Elontril - toimeainet modifitseeritult vabastav tablett (300mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Elontril, 150 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid.

Elontril, 300 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 150 mg või 300 mg bupropioonvesinikkloriidi. INN. Bupropionum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett.

150 mg tablett: Kreemikas-valge või helekollane ümmargune tablett, mille ühele küljele on musta tindiga trükitud „GS5FV” ja mille teine külg on tühi.

300 mg tablett: Kreemikas-valge või helekollane ümmargune tablett, mille ühele küljele on musta tindiga trükitud „GS5YZ” ja mille teine külg on tühi.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Depressioon.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel

Soovitatav esialgne annus on 150 mg üks kord ööpäevas. Kliinilistes uuringutes ei ole kinnitatud optimaalset raviannust. Kui pärast 4 nädalat kestnud ravi selle annusega ei ole paranemist ilmnenud, võib annust suurendada 300 mg-ni üks kord päevas. Kahe järjestikuse annuse manustamise vahe peab olema vähemalt 24 tundi.

Bupropiooni toime algust on täheldatud 14 päeva pärast ravi alustamist. Nagu kõigi antidepressantide puhul, võib Elontril’i täieliku depressioonivastase toime avaldumiseks kuluda mitu ravinädalat.

Depressiooni ravi peab kestma vähemalt 6 kuud, et tagada haigusnähtude paranemine.

1. Väga sage kõrvaltoime on unetus, mis on enamasti mööduva iseloomuga. Unetuse vähendamiseks tuleb hoiduda ravimi manustamisest enne magamaminekut (eeldusel, et annuste vaheline intervall on vähemalt 24 tundi).

• Üleminek Elontril’i tablettidelt:

Kui patsiendid vahetavad kaks korda päevas manustatavad toimeainet prolongeeritult vabastavad bupropiooni tabletid Elontril’i vastu, tuleb võimalusel kasutada sama ööpäevast koguannust.

Lapsed

Elontril ei ole näidustatud lastele või alla 18-aastastele noorukitele (vt lõik 4.4). Alla 18-aastastel patsientidel ei ole Elontril’i ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud.

Eakad

Elontril’i kliinilise kasutamise kogemus ei ole näidanud taluvuse erinevusi eakate ja täiskasvanud patsientide vahel. Eakatel kasutatakse samu annuseid, mis täiskasvanutel (vt kasutamine täiskasvanutel). Ei saa välistada mõnede eakate patsientide suuremat tundlikkust ravimi suhtes.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel peab Elontril’i kasutama ettevaatusega (vt lõik 4.4). Farmakokineetika suurema varieeruvuse tõttu kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel on nendele soovitatav annus 150 mg üks kord päevas.

Neerukahjustusega patsiendid

Soovitatav annus on 150 mg üks kord päevas, kuna bupropioon ja tema aktiivsed metaboliidid võivad nendel patsientidel kuhjuda tavalisest suuremal määral (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Elontril tabletid tuleb tervelt alla neelata. Tablette ei tohi pooleks lõigata, purustada ega närida, sest see võib suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas krampide tekkevõimalust.

Elontril tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Ravi lõpetamine

Kuigi Elontril’i kliinilistes uuringutes ei ole ärajätunähte esinenud, võiks kaaluda ravi lõpetamist annust järk-järgult vähendades. Bupropioon on selektiivne katehhoolamiinide tagasihaarde inhibiitor, mistõttu ei saa välistada ärajätunähtude teket ravi lõpetamisel.

Vastunäidustused

Elontril on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus bupropiooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Elontril on vastunäidustatud mõnda teist bupropiooni sisaldavat ravimit võtvatele patsientidele, sest krampide esinemissagedus on annusest sõltuv ning selleks, et vältida üleannustamist.

Elontril on vastunäidustatud krambiseisundite (sh anamneesis) korral.

Elontril on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolev kesknärvisüsteemi kasvaja.

Elontril on vastunäidustatud alkoholi või rahustite (nt bensodiasepiinide ja bensodiasepiinisarnaste ainete) järsu ärajätmise ajal, kuna suureneb krampide tekkeoht.

Elontril on vastunäidustatud patsientidele, kellel on raske maksatsirroos.

Elontril on vastunäidustatud patsientidele, kellel on praegusel hetkel või kunagi varem diagnoositud bulimia või anorexia nervosa.

Elontril’i ja monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud. Pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega ravi lõpetamise ja Elontril-ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 14-päevane intervall. Pöörduva toimega MAO inhibiitorite puhul piisab 24 tunnist.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Krambid

Toimeainet modifitseeritult vabastavate bupropiooni tablettide soovitatust suuremaid annuseid ei tohi kasutada, kuna bupropiooni kasutamist seostatakse annusest sõltuva krambiriskiga. Kliinilistes uuringutes oli kuni 450 mg ööpäevaste annuste kasutamisel krampide üldine esinemissagedus ligikaudu 0,1%.

Elontril’i kasutamisega seotud krambirisk on sõltuvuses krambiläve alandavate riskifaktorite olemasolust. Seetõttu tuleb Elontril’i ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on üks või enam krambiläve alanemist soodustavat seisundit.

Kõiki patsiente tuleb uurida riskifaktorite esinemise suhtes, milleks on

• Krambiläve alandavate ravimite (nt antipsühhootikumid, antidepressandid, malaariavastased ravimid, tramadool, teofülliin, süsteemsed steroidid, kinoloonid ja sedatiivse toimega antihistamiinikumid) samaaegne kasutamine.
• Alkoholi liigne tarvitamine (vt ka lõik 4.3).
• Anamneesis peatrauma.
• Hüpoglükeemiliste ravimitega või insuliiniga ravitav suhkurtõbi.
• Stimuleeriva toimega või söögiisu pärssivate ravimite kasutamine.

Elontril-ravi tuleb katkestada ja seda ei soovitata kasutada patsientidel, kellel tekib ravi ajal krambihoog.

Koostoimed (vt lõik 4.5)

Farmakokineetiliste koostoimete tõttu võib muutuda bupropiooni või tema metaboliitide plasmakontsentratsioon, millega võib kaasneda kõrvaltoimete suurem esinemissagedus (nt suukuivus, unetus, krambid). Seetõttu peab olema ettevaatlik bupropiooni samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis võivad indutseerida või inhibeerida bupropiooni metabolismi.

Bupropioon pärsib tsütokroom P450 2D6 kaudu toimuvat metabolismi. Ettevaatlik peab olema selle ensüümi kaudu metaboliseeruvate ravimite samaaegsel manustamisel.

Kirjanduses on andmeid, et CYP2D6 inhibeerivad ravimid võivad põhjustada tamoksifeeni aktiivse metaboliidi endoksifeeni kontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tamoksifeenravi ajal võimalusel vältida CYP2D6 inhibiitori bupropiooni kasutamist (vt lõik 4.5).

Neuropsühhiaatrilised häired

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite) suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda.

Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida.

Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga.

Ravikuuriga peaks kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelvalve, seda eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida

tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke), suitsiidimõtete/suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole.

Mõnede neuropsühhiaatriliste sümptomite teke võib olla seotud kas põhihaiguse või medikamentoosse raviga (vt Neuropsühhiaatrilised sümptomid, sealhulgas mania ja bipolaarne häire allpool; vt lõik 4.8).

Kaaluda tuleb raviskeemi muutmist, sealhulgas ravimi võimalikku ärajätmist patsientidel, kellel tekivad suitsiidimõtted/suitsidaalne käitumine, eriti kui need sümptomid on tõsised, tekivad järsku või ei ole olnud osa patsiendil esinevatest sümptomitest.

Neuropsühhiaatrilised sümptomid, sealhulgas mania ja bipolaarne häire

Kirjeldatud on neuropsühhiaatrilisi sümptomeid (vt lõik 4.8). Eriti on täheldatud psühhootilisi ja maniakaalseid sümptomeid, peamiselt psühhiaatrilise haiguse anamneesiga patsientidel. Lisaks võib depressioon olla bipolaarse häire esmaseks ilminguks. Üldiselt arvatakse (kuigi seda ei ole kontrollitud uuringutes tõestatud), et sellise episoodi ravi ainult antidepressandiga võib suurendada segatüüpi/maniakaalse episoodi tekke tõenäosust bipolaarse häire riskiga patsientidel. Vähesed kliinilised andmed bupropiooni kasutamise kohta kombinatsioonis meeleolu stabiliseerivate ravimitega bipolaarse häire anamneesiga patsientidel näitavad maniaks ülemineku väikest sagedust. Enne antidepressantravi alustamist tuleb patsiente piisavalt uurida, et teha kindlaks, kas neil esineb risk bipolaarse häire tekkeks; selline uurimine peab hõlmama põhjaliku psühhiaatrilise anamneesi võtmist, sealhulgas suitsiidi, bipolaarse häire ja depressiooni esinemise kohta perekonnas.

Uuringuandmed loomadel viitavad ravimi võimalikule kuritarvitamisele. Ent vastavad inimestel läbiviidud uuringud ja ulatuslik kliiniline kogemus näitavad, et bupropiooni kuritarvitamise võimalus on vähene.

Elekterkrampravi (EKR) saavatel patsientidel on bupropiooni kliinilise kasutamise kogemus piiratud. EKR ja bupropiooni samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik.

Ülitundlikkus

Elontril tuleb kohe ära jätta juhul, kui patsiendil tekivad ravi ajal ülitundlikkusreaktsioonid. Arstid peavad olema teadlikud sellest, et sümptomid võivad süveneda või taastekkida pärast Elontril’i ärajätmist ning patsiendile tuleb tagada piisava kestusega (vähemalt 1 nädal) sümptomaatiline ravi. Tüüpilised sümptomid on nahalööve, sügelus, nõgestõbi või valu rinnus, tõsisematest reaktsioonidest võivad tekkida angioödeem, hingeldus/bronhospasm, anafülaktiline šokk, multiformne erüteem või Stevens-Johnsoni sündroom. Samuti on esinenud artralgiat, müalgiat ja palavikku, millega on kaasnenud lööve ja muud hilist tüüpi ülitundlikkusele viitavad sümptomid (vt lõik 4.8). Enamikel patsientidel paranesid sümptomid pärast bupropioonravi katkestamist ja ravi alustamist antihistamiinikumi või glükokortikosteroididega.

Kardiovaskulaarne haigus

Kardiovaskulaarse haigusega patsientidel on bupropiooni depressiooni raviks kasutamise kliiniline kogemus piiratud. Nendel patsientidel tuleb ravimit kasutada ettevaatusega. Ent südame isheemiatõvega patsientidel läbiviidud suitsetamisest loobumise uuringutes oli bupropioon üldiselt hästi talutav (vt lõik 5.1).

Vererõhk

Kerge hüpertensiooniga mittedepressiivsetel patsientidel ei põhjusta bupropioon vererõhu olulist tõusu. Samas on kliinilises praktikas bupropiooni kasutavatel patsientidel kirjeldatud hüpertensiooni, mis võib teatud juhtudel olla tõsine (vt lõik 4.8) ja vajada ravi. Seda on täheldatud nii olemasoleva hüpertensiooniga kui hüpertensioonita patsientidel.

Ravi alguses tuleb registreerida vererõhu algväärtus ning vererõhku ravi ajal jälgida, eriti olemasoleva hüpertensiooniga patsientidel. Kui tekib kliiniliselt oluline vererõhu tõus, tuleb kaaluda Elontril’i ärajätmist.

Bupropiooni ja transdermaalse nikotiinasendusravi samaaegne kasutamine võib põhjustada vererõhu tõusu.

Patsientide erigrupid

Lapsed - Depressiooni ja muude psühhiaatriliste häiretega lastel ja noorukitel on antidepressantravi seostatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise suurenenud riskiga.

Maksakahjustusega patsiendid - Bupropioon metaboliseerub maksas ulatuslikult aktiivseteks metaboliitideks, mis metaboliseeruvad edasi.

Kerge ja mõõduka maksatsirroosiga patsientidel ei ole tervete vabatahtlikega võrreldes täheldatud bupropiooni farmakokineetika statistiliselt olulisi erinevusi, kuid bupropiooni plasmakontsentratsiooni osas esineb suuremat individuaalset varieeruvust. Seetõttu peab kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral Elontril’i kasutama ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Kõiki maksakahjustusega patsiente tuleb hoolega jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes (nt unetus, suukuivus, krambid), mis võivad näidata ravimi või metaboliidi suurt sisaldust.

Neerukahjustusega patsiendid - Bupropioon eritub peamiselt uriiniga metaboliitidena. Seetõttu võivad neerukahjustusega patsientidel bupropioon ja selle aktiivsed metaboliidid kuhjuda suuremal määral kui tavaliselt. Patsiente tuleb hoolega jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes (nt unetus, suukuivus, krambid), mis võivad viidata ravimi või metaboliidi suurele sisaldusele (vt lõik 4.2).

Eakad – On näidatud, et efektiivsus on võrdne nii eakatel kui täiskasvanutel. Kliinilistes uuringutes kasutati eakatel samu annuseid, mis täiskasvanutel (vt lõigud 4.2 Kasutamine täiskasvanutel ja 5.2). Ei saa välistada mõnede eakate patsientide suuremat tundlikkust ravimi suhtes.

Mõju uriinianalüüsile

Kuna bupropioonil on amfetamiini-sarnane keemiline struktuur, mõjutab ta mõningaid uriinis ravimite sisalduse määramise kiiranalüüside tulemusi, mille tagajärjel võidakse saada valepositiivne tulemus, eriti amfetamiinide määramise korral. Positiivse tulemuse korral peab seda alati mõne spetsiifilisema meetodiga kinnitama.

Ebasobivad manustamisviisid

Elontril on mõeldud ainult suukaudseks manustamiseks. On teatatud purustatud tablettide sissehingamisest või lahustatud bupropiooni süstimisest, mis võib tekitada toimeaine kiire vabanemise, kiirema imendumise ja potentsiaalse üleannustamise. Bupropiooni intranasaalse või parenteraalse manustamise järgselt on teatatud krampidest ja/või surmajuhtudest.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna monoaminooksüdaasi (MAO-A ja MAO-B) inhibiitorid indutseerivad samuti katehhoolamiinergilisi metaboolseid radu, on Elontril’i ja monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest nende koosmanustamisel suureneb võimalus kõrvaltoimete tekkeks. Pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega ravi lõpetamise ja Elontril-ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 14-päevane intervall. Pöörduva toimega MAO inhibiitorite puhul piisab 24 tunnist.

Bupropiooni toime teistele ravimitele

Kuigi nad ei metaboliseeru CYP2D6 isoensüümi kaudu, inhibeerivad bupropioon ja tema põhimetaboliit hüdroksübupropioon CYP2D6 metaboolset rada. Bupropiooni ja desipramiini samaaegne manustamine

tervetele vabatahtlikele, kes on teadaolevalt kiired metaboliseerijad CYP2D6 isoensüümi osas, viis desipramiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni (CMAX) ja AUC 2-...5-kordse suurenemiseni. CYP2D6 inhibeerimist täheldati vähemalt 7 päeva pärast bupropiooni viimase annuse manustamist.

Samaaegset ravi kitsa terapeutilise vahemikuga ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 kaudu, tuleb alustada väiksemate annustega. Nendeks ravimiteks on teatud antidepressandid (nt desipramiin, imipramiin), antipsühhootikumid (nt risperidoon, tioridasiin), beeta-blokaatorid (nt metoprolool), selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ja Ic klassi antiarütmikumid (nt propafenoon, flekainiid). Kui Elontril lisatakse sellist ravimit saava patsiendi raviskeemi, tuleb kaaluda varem kasutatud ravimi annuse vähendamise vajadust. Neil juhtudel tuleb hoolega võrrelda Elontril-ravist oodatavat kasu ja sellega seotud võimalikke riske.

Kui ravimeid, mis vajavad toime avaldumiseks metaboolset aktivatsiooni CYP2D6 poolt (nt tamoksifeen), manustatakse koos CYP2D6 inhibiitoritega (nagu bupropioon), võib nende ravimite efektiivsus väheneda (vt lõik 4.4).

Kuigi tsitalopraam (selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor) ei metaboliseeru peamiselt CYP2D6 kaudu, suurenesid ühes uuringus bupropiooni toimel tsitalopraami CMAX ja AUC vastavalt 30% ja 40%.

Digoksiini ja bupropiooni koosmanustamisel võib väheneda digoksiini kontsentratsioon. Uuringutevahelise võrdluse põhjal vähenesid tervetel vabatahtlikel digoksiini AUC 0-24 h väärtused ja suurenesid renaalse kliirensi väärtused. Arstid peavad olema teadlikud sellest, et bupropioonravi lõpetamise järgselt võib digoksiini kontsentratsioon tõusta ning patsienti tuleb jälgida võimaliku digoksiinimürgistuse suhtes.

Teiste ravimite toime bupropioonile

Bupropioon metaboliseerub põhiliseks aktiivseks metaboliidiks hüdroksübupropiooniks eeskätt tsütokroom P450 CYP2B6 kaudu (vt lõik 5.2). Samaaegne manustamine ravimitega, mis võivad mõjutada läbi isoensüümi CYP2B6 bupropiooni metabolismi (nt CYP2B6 substraadid: tsüklofosfamiid, ifosfamiid ja CYP2B6 inhibiitorid: orfenadriin, tiklopidiin, klopidogreel), võib põhjustada bupropiooni plasmakontsentratsiooni tõusu ning aktiivse metaboliidi hüdroksübupropiooni plasmakontsentratsiooni langust. Koostoimete kliiniline mõju bupropiooni metabolismi inhibeerimisel läbi ensüüm CYP2B6 ja sellest tulenevad muutused bupropiooni ja hüdroksübupropiooni suhtes on hetkel teadmata.

Kuna bupropioon metaboliseerub ulatuslikult, peab olema ettevaatlik bupropiooni manustamisel koos metabolismi indutseerivate (nt karbamasepiin, fenütoiin, ritonaviir, efavirens) või inhibeerivate (nt valproaat) ravimitega, kuna need võivad mõjutada bupropiooni kliinilist efektiivsust ja ohutust.

Terves reas tervete vabatahtlikega tehtud uuringutes vähendas ritonaviir (annuses 100 mg kaks korda ööpäevas või 600 mg kaks korda ööpäevas) või ritonaviiri ja lopinaviiri kombinatsioon (vastavalt annuses 100 mg ja 400 mg) annusest sõltuvalt bupropiooni ja selle peamiste metaboliitide ekspositsiooni ligikaudu 20…80% võrra (vt lõik 5.2). Samuti vähendas 600 mg efavirensit üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul bupropiooni ekspositsiooni tervetel vabatahtlikel ligikaudu 55% võrra. Vähenenud ekspositsiooni kliinilised tagajärjed on ebaselged, kuid sellega võib kaasneda depressiooni ravi madalam efektiivsus. Patsientidel, kes saavad ükskõik millist nimetatud ravimit koos bupropiooniga võib osutuda vajalikuks bupropiooni annuse suurendamine, kuid bupropiooni maksimaalset soovitatavat annust ei tohi seejuures ületada.

Muud koostoimed

Ettevaatlik peab olema Elontril’i manustamisel patsientidele, kes saavad samaaegselt levodopat või amantadiini. Piiratud kliinilised andmed näitavad kõrvaltoimete (nt iiveldus, oksendamine ja neuropsühhiaatrilised häired – vt lõik 4.8) suuremat esinemissagedust patsientidel, kes saavad bupropiooni samaaegselt levodopa või amantadiiniga.

Kuigi kliinilised andmed ei näita farmakokineetilist koostoimet bupropiooni ja alkoholi vahel, on bupropioonravi ajal alkoholi tarvitavatel patsientidel harvadel juhtudel kirjeldatud neuropsühhiaatrilisi kõrvaltoimeid või vähenenud alkoholitaluvust. Elontril-ravi ajal tuleb piirata või hoiduda alkoholi tarvitamisest.

Bupropiooni ja bensodiasepiinide samaaegse manustamise farmakokineetilisi uuringuid ei ole läbi viidud. In vitro metabolismi uuringute põhjal ei ole koostoimet oodata. Pärast bupropiooni ja diasepaami koosmanustamist tervetele vabatahtlikele esines vähem sedatsiooni kui diasepaami eraldi manustamisel.

Bupropiooni kasutamist koos antidepressantide (välja arvatud desipramiin ja tsitalopraam), bensodiasepiinide (välja arvatud diasepaam) või neuroleptikumidega ei ole süstemaatiliselt hinnatud. Ka naistepunaürdi samaaegse kasutamise kohta on kliinilised kogemused vähesed.

Elontril’i ja transdermaalse nikotiinasendusravi samaaegne kasutamine võib põhjustada vererõhu tõusu.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mõnede epidemioloogiliste uuringute andmetel on teatatud suuremast teatud kaasasündinud kardiovaskulaarsete väärarengute riskist, konkreetselt vatsakeste vaheseina defektid ja vasaku vatsakese väljavoolu defektid, kui ema kasutas bupropiooni raseduse esimesel trimestril. Need leiud ei lähe erinevates uuringutes kokku. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Elontril’i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise seisund vajab ravi bupropiooniga ja muu ravi ei sobi.

Imetamine

Bupropioon ja tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Otsuse tegemisel selle kohta, kas loobuda imetamisest või ravist Elontril’iga, tuleb arvesse võtta imetamise kasu vastsündinule/imikule ja Elontril- ravi kasu emale.

Fertiilsus

Andmed bupropiooni toimest inimese fertiilsusele puuduvad. Rottidel läbi viidud reproduktsiooni uuringud ei näidanud kahjulikku toimet viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Sarnaselt teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ravimitega võib bupropioon mõjutada tegevuste sooritamist, mis nõuavad kiiret reaktsiooni või motoorseid ja kognitiivseid oskusi. Seetõttu peavad patsiendid olema ettevaatlikud autojuhtimisel või masinatega töötamisel, kuni nad on kindlad, et Elontril’il puudub ebasoodne mõju nendele tegevustele.

Kõrvaltoimed

Järgnevalt on toodud ravimi kliinilisel kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimete loetelu esinemissageduse ja organsüsteemi klasside järgi.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Ülitundlikkus võib avalduda nahareaktsioonidena. Vt „Immuunsüsteemi häired” ja „Naha ja nahaaluskoe kahjustused”.

• **Krampide esinemissagedus on ligikaudu 0,1% (1/1000). Kõige sagedamini esineb generaliseerunud tooniliskloonilisi krampe, mis võivad teatud juhtudel põhjustada postiktaalset segasust või mäluhäireid (vt lõik 4.4).
• ***Bupropioonravi ajal või peatselt pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ägedat mürgistust on kirjeldatud maksimaalset terapeutilist annust 10-kordselt ületavate annuste manustamisel. Lisaks kõrvaltoimete lõigus kirjeldatud toimetele on üleannustamise korral tekkinud ka uimasus, teadvuskadu ja/või EKG muutused nagu erutusjuhtehäired (sh QRS-kompleksi laienemine), südame rütmihäired ja tahhükardia. On registreeritud ka QTc aja pikenemist, aga valdavalt üldises seoses QRS pikenemise ja südame löögisageduse tõusuga. Kuigi enamik patsiente on ägedast mürgistusest täielikult paranenud, on teateid harvadest surmajuhtumitest, kui patsient on manustanud ravimi suure üleannuse.

Ravi

Üleannustamise korral on soovitatav patsient hospitaliseerida. Jälgida tuleb EKG-d ja elulisi näitajaid. Tagada tuleb vabad hingamisteed, küllaldane oksügenisatsioon ja ventilatsioon. Soovitatav on aktiveeritud söe manustamine. Bupropioonil spetsiifilist antidooti ei ole. Järgnev ravi peab toimuma vastavalt kliinilisele pildile.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antidepressandid,

ATC-kood: N06 AX12

Toimemehhanism

Bupropioon on katehhoolamiinide (noradrenaliini ja dopamiini) neuronaalse tagasihaarde selektiivne inhibiitor, mis avaldab minimaalset toimet indoolamiinide (serotoniini) tagasihaardele ja ei pärsi kumbagi monoaminooksüdaasi.

Bupropiooni täpne antidepressiivse toimemehhanism ei ole teada. Arvatakse, et seda toimet vahendavad noradrenergilised ja/või dopamiinergilised mehhanismid.

Kliiniline efektiivsus

Bupropiooni antidepressiivset toimet uuriti kliinilistes uuringutes, milles osales kokku depressiooni diagnoosiga 1155 Elontril’i ja 1868 Wellbutrin SR’i patsienti. Seitse uuringut uurisid Elontril’i tõhusust: 3

viidi läbi Euroopa Liidus annustega kuni 300 mg/päev ja 4 viidi läbi USAs paindliku annustamisega kuni 450 mg/päev. Lisaks, 9 depressiooniuuringut Wellbutrin SR’iga loetakse toetavaks põhinedes Elontril’i (kord päevas) ja Wellbutrin SR’i (kaks korda päevas) tableti bioekvivalentsusele.

Elontril näitas statistilist paremust võrreldes platseeboga mõõdetuna üldskoori paranemise kaudu Montgomery-Asbergi depressiooni hindamise skaalal (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) ühes kahest identsest uuringust, mis kasutasid annuseid vahemikus 150-300 mg. Ravivastuse ja remissiooni tasemed olid Elontril’il platseeboga võrreldes samuti statistiliselt oluliselt kõrgemad. Kolmandas uuringus eakate patsientidega ei saavutatud peamisel parameetril - keskmine muutus algväärtusest MADRS skaalal (Last Observation Carried Forward analüüsi tulemused) - statistilist paremust võrreldes platseeboga, kuigi statistiliselt olulisi toimeid esines sekundaarses (Observed Case) analüüsis.

Olulist efektiivsust esmase tulemusnäitaja osas oli näha kahes USA Elontril (300-450 mg) uuringus neljast. Kahest positiivsest uuringust üks oli platseebo-kontrollitud depressiooniga patsientide uuring ja teine oli depressiooniga patsientide aktiivse kontrolliga uuring.

Haiguse taastekkimise ennetamise uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus peale 8 nädalast avatud ägedat ravi Wellbutrin SR’iga (300 mg/päev), kas Wellbutrin SR’ile või platseebole järgnevaks 44 nädalaks. Wellbutrin SR demonstreeris statistiliselt olulist paremus platseeboga võrreldes (P < 0,05) peamise eesmärgi osas. Toime säilimise protsent 44-nädalase topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli Wellbutrin SR‘il ja platseebol vastavalt 64% ja 48%.

Kliiniline ohutus

Prospektiivsel vaatlusel täheldatud südame kaasasündinud väärarengute osakaal bupropiooni sünnieelse kokkupuutega raseduse esimesel trimestril, oli rahvusvahelise rasedusregistri andmetel 9/675 (1,3%).

Retrospektiivses uuringus ei täheldatud kaasasündinud väärarengute või südame-veresoonkonna väärarengute suuremat esinemissagedust ligikaudu 1000 uuritud lapsel, kelle emad kasutasid raseduse esimesel trimestril bupropiooni, võrreldes teiste antidepressantidega.

Kasutades „Rahvuslikku sünnidefektide vältimise uuringu“ (National Birth Defects Prevention Study) retrospektiivse analüüsi andmeid täheldati statistiliselt olulist seost imikutel südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti defektide esinemise ja ema poolt teatatud, raseduse varases staadiumis bupropiooni kasutamise vahel. Mingeid seoseid ei täheldatud ema poolt kasutatud bupropiooni ja muud tüüpi südamedefektide või kõikide kombineeritud südamedefektide kategooriate vahel.

Slone Epidemioloogiakeskuse sünnidefektide uuringu (Slone Epidemiology Center Birth Defects Study) andmete edasisel analüüsil ei leitud südame vasaku vatsakese väljavoolu defektide statistiliselt olulist suurenemist, kui ema oli bupropiooni kasutanud. Kuid statistiliselt olulist seost täheldati vatsakeste vaheseina defektide esinemises, kui raseduse esimesel trimestril oli kasutatud ainult bupropiooni.

Võrreldes platseeboga ei täheldatud uuringus tervete vabatahtlikega bupropiooni toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettide (450 mg ööpäevas) kliiniliselt olulist toimet QTcF intervallile pärast 14 päevast ravi tasakaalukontsentratsiooni tingimustes.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Toimeainet modifitseeritult vabastavate 300 mg bupropiooni tablettide suukaudsel manustamisel tervetele vabatahtlikele saabus bupropiooni maksimaalne plasmakontsentratsioon (ligikaudu 160 ng/ml) 5 tunni möödudes. Stabiilse plasmakontsentratsiooni korral on hüdroksübupropiooni CMAX ja AUC väärtused ligikaudu 3 ja 14 korda suuremad võrreldes bupropiooniga. Treohüdrobupropiooni CMAX on stabiilse

plasmakontsentratsiooni korral sarnane bupropioonile ning AUC ligikaudu 5 korda suurem, samas kui erütrohüdrobupropiooni plasmakontsentratsioonid on võrreldavad bupropiooniga. Hüdroksübupropiooni maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 7 tunni jooksul ning treohüdrobupropiooni ja erütrohüdrobupropiooni maksimaalne plasmakontsentratsioon 8 tunni jooksul.

Bupropiooni ja tema aktiivsete metaboliitide hüdroksübupropiooni ja treohüdrobupropiooni AUC ja CMAX väärtused suurenevad 50...200 mg annuste manustamisel annusest sõltuvalt. Kroonilise annustamise korral suurenevad väärtused proportsionaalselt vahemikus 300...450 mg päevas.

Bupropiooni biosaadavus ei ole teada; uriiniga eritumise andmed aga viitavad, et vähemalt 87% bupropiooni annusest imendub.

Toit ei mõjuta oluliselt toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettide bupropiooni imendumist.

Jaotumine

Bupropioon jaotub organismis ulatuslikult; jaotusruumala on ligikaudu 2000 l.

Bupropioon, hüdroksübupropioon ja treohüdrobupropioon seonduvad plasmavalkudega mõõdukalt, vastavalt 84%, 77% ja 42% ulatuses. Metaboliidi treohüdrobupropiooni seonduvus plasmavalkudega on bupropiooniga võrreldes poole väiksem.

Bupropioon ja tema aktiivsed metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsed näitavad, et bupropioon ja tema aktiivsed metaboliidid läbivad hematoentsefaalbarjääri ja platsentat.

Positronemissioonitomograafia uuringud tervetel vabatahtlikel näitavad, et bupropioon seondub kesknärvisüsteemis striaatumi dopamiini transporteritega (annuse 150 mg kaks korda päevas korral ligikaudu 25%).

Biotransformatsioon

Bupropioon metaboliseerub inimorganismis ulatuslikult. Plasmas on kindlaks tehtud kolm farmakoloogiliselt aktiivset metaboliiti: hüdroksübupropioon ning aminoalkohol-isomeerid treohüdrobupropioon ja erütrohüdrobupropioon. Nendel metaboliitidel võib olla kliiniline tähtsus, kuna nende plasmakontsentratsioonid on sama suured või suuremad kui bupropiooni kontsentratsioon. Aktiivsed metaboliidid metaboliseeruvad edasi inaktiivseteks metaboliitideks (millest mõningaid ei ole täielikult iseloomustatud, kuid tegemist võib olla konjugaatidega) ja erituvad organismist uriiniga.

In vitro uuringud näitavad, et bupropioon metaboliseerub põhiliseks aktiivseks metaboliidiks hüdroksübupropiooniks valdavalt CYP2B6 kaudu, samal ajal kui CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 ja 2E1 isoensüümidel on vähemtähtis roll. Treohüdrobupropioon moodustub karbonüülreduktsiooni käigus, kuid tsütokroom P450 isoensüümid ei osale (vt lõik 4.5).

Tsütokroom P450 inhibeerimist treohüdrobupropiooni ja erütrohüdrobupropiooni poolt ei ole uuritud.

Bupropioon ja hüdroksübupropioon on mõlemad CYP2D6 isoensüümi inhibiitorid; nende KI väärtused on vastavalt 21 ja 13,3 µM (vt lõik 4.5).

Katseloomadel on näidatud, et bupropioon indutseerib subkroonilise manustamise korral iseenda metabolismi. Inimestel (tervetel vabatahtlikel ja 10…45 päeva jooksul soovitatud annustes bupropioonvesinikkloriidi saavatel patsientidel) ei ole bupropiooni ega hüdroksübupropiooni ensüüme indutseerivat toimet täheldatud.

Eritumine

200 mg C-bupropiooni suukaudsel manustamisel inimestele leiti 87% radioaktiivselt märgistatud annusest uriinist ja 10% roojast. Muutumatul kujul eritunud bupropiooni kogus oli vaid 0,5%, mis on

kooskõlas bupropiooni ulatusliku metabolismiga. Alla 10% C-märgistatud annusest eritus uriiniga aktiivsete metaboliitidena.

Bupropioonvesinikkloriidi suukaudse manustamise järgselt on keskmine kliirens ligikaudu 200 l/h ning bupropiooni keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 20 tundi.

Hüdroksübupropiooni eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 20 tundi. Treohüdrobupropiooni ja erütrohüdrobupropiooni eliminatsiooni poolväärtusajad on pikemad (vastavalt 37 ja 33 tundi) ning püsikontsentratsiooni faasi AUC väärtused on vastavalt 8 ja 1,6 korda suuremad kui bupropioonil. Nii bupropiooni kui tema metaboliitide püsikontsentratsioon saabub 8 päevaga.

Toimeainet modifitseeritult vabastava tableti lahustumatu kest ei pruugi seedetrakti läbides muunduda ja eritub seetõttu roojaga.

Patsientide erigrupid:

Neerukahjustusega patsiendid

Neerufunktsiooni häirega patsientidel võib bupropiooni ja selle peamiste aktiivsete metaboliitide eliminatsioon väheneda. Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidelt või mõõduka kuni raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidelt saadud piiratud andmed näitavad, et bupropiooni ja/või selle metaboliitide ekspositsioon on suurenenud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Bupropiooni ja tema aktiivsete metaboliitide farmakokineetilised näitajad ei erinenud statistiliselt olulisel määral kerge ja mõõduka maksatsirroosiga patsientidel ning tervetel vabatahtlikel. Samas ilmnesid suuremad farmakokineetilised erinevused patsientide vahel (vt lõik 4.4). Raske maksatsirroosiga patsientidel olid bupropiooni CMAX ja AUC oluliselt suuremad (CMAX erinevus keskmiselt 70% ja AUC erinevus 3-kordne) ja varieeruvamad kui tervetel vabatahtlikel. Samuti oli pikem keskmine poolväärtusaeg (ligikaudu 40%). Hüdroksübupropiooni keskmine CMAX oli väiksem (ligikaudu 70%), keskmine AUC suurem (ligikaudu 30%), keskmine TMAX saabus hiljem (ligikaudu 20 tundi) ja keskmised poolväärtusajad olid pikemad (ligikaudu 4 korda) kui tervetel vabatahtlikel. Treohüdrobupropiooni ja erütrohüdrobupropiooni keskmine CMAX oli väiksem (ligikaudu 30%), keskmine AUC suurem (ligikaudu 50%), keskmine TMAX saabus hiljem (ligikaudu 20 tundi) ja keskmine poolväärtusaeg oli pikem (ligikaudu 2 korda) kui tervetel vabatahtlikel (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel läbiviidud farmakokineetilised uuringud on andnud erinevaid tulemusi. Ühekordsel manustamisel põhinevas uuringus leiti, et bupropiooni ja tema metaboliitide farmakokineetika eakatel ei erine noorte täiskasvanute omast. Teises farmakokineetika uuringus, kus uuriti nii ühekordset kui korduvat manustamist, leiti, et eakatel patsientidel võib suurema tõenäosusega esineda bupropiooni ja tema metaboliitide kumuleerumist organismis. Kliinilise kasutamise käigus ei ole ravimi talutavuse osas eakate patsientide ja noorte täiskasvanute vahel erinevusi ilmnenud. Siiski ei saa välistada eakate patsientide mõnevõrra suuremat tundlikkust ravimi suhtes (vt lõik 4.4).

Bupropiooni vabanemine preparaadist in vitro alkoholi toimel

In vitro uuringud näitasid, et alkoholi suure kontsentratsiooni (kuni 40%) juures vabaneb bupropioon toimeainet modifitseeritult vabastavast preparaadist kiiremini (2 tunni pärast on lahustunud kuni 20%) (vt lõik 4.5).

Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktsioonitoksilisuse uuringus rottidega, kus kasutati inimesele maksimaalselt soovitatud annustega võrdseid annuseid (lähtudes süsteemse ekspositsiooni andmetest), ei täheldatud kahjulikke toimeid fertiilsusele, tiinusele ega loote arengule. Reproduktsioonitoksilisuse uuringus küülikutega, kus kasutati

1. inimesele maksimaalseid soovitatud annuseid 7 korda ületavaid annuseid, lähtudes annustamisest mg/m2 kohta (süsteemse ekspositsiooni kohta andmed puuduvad), täheldati vaid kergelt suurenenud skeletimuutuste (lisa-roide tavaliste anatoomiliste muutuste suurem esinemus ning varbalülide hilistunud luustumine) esinemissagedust. Lisaks täheldati emasloomale toksilistes annustes küülikutel loote kaalu vähenemist.

Loomkatsetes on bupropiooni inimestele soovitatud terapeutilistest annustest mitmeid kordi suuremate annuste manustamine põhjustanud muuhulgas järgmisi annusest sõltuvaid sümptomeid: ataksia ja krambid rottidel, üldine nõrkus, värisemine ja oksendamine koertel ning suurenenud suremus mõlemal loomaliigil. Ensüümide induktsiooni tõttu loomadel (kuid mitte inimestel) olid süsteemsed ekspositsioonid loomadel sarnased süsteemsete ekspositsioonidega maksimaalse soovitatava annusega ravitud inimestel.

Katseloomade maksas esines küll muutusi, kuid need peegeldavad maksaensüümide indutseerija toimet. Soovitatud annuste kasutamisel inimestel ei indutseeri bupropioon iseenda metabolismi. See näitab, et laboriloomadel täheldatud maksamuutustel on vaid vähene tähtsus bupropiooniga seotud riskide hindamisel.

Genotoksilisuse andmed näitavad, et bupropioon on nõrk bakteriaalne mutageen, kuid mitte imetajatele ning ei ole seetõttu inimesele genotoksiline. Hiirte ja rottidega läbiviidud uuringud kinnitavad kartsinogeense toime puudumist nendel loomaliikidel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Polüvinüülalkohol

Glütserüüldibehenaat

Tableti kate:

Esimene kate:

Etüültselluloos

Povidoon K-90

Makrogool 1450

Teine kate:

Makrogool 1450

Metakrüülhappe etüülakrülaat kopolümeeri dispersioon (Eudragit L30 D-55)

Ränidioksiid

Trietüültsitraat

Trükitint:

Must trükitint (Opacode S-1-17823)

Opacode S-1-17823: ~45% šellaki lahus (20% esterfitseeritud), must raudoksiid (E172), ammooniumhüdroksiid 28%.

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged läbipaistmatud suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) purgid, mis sisaldavad sütt/silikageeli sisaldavat kuivatusaine kotikest ja on suletud tihendmembraani sisaldava lastekindla korgiga.

Pakendi suurused: 7, 30 ja 90 (3 x 30) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Group Limited 980 Great West Road Brentford

Middlesex TW8 9GS Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBRID

Elontril, 150 mg: 534007

Elontril, 300 mg: 533907

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.02.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.10.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2018