Ebixa – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 16,62 mg memantiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid.

Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Kahvatukollane kuni kollane, ovaalne, murdejoonega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on graveering "1-0" ja teisel küljel "M M". Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Helepunane kuni hallikaspunane, ovaalne piklik õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on graveering „20“ ja teisel küljel „MEM“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arst.

Annustamine

Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja annustamist tuleb regulaarselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel tuleb memantiini kliinilist kasu ja patsiendi taluvust ravile uuesti hinnata regulaarselt vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist saadav kasu on soodne ja patsient talub ravi memantiiniga. Memantiinravi katkestamist tuleks kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine või kui patsient ei talu ravi. Täiskasvanud:

Annuse tiitrimine Maksimaalne ööpäevane annus on 20 mg. Et vähendada kõrvaltoimete riski, tuleb säilitusannuse saavutamiseks annust järk-järgult suurendada 5 mg kaupa nädalas esimese 3 nädala jooksul järgmiselt:

1. nädal (1...7. päev):

Patsient peab võtma ööpäevas pool 10 mg õhukese polümeerikattega tabletist (5 mg) 7 päeva jooksul.

2. nädal (8...14. päev):

Patsient peab võtma ööpäevas ühe 10 mg õhukese polümeerikattega tableti (10 mg) 7 päeva jooksul.

3. nädal (15...21. päev):

Patsient peab võtma ööpäevas poolteist 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti (15 mg) 7 päeva jooksul.

Alates 4. nädalast: Patsient peab võtma iga päev kaks 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti (20 mg) või ühe 20 mg õhukese polümeerikattega tableti.

Eakad patsiendid: kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg ööpäevas (kaks 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti või üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas) nagu eespool kirjeldatud.

Neerukahjustus: kergelt häirunud neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 50 – 80 ml/min) ei ole annuse vähendamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30 - 49 ml/min) tuleb ööpäevast annust vähendada 10 mg-ni. Kui talutavus on hea pärast vähemalt 7 - päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg/päevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5 -29 ml/min) peab päevane annus olema 10 mg päevas.

Maksakahjustus: kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B) pole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel pole memantiini kasutamise kohta andmeid. Ebixa manustamine raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav.

Lapsed: Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ebixat manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas ja ravimit peab võtma iga päev samal ajal. Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta kas söögiga või söögita.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusega peab ravima patsiente, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krampe või kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Vältida tuleb N-metüül-D-aspartaadi (NMDA-) antagonistide (amantadiin, ketamiin või dekstrometorfaan) samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samadele retseptoritele nagu memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda sagedamini või enam väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Mõnede tegurite tõttu, mis võivad tõsta uriini pH taset (vt lõik 5.2 „Eliminatsioon“), võib vajalik olla patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek taimetoidule, või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad põhjustada ka renaalne tubulaaratsidoos või Proteus-grupi bakterite poolt põhjustatud kuseteede rasked infektsioonid. Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti põetud müokardiinfarkti, südame paispuudulikkuse (NYHA III-IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on vastavad andmed vähesed ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Ebixa sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised koostoimed:

• Toimemehhanism lubab arvata, et NMDA-antagonistide (sh memantiini) samaaegne manustamine võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikoliinergiliste ravimite toimet. Väheneda võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos spasmolüütikumide, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalikuks võib osutuda annuse korrigeerimine.
• Memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise psühhoosi tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama võib kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta.
• Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon.
• Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis.
• Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatati turule tuleku järgsete kogemuste põhjal üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR, international normalized ratio) väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INR väärtust.

Ühekordse annuse manustamisel farmakokineetika (FK) uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili vahel.

Kliinilistes uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini mõju galantamiini farmakokineetikale.

Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi, epoksiidhüdrolaasi või sulfiteerumist in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kliinilised andmed memantiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad või on ebapiisavad. Loomkatsetes on ilmnenud intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide puhul, mis on

võrdsed või veidi suuremad inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada. Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel. Imetamine Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus Memantiini kõrvaltoimeid ei täheldatud meeste ja naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Peale selle on Ebixal vähene kuni keskmine mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, mistõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ülevaade ohutusprofiilist Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt Ebixa`t või platseebot, ei olnud Ebixa`ga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebo omast erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid Ebixa grupis kõrgema esinemissagedusega kui platseebogrupis pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs 2,6%), unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).

Tabelina esitatud kõrvaltoimete loend Alljärgnevas tabelis on esitatud Ebixa kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on jaotatud organsüsteemi klasside kaupa, kasutades esinemissageduse tähistamiseks järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1,000 kuni < 1/100), harv (≥1/10,000 kuni < 1/1,000), väga harv (< 1/10,000), ei ole teada ( olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalik hinnata). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Seeninfektsioonid Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus ravimi suhtes Psühhiaatrilised häired Sage Unisus Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus Südamehäired Aeg-ajalt Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja Sage düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Kõhukinnisus Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooninäitajate tõus Üldised häired ja manustamiskoha Sage Peavalu reaktsioonid

1 Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimer´i tõvega patsientidel. 2 Turule tuleku järgsetele kogemustele tuginevad üksikjuhud.

Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turule tuleku järgsest kogemusest on selliseid juhtumeid Ebixa´ga ravitud patsientidel ka teatatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turustamisjärgsete andmete põhjal on kogemused üleannustamisega piiratud.

Sümptomid: Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg/päevas 3 päeva jooksul) seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus, vertigo, ärrituvus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja/või gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel ellu. Tekkisid kesknärvisüsteemi nähud (kooma 10 päeva, hiljem diploopia ja agitatsioon). Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma püsiva kahjustuseta.

Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud suukaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud nagu rahutus, psühhoos, nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi: Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise puhul pole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleks rakendada toimeaine eemaldamiseks standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe takistamine), uriini happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi. Kesnärvisüsteemi (KNS’i) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleks kaaluda hoolikat sümptomaatilist kliinilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Psühhoanaleptikumid. Teised dementsusevastased ained, ATC-kood: N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDA-retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada neuronaalseid funktsioonihäireid.

Kliinilised uuringud: Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (MMSE (mini mental state examination) algskoor 3-14) patsientide grupi olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul (jälgitud parameetrid: tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring - igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimer’i tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast viimast tehtud hindamist (last observation carried forward (LOCF) memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala (ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004). Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimer’i tõve monoteraapia randomiseeritud uuringus oli 470 patsienti (MMSE algskooridega 11-23). Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24. nädalal esmase tulemusnäitaja statistiliselt olulist erinevust.

Kuue III-faasi, platseebokontrolliga, 6-kuulistes kliinilistes uuringutes (kaasa arvatud monoteraapia ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (st MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiinravi statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas. Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpoolnimetatud parameetri halvenemise järgi, siis tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseebogrupi patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiini grupi patsientidel (21% vs 11% p=0,0001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. T on 3...8 tundi. Toit ei mõjuta memantiini imendumist. Jaotumine: Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas 70...150 ng/ml (0,5...1 mikromol), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%. Biotransformatsioon: Inimesel esineb umbes 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul. Põhimetaboliidid on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu, ning 1-nitroso-3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust. In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

14C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle 99% eritus neerude kaudu.

Eritumine: Memantiini eritumine on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga 60...100 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.

Renaalne eritumine hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini puhul väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks dieedi drastilise muutuse tagajärjel (nt üleminekul taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.

Lineaarsus: Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 10...40 mg.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe: Memantiini 20 mg ööpäevase annuse puhul on ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini k-väärtusega (k = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromol. i i

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) kutsunud esile neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged. Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See on ilmnenud vaid suurte annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

10/20 mg õhukese polümeerikattega tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos, kroskarmelloosnaatrium, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.

10/20 mg õhukese polümeerikattega tableti kate: hüpromelloos, makrogool 400, titaandioksiid.

10 mg polümeerikattega tabletil lisaks: kollane raudoksiid.

20 mg polümeerikattega tabletil lisaks: kollane ja punane raudoksiid.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendis PVDC/PE/PVC/Al blister või PP/Al blister. Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Pakendi suurused: 14, 28, 30, 42, 50, 56, 70, 84, 98, 100 või 112 õhukese polümeerikattega tabletti

Hulgipakendis on 980 (10 x 98) ja 1000 (20 x 50) õhukese polümeerikattega tabletti

Perforeeritud üheannuseline blister: PVDC/PE/PVC/Al blister või PP/Al blister. Pakendi suurused 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Pakendi suurused: 14, 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 õhukese polümeerikattega tabletti.

Hulgipakendis on 840 (20 x 42) õhukese polümeerikattega tabletti

Perforeeritud üheannuseline blister: PVDC/PE/PVC/Al blister või PP/Al blister Pakendi suurused 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/001-003 EU/1/02/219/007-012 EU/1/02/219/014-021 EU/1/02/219/023-035 EU/1/02/219/037-049

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. mai 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. mai 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne teave selle ravimipreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 5 mg/pumbavajutuses suukaudne lahus.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga pumba aktivatsioon (üks allasuunaline pumbavajutus) väljutab 0,5 ml lahust, mis sisaldab 5 mg memantatiinvesinikkloriidi ja mis vastab 4,16 mg memantatiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Lahuse iga milliliiter sisaldab 100 mg sorbitooli (E420) ja 0,5 mg kaaliumi, vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne, lahus. Lahus on läbipaistev ja värvitu või helekollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arst.

Annustamine

Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja annustamist tuleb regulaarselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel tuleb memantiini kliinilist kasu ja patsiendi taluvust ravile uuesti hinnata regulaarselt vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist saadav kasu on soodne ja patsient talub ravi memantiiniga. Memantiinravi katkestamist tuleks kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine või kui patsient ei talu ravi. Täiskasvanud

Annuse tiitrimine Maksimaalne ööpäevane annus on 20 mg. Et vähendada kõrvaltoimete riski, tuleb säilitusannuse saavutamiseks annust järk-järgult suurendada 5 mg kaupa nädalas esimese 3 nädala jooksul järgmiselt:

1. nädal (1...7. päev):

Patsient peab võtma 0,5 ml lahust (5 mg), millele vastab üks pumbavajutus, ööpäevas 7 päeva.

2. nädal (8...14. päev):

Patsient peab võtma 1 ml lahust (10 mg), millele vastab kaks pumbavajutust, ööpäevas 7 päeva.

3. nädal (15...21. päev):

Patsient peab võtma 1,5 ml lahust (15 mg), millele vastab kolm pumbavajutust, ööpäevas 7 päeva. Alates 4. nädalast: Patsient peab võtma 2 ml lahust (20 mg), millele vastab neli pumbavajutust, ööpäevas.

Säilitusannus Soovitatav säilitusannus on 20 mg ööpäevas.

Eakad patsiendid: kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg ööpäevas (2 ml lahust, millele vastab neli pumbavajutust) nagu eespool kirjeldatud.

Neerukahjustus: kergelt häirunud neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniinikliirens 50 – 89 ml/min) ei ole annuse vähendamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30 - 49 ml/min) tuleb ööpäevast annust vähendada 10 mg-ni (1 ml lahust, millele vastab kaks pumbavajutust). Kui talutavus on hea pärast vähemalt 7-päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg/päevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5 -29 ml/min) peab päevane annus olema 10 mg (1 ml lahust, millele vastab kaks pumbavajutust) päevas.

Maksakahjustus: kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B) pole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel pole memantiini kasutamise kohta andmeid. Ebixa manustamine raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav.

Lapsed: Andmed puuduvad.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusega peab ravima patsiente, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krampe või kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Vältida tuleb teiste N-metüül-D-aspartaadi (NMDA-) antagonistide (amantadiin, ketamiin või dekstrometorfaan) samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samadele retseptoritele nagu memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda sagedamini või enam väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Mõnede tegurite tõttu, mis võivad tõsta uriini pH taset (vt lõik 5.2 „Eliminatsioon“), võib vajalik olla patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek taimetoidule, või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad põhjustada ka renaalne tubulaaratsidoos või Proteus-grupi bakterite poolt põhjustatud kuseteede rasked infektsioonid.

Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti põetud müokardiinfarkti, südame paispuudulikkuse (NYHA III-IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on vastavad andmed vähesed ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Ebixa sisaldab sorbitooli ja kaaliumi

Ravim sisaldab 100 mg sorbitooli ühes grammis, mis vastab 200 mg / 4 pumbavajutusele. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Lisaks sisaldab ravim kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) annuses, st põhiliselt kaaliumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised koostoimed:

• Toimemehhanism lubab arvata, et NMDA-antagonistide (sh memantiini) samaaegne manustamine võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikoliinergiliste ravimite toimet. Väheneda võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos spasmolüütikumide, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalikuks võib osutuda annuse korrigeerimine.
• Memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise psühhoosi tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama võib kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta.
• Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon.
• Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis.
• Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatati turule tuleku järgsete kogemuste põhjal üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR, internationalized normalized ratio) väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INR väärtust.

Ühekordse annuse manustamisel farmakokineetika uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili vahel.

Kliinilistes uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini mõju galantamiini farmakokineetikale.

Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi, epoksiidhüdrolaasi või sulfiteerumist in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kliinilised andmed memantiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad või on ebapiisavad. Loomkatsetes on ilmnenud intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide puhul, mis on võrdsed või veidi suuremad inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada. Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita. Fertiilsus Memantiini kõrvaltoimeid ei täheldatud meeste ja naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Peale selle on Ebixal vähene kuni keskmine mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, mistõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ülevaade ohutusprofiilist Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt Ebixa´t või platseebot, ei olnud Ebixa´ga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebo omast erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid Ebixa grupis kõrgema esinemissagedusega kui platseebogrupis pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs 2,6%), unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).

Tabelina esitatud kõrvaltoimete loend Alljärgnevas tabelis on esitatud Ebixa kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on jaotatud organsüsteemi klasside kaupa, kasutades esinemissageduse tähistamiseks järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1,000 kuni < 1/100), harv (≥1/10,000 kuni < 1/1,000), väga harv (< 1/10,000), ei ole teada ( olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalikhinnata). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Seeninfektsioonid Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus ravimi suhtes Psühhiaatrilised häired Sage Unisus Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus Südamehäired Aeg-ajalt Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja Sage Düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Kõhukinnisus Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooninäitajate tõus Üldised häired ja manustamiskoha Sage Peavalu reaktsioonid

1 Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimer´i tõvega patsientidel. 2 Turule tuleku järgsetele kogemustele tuginevad üksikjuhud.

Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turule tuleku järgsest kogemusest on selliseid juhtumeid Ebixa´ga ravitud patsientidel ka teatatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turustamisjärgsete andmete põhjal on kogemused üleannustamisega piiratud.

Sümptomid: Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg/päevas 3 päeva jooksul) seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus vertigo, ärrituvus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel ellu. Tekkisid kesknärvisüsteemi nähtud (kooma 10 päeva, hiljem diploopia ja agitatsioon). Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma jäädava tagajärjeta.

Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud suukaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud nagu rahutus, psühhoos, nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus. Ravi: Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise puhul pole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleks rakendada toimeaine eemaldamiseks standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe takistamine), uriini happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi.

Kesknärvisüsteemi (KNS’i) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleks kaaluda hoolikat sümptomaatilist kliinilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Psühhoanaleptikumid. Teised dementsusevastased ravimid, ATC-kood: N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDA-retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada neuronaalseid funktsioonihäireid.

Kliinilised uuringud: Mõõduka kuni raske Alzheimer’i tõvega (MMSE (mini mental state examination) algskoor 3-14) patsientide grupi olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul (jälgitud parameetrid:

tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring - igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimer’i tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast viimast tehtud hindamist (last observation carried forward (LOCF) memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala (ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004). Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimer’i tõve monoteraapia randomiseeritud uuringus oli 470 patsienti (MMSE algskooridega 11-23). Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24. nädalal esmase tulemusnäitaja statistiliselt olulist erinevust.

Kuue III-faasi, platseebo-kontrolliga, 6-kuulistes kliinilistes uuringutes (kaasa arvatud monoteraapia ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (st MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiinravi statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas. Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpoolnimetatud parameetri halvenemise järgi, siis tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseebogrupi patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiini grupi patsientidel (21% vs 11% p=0,0001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. T on 3...8 tundi. Toit ei mõjuta memantiini imendumist. Jaotumine: Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas 70...150 ng/ml (0,5...1 mikromol), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%.

Biotransformatsioon: Inimesel esineb umbes 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul. Põhimetaboliidid on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu, ning 1-nitroso-3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust. In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

14C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle 99% eritus neerude kaudu.

Eritumine: Memantiini eritumine on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga 60...100 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.

Renaalne eritumine hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini puhul väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks dieedi drastilise muutuse tagajärjel (nt üleminekul taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.

Lineaarsus: Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 10...40 mg.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Memantiini 20 mg ööpäevase annuse puhul on ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini k-väärtusega (k = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromol. i i

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) kutsunud esile neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged. Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See on ilmnenud vaid suurte annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaaliumsorbaat, Sorbitool E420, Puhastatud vesi.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat. Pärast avamist tuleb pudeli sisu ära kasutada 3 kuu jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Paigaldatud pumbaga pudelit võib hoida ja transportida ainult vertikaalasendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml (ja 10 x 50 ml) pruunist klaasist (II klassi hüdrolüütiline) pudelites ja 100 ml pruunist klaasist (III klassi hüdrolüütiline) pudelites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Enne esmakordset kasutamist tuleb annustamispump keerata pudelile. Keeratava korgi eemaldamiseks pudelilt tuleb keerata korki vastupäeva ja see täielikult lahti keerata (joonis 1).

Annustamispumba paigaldamine pudelile: Annustamispump tuleb võtta kilekotist välja (joonis 2) ja paigaldada pudeli ülaosale, libistades plasttoru ettevaatlikult pudelisse. Seejärel on vaja panna annustamispump vastu pudelikaela ja keerata päripäeva, kuni see on kindlalt kinnitunud (joonis 3). Ettenähtud kasutamiseks keeratakse annustamispump peale ainult ühel korral, kasutamist alustades, ning seda ei tohi enam lahti keerata.

Annustamispumba kasutamine annustamiseks: Annustamispumba peal on kaks asendit ja seda on kerge keerata – vastupäeva (lukustamata asend) ja päripäeva (lukustatud asend). Annustamispumba pead ei tohi lukustatud asendis alla suruda. Lahust võib annustada ainult lukustamata asendis. Selleks peab keerama annustamispumba pead noole suunas ligikaudu kaheksandiku pöörde võrra kuni takistuseni (joonis 4).

Nüüd on annustamispump kasutamiseks valmis.

Annustamispumba ettevalmistamine: Esmakordsel kasutamisel ei väljasta annustamispump õiget suukaudse lahuse kogust. Seetõttu tuleb pump ette valmistada (eeltäita), vajutades annustamispumba pead viis korda järjest täielikult alla (joonis 5).

Selliselt välja lastud lahus visatakse ära. Kui järgmisel korral annustamispumba pea täielikult alla vajutada (ekvivalentne ühele pumbavajutusele), väljastab see õige annuse (1 pumbavajutusele vastab 0,5 ml suukaudset lahust ning see sisaldab 5 mg toimeainet memantiinvesinikkloriidi; joonis 6).

Annustamispumba õige kasutamine: Pudel tuleb asetada tasasele horisontaalpinnale, näiteks lauale, ja seda võib kasutada ainult vertikaalasendis. Otsiku all tuleb hoida klaasi vähese veega või lusikat ning annustamispumba pea tuleb suruda kindla, kuid rahuliku ja mitte väga aeglase liigutusega alla, kuni lõpuni (joonis 7, joonis 8).

Nüüd võib doseerimispumba pea vabastada ja see on valmis järgmiseks pumbavajutuseks.

Annustamispumpa võib kasutada ainult lisatud pudelis sisalduva memantiinvesinikkloriidiga ning mitte muude ainete ega anumatega. Kui pump ei tööta vastavalt ettenähtud kasutuseesmärgile ja kasutusjuhendile, peab patsient pöörduma raviarsti või apteekri poole. Pärast kasutamist tuleb annustamispump lukustada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/005-006 EU/1/02/219/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 15. mai 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. mai 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA} Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ebixa 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 4,15 mg memantiinile. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 12,46 mg memantiinile. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 16,62 mg memantiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid. 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged kuni tuhmvalged piklik-ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „5“ ja teisele küljele „MEM“. 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kahvatukollased kuni kollased, ovaalsed, murdejoonega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on graveering "1-0" ja teisel küljel "M M". Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid on oranžid kuni hallikas-oranžid piklik-ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „15“ ja teisele küljele "MEM". 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kahvatupunased kuni hallikas-punased piklik-ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „20“ ja teisele küljele "MEM".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arst.

Annustamine

Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja annustamist tuleb regulaarselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel tuleb memantiini kliinilist kasu ja patsiendi taluvust ravile uuesti hinnata regulaarselt vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist saadav kasu on soodne ja patsient talub ravi memantiiniga. Memantiinravi katkestamist tuleks kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine või kui patsient ei talu ravi. Täiskasvanud:

Annuse tiitrimine Soovitatav algannus on 5 mg ööpäevas, mida ravi esimese 4 nädala jooksul suurendatakse järkjärgult soovitatava säilitusannuseni järgmise skeemi järgi.

1. nädal (1…-7. päev):

Patsient peab võtma ühe 5 mg õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas (valge kuni tuhmvalge, piklik-ovaalne) 7 päeva jooksul.

2. nädal (8…-14. päev):

Patsient peab võtma ühe 10 mg õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas (kahvatukollane kuni kollane, ovaalne) 7 päeva jooksul.

3. nädal (15…-21. päev):

Patsient peab võtma ühe 15 mg õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas (hallikas-oranž, piklik- ovaalne) 7 päeva jooksul.

4. nädal (22.-28. päev)

Patsient peab võtma ühe 20 mg õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas (hallikas-punane, piklik- ovaalne) 7 päeva jooksul.

Maksimaalne ööpäevane annus on 20 mg.

Säilitusannus Soovitatav säilitusannus on 20 mg ööpäevas.

Eakad patsiendid kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg ööpäevas ( 20 mg üks kord ööpäevas) nagu eespool kirjeldatud.

Neerukahjustus Kergelt häirunud neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) ei ole annuse vähendamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) tuleb ööpäevast annust vähendada 10 mg-ni. Kui taluvus on hea pärast vähemalt 7 - päevast ravi, siis võib annust suurendada kuni 20 mg/ööpäevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5-29 ml/min) peab päevane annus olema 10 mg ööpäevas.

Maksakahjustus Kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B) pole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel pole memantiini kasutamise kohta andmeid. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Ebixa manustamine soovitatav.

Lapsed: Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ebixat manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas ja ravimit peab võtma iga päev samal ajal. Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta kas söögiga või söögita.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusega peab ravima patsiente, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krampe või kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Vältida tuleb N-metüül-D-aspartaadi (NMDA-) antagonistide (amantadiin, ketamiin või dekstrometorfaan) samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samadele retseptoritele nagu memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda sagedamini või enam väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Mõnede tegurite tõttu, mis võivad tõsta uriini pH taset (vt lõik 5.2 „Eliminatsioon“), võib vajalik olla patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek taimetoidule, või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad põhjustada ka renaalne tubulaaratsidoos või Proteus-grupi bakterite poolt põhjustatud kuseteede rasked infektsioonid.

Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti põetud müokardiinfarkti, südame paispuudulikkuse (NYHA III-IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on vastavad andmed vähesed ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Ebixa sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised koostoimed:

• Toimemehhanism lubab arvata, et NMDA-antagonistide (sh memantiini) samaaegne manustamine võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikoliinergiliste ravimite toimet. Väheneda võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos spasmolüütikumide, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalikuks võib osutuda annuse korrigeerimine.
• Memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise psühhoosi tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama võib kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta.
• Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon.
• Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis.
• Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatati turule tuleku järgsete kogemuste põhjal üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR, international normalized ratio) väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INR väärtust.

Ühekordse annuse manustamisel farmakokineetika (FK) uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili vahel.

Kliinilistes uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini mõju galantamiini farmakokineetikale. Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi, epoksiidhüdrolaasi või sulfiteerumist in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kliinilised andmed memantiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad või on ebapiisavad.. Loomkatsetes on ilmnenud intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide puhul, mis on võrdsed või veidi suuremad inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada. Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus Memantiini kõrvaltoimeid ei täheldatud meeste ja naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Peale selle on Ebixal vähene kuni keskmine mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, mistõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ülevaade ohutusprofiilist Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt Ebixa`t või platseebot, ei olnud Ebixa`ga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebo omast erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid Ebixa grupis kõrgema esinemissagedusega kui platseebogrupis pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs 2,6%), unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).

Tabelina esitatud kõrvaltoimete loend Alljärgnevas tabelis on esitatud Ebixa kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on jaotatud organsüsteemi klasside kaupa, kasutades esinemissageduse tähistamiseks järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1,000 kuni < 1/100), harv (≥1/10,000 kuni < 1/1,000), väga harv (< 1/10,000), ei ole teada ( olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalikhinnata). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Seeninfektsioonid Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus ravimi suhtes Psühhiaatrilised häired Sage Unisus Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus Südamehäired Aeg-ajalt Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja Sage düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Kõhukinnisus Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooninäitajate tõus Üldised häired ja manustamiskoha Sage Peavalu reaktsioonid

1 Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimer´i tõvega patsientidel. 2 Turule tuleku järgsetele kogemustele tuginevad üksikjuhud.

Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turule tuleku järgsest kogemusest on selliseid juhtumeid Ebixa´ga ravitud patsientidel ka teatatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turustamisjärgsete andmete põhjal on kogemused üleannustamisega piiratud.

Sümptomid: Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg/päevas 3 päeva jooksul) seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus, vertigo, ärrituvus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja/või gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid.

Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel ellu Tekkisid kesknärvisüsteemi nähud (kooma 10 päeva, hiljem diploopia ja agitatsioon). Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma püsiva kahjustuseta.

Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud suukaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud nagu rahutus, psühhoos, nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi: Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise puhul pole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleks rakendada ravimi eemaldamiseks standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputust, aktiivsütt (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe takistamine), uriini happeliseks muutmist, forsseeritud diureesi. Kesnärvisüsteemi (KNS’i) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleks kaaluda hoolikat sümptomaatilist kliinilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Psühhoanaleptikumid. Teised dementsusevastased ained, ATC-kood: N06DX01.

Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDA-retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist neurodegeneratiivse dementsuse korral.

Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada neuronaalseid funktsioonihäireid.

Kliinilised uuringud: Mõõduka kuni raske Alzheimer’i tõvega (MMSE (mini mental state examination) algskoor 3-14) patsientide grupi olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul (jälgitud parameetrid: tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring - igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002).

Kerge kuni mõõduka Alzheimer’i tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast viimast tehtud hindamist (last observation carried forward (LOCF) memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala (ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004). Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimer’i tõve monoteraapia randomiseeritud uuringus oli 470 patsienti (MMSE algskooridega 11-23). Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24. nädalal esmase tulemusnäitaja statistiliselt olulist erinevust.

Kuue III-faasi, platseebo-kontrolliga, 6-kuulistes kliinilistes uuringutes (kaasa arvatud monoteraapia ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (st MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiinravi statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas. Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpoolnimetatud parameetri halvenemise järgi, siis tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseebogrupi patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiini grupi patsientidel (21% vs 11% p=0,0001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine:

Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. T on 3...8 tundi. Toit ei mõjuta memantiini imendumist. Jaotumine: Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas 70...150 ng/ml (0,5...1 mikromol), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%. Biotransformatsioon: Inimesel esineb umbes 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul. Põhimetaboliidid on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu, ning 1-nitroso-3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust. In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.

14C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle 99% eritus neerude kaudu.

Eritumine: Memantiini eritumine on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga (t )60...100 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens (Cl ) 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel. Renaalne eritumine hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini puhul väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks dieedi drastilise muutuse tagajärjel (nt üleminekul taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel. Lineaarsus Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 10...40 mg.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe Memantiini 20 mg ööpäevase annuse puhul on ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini k-väärtusega (k = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromol. i i

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) kutsunud esile neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged. Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata. Muutusi silmades on leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See on ilmnenud vaid suurte annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat

toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu 5/10/15/20 mg õhukese polümeerikattega tablettides: mikrokristalliline tselluloos, kroskarmelloosnaatrium, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.

Tableti kate 5/10/15/20 mg õhukese polümeerikattega tablettides: hüpromelloos, makrogool 400, titaandioksiid.

Peale nende on 10 mg õhukese polümeerikattega tablettides veel: kollane raudoksiid.

Peale nende on 15 mg ja 20 mg õhukese polümeerikattega tablettides veel: kollane ja punane raudoksiid.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks pakk sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti neljas PVDC/PE/PVC/Al blisterpakendis või PP/Al blisterpakendis, milles on 7 5 mg õhukese polümeerikattega tabletti, 7 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti, 7 15 mg õhukese polümeerikattega tabletti ja 7 20 mg õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/022 EU/1/02/219/036

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. mai /2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. mai 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby TAANI

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid. 14 õhukese polümeerikattega tabletid. 28 õhukese polümeerikattega tabletid. 30 õhukese polümeerikattega tabletid. 42 õhukese polümeerikattega tabletid. 49 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. 50 õhukese polümeerikattega tabletid. 56 õhukese polümeerikattega tabletid. 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. 70 õhukese polümeerikattega tabletid. 84 õhukese polümeerikattega tabletid. 98 õhukese polümeerikattega tabletid. 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. 100 õhukese polümeerikattega tabletid. 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. 112 õhukese polümeerikattega tabletid.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/016 14 õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/02/219/007 28 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/001 30 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/017 42 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/010 49 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/002 50 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/008 56 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/014 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/018 70 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/019 84 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/020 98 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/015 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/003 100 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/011 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/009 112 õhukese polümeerikattega tabletid.

13. PARTII NUMBER

Partii nr: {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ebixa 10 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKEND VAHEPAKENDINA / HULGIPAKENDI KOMPONENT (ILMA SINISE KARBITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid. 50 õhukese polümeerikattega tabletti. 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Osa hulgipakendist, ei ole ette nähtud eraldi müümiseks.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/021 980 (10 karpi, igas98) õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/012 1000 (20 karpi, igas50) õhukese polümeerikattega tabletid.

13. PARTII NUMBER

Partii nr: {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exiba 10 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

FOOLIUMISSE PAKITUD HULGIPAKENDITE (SH SININE KARP) VÄLISETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerkattega tabletid Hulgipakend: 980 (10 karpi, igas 98) õhukese polümeerikattega tablettiHulgipakendis 1000 (20 karpi, igas 50) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/021 980 (10 karpi, igas 98) õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/012 1000 (20 karpi, igas 50) õhukese polümeerikattega tabletid.

13. PARTII NUMBER

Partii nr: {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ebixa 10 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

TABLETTIDE BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

H. Lundbeck A/S

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

4. PARTII NUBER

Partii nr: {number}

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP JA ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 5 mg/pumbavajutuses suukaudne lahus Memantiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Pumba üks aktivatsioon (üks allasuunaline pumbavajutus) väljutab 0,5 ml lahust, mis sisaldab 5 mg memantatiinvesinikkloriidi ja mis vastab 4,16 mg memantatiinile.

3. ABIAINED

Lahus sisaldab ka kaaliumsorbaati ja sorbitooli (E420). Lähemat informatsiooni vaata pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus. 50 ml. 100 ml.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Üks kord ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Pärast avamist kasutada 3 kuu jooksul.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/005 50 ml. EU/1/02/219/006 100 ml.

13. PARTII NUMBER

Partii nr: {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ebixa 5 mg/pumbavajutuses, lahus

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND JA ETIKETT VAHEPAKENDINA / HULGIPAKENDI KOMPONENT (ILMA SINISE KARBITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 5 mg/pumbavajutuses, suukaudne lahus Memantiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Pumba üks aktivatsioon (üks allasuunaline pumbavajutus) väljutab 0,5 ml lahust, mis sisaldab 5 mg memantatiinvesinikkloriidi ja mis vastab 4,16 mg memantatiinile.

3. ABIAINED

Lahus sisaldab ka kaaliumsorbaati ja sorbitooli (E420). Lähemat informatsiooni vaata pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus. 50 ml. Osa hulgipakendist, ei ole ette nähtud eraldi müümiseks.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Üks kord ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Pärast avamist kasutada 3 kuu jooksul.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/013 500 ml (10 pudelit, igas 50 ml)

13. PARTII NUMBER

Partii nr: {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ebixa 5 mg/pumbavajutuses lahus

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

FOOLIUMISSE PAKITUD HULGIPAKENDITE (SH SININE KARP) VÄLISETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 5 mg/pumbavajutuses suukaudne lahus Memantiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Pumba üks aktivatsioon (üks allasuunaline vajutus) väljutab 0,5 ml lahust, mis sisaldab 5 mg memantatiinvesinikkloriidi ja mis vastab 4,16 mg memantatiinile.

3. ABIAINED

Lahus sisaldab ka kaaliumsorbaati ja sorbitooli (E420). Lähemat informatsiooni vaata pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus. Hulgipakend: 500 ml (10 pudelit, igas 50 ml) suukaudse lahusega.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Üks kord ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Pärast avamist kasutada 3 kuu jooksul.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/013 500 ml (10 pudelit, igas 50 ml)

13. PARTII NUMBER

Partii nr: {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ebixa 5 mg/pumbavajutuses lahus

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

28 TABLETIGA KARP – RAVI ALUSTAMISE KARP– 4 NÄDALANE RAVISKEEM

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ebixa 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ebixa 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 4,15 mg memantiinile. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 12,46 mg memantiinile. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 16,62 mg memantiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Ravi alustamise pakend Üks karp 4nädalaseks raviskeemiks ette nähtud 28 õhukese polümeerikattega tabletiga sisaldab: 7 õhukese polümeerikattega 5 mg Ebixa tabletti 7 õhukese polümeerikattega 10 mg Ebixa tabletti 7 õhukese polümeerikattega 15 mg Ebixa tabletti 7 õhukese polümeerikattega 25 mg Ebixa tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Üks kord ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Võtke ainult üks tablett ööpäevas.

Ebixa 5 mg Memantiinvesinikkloriid

1. nädal, 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7. päev

7 õhukese polümeerikattega tabletti Ebixa 5 mg

Ebixa 10 mg Memantiinvesinikkloriid

2. nädal, 8., 9., 10., 11., 12., 13., 14. päev

7 õhukese polümeerikattega tabletti Ebixa 10 mg

Ebixa 15 mg Memantiinvesinikkloriid

3. nädal, 15., 16., 17., 18., 19., 20., 21. päev

7 õhukese polümeerikattega tabletti Ebixa 15 mg

Ebixa 20 mg Memantiinvesinikkloriid

4. nädal, 22., 23., 24., 25., 26., 27., 28. päev

7 õhukese polümeerikattega tabletti Ebixa 20 mg

Ravi jätkamise osas pidage nõu oma arstiga.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/022 7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg 7 x 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/036 7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg 7 x 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

13. PARTII NUMBER

Partii nr: {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ebixa 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 16,62 mg memantiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid. 14 õhukese polümeerikattega tabletti. 28 õhukese polümeerikattega tabletti. 42 õhukese polümeerikattega tabletti. 49 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. 56 õhukese polümeerikattega tabletti. 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. 70 õhukese polümeerikattega tabletti. 84 õhukese polümeerikattega tabletti. 98 õhukese polümeerikattega tabletti. 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. 112 õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Üks kord ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/023 14 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/024 28 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/025 42 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/026 49 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/027 56 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/028 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/029 70 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/030 84 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/031 98 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/032 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/033 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/034 112 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/037 14 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/038 28 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/039 42 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/040 49 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/041 56 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/042 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/043 70 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/044 84 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/045 98 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/046 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/047 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/048 112 õhukese polümeerikattega tabletid.

13. PARTII NUMBER

Partii nr: {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ebixa 20 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKEND VAHEPAKENDINA / HULGIPAKENDI KOMPONENT (ILMA SINISE KARBITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 16,62 mg memantiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid: 42 õhukese polümeerikattega tabletti Osa hulgipakendist, ei ole ette nähtud eraldi müümiseks.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Üks kord ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/035 840 (20 karpi, igas 42) õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/049 840 (20 karpi, igas 42) õhukese polümeerikattega tabletid.

13. PARTII NUMBER

Partii nr: {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exiba 20 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

FOOLIUMISSE PAKITUD HULGIPAKENDITE (SH SININE KARP) VÄLISETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 16,62 mg memantiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid Hulgipakendis: 840 (20 karpi, igas 42) õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Üks kord ööpäevas Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/219/035 840 (20 karpi, igas 42) õhukese polümeerikattega tabletid. EU/1/02/219/049 840 (20 karpi, igas 42) õhukese polümeerikattega tabletid.

13. PARTII NUMBER

Partii nr: {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ebixa 20 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

TABLETTIDE BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebixa 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

H. Lundbeck A/S

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK.AAAA}

4. PARTII NUBER

Partii nr: {number}

5. MUU

E → T → K → N → R → L → P