku/mm3 ning CD4+ protsendi mediaanne tõus oli 13%.

Uuring PACTG 382 oli avatud uuring hindamaks efavirensi farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja viirusevastast aktiivsust kombinatsioonis nelfinaviiri ja NRTI-ga retroviirusevastast ravi mittesaanud ning NRTI-d saanud lastel. 102 patsienti vanuses 3 kuud kuni 16 aastat (mediaan 5,7 aastat) said ravi efavirensiga. 87 protsenti patsientidest olid eelnevalt saanud retroviirusevastast ravi. Uuringu alguses oli mediaanne plasma HIV-1 RNA 4,57 log10 koopiat/ml, mediaanne CD4+ rakkude arv oli 755

Farmakokineetilised omadused

1. rakku/mm3 ning mediaanne CD4+ protsent oli 30%. Mediaanne ravi kestus uuringus oli 118 nädalat; 25% patsientidest katkestasid ravi enne 48. nädalat. ITT analüüsi kohaselt oli HIV RNA <400 koopiat/ml ja <50 koopiat/ml omanud patsientide üldine osakaal 48. nädalal vastavalt 57% (58/102) ja 43% (44/102). CD4+ arvu mediaanne tõus uuringu algusega võrreldes oli 48. nädalal 128 rakku/mm3 ning CD4+ protsendi mediaanne tõus oli 5%.

Imendumine

Pärast ühekordse suukaudse 100…1600 mg annuse manustamist tervetele vabatahtlikele saavutati efavirensi maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,6...9,1 µM viie tunniga. Annusest sõltuva CMAX ja AUC suurenemine ei olnud proportsionaalne ning esines kuni 1600 mg annusteni, viidates suuremate annuste puhul imendumise vähenemisele. Mitmekordne ravimi manustamine ei mõjutanud maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluvat aega (3...5 tundi) ja püsivad plasmakontsentratsioonid saavutati 6...7 päevaga.

HIV-infektsiooniga patsientidel olid püsikontsentratsiooni tingimustes keskmised CMAX, CMIN ja AUC 200 mg, 400 mg ja 600 mg ööpäevaste annuse juures lineaarsed. 35 patsiendil, kes said 600 mg efavirensit üks kord ööpäevas, oli püsikontsentratsiooni korral CMAX 12,9±3,7 µM (29%)

[keskmine ± SD (% CV)], CMIN 5,6 ± 3,2 µM (57%) ja AUC 184 ± 73 µMh (40%).

Toidu toime

Tervetele vabatahtlikele efavirensi 600 mg õhukese polümeerikattega tablettide ühekordsel manustamisel suurenesid kõrge või normaalse rasvasisaldusega toidu tarbimise järgselt AUC ja CMAX vastavalt 28% (90% CI: 22%...33%) ja 79% (90% CI: 58%...102%) võrreldes manustamisega tühja kõhuga (vt lõik 4.4).

Jaotumine

Efavirens seondub suures ulatuses plasmavalkudega (ligikaudu 99,5...99,75%), peamiselt albumiiniga. HIV-1 infektsiooniga patsientidel (n = 9), kes said efavirensi 200...600 mg üks kord ööpäevas vähemalt ühe kuu jooksul, oli ravimi kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus 0,26...1,19% (keskmiselt 0,69%) vastavast plasmakontsentratsioonist. See on proportsionaalselt ligikaudu 3 korda suurem efavirensi vabast (valkudega mitteseotud) fraktsioonist plasmas.

Biotransformatsioon

Uuringud inimestel ja in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et efavirens metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 süsteemis hüdroksüleeritud metaboliitideks, millele järgneb nende metaboliitide glükuroniseerimine. Metaboliidid on HIV-1 suhtes inaktiivsed. In vitro uuringud tõestavad, et CYP3A4 ja CYP2B6 on efavirensi metabolismi eest vastutavad peamised isoensüümid ja et efavirens inhibeerib P450 isoensüüme 2C9, 2C19 ja 3A4. In vitro uuringutes ei inhibeerinud efavirens CYP2E1 ning inhibeeris CYP2D6 ja CYP1A2 ainult kliiniliselt saavutavatest kontsentratsioonidest tunduvalt suuremates kontsentratsioonides.

Efavirensi ekspositsioon plasmas võib suureneda patsientidel, kellel on CYP2B6 isoensüümi homosügootne G516T geneetiline variant. Selle seose kliiniline mõju on teadmata, siiski ei saa välistada efavirensiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme võimalikku suurenemist.

Efavirens indutseerib CYP3A4 ja CYP2B6, mis omakorda indutseerivad efavirensi enda metabolismi, mis võib mõnede patsientide puhul olla kliiniliselt oluline. Tervetele vabatahtlikele korduvate 200...400 mg ööpäevaste annuste manustamisel 10 päeva jooksul kumuleerus ravim oodatavast vähem (22...42% vähem) ja poolväärtusaeg lühenes võrreldes üksikannuse manustamisega (vt allpool). On ka näidatud, et efavirens indutseerib UGT1A1. Raltegraviiri (üks UGT1A1 substraat) ekspositsioonid vähenevad efavirensi juuresolekul (vt lõik 4.5, tabel 1).

Kuigi in vitro andmed viitavad et, efavirens inhibeerib CYP2C9 ja CYP2C19, on in vivo olnud vastuolulisi teateid nii nende ensüümide substraatide ekspositsioonide suurenemisest kui ka vähenemisest manustamisel koos efavirensiga. Koosmanustamise lõppmõju on ebaselge.

Eritumine

Efavirensil on suhteliselt pikk poolväärtusaeg: pärast üksikannuse manustamist vähemalt 52 tundi ja pärast korduvat manustamist 40...55 tundi. Radioaktiivselt märgistatud efavirensi annuse manustamise järgselt leiti seda uriinist 14...34%. Muutumatul kujul eritus alla 1% annusest.

Maksakahjustus

Ühekordsete annuste uuringus pikenes poolväärtusaeg 2 korda ühel raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh klass C), mis viitab ravimi kuhjumise suuremale tõenäosusele. Korduvate annuste uuringus puudus kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass A) oluline mõju efavirensi farmakokineetikale kontrollrühmaga võrreldes. Puuduvad piisavad andmed, et kindlaks määrata mõõduka või raske maksakahjustuse (Child-Pugh klass B või C) mõju efavirensi farmakokineetikale.

Sugu, rass, eakad

Piiratud andmetel on naistel ning Aasia ja Vaikse ookeani regiooni patsientidel efavirensi toime tugevam, kuid nad taluvad ravimit sarnaselt teistele. Eakatel pole farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Lapsed

Efavirensi farmakokineetilisi parameetreid lastel prognoositi püsikontsentratsioonil populatsiooni farmakokineetilise mudeli abil ning need on kokkuvõtvalt esitatud tabelis 4 kehakaalu vahemike kaupa, mis vastavad soovitatavatele annustele.

Tabel 4. Efavirensi (kapslid/kapsli puiste) prognoositav farmakokineetika püsikontsentratsioonil HIV-ga nakatunud laste puhul

Prekliinilised ohutusandmed

Tavapärastes genotoksilisuse uuringutes ei ole efavirensil avastatud mutageenseid ega klastogeenseid omadusi.

Rottidel indutseeris efavirens loote resorptsiooni. Ahvidel, kellele manustati annuseid, mille korral plasmakontsentratsioonid olid võrdväärsed inimestel saavutatuga, leiti 3 lootel/vastsündinul 20-st väärarenguid. Ühel lootel leiti anentsefaalia ja unilateraalne anoftalmia koos sekundaarse keele suurenemisega, teisel lootel oli mikrooftalmia ja kolmandal suulaelõhe. Efavirensiga ravitud rottidel ja küülikutel ei ole malformatsioone leitud.

Biliaarset hüperplaasiat leiti ahvidel, kellele manustati ≥ 1 aasta jooksul annuseid, millega saavutati ligikaud 2 korda suuremaid keskmisi AUC väärtusi kui inimestele manustatud soovitatava annuse

korral. Ravimi manustamise lõpetamisel biliaarne hüperplaasia taandus. Rottidel on kirjeldatud biliaarset fibroosi. Mõnedel ahvidel, kes said efavirensi 1 aasta või rohkem, täheldati krampide teket annuste juures, kus AUC väärtused olid 4…13 korda kõrgemad kui inimestel soovitatava annuse juures (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kartsinogeensuse uuringute põhjal esines emastel hiirtel maksa ja kopsu tuumorite esinemissageduse tõus, samas mitte isastel hiirtel. Kasvajate tekkemehhanism ning võimalik tähendus inimestele ei ole teada.

Kartsinogeensuse uuringute tulemused isastel hiirtel, isastel ja emastel rottidel olid negatiivsed. Kuigi kartsinogeensus inimestel on teadmata, võib toodud andmete põhjal väita, et efavirensi kliiniline kasu kaalub üle võimaliku kartsinogeensuse riski inimestel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kroskaramelloosnaatrium

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumlaurüülsulfaat

Hüdroksüpropüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos (E464)

Kinoliinkollane alumiiniumlakk (E104)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool

Raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

HDPE pudel: peale esmast avamist 2 kuud.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla polüpropüleenkorgiga HDPE pudelid tihendi ja silikageelist pakendiga. Valge kattega/PVC/Aclar/alumiinium blistrid.

Pakendi suurused

Pudelid: 30, 90 (3x30) või 120 (4x30) õhukese polümeerikattega tabletid. Blistrid: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 või 120 õhukese polümeerikattega tabletid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.09.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.06.2018

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2018