Esomeprazole actavis - süste-/infusioonilahuse pulber (40mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Esomeprazole Actavis 40 mg süste-/infusioonilahuse pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 42,5 mg esomeprasoolnaatriumi, mis on võrdne 40 mg esomeprasooliga. INN Esomeprazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali kohta, st on sisuliselt naatriumivaba. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber.

Valge või peaaegu valge poorne pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Täiskasvanud

Mao sekretsiooni pärssiv ravi, kui suukaudne ravi ei ole võimalik, nt:

• gastroösofageaalne reflukshaigus patsientidel, kellel on refluksösofagiit ja/või refluksi rasked sümptomid.
• mittesteroidse põletikuvastase aine kasutamisega seotud maohaavandite ravi.
• mittesteroidse põletikuvastase aine kasutamisega seotud mao ja kaksteistsõrmikuhaavandi profülaktika riskipatsientidel.

Verejooksu retsidiivi vältimine pärast mao- või kaksteistsõrmikuhaavandi verejooksu endoskoopilist ravi.

Lapsed ja noorukid vanuses 1…18 aastat

Mao sekretsiooni pärssiv ravi, kui suukaudne ravi ei ole võimalik, nt:

Annustamine ja manustamisviis

• gastroösofageaalne reflukshaigus patsientidel, kellel esineb erosiivne refluksösofagiit ja/või refluksi rasked sümptomid.

Annustamine

Täiskasvanud

Mao sekretsiooni pärssiv ravi, kui suukaudne ravi ei ole võimalik

Patsientidele, kes ei saa võtta suukaudseid ravimeid, võib manustada üks kord ööpäevas parenteraalselt 20...40 mg. Refluksösofagiidiga patsientidele tuleb manustada 40 mg üks kord

ööpäevas. Reflukshaiguse sümptomaatiliseks raviks tuleb patsientidele manustada 20 mg üks kord ööpäevas.

MSPVA-raviga seotud maohaavandite ravis on tavaline annus 20 mg üks kord ööpäevas. MSPVA- raviga seotud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite vältimiseks riskipatsientidel tuleb kasutada annust 20 mg üks kord ööpäevas.

Tavaliselt kestab intravenoosne ravi lühikest aega ja nii ruttu kui võimalik minnakse üle suukaudsele ravile.

Mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite verejooksu retsidiivi vältimine

Pärast ägedate veritsevate mao- või kaksteistsõrmikuhaavandite tõttu tehtud terapeutilist endoskoopiat tuleb boolusinfusioonina manustada 30 minuti jooksul 80 mg ning seejärel intravenoosse püsiinfusioonina 8 mg tunnis 3 päeva (72 tundi) jooksul.

Parenteraalsele ravile peab järgnema suukaudne maohappe moodustumist pärssiv ravi.

Manustamisviis

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Süstimine

40 mg annus

5 ml valmistatud lahusest (8 mg/ml) tuleb manustada intravenoosse süstena vähemalt 3 minuti jooksul.

20 mg annus

2,5 ml või pool valmistatud lahusest (8 mg/ml) tuleb manustada intravenoosse süstena vähemalt 3 minuti jooksul. Kogu kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

Infusioon

40 mg annus

Valmistatud lahus tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10...30 minuti jooksul.

20 mg annus

Pool valmistatud lahusest tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10...30 minuti jooksul. Kogu kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

80 mg boolusannus

Valmistatud lahus tuleb manustada intravenoosse püsiinfusioonina 30 minuti jooksul.

8 mg tunnis manustatav annus

Valmistatud lahus tuleb manustada intravenoosse püsiinfusioonina 71,5 tunni jooksul (arvutuslik infusioonikiirus 8 mg tunnis. Valmistatud lahuse kõlblikkusaega vt lõigust 6.3.).

Patsientide erigrupid

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Piiratud kogemuse tõttu raske neerupuudulikkusega patsientidel tuleb nende patsientide ravimisel rakendada ettevaatust (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Gastroösofageaalne reflukshaigus: Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi ületada intravenoosselt manustatava Esomeprazole Actavis’e maksimaalset ööpäevast annust 20 mg (vt lõik 5.2).

Veritsevad haavandid: Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel võib pärast Esomeprazole Actavis’e esialgset 80 mg boolusannusena infusiooni manustamist olla piisav intravenoosne püsiinfusioon 4 mg tunnis 71,5 tunni jooksul (vt lõik 5.2).

Eakad

Eakatel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed

Annustamine

1- kuni 18-aastased lapsed ja noorukid

Mao sekretsiooni pärssiv ravi, kui suukaudne ravi ei ole võimalik

Patsientidele, kes ei saa manustada ravimit suu kaudu, võib manustada ravimit üks kord ööpäevas parenteraalselt gastroösofageaalse reflukshaiguse koguravi osana (vt annused tabelis allpool).

Tavaliselt peab intravenoosne ravi olema lühiajaline ja suukaudsele ravile tuleb üle minna niipea kui võimalik.

Esomeprasooli soovitatavad intravenoossed annused

Manustamisviis

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Süstimine

40 mg annus

5 ml valmistatud lahusest (8 mg/ml) tuleb manustada intravenoosse süstena vähemalt 3 minuti jooksul.

20 mg annus

2,5 ml või pool valmistatud lahusest (8 mg/ml) tuleb manustada intravenoosse süstena vähemalt 3 minuti jooksul. Kogu kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

10 mg annus

1,25 ml lahustatud lahusest (8 mg/ml) tuleb manustada intravenoosse süstena vähemalt 3 minuti jooksul. Kogu kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

Infusioon

40 mg annus

Valmistatud lahus tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10...30 minuti jooksul.

20 mg annus

Pool valmistatud lahusest tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10...30 minuti jooksul. Kogu kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

10 mg annus

Veerand valmistatud lahusest tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10...30 minuti jooksul. Kogu kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, asendatud bensimidasoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Esomeprasooli ei tohi kasutada koos nelfinaviiriga (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ükskõik milliste hoiatavate sümptomite ilmnemisel (nt kehakaalu oluline tahtmatu langus, korduv oksendamine, düsfaagia, veriokse või veriroe) ja maohaavandi või selle kahtluse korral tuleb välistada pahaloomuline kasvaja, sest ravi esomeprasooliga võib sümptomeid leevendada ja põhjustada seetõttu diagnoosimise hilinemist.

Seedetrakti infektsioonid

Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada riski haigestuda seedetrakti infektsioonidesse, nagu Salmonella ja Campylobacter (vt lõik 5.1).

-vitamiiniB imendumine

Esomeprasool, nagu kõik happeid blokeerivad ravimid, võib põhjustada -vitamiiniB (tsüanokobolamiin) imendumise vähenemist hüpo- või aklorhüüdria tõttu. Seda tuleb arvestada pikaajalisel ravil olevate patsientide puhul, kellel on vähenenud -vitamiiniB kehavarud või riskifaktorid imendumise vähenemiseks.

Hüpomagneseemia

Patsientidel, keda on ravitud prootonpumba inhibiitoritega (PPI-d), nagu esomeprasool, vähemalt 3 kuud ja enamikul juhtudel aasta, on teatatud raskest hüpomagneseemiast. Tekkida võivad hüpomagneseemia tõsised ilmingud, nagu väsimus, tetaania, deliirium, krambid, pearinglus ja ventrikulaarne arütmia, kuid need võivad alata varjatult ja jääda tähelepanuta. Enamikul patsientidel paranes hüpomagneseemia pärast magneesiumi asendusravi ja PPI-de kasutamise lõpetamist. Patsientide puhul, kellel eeldatakse pikaajalist ravi või kes võtavad PPI-d koos digoksiini või hüpomagneseemiat põhjustavate ravimitega (nt diureetikumid), peab tervishoiutöötaja kaaluma magneesiumisisalduse määramist enne ravi algust PPI-ga ja perioodiliselt ravi ajal.

Luumurdude risk

Prootonpumba inhibiitorid, eriti kui neid kasutada suures annuses ja pikema aja jooksul (> 1 aasta), võivad mõõdukalt suurendada puusaluu-, randmeluu- ja selgroomurdude riski, eriti eakatel patsientidel või tuvastatud riskitegurite olemasolul. Vaatlusuuringud viitavad, et prootonpumba inhibiitorid võivad suurendada murdude üldist riski 10...40%. Osa sellest suurenemisest võib olla tingitud teistest riskiteguritest. Osteoporoosi riskiga patsiendid peavad saama ravi kehtivate ravijuhiste järgi ning nad peavad tarvitama adekvaatses koguses D-vitamiini ja kaltsiumi.

Naha subakuutne erüteematoosne luupus

Prootonpumba inhibiitoreid seostatakse väga harva naha subakuutse erüteematoosse luupuse juhtudega. Kahjustuste ilmnemisel, eelkõige päike eest katmata nahapiirkondadel, ja kui kaasneb artralgia, peab patsient pöörduma viivitamata tervishoiutöötaja poole, kes peab kaaluma Esomeprazole Actavis’e kasutamise katkestamist. Naha subakuutse erüteematoosse luupuse teke pärast varasemat ravi prootonpumba inhibiitoriga võib suurendada naha subakuutse erüteematoosse luupuse tekke riski teiste prootonpumba inhibiitorite kasutamisel.

Kombinatsioonid koos teiste ravimitega

Esomeprasooli manustamine koos atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri kombinatsioon koos prootonpumba inhibiitoriga on vältimatu, on soovitatav patsiendi tähelepanelik

kliiniline jälgimine koos atasanaviiri annuse suurendamisega 400 milligrammini koos 100 mg ritonaviiriga; esomeprasooli annus ei tohi ületada 20 mg.

Esomeprasool on CYP2C19 inhibiitor. Esomeprasoolravi alustamisel või lõpetamisel tuleb arvestada potentsiaalseid koostoimeid ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP2C19 kaudu. Koostoimet on täheldatud klopidogreeli ja esomeprasooli vahel (vt lõik 4.5). Selle koostoime kliiniline tähtsus on selgusetu. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida esomeprasooli ja klopidogreeli koosmanustamist.

Häired laboratoorsete uuringute tegemisel

Kromograniin A (CgA) suurenenud sisaldus võib mõjutada neuroendokriinkasvajate uuringuid. Selle häire vältimiseks tuleb ravi Esomeprazole Actavis’ega lõpetada vähemalt 5 päeva enne CgA määramist (vt lõik 5.1). Kui CgA ja gastriini sisaldus ei ole pärast esmast mõõtmist referentsvahemikku langenud, tuleb mõõtmist korrata 14 päeva pärast prootonpumba inhibiitoriga ravi lõpetamist.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali kohta, st on sisuliselt naatriumivaba.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Esomeprasooli toimed teiste ravimite farmakokineetikale

Proteaasi inhibiitorid

On kirjeldatud omeprasooli koostoimeid mõnede proteaasi inhibiitoritega. Kirjeldatud koostoimete kliiniline tähtsus ja toimemehhanismid ei ole alati selged. Maohappe pH suurenemine ravi ajal omeprasooliga võib mõjutada proteaasi inhibiitorite imendumist. Teised võimalikud koostoimemehhanismid toimivad CYP2C19 inhibeerimise kaudu.

On kirjeldatud atasanaviiri ja nelfinaviiri sisalduse vähenemist seerumis, kui neid ravimeid on manustatud koos omeprasooliga. Seetõttu ei ole samaaegne manustamine soovitatav. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) manustamisel tervetele vabatahtlikele koos 300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiriga vähenes oluliselt ekspositsioon atasanaviirile (AUC, Cmax ja Cmin vähenesid ligikaudu 75%). Atasanaviiri annuse suurendamine 400 milligrammini ei kompenseerinud omeprasooli mõju atasanaviiri ekspositsioonile. Tervetele vabatahtlikele omeprasooli (20 mg üks kord ööpäevas) manustamine koos 400 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiriga vähendas ekspositsiooni atasanaviirile ligikaudu 30% võrreldes 300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas manustamisel (ilma 20 mg omeprasoolita üks kord ööpäevas) täheldatud ekspositsiooniga. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) samaaegne manustamine vähendas nelfinaviiri keskmist AUC-d, -imaxC ja -iminC 36...39% ning farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi M8 keskmine AUC, Cmax ja Cmin vähenes 75...92%. Omeprasooli ja esomeprasooli sarnase farmakodünaamilise toime ja farmakokineetiliste omaduste tõttu ei ole esomeprasooli ja atasanaviiri koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.4) ning esomeprasooli ja nelfinaviiri koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

On kirjeldatud sakvinaviirisisalduse (võetuna koos ritonaviiriga) suurenemist seerumis (80...100%), kui seda on manustatud ravi ajal omeprasooliga (40 mg üks kord ööpäevas). Ravi omeprasooliga annuses 20 mg üks kord ööpäevas ei mõjutanud ekspositsiooni darunaviirile (manustatud koos ritonaviiriga) ega amprenaviirile (manustatud koos ritonaviiriga). Ravi omeprasooliga annuses 20 mg üks kord ööpäevas ei mõjutanud ekspositsiooni amprenaviirile (manustatud koos ritonaviiriga ja ilma selleta). Ravi omeprasooliga annuses 40 mg üks kord ööpäevas ei mõjutanud lopinaviiri ekspositsiooni (manustatud koos ritonaviiriga).

Metotreksaat

On teatatud, et kui metotreksaati manustatakse koos prootonpumba inhibiitoritega, võib mõne patsiendi organismis suureneda metotreksaadi tase. Suure annuse metotreksaadi kasutamisel võib olla vajalik kaaluda esomeprasoolravi ajutist katkestamist.

Takroliimus

On teatatud, et samaaegne esomeprasooli manustamine suurendab takroliimuse seerumisisaldust. Rakendada tuleb takroliimuse kontsentratsiooni ja neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens) tugevdatud jälgimist ja vajadusel takroliimuse annust kohandada.

Ravimpreparaadid, mille imendumine sõltub pH-st

Mao happesuse vähenemine ravi ajal esomeprasooliga ja teiste prootonpumba inhibiitoritega võib vähendada või suurendada selliste ravimite imendumist, mille imendumine sõltub mao happesusest. Nagu teiste mao happesust vähendavate ravimite puhul, võib ka ravi ajal esomeprasooliga väheneda selliste ravimite nagu ketokonasooli, itrakonasooli ja erlotiniibi imendumine ning suureneda digoksiini imendumine. Omeprasooli (20 mg ööpäevas) ja digoksiini koosmanustamine suurendas tervetel vabatahtlikel digoksiini biosaadavust 10% (kahel isikul 10-st kuni 30%). Harva on teatatud digoksiini toksilisusest. Siiski tuleb olla ettevaatlik, kui manustada eakatele patsientidele suurtes annustes esomeprasooli. Sellisel juhul tuleb kindlustada digoksiini terapeutilise sisalduse jälgimine.

CYP2C19 abil metaboliseeritavad ravimid

Esomeprasool inhibeerib CYP2C19-t, mis on peamine esomeprasooli metaboliseeriv ensüüm. CYP2C19 abil metaboliseeritavate ravimite, näiteks diasepaami, tsitalopraami, imipramiini, klomipramiini, fenütoiini jt kombineerimisel esomeprasooliga võib nende ravimite plasmakontsentratsioon seetõttu suureneda ja annuseid võib olla vaja vähendada. Suurte annustega intravenoosse raviskeemiga (80 mg + 8 mg/h) ei ole läbi viidud in vivo koostoime uuringuid. Sellise raviskeemi korral võib esomeprasooli mõju CYP2C19 abil metaboliseeritavatele ravimitele olla enam väljendunud ja kolmepäevase intravenoosse ravi ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes.

Diasepaam

30 mg esomeprasooli samaaegne suukaudne manustamine vähendas CYP2C19 substraadiks oleva diasepaami kliirensit 45 % võrra.

Fenütoiin

Epilepsiaga patsientidel suurenesid 40 mg esomeprasooli ja fenütoiini koosmanustamisel fenütoiini miinimumkontsentratsioonid plasmas 13% võrra. Fenütoiini plasmakontsentratsioone soovitatakse jälgida nii ravi alustamisel esomeprasooliga kui ka lõpetamisel.

Vorikonasool

Omeprasool (40 mg üks kord ööpäevas) suurendas vorikonasooli (CYP2C19 substraat) -imaxC ja AUC- d vastavalt 15% ning 41% võrra.

Tsilostasool

Nii omeprasool kui ka esomeprasool toimivad CYP2C19 inhibiitoritena. Kui ristuuringus manustati omeprasooli tervetele vabatahtlikele annuses 40 mg, suurenes tsilostasooli Cmax 18% ja AUC 26% ning ühe tema aktiivse metaboliidi Cmax 29% ja AUC 69%.

Tsisapriid

Kui tervetele vabatahtlikele manustati koos tsisapriidiga 40 mg esomeprasooli, suurenes tsisapriidi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) 32% ja eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) pikenes 31% võrra, kuid plasmakontsentratsiooni maksimumväärtused ei suurenenud oluliselt. Pärast ainult tsisapriidi manustamist täheldatav pisut pikenenud QTc-intervall ei olnud tsisapriidi ja esomeprasooli koosmanustamisel täiendavalt pikenenud.

Varfariin

Kliinilises uuringus, kus varfariiniga ravitavatele patsientidele manustati samal ajal 40 mg esomeprasooli suukaudselt, jäid hüübimisajad aktsepteeritavasse vahemikku. Pärast suukaudse esomeprasooli turuletulekut on siiski kirjeldatud üksikuid juhte, kus samaaegsel kasutamisel on INR kliiniliselt olulisel määral suurenenud. Esomeprasooliga ravimise alustamisel ja lõpetamisel on soovitatav patsienti jälgida, kui ta kasutab samal ajal varfariini või teisi kumariini derivaate.

Klopidogreel

Tervetel vabatahtlikel tehtud kliiniliste uuringute tulemused näitasid farmakokineetilist (FK)/farmakodünaamilist (FD) vastastikust toimet klopidogreeli (300 mg löökannus/75 mg ööpäevas säilitusannus) ja esomeprasooli (40 mg suukaudselt, üks kord ööpäevas) vahel, põhjustades klopidogreeli aktiivse metaboliidi vähenenud ekspositsiooni keskmiselt 40% ja tuues kaasa väiksema maksimaalse vereliistakute agregatsiooni (ADP indutseeritud) inhibeerimise keskmiselt 14% võrra.

Kui klopidogreeli manustati koos kindla annuse esomeprasooli 20 mg ja ASH 81 mg kombinatsiooniga, vähenes tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus klopidogreeli aktiivse metaboliidi ekspositsioon peaaegu 40% võrreldes ainult klopidogreeli manustamisega. Kuid maksimaalne ADP indutseeritud vereliistakute agregatsiooni inhibeerimise tase oli nendel isikutel sama klopidogreeli ja klopidogreeli + kombinatsiooni (esomeprasool + ASH) rühmas.

Nende esomeprasooli farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste koostoimete kliiniliste väljundite kohta seoses suurte kardiovaskulaarsete sündmustega on vaatlusuuringutes ja kliinilistes uuringutes avaldatud vasturääkivaid andmeid. Ettevaatusabinõuna ei ole samaaegne klopidogreeli kasutamine soovitatav.

Uuritud ravimpreparaadid, millel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid

Amoksitsilliin või kinidiin

On näidatud, et esomeprasoolil puudub kliiniliselt oluline toime amoksitsilliini või kinidiini farmakokineetikale.

Naprokseen või rofekoksiib

Uuringud, milles hinnati esomeprasooli ja nii naprokseeni kui ka rofekoksiibi samaaegset manustamist, ei tuvastatud lühiajaliste uuringute käigus ühtegi kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet.

Teiste ravimite toimed esomeprasooli farmakokineetikale

Ravimid, mis inhibeerivad CYP2C19 ja/või CYP3A4

Esomeprasooli metaboliseeritakse CYP2C19 ja CYP3A4 abil. Esomeprasooli ja CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas) samaaegsel suukaudsel manustamisel kahekordistus ekspositsioon (AUC) esomeprasoolile. CYP2C19 ja CYP3A4 kombineeritud inhibiitori manustamisel koos esomeprasooliga võib ekspositsioon esomeprasoolile rohkem kui kahekordistuda. CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor vorikonasool suurendas omeprasooli AUCτ 280% võrra. Kummalgi juhul ei ole harilikult vaja esomeprasooli annust kohandada. Siiski tuleb annuse kohandamist kaaluda raske maksakahjustusega patsientidel ja juhul, kui on näidustatud pikaajaline ravi.

Ravimid, mis indutseerivad CYP2C19 ja/või CYP3A4

Ravimid, mis teadaolevalt indutseerivad CYP2C19 või CYP3A4 või mõlemat (nagu rifampitsiin ja liht-naistepuna), võivad langetada esomeprasoolitaset seerumis, suurendades esomeprasooli biotransformatsiooni.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Esomeprasooli kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Omeprasooli ratseemilise seguga tehtud epidemioloogilised uuringud suurel hulgal rasedatel ei näidanud väärarenguid põhjustavat või fetotoksilist toimet. Esomeprasooliga läbi viidud loomkatsetes ei ilmnenud embrüo/loote arengut puudutavaid otseseid ega kaudseid kahjulikke mõjusid. Ratseemilise

seguga tehtud loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule. Esomeprasooli määramisel rasedatele naistele tuleb olla ettevaatlik.

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et esomeprasool ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas esomeprasool eritub inimese rinnapiima. Andmed esomeprasooli toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Esomeprasooli ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Suukaudselt manustatud omeprasooli ratseemilise seguga tehtud loomkatsed ei näita toimet fertiilsusele.

Toime reaktsioonikiirusele

Esomeprasool mõjutab kergelt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Teatatud on kõrvaltoimetest, nagu pearinglus (aeg-ajalt) ja ähmane nägemine (aeg-ajalt) (vt lõik 4.8). Nende toimete korral ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes (ja ka turuletulekujärgselt) on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimete hulgas peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus ja iiveldus. Lisaks on ohutusprofiil sarnane erinevate ravimvormide, ravi näidustuste, vanuserühmade ja patsientide populatsioonide korral. Annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Suukaudselt või intravenoosselt manustatava esomeprasooliga tehtud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esomeprasooli suukaudsel kasutamisel on täheldatud või kahtlustatud järgnevaid kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimed on rühmitatud esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

*Manustamiskoha reaktsioone täheldati enamasti uuringus, kus kasutati ekspositsiooni suurtele annustele 3 päeva (72 tunni) jooksul. Vt lõik 5.3.

Üksikutel juhtudel on kriitiliselt haigetel patsientidel, kes on saanud intravenoosse süstena omeprasooli (ratsemaati), eriti suurte annuste korral, kirjeldatud pöördumatut nägemiskahjustust, kuid põhjuslikku seost ei ole tuvastatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Lapsed

Viidi läbi randomiseeritud avatud mitmerahvuseline uuring, et hinnata esomeprasooli korduva intravenoosse manustamise (4 päeva, üks kord ööpäevas) farmakokineetikat 0...18-aastastel lastel (vt lõik 5.2). Ohutuse hindamiseks kaasati kokku 57 patsienti (8 last vanuses 1...5 aastat). Ohutuse tulemused on kooskõlas esomeprasooli teatud ohutusprofiiliga ja uusi ohumärke ei tuvastatud.

Üleannustamine

Tahtliku üleannustamise osas on senised kogemused väga piiratud. Seoses suukaudse annusega 280 mg kirjeldati seedetrakti sümptomeid ja nõrkust. Omeprasooli ühekordsete suukaudsete 80 mg annuste ja intravenoosselt 24 tunni jooksul manustatud 308 mg annuste puhul sümptomeid ei esinenud. Spetsiifilist antidooti ei teata. Esomeprasool seondub suures osas plasmavalkudega ega ole seetõttu hõlpsasti dialüüsitav. Nagu kõikide üleannustamisjuhtude korral, peab ravi olema sümptomaatiline ja tuleb kasutada üldtoetavaid meetmeid.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: maomahla happesusega seotud häirete raviks kasutatavad ained, prootonpumba inhibiitorid

ATC-kood: A02BC05

Esomeprasool on omeprasooli S-isomeer ja vähendab maohappe sekretsiooni spetsiifilise suunatud toimemehhanismi kaudu. Ta on parietaalraku happepumba spetsiifiline inhibiitor. Nii omeprasooli R- kui ka S-isomeeril on ühesugune farmakodünaamiline aktiivsus.

Toimemehhanism

Esomeprasool on nõrk alus, mis kontsentreeritakse ja muudetakse aktiivseks vormiks parietaalraku sekretoorsete kanalikeste tugevalt happelises keskkonnas, kus see inhibeerib ensüümi -ATPaas+K+H ehk happepumpa ning pärsib nii basaalset kui ka stimuleeritud happesekretsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

Pärast esomeprasooli suukaudsete 20 mg ja 40 mg annuste manustamist 5 päeva vältel püsis gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomitega patsientidel 24 tunni jooksul maosisene pH üle 4 keskmiselt vastavalt 13 ja 17 tundi. Toime oli samasugune sõltumata sellest, kas esomeprasooli manustati suu kaudu või intravenoosselt.

Kasutades AUC-d plasmakontsentratsiooni asendusnäitajana, on pärast esomeprasooli suukaudset manustamist näidatud ekspositsiooni ja happesekretsiooni inhibeerimise vahelist seost.

80 mg esomeprasooli manustamisel boolusinfusioonina 30 minuti jooksul, millele järgnes intravenoosne püsiinfusioon 8 mg/h 23,5 tunni jooksul, püsis tervetel uuritavatel järgmise 24 tunni jooksul maosisene pH üle 4 ja üle 6 vastavalt 21 tundi ning 11...13 tundi.

Esomeprasooli 40 mg annuste suukaudsel manustamisel paraneb refluksösofagiidist 4 nädalaga ligikaudu 78% patsientidest ja 8 nädalaga 93% patsientidest.

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel oli Forrest klassifikatsiooni järgi Ia, Ib, IIa või IIb (vastavalt 9%, 43%, 38% ja 10%) endoskoopiliselt kinnitatud peptilise haavandi verejooks, saama kas esomeprasooli infusioonilahust (n = 375) või platseebot (n = 389). Endoskoopilisele hemostaasile järgneva 72 tunni jooksul said patsiendid kas platseebot või 80 mg esomeprasooli intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul koos sellele järgneva püsiinfusiooniga 8 mg tunnis. Pärast esialgset 72-tunnist perioodi said kõik patsiendid 27 päeva jooksul happe sekretsiooni pärssimiseks avatud vormis suukaudselt 40 mg esomeprasooli. Kolme päeva jooksul esines verejooksu kordumist esomeprasooliga ravitud rühmas 5,9% ja platseeborühmas 10,3%. Kolmkümmend päeva pärast ravi oli verejooks kordunud 7,7%-l esomeprasooliga ravitud patsientidest ja 13,6%-l platseeborühma patsientidest.

Antisekretoorsete ravimitega ravi ajal suureneb seerumi gastriinisisaldus vastusena happesekretsiooni vähenemisele. Ka CgA sisaldus suureneb maohappesuse vähenemise tagajärjel. CgA suurenenud sisaldus võib mõjutada neuroendokriinkasvajate uuringuid.

Olemasolevad avaldatud tõendid näitavad, et prootonpumba inhibiitorite manustamine tuleb lõpetada 5 päeva kuni 2 nädalat enne CgA mõõtmist. See võimaldab PPI-ravi järel suurenenud CgA sisaldusel langeda referentsvahemikku.

Pikaajalise ravi ajal esomeprasooliga on nii lastel kui täiskasvanutel täheldatud ECL-rakkude arvu suurenemist, mis on tõenäoliselt seotud seerumi gastriinisisalduse suurenemisega. Selle leiu tulemus ei ole kliiniliselt oluline.

Pikaajalise ravi ajal suukaudsete sekretsiooni pärssivate ravimitega on mõnevõrra sagedamini kirjeldatud mao glandulaarseid tsüste. Need muutused on happesekretsiooni märkimisväärse inhibeerimise füsioloogiliseks tagajärjeks, tsüstid on healoomulised ja tõenäoliselt pöörduvad.

Maohappesuse vähenemine mis tahes põhjusel, sh prootonpumba inhibiitorite tõttu, põhjustab seedetraktis normaalselt elunevate bakterite hulga suurenemist maos. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada riski haigestuda seedetrakti infektsioonidesse, nagu Salmonella ja Campylobacter ning haiglaravil viibivatel patsientidel tõenäoliselt ka Clostridium difficile.

Lapsed

Platseebokontrolliga uuringus (98 patsienti vanuses 1...11 kuud) hinnati gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomitega patsientidel efektiivsust ja ohutust. Esomeprasooli manustati suukaudselt 1 mg/kg üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul (avatud uuringu faas) ja 80 patsienti kaasati neljaks lisanädalaks (topeltpime ravi eemaldamise faas). Esmases tulemusnäitajas, milleks oli ravi katkestamine sümptomite süvenemise tõttu, ei olnud platseebo ja esomeprasooli vahel olulisi erinevusi.

Platseebokontrolliga uuringus (52 patsienti vanuses alla 1 kuu) hinnati gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomitega patsientidel efektiivsust ja ohutust. Esomeprasooli manustati suukaudselt 0,5 mg/kg üks kord ööpäevas vähemalt 10 päeva. Esmases tulemusnäitajas, milleks oli gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomite esinemise arvu muutus algväärtusest, ei olnud platseebo ja esomeprasooli vahel olulisi erinevusi.

Edasised tulemused lastel tehtud uuringutes näitavad, et esomeprasool 0,5 mg/kg alla 1 kuu vanustel ja 1 mg/kg 1...11 kuu vanustel imikutel vähendas söögitorusisese pH < 4 esinemise aja keskmist protsenti. Ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanute omaga.

Uuringus gastroösofageaalse reflukshaigusega patsientidel (< 1...17-aastased), kes said pikaajalist ravi prootonpumba inhibiitoritega, arenes 61% lastest kerge raskusastmega ECL-rakkude hüperplaasia, millel ei ole teadaolevat kliinilist tähendust ega ei tekkinud atroofilist gastriiti ega kartsinoidtuumoreid.

Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Püsikontsentratsiooni juures on näiv jaotusruumala tervetel isikutel ligikaudu 0,22 l/kg kehakaalu kohta. 97% esomeprasoolist seondub plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Esomeprasool metaboliseeritakse täielikult tsütokroom P450 süsteemi (CYP) poolt. Suurem osa esomeprasooli metabolismist sõltub polümorfsest CYP2C19-st, mis vastutab esomeprasooli hüdroksü- ja desmetüülmetaboliitide tekkimise eest. Ülejäänud osa sõltub teisest spetsiifilisest isovormist CYP3A4-st, mis vastutab plasmas esineva peamise metaboliidi, esomeprasoolsulfooni, tekkimise eest.

Eritumine

Alltoodud näitajad kajastavad peamiselt funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga inimeste ehk kiirete metaboliseerijate farmakokineetikat.

Plasma kogukliirens on pärast üksikannust ligikaudu 17 l/h ja pärast korduvat manustamist ligikaudu 9 l/h. Pärast korduvat annustamist üks kord ööpäevas on plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 1,3 tundi. Üks kord ööpäevas manustamisel elimineeritakse esomeprasool annuste vahel plasmast täielikult ja kuhjumistendentsi ei esine.

Esomeprasooli peamistel metaboliitidel puudub mõju maohappe sekretsioonile. Peaaegu 80% suu kaudu manustatud esomeprasoolist eritatakse metaboliitidena uriiniga ja ülejäänud roojaga. Uriinis leidub vähem kui 1% lähteravimist.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Koguekspositsioon (AUC) suureneb esomeprasooli korduval manustamisel. Suurenemine sõltub annusest ning pärast korduvat manustamist muutub annuse ja AUC suhe mittelineaarseks. Selline sõltuvus ajast ja annusest on tingitud esmase maksapassaaži metabolismi ning süsteemse kliirensi vähenemisest, mida tõenäoliselt põhjustab CYP2C19 ensüümi inhibeerimine esomeprasooli ja/või selle sulfoonmetaboliidi poolt.

Pärast 40 mg annuste korduvat manustamist intravenoossete süstetena on keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 13,6 mikromooli/l. Pärast vastavate annuste suu kaudu manustamist on keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 4,6 mikromooli/l. Võrreldes suukaudse manustamisega ilmneb intravenoosse manustamise järel koguekspositsiooni vähene suurenemine (ligikaudu 30%). Pärast esomeprasooli 30-minutilist infusiooni (40 mg, 80 mg või 120 mg) ja sellele järgnevat 23,5-tunnist püsiinfusiooni (4 mg/h või 8 mg/h) on koguekspositsiooni ning annuse suurenemise seos lineaarne.

Patsientide eripopulatsioonid

Aeglased metaboliseerijad

Ligikaudu 2,9 ±1,5%-l rahvastikust puudub funktsionaalne ensüüm CYP2C19 ja neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Nendel isikutel katalüüsib esomeprasooli metabolismi tõenäoliselt peamiselt CYP3A4. Pärast korduvat 40 mg esomeprasooli manustamist üks kord ööpäevas oli aeglastel metaboliseerijatel keskmine koguekspositsioon ligikaudu 100% suurem kui neil, kellel oli olemas funktsionaalne CYP2C19 ensüüm (kiired metaboliseerijad). Keskmised maksimaalsed plasmakontsentratsioonid oli tõusnud ligikaudu 60%. Samasugused erinevused on ilmnenud ka esomeprasooli intravenoossel manustamisel. Need tulemused ei mõjuta esomeprasooli annustamist.

Sugu

Esomeprasooli ühekordse 40 mg annuse manustamise järel on keskmine koguekspositsioon naistel ligikaudu 30% suurem kui meestel. Pärast korduvat manustamist üks kord ööpäevas ei ole ilmnenud soolisi erinevusi. Samasuguseid erinevusi on täheldatud ka esomeprasooli intravenoossel manustamisel. Need tulemused ei mõjuta esomeprasooli annustamist.

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kerge kuni mõõduka kahjustusega patsientidel võib esomeprasooli metabolism olla häiritud. Maksafunktsiooni raske kahjustusega patsientidel on metabolismi kiirus vähenenud, mis põhjustab esomeprasooli koguekspositsiooni kahekordistumise. Seetõttu ei tohi maksafunktsiooni raske häirega gastroösofageaalset reflukshaigust põdevatel patsientidel ületada maksimaalset annust 20 mg. Veritsevate haavandite ja raske maksakahjustusega patsientidele võib pärast esialgset 80 mg boolusannusena infusiooni manustamist olla piisav maksimaalne intravenoosne püsiinfusioon 4 mg/h 71,5 tunni jooksul. Üks kord ööpäevas manustamisel ei ole esomeprasoolil ega selle peamistel metaboliitidel ilmnenud kumuleerumise tendentsi.

Neerukahjustus

Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna neerud vastutavad esomeprasooli metaboliitide eritumise, kuid mitte lähteühendi elimineerimise eest, ei ole eeldatav, et esomeprasooli metabolism on kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel muutunud.

Eakad

Eakatel patsientidel (vanuses 71...80 aastat) ei ole esomeprasooli metabolism oluliselt muutunud.

Lapsed

Randomiseeritud avatud mitmerahvuselises korduvannuse uuringus manustati esomeprasooli üks kord ööpäevas 3-minutilise süstena 4 päeva jooksul. Uuringusse kaasati 59 lapspatsienti vanuses 0...18 aastat, kellest 50 (7 last vanuses 1...5 aastat) jõudis uuringu lõpuni ja kellel hinnati esomeprasooli farmakokineetikat.

Alltoodud tabel kirjeldab esomeprasooli süsteemset ekspositsiooni 3-minutilise intravenoosse süste järel lastel ja tervetel täiskasvanud isikutel. Väärtused tabelis on geomeetrilised keskmised (vahemik). 20 mg annus manustati täiskasvanutele 30-minutilise infusioonina. Css, max mõõdeti kõikides laste rühmades 5 minutit pärast annuse manustamist ja täiskasvanutel 7 minutit pärast 40 mg annuse manustamist ning täiskasvanutel infusiooni lõpetamisel 20 mg annuse manustamise korral.

* Patsient vanuserühmas 0...1 kuud defineeriti kui patsient korrigeeritud vanusega ≥ 32 täisnädalat ja < 44 täisnädalat, kus korrigeeritud vanus oli gestatsioonivanuse ja sünnijärgse vanuse summa täisnädalates. Patsient vanuserühmas 1...11 kuud oli korrigeeritud vanusega ≥ 44 täisnädalat.

** Kaks patsienti arvati välja, kellest 1 oli tõenäoliselt CYP2C19 aeglane metaboliseerija ja 1 sai samaaegset ravi CYP3A4 inhibiitoriga.

Mudelil põhinevad ennustused näitavad, et esomeprasooli 10-, 20-, ja 30-minutiliste infusioonide intravenoosse manustamise järel väheneb Css, max vahemikus vastavalt 37...49%, 54...56% ja 61...72% kõigis vanuse- ja annuserühmades võrreldes 3-minutilise süstena manustatud annusega.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kõrvaltoimed, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kuid mida täheldati loomadel kliinilise ekspositsiooni sarnastes ekspositsioonitasemetes ja võivad omada kliinilist tähendust, olid järgmised:

Rottidel ratseemilise seguga läbi viidud suukaudse kartsinogeensuse uuringutes on ilmnenud mao ECL-rakkude hüperplaasiat ja kartsinoide. Sellised toimed maole tulenevad püsivast tugevast hüpergastrineemiast sekundaarselt (maohappe tootmise vähenemise tagajärg) ja neid täheldatakse rottidel pärast pikaajalist ravi maohappe sekretsiooni pärssivate ravimitega. Esomeprasooli intravenoosse ravimivormiga läbi viidud mittekliinilises programmis ei saadud tõendeid veresooni ärritava toime kohta, kuid pärast subkutaanset (paravenoosset) süstet märgati süstekohal kudede kerget põletikureaktsiooni (vt lõik 4.8).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast lahuse manustamiskõlblikuks muutmist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6 tunni jooksul säilitamisel temperatuuril 30°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel, ega tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Siiski võib viaale säilitada ka karbist väljas tavalise toavalguse käes kuni 24 tundi.

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Valmistatud lahuse säilitamistingimused vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml viaal, on valmistatud tüüp I värvitust klaasist, suletud klorobutüülkummist korgiga, sulgur on alumiiniumist ja kaetud äratõmmatava (flip-off) plastikust kaanega.

Pakendi suurused: 1 viaal, 10 viaali ja 50 viaali (haiglapakend).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Enne manustamist kontrollida valmistatud lahust tähelepanelikult ja veenduda, et selles ei ole aineosakesi ning see ei ole muutnud värvust. Kasutada tohib ainult selget lahust. Mitte kasutada, kui valmislahuses esineb osakesi. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kogu kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata vastavalt kohalikele nõuetele.

Süste 40 mg

Süstelahuse (8 mg/ml) valmistamiseks lisatakse 40 mg esomeprasooli viaali 5 ml intravenoosseks kasutamiseks mõeldud 0,9%-list naatriumkloriidi lahust.

Valmistatud infusioonilahus tuleb manustada intravenoosselt vähemalt 3 minuti jooksul.

Valmistatud süstelahus on selge ja värvitu kuni kergelt kollakas.

Infusioon 40 mg

Infusioonilahuse valmistamiseks lahustatakse 40 mg esomeprasooli ühe viaali sisu 100 ml-s intravenoosseks kasutamiseks mõeldud 0,9%-lises naatriumkloriidi lahuses.

Infusioon 80 mg

Infusioonilahuse valmistamiseks lahustatakse 40 mg esomeprasooli kahe viaali sisu 100 ml-s intravenoosseks kasutamiseks mõeldud 0,9%-lises naatriumkloriidi lahuses.

Valmistatud infusioonilahus on selge ja värvitu kuni kergelt kollakas.

MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78, IS-220

Hafnarfjörður,’

Island

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.09.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2017