Ebixa

LISA I

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg

memantiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid.

Kahvatukollane kuni kollane, ovaalne, murdejoonega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel

küljel on graveering "1-0" ja teisel küljel "M M".

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud

arst. Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt

ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja

annustamist tuleb regulaarselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel

tuleb memantiini kliinilist kasu ja patsiendi taluvust ravile uuesti hinnata regulaarselt vastavalt

kehtivatele ravijuhenditele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist saadav kasu on soodne ja patsient

talub ravi memantiiniga. Memantiinravi katkestamist tuleks kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam

ei esine või kui patsient ei talu ravi.

Ebixat manustatakse üks kord ööpäevas ja ravimi peab iga päev sisse võtma samal ajal. Õhukese

polümeerikattega tabletid võib sisse võtta kas söögiga või söögita.

Täiskasvanud:

Annuse tiitrimine

Maksimaalne päevane annus on 20 mg. Et vähendada kõrvaltoimete riski, tuleb säilitusannuse

saavutamiseks annust järk-järgult suurendada 5 mg kaupa nädalas esimese 3 nädala jooksul järgmiselt:

Nädal 1 (1.-7. päev):

Patsient peaks võtma päevas pool 10 mg õhukese polümeerikattega tabletist (5 mg) 7 päeva jooksul.

Nädal 2 (8.-14. päev):

Patsient peaks võtma päevas ühe 10 mg õhukese polümeerikattega tableti (10 mg) 7 päeva jooksul.

Nädal 3 (15.-21. päev):

Patsient peaks võtma päevas poolteist 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti (15 mg) 7 päeva

jooksul.

Alates 4. nädalast:

Patsient peaks võtma iga päev kaks 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti (20 mg).

Eakad patsiendid: kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele

20 mg päevas (kaks 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti üks kord ööpäevas) nagu eespool

kirjeldatud.

Lapsed ja noorukid: Ebixa`t ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse

ebapiisavate andmete tõttu.

Neerukahjustus: kergelt häirunud neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 50 – 80 ml/min)

ei ole annuse vähendamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30 -

49 ml/min) tuleb ööpäevast annust vähendada 10 mg-ni. Kui talutavus on hea pärast vähemalt 7 -

päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg/päevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile.

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5…29 ml/min) peab päevane annus olema

10 mg päevas.

Maksakahjustus: kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh

B) pole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel pole memantiini

kasutamise kohta andmeid. Ebixa manustamine raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusega peab ravima patsiente, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krampe või

kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Vältida tuleb N-metüül-D-aspartaadi (NMDA-) antagonistide (amantadiin, ketamiin või

dekstrometorfaan) samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samadele retseptoritele nagu

memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda

sagedamini või enam väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Mõnede tegurite tõttu, mis võivad tõsta uriini pH taset (vt lõik 5.2 „Eliminatsioon“), võib vajalik olla

patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek

taimetoidule, või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad põhjustada

ka renaalne tubulaaratsidoos või raskekujulised Proteus-grupi bakterite poolt põhjustatud kuseteede

infektsioonid.

Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti põetud müokardiinfarkti, südame paispuudulikkuse

(NYHA III-IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on vastavad andmed

vähesed ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised

koostoimed:

• Toimemehhanism lubab arvata, et NMDA-antagonistide (sh memantiini) samaaegne

manustamine võib tugevdada L-dopa, dopamiinergiliste agonistide ja antikoliinergiliste ravimite

toimet. Väheneda võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos

spasmolüütikumide, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalikuks võib

osutuda annuse korrigeerimine.

• Memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise

psühhoosi tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama võib

kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum

memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta.

• Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset

katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid,

kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite

plasmakontsentratsioon.

• Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava

kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis.

• Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatati turule tuleku järgsete kogemuste põhjal

üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR, international normalized

ratio) väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt

suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INR

väärtust.

Ühekordse annuse manustamisel farmakokineetika (FK) uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei

täheldatud olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili

vahel.

Kliinilistes uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini mõju galantamiini

farmakokineetikale.

Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi,

epoksiidhüdrolaasi või sulfiteerumist in vitro.

4.6 Rasedus ja imetamine

Puuduvad kliinilised andmed memantiini kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsetes on ilmnenud

intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide puhul, mis on võrdsed või veidi suuremad

inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada.

Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see

tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimet. Peale selle on Ebixal vähene kuni keskmine mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimele, mistõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt Ebixa`t

või platseebot, ei olnud Ebixa`ga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebo omast erinev,

kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid Ebixa grupis kõrgema esinemissagedusega kui

platseebogrupis pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs

2,6%), unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).

Alljärgnevas tabelis on esitatud Ebixa kliinilistes uuringutes ja turule tuleku järgselt kogunenud

kõrvaltoimed. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on liigitatud organsüsteemidesse vastavalt järgmisele

klassifikatsioonile: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1,000 kuni < 1/100),

harv (≥1/10,000 kuni < 1/1,000), väga harv (< 1/10,000), teadmata (lähtuvalt saadaolevatest andmetest

ei ole võimalik määratleda).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Seeninfektsioonid

Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus ravimi suhtes

Psühhiaatrilised häired Sage Unisus

Aeg-ajalt Segasus

Aeg-ajalt Hallutsinatsioonid1

Teadmata Psühhootilised reaktsioonid2

Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus

Sage Tasakaaluhäired

Aeg-ajalt Ebanormaalne kõnnak

Väga harva Krambid

Südamehäired Aeg-ajalt Südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon

Aeg-ajalt Venoosne

tromboos/trombemboolia

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Sage düspnoe

Seedetrakti häired Sage Kõhukinnisus

Aeg-ajalt Oksendamine

Teadmata Pankreatiit2

Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooninäitajate tõus

Teadmata Hepatiit

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Sage Peavalu

Aeg-ajalt Väsimus

1 Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimer´i tõvega patsientidel.

2 Turule tuleku järgsetele kogemustele tuginevad üksikjuhud.

Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turule tuleku järgsest

kogemusest on selliseid juhtumeid Ebixa´ga ravitud patsientidel ka teatatud.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turustamisjärgsete andmete põhjal on kogemused üleannustamisega piiratud.

Sümptomid: Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg/päevas 3 päeva jooksul)

seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi

sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel

kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus, vertigo, ärrituvus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja

kõnnaku häired) ja/või gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient kesknärvisüsteemi nähtudega (kooma

10 päeva, hiljem diploopia ja agitatsioon) elama 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel.

Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma püsiva kahjustuseta.

Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud

suukaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud nagu rahutus, psühhoos,

nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi: Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise

puhul pole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleks rakendada toimeaine eemaldamiseks

standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe

takistamine), uriini happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi.

Kesnärvisüsteemi (KNS’i) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleks kaaluda

hoolikat kliinilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised dementsusevastased ravimid, ATC-kood: N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti

NMDA-retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist

neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta

moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada

neuronaalseid talitlushäireid.

Kliinilised uuringud:

Mõõduka kuni raske Alzheimer’i tõvega (MMSE (mini mental state examination) algskoor 3-14)

patsientide grupi olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti.

Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul (jälgitud parameetrid:

tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring -

igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimer’i tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise

tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast

viimast tehtud hindamist (last observation carried forward (LOCF) memantiiniga ravitud patsientidel

on näidanud statistiliselt oluliselt paremat toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide

osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala (ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004).

Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimer’i tõve monoteraapia randomiseeritud uuringus oli

470 patsienti (MMSE algskooridega 11-23). Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24.

nädalal esmase efektiivsuse lõpptulemuse statistiliselt olulist erinevust.

Kuue III-faasi, platseebo-kontrollitud, 6-kuulistes kliinilistes uuringutes (kaasa arvatud monoteraapia

ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske

Alzheimeri’i tõvega (st MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiinravi

statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas.

Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpoolnimetatud parameetri halvenemise järgi, siis

tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseebogrupi

patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiini grupi patsientidel (21% vs

11% p=0,0001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. tmax on 3...8 tundi. Toit ei

mõjuta memantiini imendumist.

Jaotumine: Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas

70...150 ng/ml (0,5...1 μmol), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel

oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on umbes

10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on umbes 45%.

Metabolism: Inimesel esineb umbes 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul.

Põhimetaboliidid on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu, ning

1-nitroso-3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust.

In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

14C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle

99% eritus neerude kaudu.

Eliminatsioon:. Memantiini eliminatsioon on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga 60...100 tundi.

Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest

kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.

Renaalne eliminatsioon hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad

katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini puhul

väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks drastiliste muutuste tagajärjel

dieedis (nt üleminekul taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.

Lineaarsus: Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika

annusevahemikus 10...40 mg.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe: memantiini 20 mg päevaannuse puhul on ravimi sisaldus

tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini ki-väärtusega (ki = inhibitsioonikonstant), mis inimese

frontaalkorteksis on 0,5 μmol.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid)

neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) esile kutsunud vaid annuste kasutamisel,

mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged.

Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid

toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude

kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte

ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud

muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides.

See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos

memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See on ilmnenud vaid suurte

annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes

uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja

küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat

toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või

veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

mikrokristalliline tselluloos,

kroskarmelloosnaatrium,

kolloidne veevaba ränidioksiid,

magneesiumstearaat.

Tableti kate:

hüpromelloos,

makrogool 400,

titaandioksiid (E171),

kollane raudoksiid (E172)..

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendis 7, 10, 14 või 20 tabletti. Pakendi suurused: 14, 28, 30, 42, 49 x 1, 50, 56, 56 x 1, 70,

84, 98, 98 x 1, 100, 100 x 1, 112, 980 (10 x 98) või 1000 (20 x 50) tabletti pakendis. Pakendi suurused

49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavad üheannuselisi

blisterpakendeid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

DK-2500 Valby

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/001-003

EU/1/02/219/007-012

EU/1/02/219/014-021

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamine: 15.05.2002

Müügiloa viimane uuendamine: 15.05.2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel