Epirubicin kabi 2 mgml - süste-/infusioonilahus (2mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epirubicin Kabi 2 mg/ml, süste-/infusioonilahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml süste-/infusioonilahust sisaldab 2 mg epirubitsiinvesinikkloriidi.

5 ml viaal sisaldab 10 mg epirubitsiinvesinikkloriidi.

25 ml viaal sisaldab 50 mg epirubitsiinvesinikkloriidi.

50 ml viaal sisaldab 100 mg epirubitsiinvesinikkloriidi.

100 ml viaal sisaldab 200 mg epirubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Epirubicinum

Abiaine:

1 ml süste-/infusioonilahust sisaldab 3,5 mg naatriumi.

• Üks viaal 5 ml lahusega sisaldab 17,7 mg naatriumi.
• Üks viaal 25 ml lahusega sisaldab 88,5 mg naatriumi.
• Üks viaal 50 ml lahusega sisaldab 177,0 mg naatriumi.
• Üks viaal 100 ml lahusega sisaldab 354,1 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus.

Punane lahus

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Pahaloomuliste kasvajate ravi, sh:

• Rinnanäärmevähk
• Maovähk

Intravesikaalne manustamine:

• Kusepõie papillaarne transitoorrakkkartsinoom
• In situ kusepõiekartsinoom
• Pindmise kusepõiekartsinoomi retsidiivide profülaktika pärast transuretraalset resektsiooni.

Intravesikaalsel manustamisel on kasu/riski suhe positiivne ainult neil patsientidel, kellele BCG nõrgestatud elusvaktsiin ei sobi või on vastunäidustatud.

Epirubicin Kabi 2 mg/ml kasutatakse polükemoteraapia raviskeemides.

Annustamine ja manustamisviis

Epirubitsiin on mõeldud ainult intravenoosseks või intravesikaalseks manustamiseks.

Intravenoosne manustamine:

Ravimit on soovitav süstida kateetri kaudu füsioloogilise naatriumkloriidilahuse vabalt voolava intravenoosse infusiooni süsteemi, pärast seda kui on kontrollitud, et nõel on korralikult veenis. See meetod minimeerib ravimi ekstavasatsiooni riski ja kindlustab, et veen on enne ravimi manustamist läbi loputatud füsioloogilise lahusega. Epirubicin Kabi ekstravasatsioon veeni süstimise ajal võib põhjustada tõsiseid koekahjustusi, isegi nekroosi. Ekstravasatsiooni korral tuleb manustamine otsekohe lõpetada. Manustamine väikestesse veenidesse ja korduvad süsted samasse veeni võivad põhjustada venoosset skleroosi.

Tavalised annused:

1. Kui epirubitsiini kasutatakse monoteraapiana, on soovitatav annus täiskasvanutel 60...90 mg/m2 kehapinna kohta; ravimit tuleb süstida intravenoosselt 3…5 minuti jooksul ja annust korratakse sõltuvalt patsiendi hematomedullaarsest seisundist 21-päevaste intervallidega.

Toksilisuse nähtude tekkimisel, sh tugev neutropeenia/neutropeeniline palavik ja trombotsütopeenia (mis võivad püsida 21. päeval), võib olla vajalik annust kohandada või järgmise annuse manustamist edasi lükata.

Suured annused:

Rinnanäärme kartsinoomi suurte annustega monoteraapias tuleb epirubitsiini manustada järgmise skeemi kohaselt:

Suure annusega ravi korral võib epirubitsiini manustada intravenoosse boolussüstena 3…5 minuti jooksul või infusioonina kestusega kuni 30 minutit.

Rinnanäärmevähk

1. Varase rinnanäärmevähi adjuvantravis positiivsete lümfisõlmedega patsientidele soovitatakse epirubitsiini intravenoosseid annuseid alates 100 mg/m2 (üksikannusena 1. päeval) kuni 120 mg/m2 (jagatuna kaheks annuseks 1. ja 8. päeval) iga 3...4 nädala järel, kombineerituna intravenoosse tsüklofosfamiidi ja 5-fluorouratsiiliga ning suukaudse tamoksifeeniga.
2. Patsientidel, kellel eelneva kemo- või radioteraapia tõttu, vanuse tõttu või luuüdi kasvajalise infiltratsiooni korral on luuüdi funktsioon langenud, on soovitatavad väiksemad annused (60...75 mg/m2 tavalise või 105...120 mg/m2 suure annusega ravi jaoks). Ravitsükli jooksul manustatava koguannuse saab jagada 2…3 järjestikuse päeva peale.

Järgnevalt on toodud tavaliselt kasutatavad epirubitsiini annused erinevate kasvajate monoteraapias ja kombinatsioonravis:

A Annused on antud üldiselt 1. päevaks või 1., 2. ja 3. päevaks 21-päevaste intervallidega.

Kombineeritud kemoteraapia

Kui epirubitsiini kasutatakse kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ravimitega, vähendatakse annust vastavalt. Tavaliselt kasutatavad annused on näidatud eelnevas tabelis.

Maksafunktsiooni kahjustus

Epirubitsiin elimineerub peamiselt maksa ja sapiteede kaudu.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb vähendada annust vastavalt bilirubiini tasemele seerumis järgnevalt:

Neerufunktsiooni kahjustus

Mõõdukas neerukahjustus ei ole annuse vähendamise põhjuseks, arvestades sel teel erituva epirubitsiini piiratud kogust. Siiski on soovitatav vähendada annust patsientidel, kellel on seerumi kreatiniini sisaldus > 5 mg/dl.

Intravesikaalne manustamine

Epirubitsiini võib intravesikaalselt manustada pindmise kusepõievähi ravis ja carcinoma in situ ravis. Seda ei tohi sel viisil kasutada invasiivsete tuumorite ravis, mis on penetreerunud läbi kusepõie seina; sellistes olukordades on sobivam süsteemne ravi või kirurgiline sekkumine. Epirubitsiini on samuti edukalt kasutatud intravesikaalselt profülaktilise ravimina retsidiivide vältimiseks pärast pindmiste kasvajate transuretraalset resektsiooni.

Pindmise kusepõievähi raviks on soovitatav järgmine raviskeem, lahjendamiste kohta on informatsioon toodud tabelis allpool:

Kusepõie instillatsioon üks kord nädalas annusega 50 mg/50 ml (lahjendatuna füsioloogilise naatriumkloriidi lahusega või steriilse veega) 8 nädalat.

Lokaalse toksilisuse tekkimisel: soovitav on vähendada annust kuni 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: kuni 80 mg/50 ml (sõltuvalt patsiendi individuaalsest taluvusest).

Retsidiivide profülaktikaks: üks kord nädalas annuse 50 mg/50 ml manustamine 4 korda, millele järgneb 11 instillatsiooni sama annusega kuuajaliste vahedega.

PÕIE INSTILLATSIOONILAHUSTE LAHJENDAMISE TABEL

Lahus peab jääma põide vähemalt 1…2 tunniks. Et vältida ravimi liigset lahjenemist uriiniga, peab patsienti juhendama, et ta ei jooks mingeid jooke 12 tundi enne instillatsiooni. Instillatsiooni ajal peab patsienti aeg-ajalt pöörama ning samuti tuleb teda juhendada mitte urineerima enne instillatsiooni lõppu.

Juhiste saamiseks ravimi lahjendamiseks enne manustamist vt ka lõik 6.6.

Vastunäidustused

• Ülitundlikkus epirubitsiini, teiste antratsükliinide või antratseendioonide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
• Imetamine

Intravenoosne kasutamine:

• Persisteeriv müelosupressioon
• Raske maksakahjustus
• Raske südamelihase puudulikkus (sh IV klassi südamelihase puudulikkus, äge müokardiinfarkt ja varasem südameinfarkt, mis põhjustas III või IV klassi südamelihase puudulikkuse, ägedad põletikulised südamehaigused)
• Hiljutine südamelihaseinfarkt
• Rasked südame rütmihäired
• Varasem ravi epirubitsiini ja/või teiste antratsükliinide või antratsenedioonide maksimaalsete kumulatiivsete annustega (vt lõik 4.4).
• Ägeda süsteemse infektsiooniga patsiendid
• Ebastabiilne stenokardia
• Müokardiopaatia

Intravesikaalne kasutamine:

Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Kuseteede infektsioonid
• Kusepõiepõletik
• Hematuuria
• Invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud läbi kusepõieseina
• Kateteriseerimise probleemid
• Jääkuriini suur maht
• Kontraheerunud kusepõis.

Üldist - Epirubitsiini võib manustada ainult kvalifitseeritud tsütotoksilise ravi kasutamise kogemusega arsti järelevalve all.

Epirubitsiini ei tohi manustada subkutaanselt ega intramuskulaarselt.

Ravi tohib alustada pärast mitmete laboratoorsete analüüside ja südamefunktsiooni hoolikat ravieelset kontrolli.

Kui epirubitsiini manustatakse pideva infusioonina, tuleb seda eelistatult teha tsentraalse veenikanüüli kaudu.

Enne ravi alustamist epirubitsiiniga peavad patsiendid olema piisavalt paranenud eelneva tsütotoksilise ravi ägedast toksilisusest (nt stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

1. Kuigi ravi epirubitsiini suurte annustega (nt ≥90 mg/m2 iga 3…4 nädala järel) põhjustab kõrvaltoimeid, mis üldiselt sarnanevad standardannuste (<90 mg/m2 iga 3…4 nädala järel) puhul esinevate kõrvaltoimetega, võib neutropeenia ja stomatiit/mukosiit kulgeda siiski raskemalt. Ravi epirubitsiini suurte annustega nõuab erilist tähelepanu ulatuslikust müelosupressioonist tingitud võimalike kliiniliste tüsistuste suhtes.

Südamefunktsioon - antratsükliinravi risk on kardiotoksilisus, mis võib avalduda varajaste (st akuutne) või hiliste (st hilinenud) tüsistustena.

Siia kuuluvad QRS-voltaaži vähenemine, süstoolse intervalli (PEP/LVET) pikenemine üle normi piiride ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemine. Tsütostaatikumide poolt põhjustatud südamepuudulikkuse varane diagnoosimine on ilmselt hädavajalik, et ravi digitaalise preparaatide, diureetikumide, perifeersete vasodilataatorite ja vähese soolasisaldusega dieediga ning piisava voodirežiimiga oleks edukas. Epirubitsiinravi saavate patsientide kardiaalne jälgimine on seega äärmiselt tähtis; soovitatav on hinnata südame funktsiooni mitteinvasiivsete tehnikate abil.

Varajased (st akuutsed) tüsistused. Epirubitsiini varajane kardiotoksilisus seisneb peamiselt siinustahhükardia ja/või EKG kõrvalekallete, nt mittespetsiifiliste ST-T segmendi muutuste tekkes. Samuti on teatatud tahhüarütmiast, sh enneaegsetest vatsakeste kontraktsioonidest, ventrikulaarsest tahhükardiast ja bradükardiast, nagu ka atrioventrikulaarsest ja His’i kimbu sääre blokaadist. Need toimed ei ennusta tavaliselt edasist hilise kardiotoksilisuse arenemist, omavad harva kliinilist tähtsust ja üldiselt ei loeta neid põhjuseks epirubitsiinravi lõpetamiseks.

Hilised (st kaug-) tüsistused. Hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt epirubitsiinravi lõpupoole või 2…3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist, kuid on teatatud veelgi hilisematest tüsistustest (mitu kuud kuni aastat pärast ravi lõpetamist). Hiline kardiomüopaatia avaldub vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemisena ja/või südame paispuudulikkuse (SPP) nähtude ja sümptomitena nagu hingeldus, kopsuturse, perifeerne turse, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja galopeeriv rütm. Antratsükliinide poolt põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem vorm on eluohtlik SPP, mis väljendab ravimi annust piiravat kumulatiivset toksilisust.

1. SPP tekkerisk suureneb kiiresti koos epirubitsiini kumulatiivse koguannuse suurenemisega üle 900 mg/m2 või kui patsient on saanud kiiritusravi mediastiinumi piirkonda, siis ka väiksema

kumulatiivse annuse puhul; seda kumulatiivset annust tohib ületada ainult äärmise ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Enne kui patsiendil alustatakse epirubitsiinravi, tuleb hinnata südamefunktsiooni ning raske südamekahjustuse tekkeriski minimeerimiseks tuleb patsienti jälgida kogu ravi jooksul. Riski saab vähendada, kui jälgida regulaarselt LVEF ning esimeste funktsiooni kahjustuse nähtude puhul koheselt lõpetada ravi epirubitsiiniga. Valikmeetod südamefunktsiooni korduvaks hindamiseks on LVEF mõõtmine mitmeväravalise radionukleiidangiograafia (MUGA) või ehhokardiograafia (ECHO) abil. Soovitatav on ravieelne kardiaalse seisundi hindamine EKG ja kas MUGA skaneerimise või ECHO abil, eeskätt suurenenud kardiotoksilisuse riskifaktoritega patsientidel. Teostada tuleb LVEF korduvat hindamist MUGA või ECHO abil, eeskätt antratsükliinide suurte kumulatiivsete annuste korral. Hindamiseks kasutatav tehnika peab jääma kogu jälgimise ajal samaks.

1. Kardiomüopaatia riski tõttu tohib epirubitsiini kumulatiivset annust 900 mg/m2 ületada vaid äärmise ettevaatusega.
2. Epirubitsiini maksimaalse kumulatiivse annuse määramisel tuleb arvesse võtta mistahes samaaegset ravi ravimitega, millel on võimalik kardiotoksiline toime. Nii epirubitsiini tavapäraste kui ka suurte annuste kasutamisel tohib kumulatiivset annust 900…1000 mg/m2 ületada ainult äärmise ettevaatusega. Selle taseme ületamisel suureneb tugevasti risk pöördumatu südame paispuudulikkuse tekkeks.

Kardiotoksilisuse riskiteguriteks on aktiivne või latentne kardiovaskulaarne haigus, eelnev või samaaegne kiiritusravi mediastiinumi/perikardi piirkonnas, varasem ravi teiste antratsükliinide või antratsenedioonidega ja samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võivad vähendada südame kontraktiilsust või kardiotoksiliste ravimitega (nt trastuzumabiga) (vt lõik 4.5).

Riskifaktoritega patsientidel, kes saavad suuri kumulatiivseid annuseid, peab südamefunktsiooni jälgimine olema eriti range. Eakatel patsientidel, lastel ja anamneesis südamehaigusega patsientidel on kardiotoksilisuse risk samuti suurem. Kuid epirubitsiini kardiotoksilisus võib esineda ka väiksemate kumulatiivsete annuste juures vaatamata sellele, kas südame riskitegureid esineb või mitte.

Arvatakse, et epirubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratsenedioonide toksilisus on aditiivne.

Hematoloogiline toksilisus - Sarnaselt teistele tsütotoksilistele ainetele võib ka epirubitsiin põhjustada müelosupressiooni. Enne igat epirubitsiini ravikuuri ja ravi ajal tuleb hinnata hematoloogilist profiili, sh valgevere (WBC) diferentsiaalvalem. Epirubitsiini hematoloogiline toksilisus avaldub peamiselt annusest sõltuva pöörduva leukopeenia ja/või granulotsütopeeniana (neutropeeniana), mis on selle

ravimi kõige sagedasem annust piirav akuutne toksilisus. Leukopeenia ja granulotsütopeenia on üldiselt raskemad suuremate annustega raviskeemide puhul, saavutades minimaalsed väärtused 10…14 päeva pärast ravimi manustamist, mis on tavaliselt pöördub ja vere valgeliblede/neutrofiilide hulk normaliseerub 21. päevaks. Samuti võivad esineda trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni tagajärgedeks on palavik, infektsioon, sepsis/septitseemia, septiline šokk, hemorraagia, kudede hüpoksia või surm.

Sekundaarne leukeemia - Antratsükliinide, sh epirubitsiiniga ravitud patsientidel on teatatud sekundaarsest leukeemiast koos preleukeemilise faasiga või ilma. Sekundaarset leukeemiat esineb sagedamini, kui selliseid ravimeid manustatakse kombineeritult DNA-d kahjustavate vähivastaste ainetega, kombineeritult kiiritusraviga, juhul kui patsiendid on varem saanud tugevat ravi tsütotoksiliste ravimitega või kui antratsükliinide annuseid on suurendatud. Sellistel leukeemiatel võib olla 1…3-aastane peiteaeg (vt lõik 5.1).

Seedetrakt - Epirubitsiin on emeetikum. Mukosiit/stomatiit tekib üldjuhul kiiresti pärast ravimi manustamist ja raskel juhul võib mõne päevaga progresseeruda limaskesta haavandumiseks. Enamik patsiente paraneb sellest kõrvaltoimest kolmandaks ravinädalaks.

Maksafunktsioon - Epirubitsiin elimineerub peamiselt hepatobiliaarse süsteemi kaudu. Enne epirubitsiinravi ja selle ajal tuleb kontrollida üldbilirubiini ja ASAT taset seerumis. Bilirubiini või ASAT kõrgenenud väärtustega patsientidel võib ravimi kliirens olla aeglasem ja see võib suurendada ravimi üldist toksilisust. Neile patsientidele on soovitatavad väiksemad annused (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi epirubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon - enne ravi ja ravi jooksul tuleb kontrollida kreatiniini sisaldust seerumis. Annuse kohandamine on vajalik, kui patsiendi kreatiniini väärtus seerumis on > 5 mg/dl (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimed süstekohal - ravimi süstimisel väiksesse veresoonde või korduval süstimisel samasse veeni võib tagajärjeks olla fleboskleroos. Soovitatavast manustamisprotseduurist kinnipidamine vähendab riski flebiidi/tromboflebiidi tekkeks süstekohal (vt lõik 4.2).

Ekstravasatsioon - Epirubitsiini ekstravasatsioon intravenoosse süste ajal võib põhjustada lokaalset valu, rasket koekahjustust (vesikatsioon, raske tselluliit) ja nekroosi. Kui epirubitsiini intravenoosse manustamise ajal tekivad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi infusioon otsekohe lõpetada. Patsiendil saab valu vähendada piirkonna mahajahutamisega ja 24 tunni jooksul külmana hoidmisega. Patsienti tuleb järgneval ajaperioodil hoolikalt jälgida, sest nekroos võib tekkida mitu nädalat pärast ekstravasatsiooni; tuleb konsulteerida plastilise kirurgiga võimaliku ekstsisiooni suhtes.

Muud - Sarnaselt teistele tsütostaatikumidele on ka epirubitsiini kasutamisega samaaegselt teatatud tromboflebiidist ja trombemboolia fenomenist, sh kopsuemboolia (mis mõnel juhul lõppes surmaga).

Tuumorilahustussündroom - Epirubitsiin võib põhjustada hüperurikeemiat puriinide ulatusliku katabolismi tõttu, millega kaasneb neoplastiliste rakkude kiire lagunemine (tuumorilahustus- sündroom). Seetõttu tuleb pärast esialgset ravi kontrollida kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini taset veres. Hüdreerimine, uriini alkaliseerimine ja ennetav ravi allopurinooliga hüperurikeemia ärahoidmiseks võib minimeerida tuumorilahustussündroomi võimalikke tüsistusi.

Immuunsust pärssiv toime/suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonide suhtes - Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamisel keemiaravimite, sh epirubitsiini tõttu langenud immuunsusega patsientidele võivad tulemuseks olla tõsised või surmaga lõppevad infektsioonid (vt lõik 4.5).

Reproduktiivne süsteem - Epirubitsiin võib põhjustada genotoksilisust. Nii mehed kui naised, kes saavad raviks epirubitsiini, peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Patsientidele, kes soovivad pärast ravi lõpetamist saada lapsi, tuleb soovitada geneetiku konsultatsiooni, kui see on kättesaadav ja sobiv.

Täiendavad hoiatused ja ettevaatusabinõud muude manustamisteede korral

Intravesikaalne manustamistee - Epirubitsiini manustamine võib põhjustada keemilise tsüstiidi sümptomeid (nt düsuuria, polüuuria, noktuuria, stranguuria, hematuuria, ebamugavustunne kusepõies, kusepõie seina nekroos) ja kusepõie konstriktsiooni. Erilist tähelepanu tuleb pöörata kateteriseerimisprobleemidele (nt ureetrite obstruktsioon massiivse intravesikaalse tuumori tõttu).

Intraarteriaalne manustamine - Epirubitsiini intraarteriaalne manustamine (kateetrikaudne arteriaalne embolisatsioon primaarse hepatotsellulaarse kartsinoomi või maksa metastaaside lokaalse või regionaalse ravi korral) võib põhjustada (lisaks süsteemsele toksilisusele, mis on kvalitatiivselt sarnane sellele, mis esineb pärast epirubitsiini intravenoosset manustamist) lokaliseeritud või piirkondlikke tüsistusi, milleks on mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandid (arvatavasti ravimi refluksi tõttu maoarterisse) ja sapijuhade ahenemine kuni ravimindutseeritud skleroseeriva kolangiidini. See manustamistee võib viia perfuseeritud kudede laiaulatusliku nekroosini.

See ravim sisaldab 3,5 mg naatriumi ühe ml süste- või infusioonilahuse kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Epirubitsiini kasutatakse peamiselt kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega. Aditiivne toksilisus võib esineda eeskätt seoses luuüdi/hematoloogiliste ja seedetrakti toimetega (vt lõik 4.4). Epirubitsiini kasutamine kombinatsioonis muude potentsiaalselt kardiotoksiliste keemiaravimitega, samuti teiste kardioaktiivsete ainete (nt kaltsiumikanali blokaatorid) samaaegne kasutamine nõuab südamefunktsiooni jälgimist kogu ravi jooksul.

Epirubitsiin metaboliseeritakse peamiselt maksas. Samaaegse ravi poolt põhjustatud maksafunktsiooni muutused võivad mõjutada epirubitsiini metabolismi, farmakokineetikat, ravitoimet ja/või toksilisust (vt lõik 4.4).

Antratsükliine, sh epirubitsiini ei tohi manustada kombinatsioonis teiste kardiotoksiliste ainetega, välja arvatud juhul kui patsiendi südamefunktsiooni jälgitakse hoolikalt. Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ainete, eeskätt pika poolväärtusajaga ravimitega nagu trastuzumab, võib samuti olla suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Trastuzumabi poolväärtusaeg on ligikaudu 28,5 ööpäeva ja see võib vereringes persisteerida kuni 24 nädalat. Seetõttu tuleb arstidel, võimalusel, hoiduda antratsükliinipõhisest ravist kuni 24 nädala jooksul pärast trastuzumab-ravi lõpetamist. Kui antratsükliine on varem juba kasutatud, on soovitatav südamefunktsiooni hoolikas jälgimine.

Patsiente, kes saavad raviks epirubitsiini, ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid nende vaktsiinide puhul võib ravivastus olla nõrgenenud.

Ravimid, mis indutseerivad ensüümi tsütokroom P450 (nt rifampitsiin ja barbituraadid), võivad suurendada epirubitsiini metabolismi, põhjustades selle efektiivsuse vähenemist.

1. Kui enne epirubitsiini 100 mg/m2 manustamist iga 3 nädala järel manustati 400 mg tsimetidiini kaks korda ööpäevas, viis see epirubitsiini AUC suurenemiseni 50% võrra ja epirubitsinooli AUC suurenemiseni 41% võrra (viimase p<0,05). 7-deoksü-doksorubitsinool-aglükooni AUC ja maksa verevool ei vähenenud, seega ei ole tulemused selgitatavad tsütokroom P450 aktiivsuse vähenemisega.

Epirubitsiinravi ajaks tuleb katkestada ravi tsimetidiiniga.

Paklitakseel suurendab muutumatu epirubitsiini ja selle metaboliitide kontsentratsiooni plasmas, kui paklitakseeli manustatakse enne epirubitsiini. Metaboliidid ei ole siiski aktiivsed ega toksilised. Ühes uuringus oli hematoloogiline toksilisus suurem, kui paklitakseeli manustati enne epirubitsiini võrreldes manustamisega pärast epirubitsiini. Paklitakseeli või dotsetakseeli samaaegne manustamine ei mõjutanud epirubitsiini farmakokineetikat, kui epirubitsiini manustati enne taksaani.

Seda kombinatsiooni võib kasutada, kui neid kahte ravimit manustatakse ajalise intervalliga. Epirubitsiini ja paklitakseeli infusioonide vahele tuleb jätta vähemalt 24-tunnine intervall.

Deksverapamiil võib muuta epirubitsiini farmakokineetikat ja võimalik, et suurendab selle pärssivat toimet luuüdile.

1. Eelnev deksrasoksaani suurte annuste (900 mg/m2 ja 1200 mg/m) manustamine võib suurendada epirubitsiini süsteemset kliirensit ja selle tagajärjel võib AUC väheneda.

Ühes uuringus leiti, et dotsetakseel võib suurendada epirubitsiini metaboliitide kontsentratsiooni plasmas, kui seda manustatakse vahetult pärast epirubitsiini.

Kiniin võib kiirendada epirubitsiini esmast jaotumist verest kudedesse ja võib omada toimet epirubitsiini jaotumisele punaverelibledes.

Interferoon alfa-2b samaaegne manustamine võib põhjustada nii epirubitsiini lõpliku poolväärtusaja kui üldise kliirensi vähenemist.

Tuleb meeles pidada võimalust, et hematopoees võib märgatavalt häiruda, kui patsient on eelnevalt saanud ravi ravimitega, mis mõjutavad luuüdi (st tsütostaatikumid, sulfoonamiidid, klooramfenikool, difenüülhüdantoiin, amidopüriini derivaadid, retroviirusevastased ained).

Epirubitsiini kardiotoksilisust potentseerivad teatud kiiritusravi meetodid ja eelnev või samaaegne teiste antratsükliini derivaatide (nt mitomütsiin C, dakarbasiin, daktinomütsiin ja võimalik, et ka tsüklofosfamiid) või teiste kardiotoksiliste ravimite (nt 5-fluorouratsiil, tsüklofosfamiid, tsisplatiin, taksaanid) kasutamine. Epirubitsiin võib tugevdada kiiritusravi toimet mediastiinumi piirkonda.

Kui epirubitsiini kasutatakse samaaegselt teiste südamepuudulikkust põhjustada võivate ravimitega, nt kaltsiumikanali blokaatoritega, tuleb südame funktsiooni jälgida kogu ravikuuri jooksul.

Samaaegne kasutamine koos tsüklosporiiniga võib põhjustada ülemäärast immunosupressiooni.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

(vt lõik 5.3)

Fertiilsuse kahjustus

Epirubitsiin võib põhjustada inimese spermatosoidis kromosomaalseid kahjustusi,. Epirubitsiinravi saavad mehed peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ja võimalusel küsima lisainformatsiooni sperma konserveerimise osas tulenevalt potentsiaalsest riskist pöördumatu viljatuse tekkeks. Meessoost patsientidel, kes saavad raviks epirubitsiini, ei ole soovitatav eostada last ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi.

Epirubitsiin võib menopausieelses eas naistel põhjustada amenorröad või enneaegset menopausi. Naised ei tohi ravi ajal epirubitsiiniga rasestuda. Mehed ja naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Rasedus

Loomkatsete andmetel võib epirubitsiin kahjustada loodet, kui seda manustatakse rasedale naisele. Kui epirubitsiini kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal, tuleb

patsienti teavitada võimalikust kahjulikust toimest lootele ja kasutada tsütostaatilisi aineid ainult range näidustuse olemasolul ning juhul kui võimalik kasu emale kaalub üles võimalikud kõrvaltoimete riskid reproduktsioonile.

Rasedatel ei ole uuringuid läbi viidud. Epirubitsiini tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas epirubitsiin eritub inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid, sh teised antratsükliinid erituvad inimese rinnapiima ja kuna esineb võimalus epirubitsiini tõsiste kõrvaltoimete tekkeks rinnaga toidetaval imikul, peab ema lõpetama lapse rinnaga toitmise enne selle ravi alustamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Epirubitsiini toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole süstemaatiliselt hinnatud. Epirubitsiin võib põhjustada iivelduse ja oksendamise episoode, mis võivad ajutiselt kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Ravi ajal epirubitsiiniga on täheldatud ja teatatud järgmistest kõrvaltoimetest järgmiste esinemissagedustega: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni ≤1/100); harv (≥1/10 000 kuni ≤1/1000); väga harv (≤1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimete teket on oodata rohkem kui 10% ravitud patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on müelosupressioon, seedetrakti kõrvaltoimed, isutus, juuste väljalangemine, infektsioon.

Pärast intravesikaalset instillatsiooni imendub toimeainest tagasi vaid väike kogus, mistõttu raskeid süsteemseid ravimi kõrvaltoimeid ja allergilisi reaktsioone esineb harva. Sageli on teatatud lokaalsetest reaktsioonidest nagu põletustunne ja sage urineerimine (pollakisuuria). Aeg-ajalt on teatatud bakteriaalsest või keemilisest tsüstiidist (vt lõik 4.4). Need kõrvaltoimed on enamasti pöörduvad.

Üleannustamine

Epirubitsiini akuutne üleannustamine põhjustab rasket müelosupressiooni (peamiselt leukopeenia ja trombotsütopeenia), seedetrakti toksilisi toimeid (peamiselt mukosiit) ja ägedaid kardiaalseid tüsistusi. Antratsükliinide puhul on mitmeid kuid kuni aastaid pärast ravi lõpetamist täheldatud latentset südamepuudulikkust (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Südamepuudulikkuse nähtude tekkimisel tuleb patsiente ravida vastavalt tavapärastele juhistele.

Ravi:

Sümptomaatiline. Epirubitsiin ei ole dialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Antratsükliinid ja sarnased ained.

ATC-kood: L01DB03

Epirubitsiini toimemehhanism on seotud selle võimega seonduda DNA-ga. Eksperimentaalsed uuringud rakukultuurides on näidanud, et epirubitsiin tungib kiirelt rakku, lokaliseerub tuumas ning pärsib nukleiinhappe sünteesi ja mitoosi. Epirubitsiini aktiivsust on tõestatud paljude eksperimentaalsete kasvajate suhtes, kaasa arvatud leukeemiad L1210 ja P388, sarkoom SA180 (tihked ja astsiitilised vormid), melanoom B16, rinnanäärmevähk, Lewis’i kopsukartsinoom ja jämesoolekartsinoom 38. Lisaks on näidatud toimet ka atüümilistele paljastele hiirtele transplanteeritud inimese kasvajate vastu (melanoom, rinnanäärme-, kopsu-, prostata- ja munasarjakartsinoom).

Farmakokineetilised omadused

1. Normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga patsientidel järgib epirubitsiini plasmatase pärast intravenoosset annust 60...150 mg/m2 tri-eksponentsiaalselt vähenevat kõverat väga kiire esimese faasi ja aeglase terminaalse faasiga keskmise poolväärtusajaga ligikaudu 40 tundi. Need annused on farmakokineetilise lineaarsuse piirides nii plasma kliirensi kui metabolismi mõistes. Peamisteks kindlakstehtud metaboliitideks on epirubitsinool (13-OH epirubitsiin) ja epirubitsiini ning epirubitsinooli glükuroniidid.

4’-O-glükuronisatsioon eristab epirubitsiini doksorubitsiinist ning see võib selgitada ka epirubitsiini kiiremat eliminatsiooni ja vähenenud toksilisust. Peamise metaboliidi, 13-OH derivaadi (epirubitsinool) plasmatasemed on alati väiksemad muutumatul kujul oleva ravimi plasmatasemetest ning on praktiliselt rööpsed.

Epirubitsiin eritub peamiselt maksa kaudu; plasma kliirensi suured väärtused (0,9 l/min) viitavad, et aeglase eliminatsiooni põhjuseks on peamiselt laialdane jaotumine kudedesse. Ligikaudu 9…10% manustatud annusest eritub 48 tunni jooksul uriiniga.

Eritumine sapiga on eliminatsiooni peamine tee, ligikaudu 40% manustatud annusest on määratav sapis 72 tunni jooksul.

Ravim ei läbi hematoentsefaalbarjääri.

Prekliinilised ohutusandmed

Pärast epirubitsiini korduvat manustamist olid rottidel, küülikutel ja koertel märklaudorganiteks hemolümfopoeesi süsteem, seedetrakt, neerud, maks ja reproduktiivorganid. Testitud liikidel oli epirubitsiin ka kardiotoksiline.

Ravim, nagu teisedki antratsükliinid, oli rottidel genotoksiline ja kartsinogeenne.

Epirubitsiin oli rottidel embrüotoksiline. Rottidel ja küülikutel ei esinenud väärarenguid, kuid sarnaselt teistele antratsükliinidele ja tsütotoksilistele ravimitele tuleb epirubitsiini lugeda potentsiaalselt teratogeenseks.

Paikse taluvuse uuringus rottide ja hiirtega leiti, et epirubitsiini ekstravasatsioon põhjustab koenekroosi.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Vesinikkloriidhape, pH kohandamiseks

Naatriumkloriid

Süstevesi

Sobimatus

Vältida tuleks pikaajalist kontakti leeliselise pH-ga lahustega, kuna see põhjustab ravimi hüdrolüüsi.

Epirubicin Kabi’t ei tohi segada hepariiniga keemilise sobimatuse tõttu, mis põhjustab sademe teket, kui ravimid on teatud vahekorras.

Epirubicin Kabi’t tohib kasutada koos teiste vähivastaste ravimitega, kuid seda ei ole soovitatav segada teiste ravimitega.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 18 kuud

Epirubicin Kabi süstelahus ei sisalda säilitusaineid ega bakteriostaatilisi aineid. Seetõttu on viaalid ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu kasutamata jäänud ravim tuleb ära visata.

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim ära kasutada otsekohe pärast kummikorgi esmast läbimist. Kui seda ei kasutata otsekohe, vastutab preparaadi kasutuseelse aja ja säilitamistingimuste eest kasutaja.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Süstelahuse säilitamine külmas võib viia ravimi geelistumiseni. Geelistunud ravim muutub tagasi kergelt viskoosseks kuni liikuvaks lahuseks pärast rahulikku seismist 2 kuni maksimaalselt 4 tunni jooksul kontrollitud toatemperatuuril (15°C...25°C).

Pakendi iseloomustus ja sisu

Selge värvitu I tüüpi vormitud klaasist 5 ml, 25 ml, 50 ml või 100 ml viaal, millel on fluoropolümeerkattega bromobutüülkummist kork ja alumiiniumpolüpropüleenist äramurtav kaas.

Pakendi suurused: 1 x 5 ml viaal

1 x 25 ml viaal

1 x 50 ml viaal

1 x 100 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

INTRAVENOOSNE MANUSTAMINE. Epirubitsiini manustatakse vabalt voolava intravenoosse infusioonina (0,9% naatriumkloriidi või 5% glükoosi lahus) infusioonisüsteemi kaudu. Tromboosi või perifeerse ekstravasatsiooni riski minimeerimiseks on infusiooniaeg tavaliselt vahemikus 3 kuni 20 minutit, sõltuvalt annusest ja infusioonilahuse hulgast. Otsene süstetorge ei ole soovitatav, sest esineb risk ekstravasatsiooni tekkeks, mis on võimalik isegi siis, kui nõelast aspireerida tagasi piisavas koguses verd (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Kogu kasutamata lahus tuleb ära visata.

INTRAVESIKAALNE MANUSTAMINE: Epirubitsiin instilleeritakse kateetri kaudu kusepõide, kuhu ravim jääb 1…2 tunniks. Instillatsiooni ajal tuleb patsienti mitmeid kordi pöörata, et kusepõie limaskesta kokkupuude lahusega oleks maksimaalne. Vältimaks lahuse lahjendumist uriiniga, tuleb patsiente teavitada, et nad ei jooks mingit vedelikku 12 tunni jooksul enne instilleerimist. Patsiente tuleb juhendada, et nad peavad pärast instilleerimise lõppu urineerima.

Kaitsemeetmed: kuna see ravim on olemuselt toksiline, kehtivad teie kaitseks järgmised soovitused:

Töötajad peavad olema saanud väljaõppe ravimi õigeks käsitlemiseks ja ettevalmistamiseks.

• Rasedad töötajad tuleb eemaldada selle ravimi käsitlemiselt.
• Epirubitsiini käsitlevad töötajad peavad kandma kaitseriietust: prille, kitlit, ühekordseid kindaid ja maske.
• Ravimi ettevalmistamine peab toimuma selleks ettenähtud töökohas (soovitatavalt tõmbekapiga); tööpindu tuleb kaitsta ühekordselt kasutatava plastvoodriga imava paberlinaga.
• Kõik ravimi ettevalmistamisel, manustamisel ja koristamisel kasutatavad vahendid, sh kindad tuleb panna kõrge riskiga jäätmekotti tuhastamiseks kõrgel temperatuuril. Mahaloksunud või lekkinud ravimi koristamiseks tuleb seda pinda kõigepealt töödelda lahjendatud naatriumhüpokloriti lahusega (aktiivkloori sisaldusega 1%), eelistatult eelnevalt leotades ja seejärel veega puhtaks pesta.
• Kõik puhastamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada samal viisil nagu eespool kirjeldatud.
• Kui lahust satub nahale, tuleb kahjustatud piirkonda hoolikalt pesta vee ja seebiga või naatriumbikarbonaadi lahusega. Nahka ei tohi harjaga hõõruda. Kui lahus on sattunud silma, tõmmake kahjustatud silmalaug eemale ja loputage silma suure koguse veega vähemalt

15 minuti jooksul. Seejärel pöörduge arsti poole.

• Peske käsi iga kord pärast kinnaste äravõtmist.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire GU35 0NF Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.02.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.04.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2017