Emend – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EMEND 125 mg kõvakapsel EMEND 80 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 125 mg kapsel sisaldab 125 mg aprepitanti. Iga 80 mg kapsel sisaldab 80 mg aprepitanti.

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga kapsel sisaldab 125 mg sahharoosi (125 mg kapslis). Teadaolevat toimet omav abiaine Iga kapsel sisaldab 80 mg sahharoosi (80 mg kapslis).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

125 mg on läbipaistmatu kapsel, mille üks pool on roosa ja teine pool valge, kuhu on musta tindiga märgitud „462“ ja „125 mg“. 80 mg on läbipaistmatud kapslid, mille mõlemad pooled on valged ja kuhu on musta tindiga märgitud „461“ ja „80 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pahaloomulise kasvaja tugevalt ja mõõdukalt emetogeense kemoteraapiaga seotud iivelduse ja oksendamise profülaktika täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest.

EMEND 125 mg/80 mg manustatakse osana kombinatsioonravist (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud EMEND’i manustatakse 3 päeva jooksul raviskeemi osana, mis sisaldab kortikosteroidi ja 5-HT antagonisti. Soovitatav suukaudne annus on esimesel päeval 1 tund enne kemoteraapiat 125 mg üks kord ööpäevas ning teisel ja kolmandal päeval 80 mg hommikul üks kord ööpäevas.

Kasvaja emetogeense kemoteraapiaga seotud iivelduse ja oksendamise profülaktikaks täiskasvanutel soovitatakse järgmisi raviskeeme:

Ravikuur väga emetogeense kemoteraapia korral EMEND 125 mg suu 80 mg suu kaudu 80 mg suu kaudu - Deksametasoon 12 mg suu kaudu 8 mg suu kaudu 8 mg suu kaudu 8 mg suu kaudu 5-HT 5-HT - - - 3 3 antagonistid antagonistide Deksametasooni tuleb manustada esimesel ravipäeval 30 minutit enne kemoteraapiat ning 2. – 4. ravipäeva hommikul. Deksametasooni annuse valimisel võeti arvesse toimeainete koostoimeid. Ravikuur mõõdukalt emetogeense kemoteraapia korral EMEND 125 mg suu kaudu 80 mg suu kaudu 80 mg suu kaudu Deksametasoon 12 mg suu kaudu - - 5-HT 5-HT antagonistide standardannus. - - 3 3 antagonistid Vt tooteinfot valitud 5-HT Deksametasooni tuleb manustada 30 minutit enne kemoteraapiat esimesel ravipäeval. Deksametasooni annuse valimisel võeti arvesse toimeainete koostoimeid. Lapsed Noorukid (vanuses 12...17 aastat) EMEND’i manustatakse 3 päeva jooksul raviskeemi osana, mis sisaldab 5-HT antagonisti. EMEND kapslite soovitatav annus on 125 mg suu kaudu esimesel ravipäeval ning 80 mg suu kaudu teisel ja kolmandal ravipäeval. EMEND’i manustatakse suu kaudu 1 tund enne kemoteraapia algust esimesel, teisel ja kolmandal ravipäeval. Kui teisel ja kolmandal päeval kemoteraapiat ei teostata, tuleb EMEND’i manustada hommikul. 5-HT antagonistide annustamise kohta vaata vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Kui EMEND’iga samaaegselt manustatakse kortikosteroidi, näiteks deksametasooni, tuleb kortikosteroidi manustada tavalisest annusest 50% väiksemas annuses (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Alla 12-aastastel lastel ei ole 80 mg ja 125 mg kapslite ohutus ja efektiivsus tõestatud. Andmed puuduvad. Annustamine imikutel, väikelastel ja lastel vanuses 6 kuud kuni alla 12 aastat – vt suukaudse suspensiooni pulbri ravimi omaduste kokkuvõte. Üldine Efektiivsusandmeid EMEND’i kombineerimise kohta teiste kortikosteroidide ja 5-HT antagonistidega on vähe. Lisateabe saamiseks koosmanustamise kohta kortikosteroididega vt lõik 4.5. Palun tutvuge samaaegselt manustatavate 5-HT antagonistide ravimi omaduste kokkuvõtetega. Erirühmad Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Sugu Annust ei ole vaja kohandada soost lähtuvalt (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on andmeid vähe ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Nendel patsientidel tuleb aprepitandi kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Manustamisviis Kõvakapsel tuleb tervelt alla neelata. EMEND’i võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Koosmanustamine pimosiidi, terfenadiini, astemisooli või tsisapriidiga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsiendid Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on andmeid vähe ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Nendel patsientidel tuleb EMEND’i kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2).

CYP3A4 koostoime EMEND’i tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kes saavad samaaegset ravi peamiselt CYP3A4 poolt metaboliseeritavate suu kaudu manustatavate toimeainetega, millel on kitsas terapeutiline vahemik, nagu tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus, alfentaniil, tungaltera alkaloidide derivaadid, fentanüül ja kinidiin (vt lõik 4.5). Lisaks peab eriti ettevaatlik olema irinotekaani samaaegsel manustamisel, kuna ravimite kooskasutamisel võib suureneda toksilisus.

Manustamine koos varfariiniga (CYP2C9 substraat) Pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel tuleb ravi ajal EMEND’iga ja 14 päeva jooksul pärast iga 3-päevast ravikuuri kontrollida hoolikalt protrombiiniaega (vt lõik 4.5).

Manustamine koos hormonaalsete kontratseptiividega EMEND’i kasutamise ajal ja kuni 28 päeva pärast EMEND’i manustamist võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsus. EMEND-ravi ajal ja 2 kuud pärast EMEND’i viimase annuse manustamist tuleb kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.5).

Abiained EMEND kapslid sisaldavad sahharoosi. Päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoos malabsorptsiooni või sahharaas-isomaltaas puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Aprepitant (125 mg/80 mg) on CYP3A4 substraat, mõõdukas inhibiitor ja indutseerija. Aprepitant on ka CYP2C9 indutseerija. Ravi ajal EMEND’iga on CYP3A4 inhibeeritud. Ravi lõppedes põhjustab EMEND CYP2C9, CYP3A4 mööduva kerge indutseerimise ja glükuronidatsiooni. Aprepitandil ei

tundu olevat koostoimeid transportvalgu P-glükoproteiiniga, mida näitas koostoimete puudumine aprepitandi ja digoksiini vahel.

Aprepitandi toime teiste toimeainete farmakokineetikale CYP3A4 inhibeerimine CYP3A4 mõõduka inhibiitorina võib aprepitant (125 mg/80 mg) põhjustada samaaegselt manustatavate CYP3A4 poolt metaboliseeritavate toimeainete plasmakontsentratsiooni suurenemist. Suu kaudu manustatud CYP3A4 substraatide kogu ekspositsioon võib 3-päevase ravikuuri ajal EMEND’iga suureneda kuni ligikaudu 3 korda; aprepitandi toime veenisiseselt manustatud CYP3A4 substraatide plasmakontsentratsioonile on väiksem. EMEND’i ei tohi manustada samaaegselt pimosiidi, terfenadiini, astemisooli või tsisapriidiga (vt lõik 4.3). CYP3A4 pärssimine aprepitandi poolt võib põhjustada nende toimeainete plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis võib põhjustada potentsiaalselt tõsiseid või eluohtlikke reaktsioone. EMEND’i ja peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise vahemikuga toimeainete, nagu tsüklosporiini, takroliimuse, siroliimuse, everoliimuse, alfentaniili, diergotamiini, ergotamiini, fentanüüli ja kinidiini samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Kortikosteroidid Deksametasoon: EMEND’i 125 mg/80 mg ravikuuri kasutamisel koos deksametasooniga tuleb deksametasooni suukaudset annust vähendada ligikaudu 50% võrra. Kemoteraapiast põhjustatud iivelduse ja oksendamise (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) kliinilistes uuringutes võeti deksametasooni annuse valimisel arvesse toimeainete koostoimeid (vt lõik 4.2). Raviskeemi korral, kus esimesel ravipäeval manustati 125 mg EMEND’i koos 20 mg suukaudse deksametasooniga ja 2. - 5. ravipäeval 80 mg EMEND’i ööpäevas koos 8 mg suukaudse deksametasooniga, suurenes CYP3A4 substraadi deksametasooni AUC 1. ja 5. ravipäeval 2,2 korda.

Metüülprednisoloon: EMEND’i 125 mg/80 mg ravikuuri kasutamisel koos metüülprednisolooniga tuleb metüülprednisolooni veenisisest annust vähendada ligikaudu 25% ja suukaudset annust ligikaudu 50% võrra. Raviskeemi korral, kus esimesel päeval manustati EMEND’i annuses 125 mg koos veenisisese metüülprednisolooniga 125 mg ning teisel ja kolmandal päeval EMEND’i annuses 80 mg/ööpäevas koos suukaudse metüülprednisolooniga 40 mg, suurenes CYP3A4 substraadi metüülprednisolooni AUC esimesel päeval 1,3 korda ja kolmandal päeval 2,5 korda.

Metüülprednisolooni püsiravi korral võib metüülprednisolooni AUC väheneda 2 nädala jooksul pärast EMEND’iga ravi alustamist aprepitandi CYP3A4 indutseeriva toime tõttu. See toime võib olla enam väljendunud suukaudselt manustatud metüülprednisolooni puhul.

Kemoterapeutikumid Farmakokineetilistes uuringutes, kus manustati EMEND’i 125 mg 1. päeval ja 80 mg/ööpäevas 2. ja 3. päeval, ei mõjutanud see 1. päeval intravenoosselt manustatud dotsetakseeli või 1. või 8. päeval intravenoosselt manustatud vinorelbiini farmakokineetikat. Kuna EMEND’i mõju suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide farmakokineetikale on suurem, kui intravenoosselt manustatavate CYP3A4 substraatide farmakokineetikale, siis koostoimet suukaudselt manustatud kemoterapeutikumidega, mis metaboliseeritakse põhiliselt või osaliselt CYP3A4 poolt (nt etoposiid, vinorelbiin) ei saa välistada. Patsientide puhul, kes saavad põhiliselt või osaliselt CYP3A4 poolt metaboliseeritavaid ravimeid, peab olema ettevaatlik ning vajalikuks võib osutuda täiendav jälgimine (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on aprepitandi ja ifosfamiidi koosmanustamisel teatatud neurotoksilisuse juhtudest, mis on ifosfamiidi võimalik kõrvaltoime. Immunosupressandid 3-päevase CINV ravirežiimi ajal võib tekkida CYP3A4 poolt metaboliseeritavate immunosupressantide (nt tsüklosporiini, takroliimuse, everoliimuse ja siroliimuse) ekspositsiooni mööduv ja mõõdukas suurenemine, millele järgneb nende ekspositsiooni kerge vähenemine. Arvestades 3-päevase ravirežiimi lühikest kestust ja ekspositsiooni ajast sõltuvaid piiratud muutusi, ei soovitata EMEND’i 3-päevasel ravikuuril vähendada immunosupressandi annuseid.

Midasolaam Midasolaami või teiste CYP3A4 poolt metaboliseeritavate bensodiasepiinide (alprasolaam, triasolaam) plasmakontsentratsiooni suurenemise võimalikke toimeid tuleb arvesse võtta nende ravimite manustamisel koos EMEND’iga (125 mg/80 mg). EMEND’i toimel suurenes tundliku CYP3A4 substraadi midasolaami AUC 2,3 korda esimesel päeval

ja 3,3 korda viiendal päeval, kui midasolaami manustati ühekordses suukaudses annuses 2 mg 1. ja 5. päeval ning EMEND’i manustati esimesel päeval annuses 125 mg ning teisel kuni viiendal päeval annuses 80 mg/ööpäevas. Teises midasolaami veenisisese manustamise uuringus manustati EMEND’i 1. päeval annuses 125 mg ning 2. ja 3. päeval annuses 80 mg/ööpäevas; midasolaami manustati veenisiseselt annuses 2 mg enne EMEND’i 3-päevast ravikuuri ning 4., 8. ja 15. päeval. EMEND’i toimel suurenes midasolaami AUC 4. päeval 25% ja vähenes 8. päeval 19% ning 15. päeval 4%. Neid toimeid ei peetud kliiniliselt olulisteks.

Kolmandas uuringus manustati lisaks midasolaamile (nii intravenoosselt kui suukaudselt) ka EMEND’i 125 mg 1. päeval ja 80 mg/ööpäevas 2. ja 3. päeval, ondansetrooni 32 mg 1. päeval ja 12 mg deksametasooni 1. päeval ning 8 mg deksametasooni 2.- 4. päeval. See kombinatsioon (st EMEND, ondansetroon ja deksametasoon) vähendas suukaudse midasolaami AUC-d 6. päeval 16%, 8. päeval 9%, 15. päeval 7% ja 22. päeval 17%. Neid toimeid ei peetud kliiniliselt olulisteks.

Täiendav uuring viidi läbi intravenoosselt manustatud midasolaami ja EMEND’iga. 2 mg midasolaami manustati intravenoosselt 1 tund pärast 125 mg EMEND’i suukaudset üksikannust. Midasolaami plasma AUC suurenes 1,5 korda. Seda mõju ei peetud kliiniliselt oluliseks.

Indutseerimine Aprepitant võib CYP2C9, CYP3A4 ja glükuronidatsiooni kerge indutseerijana põhjustada samasid eliminatsiooniteid kasutavate substraatide plasmakontsentratsiooni vähenemist kuni kahe nädala jooksul peale ravi algust ja ravi. See toime võib avalduda alles pärast EMEND’i 3-päevase ravi lõppu. CYP2C9 ja CYP3A4 substraatide korral on indutseerimine mööduv ja saavutab maksimaalse toime 3...5 päeva pärast EMEND’i 3-päevase ravi lõpetamist. Toime püsib mõne päeva, seejärel kahaneb aeglaselt ja kaks nädalat pärast EMEND-ravi lõpetamist on kliiniliselt ebaoluline. Glükuronidatsiooni kerge indutseerimine on täheldatav ka 80 mg aprepitandi suukaudsel manustamisel 7 päeva jooksul. Puuduvad andmed CYP2C8 ja CYP2C19 toime kohta. Varfariini, atsenokumarooli, tolbutamiidi, fenütoiini või teiste teadaolevalt CYP2C9 kaudu metaboliseeruvate toimeainete samaaegsel kasutamisel aprepitantiga tuleb olla ettevaatlik.

Varfariin Pikaajalisel varfariinravil olevatel patsientidel tuleb EMEND’iga ravi korral ja 2 nädala jooksul pärast iga kemoteraapiast põhjustatud iivelduse ja oksendamise 3-päevast ravikuuri hoolikalt kontrollida protrombiiniaega (vt lõik 4.4). Kui pikaajalist varfariinravi saavatele tervetele isikutele manustati EMEND’i üksikannus 125 mg esimesel päeval ning 2. ja 3. päeval 80 mg/ööpäevas, puudus 3. päeval toime määratud R(+)- või S(-)-varfariini plasma AUCle; samas täheldati 5 päeva pärast EMEND’iga ravi lõpetamist S(-)-varfariini (CYP2C9 substraat) kontsentratsiooni 34% vähenemist, millega kaasnes protrombiiniaja 14% langus. Tolbutamiid Kui EMEND’i manustati 1. päeval annuses 125 mg ning 2. ja 3. päeval annuses 80 mg/ööpäevas ning tolbutamiidi (CYP2C9 substraat) manustati suukaudses annuses 500 mg enne EMEND’i 3-päevast ravikuuri ning 4., 8. ja 15. päeval, vähenes tolbutamiidi AUC 4. päeval 23%, 8. päeval 28% ja 15. päeval 15%.

Hormonaalsed kontratseptiivid EMEND’i kasutamise ajal ja kuni 28 päeva pärast EMEND’i manustamist võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsus. EMEND-ravi ajal ja 2 kuud pärast EMEND’i viimase

annuse manustamist tuleb kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Kliinilises uuringus manustati etünüülöstradiooli ja noretindrooni sisaldava suukaudse kontratseptiivi ühekordne annus 1.-21. päeval koos EMEND’iga annustes 125 mg 8. päeval ja 80 mg/ööpäevas 9. ja 10. päeval, ondansetrooniga 32 mg intravenoosselt 8. päeval ja suukaudse deksametasooniga manustatuna 12 mg 8. päeval ja 8 mg/ööpäevas 9., 10. ja 11. päeval. Selles uuringus vähenesid 9. - 21. päeval etünüülöstradiooli kontsentratsioonid 64% ja noretindrooni kontsentratsioonid 60%. 5-HT antagonistid Kliinilistes koostoimeuuringutes ei olnud aprepitandil kliiniliselt olulist toimet ondansetrooni, granisetrooni või hüdrodolasetrooni (dolasetrooni aktiivne metaboliit) farmakokineetikale. Teiste ravimite toime aprepitandi farmakokineetikale EMEND’i manustamisel koos CYP3A4 aktiivsust inhibeerivate toimeainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon ja proteaasi inhibiitorid) peab olema ettevaatlik, kuna selle tagajärjel suureneb tõenäoliselt aprepitandi plasmakontsentratsioon mitmekordselt (vt lõik 4.4).

Vältida tuleb EMEND’i manustamist koos CYP3A4 aktiivsust tugevalt indutseerivate toimeainetega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal), kuna selle tagajärjel väheneb aprepitandi plasmakontsentratsioon, millega võib kaasneda EMEND’i toime vähenemine. EMEND’i ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide üheaegset kasutamist ei soovitata.

Ketokonasool Kui aprepitandi ühekordne 125 mg annus manustati tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli 10-päevase (400 mg/ööpäevas) ravikuuri 5. päeval, suurenes aprepitandi AUC ligikaudu 5 korda ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 3 korda.

Rifampitsiin Kui aprepitandi ühekordne 375 mg annus manustati tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini 14-päevase (600 mg/ööpäevas) ravikuuri 9. päeval, vähenes aprepitandi AUC 91% ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 68%.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvastased meetodid meestele ja naistele EMEND’i kasutamisel ja järgneva 28 päeva jooksul võib väheneda hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus. EMEND’i ravi ajal ja 2 kuud pärast EMEND’i viimase annuse manustamist tuleb kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Rasedus Kliinilised andmed aprepitandi manustamise kohta raseduse ajal puuduvad. Aprepitandi võimalikku reproduktsioonitoksilisust ei ole täielikult kirjeldatud, kuna loomkatsetes ei olnud võimalik saavutada kõrgemaid kontsentratsioone, kui annusega 125 mg/80 mg inimestel saavutatud terapeutiline kontsentratsioon. Loomkatsed ei näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Neurokiniini regulatsiooni muutuste võimalik mõju reproduktsioonile ei ole teada. EMEND’i ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Aprepitant eritub imetavate rottide rinnapiima. Ei ole teada, kas aprepitant eritub inimese rinnapiima, seetõttu ei ole EMEND-ravi ajal rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus Aprepitandi võimalikku toimet fertiilsusele ei ole täielikult iseloomustatud, kuna loomkatsetes ei saavutatud ravimi kõrgemaid kontsentratsioone kui inimestel saadud terapeutiline kontsentratsioon. Need fertiilsusuuringud ei näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet paaritusele, fertiilsusele, embrüo/loote arengule või spermatosoidide arvule ja liikuvusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

EMEND’il võib olla kerge toime autojuhtimise, rattaga sõitmise ja masinate käsitsemise võimele. Pärast EMEND’i manustamist võib esineda pearinglust ja unisust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Aprepitandi ohutust on hinnatud ligikaudu 6500 täiskasvanul enam kui 50 uuringus ning kahes lastega läbi viidud keskses kliinilises uuringus, kus osales 184 last ja noorukit.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, millest teatati tugevalt emetogeenset kemoteraapiat (HEC) saanud patsientidel suurema esinemissagedusega aprepitanti rühmas kui standardravi saanud täiskasvanutel olid luksumine (4,6% versus 2,9%), alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine (2,8% versus 1,1%), düspepsia (2,6% versus 2,0%), kõhukinnisus (2,4% versus 2,0%), peavalu (2,0% versus 1,8%) ja isutus (2,0% versus 0,5%). Mõõdukalt emetogeenset kemoteraapiat (MEC) saanud patsientidel oli kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks, mis esines aprepitanti ravirühmas sagedamini kui standardravi saavatel täiskasvanutel väsimus (1,4% versus 0,9%).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, millest kasvaja emetogeense kemoteraapia ajal aprepitanti sisaldavat ravi saanud lastel teatati suurema esinemissagedusega võrreldes kontrollravi saanud lastega, olid luksumine (3,3% versus 0,0%) ja punastamine (1,1% versus 0,0%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati nii tugevalt kui ka mõõdukalt emetogeense kemoteraapia uuringute ühendatud analüüsis suurema esinemissagedusega kui standardravi puhul täiskasvanutel või lastel või turuletulekujärgselt. Tabelis toodud esinemissageduste rühmad põhinevad täiskasvanutel läbi viidud uuringutel; lastel läbi viidud uuringutes täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedused olid sarnased või väiksemad, välja arvatud juhul, kui need on tabelis välja toodud. Mõndasid täiskasvanutel esinenud vähem sagedamini esinevaid ravimi kõrvaltoimeid lastel läbi viidud uuringutes ei täheldatud.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage ( 1/10) sage ( 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100) harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja infestatsioonid kandidoos, stafülokokkinfektsioon Harv Vere ja lümfisüsteemi häired palavikuga neutropeenia, aneemia Aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised Teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired isutus Sage

Psühhiaatrilised häired rahutus Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired peavalu Sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus

Silma kahjustused konjunktiviit Harv Kõrva ja labürindi kahjustused tinnitus Harv Südame häired südamepekslemine Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired kuumahood/punastamine Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja luksumine Sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhukinnisus, düspepsia Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused lööve, akne Aeg-ajalt

Lihaste, luustiku ja sidekoe lihasekramp, lihasnõrkus Harv kahjustused Neerude ja kuseteede häired kusemishäire Aeg-ajalt

Üldised häired ja väsimus Sage manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud ALAT aktiivsuse suurenemine Sage

† Esimesel 5 päeval pärast kemoteraapiat olid iiveldus ja oksendamine efektiivsuse parameetriteks ning kõrvaltoimetena teatati neist pärast 5-päevast perioodi.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kõrvaltoimete profiilid täiskasvanutel olid mitmetsüklilise nii tugevalt kui ka mõõdukalt emetogeense keemiaravi kuni 6 lisatsükli puhul üldjuhul sarnased esimese tsükliga.

Täiendavas aktiivselt kontrollitud uuringus, kus 1169 täiskasvanud patsienti said aprepitanti ja tugevalt emetogeenset keemiaravi, olid kõrvaltoimed üldjuhul sarnased teiste aprepitanti sisaldavate tugevalt emetogeensete keemiaravi uuringutega.

Mitte-CINV uuringud Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise (PONV) ravi puhul aprepitandi ühekordse annusega 40 mg täheldati täiskasvanud patsientidel täiendavaid kõrvaltoimeid sagedamini kui ondansetrooniga: ülakõhuvalu, ebanormaalsed soolehääled, kõhukinnisus*, hääldamispuue, hingeldus, vähetundlikkus, unetus, mioos, iiveldus, sensoorsed häired, mao vaevused, subiileus*, nägemisteravuse vähenemine, vilistav hingamine. *Täheldati patsientidel, kes võtsid suurema annuse aprepitanti. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb EMEND-ravi katkestada ning rakendada üldtoetavat ravi ja jälgimist. Aprepitandi antiemeetilise toime tõttu ei pruugi ravimiga oksendamise esilekutsumine olla efektiivne.

Aprepitant ei ole hemodialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, ATC-kood: A04AD12

Aprepitant on selektiivne suure afiinsusega inimese substants P neurokiniin 1 (NK ) retseptorite antagonist. 3-päevane aprepitanti sisaldav raviskeem täiskasvanutel Kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, kus osales kokku 1094 täiskasvanud patsienti, võrreldi standardraviskeemi (platseebo koos 32 mg intravenoosse ondansetrooniga 1. päeval ja lisaks 20 mg deksametasooniga suukaudselt 1. päeval ja 8 mg kaks korda päevas 2.‒4. päeval) režiimiga, mis sisaldas tsisplatiini ( 70 mg/m2), aprepitanti ja ondansetrooni/deksametasooni (vt lõik 4.2). Ehkki kliinilistes uuringutes kasutati ondansetrooni 32 mg intravenoosset annust, ei ole see enam soovitatav. Vt valitud 5-HT antagonistide ravimi omaduste kokkuvõtet sobiva annuse kohta. Efektiivsuse hindamine põhines järgmisel koondnäitajal: täielik ravivastus (mida defineeriti kui oksendamise episoodide puudumist ja sümptomaatilise ravi mittekasutamist) eelkõige esimese tsükli jooksul. Tulemusi hinnati kummagi uuringu puhul eraldi ja kombineeritult. Tabelis 1 on toodud kombineeritud analüüsi tulemuste kokkuvõte.

Tugevalt emetogeenset kemoteraapiat saanud täiskasvanud patsientide protsent, kes allusid ravile,

KOONDNÄITAJAD (N = 521) (N = 524) Täielik ravivastus (oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) Kokku (0…120 tundi) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8) 0…24 tundi 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6) 25…120 tundi 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1) ÜKSIKNÄITAJAD Oksendamise puudumine (oksendamise episoodide puudumine vaatamata sellele, kas kasutati sümptomaatilist ravi või mitte) Kokku (0…120 tundi) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0) 0…24 tundi 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5) 25…120 tundi 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2) Olulise iivelduse puudumine (maksimaalne VAS < 25 mm skaalal 0…100 mm) Kokku (0…120 tundi) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25…120 tundi 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6) * Usaldusintervallide arvutamisel ei kohandatud neid soo ja samaaegse keemiaravi järgi, mida võeti arvesse riskisuhete ja logistiliste mudelite esmases analüüsis. † Ühe patsiendi puhul aprepitanti sisaldavas raviskeemis olid andmed ainult ägeda faasi kohta ja ta jäeti välja üldisest ja hilisema faasi analüüsidest; ühe patsiendi puhul standard-raviskeemis olid andmed ainult hilisema faasi kohta ja ta jäeti välja üldisest ja ägeda faasi analüüsidest.

Joonisel 1 on Kaplan-Meieri kõverana näidatud kombineeritud analüüsis saadud aeg esimese oksendamiseni.

Tugevalt emetogeenset kemoteraapiat saavate täiskasvanud patsientide protsent, kellel ei teki aja

Efektiivsuse statistiliselt olulisi erinevusi täheldati ka kummaski uuringus eraldi.

Samas kahes kliinilises uuringus sai 851 täiskasvanud patsienti mitmetsüklilist keemiaravi (kuni 5 lisatsüklit). Aprepitandi efektiivsus jäi püsima kõigi tsüklite jooksul.

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus said 866 täiskasvanud patsienti (864 naissoost, 2 meessoost) kemoteraapiat: 750…1500 mg/m2 tsüklofosfamiidi või 500…1500 mg/m2 tsüklofosfamiidi ja doksorubitsiini (≤ 60 mg/m2) või epirubitsiini (≤ 100 mg/m2); võrreldi aprepitandi ravikuuri kombinatsiooni ondansetrooni/ deksametasooniga (vt lõik 4.2) ning standardravi (platseebo koos suukaudse 8 mg ondansetrooni (kaks korda 1. päeval ning iga 12 tunni tagant 2. ja 3. päeval) ja suukaudse 20 mg deksametasooniga 1. päeval). Efektiivsust hinnati koondnäitajaga – täielik ravivastus (määratletud kui oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) peamiselt 1. tsükli ajal.

Tabelis 2 on esitatud kokkuvõte uuringu peamistest tulemustest.

Ravile allunud täiskasvanud patsientide protsent ravirühma ja –faasi järgi – 1. tsükkel

KOONDNÄITAJAD (N = 433) Täielik ravivastus (oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) Kokku (0…120 tundi) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0) 0…24 tundi 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7) 25…120 tundi 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0) ÜKSIKNÄITAJAD Oksendamise puudumine (oksendamise episoodide puudumine vaatamata sellele, kas kasutati sümptomaatilist ravi või mitte) Kokku (0…120 tundi) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2) 0…24 tundi 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3) 25…120 tundi 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,5) Olulise iivelduse puudumine (maksimaalne VAS < 25 mm skaalal 0-100 mm) Kokku (0…120 tundi) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9) 0…24 tundi 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8) 25…120 tundi 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10,3) * Usaldusintervallide arvutamisel ei kohandatud neid vanuse (< 55 eluaastat, ≥ 55 eluaastat) ja uurijate rühma järgi, mida võeti arvesse riskisuhete ja logistiliste mudelite esmases analüüsis. † Ühe patsiendi puhul aprepitanti sisaldavas raviskeemis olid andmed ainult ägeda faasi kohta ja ta jäeti välja üldisest ja hilisema faasi analüüsidest. Samas kliinilises uuringus said 744 täiskasvanud patsienti mitmetsüklilist keemiaravi (kuni 3 lisatsüklit). Aprepitandi efektiivsus jäi püsima kõigi tsüklite jooksul.

Teises, mitmekeskuselises randomiseeritud paralleelrühmaga topeltpimedas kliinilises uuringus võrreldi aprepitandi raviskeemi standardraviga 848 täiskasvanud patsiendil (652 naist, 196 meest), kes olid saanud keemiaravi, mis sisaldas oksaliplatiini, karboplatiini, epirubitsiini, idarubitsiini, ifosfamiidi, irinotekaani, daunorubitsiini või doksorubitsiini intravenoosset annust; tsüklofosfamiidi intravenoosset (< 1500 mg/m2) või tsütarabiini intravenoosset (> 1 g/m2) annust. Aprepitandi raviskeemiga patsiendid said keemiaravi erinevate kasvajatüüpide raviks, sealhulgas 52% rinnavähi, 21% seedetrakti vähi, kaasa arvatud kolorektaalse vähi, 13% kopsuvähi ning 6% günekoloogilise vähi raviks. Aprepitandi raviskeemi kombinatsioonis ondansetrooni/deksametasooniga (vt lõik 4.2) võrreldi standardraviga (platseebo koos ondansetrooniga 8 mg suukaudselt (kaks korda esimesel päeval ning

iga 12 tunni tagant teisel ja kolmandal päeval) pluss deksametasooni 20 mg suukaudselt esimesel päeval).

Efektiivsus hinnati järgmiste esmaste ja teiseste tulemusnäitajate alusel: oksendamise puudumine kogu perioodi jooksul (0 kuni 120 tundi pärast keemiaravi), aprepitandi raviskeemi ohutuse ja taluvuse hindamine CINV (keemiaravist põhjustatud iiveldus ja oksendamine) suhtes, ja täielik ravivastus (defineeritud kui oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) kogu perioodil (0 kuni 120 tundi pärast keemiaravi). Lisaks hinnati olulise iivelduse puudumist kogu perioodi jooksul (0 kuni 120 tundi pärast keemiaravi) uuritava tulemusnäitajana ning ägedas ja hilisemas faasis post-hoc analüüsina. Tabelis 3 on toodud tähtsamate uuringutulemuste kokkuvõte.

Ravile allunud täiskasvanud patsientide protsent ravirühma ja –faasi järgi 2. uuringus– 1. tsükkel

Täielik ravivastus (oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) Kokku (0…120 tundi) 68,7 56,3 12,4 (5,9; 18,9) 0…24 tundi 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8) 25…120 tundi 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3) Oksendamise puudumine (oksendamise episoodide puudumine vaatamata sellele, kas kasutati sümptomaatilist ravi või mitte) Kokku (0…120 tundi) 76,2 62,1 14,1 (7,9; 20,3) 0…24 tundi 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7) 25…120 tundi 77,9 66,8 11,1 (5,1; 17,1) Olulise iivelduse puudumine (maksimaalne VAS < 25 mm skaalal 0…100 mm) Kokku (0…120 tundi) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4) 0…24 tundi 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0) 25…120 tundi 74,9 69,5 5,4 (-0,7; 11,5) *Usaldusintervallid arvutati kohandamata soo ja piirkonna suhtes, mis leidusid esmases logistilisi mudeleid kasutavas analüüsis.

Aprepitandi kombinatsioonravi peamine kasu kogu uuringupopulatsioonis tulenes peamiselt patsientide tulemustest, kellel standardraviga ei saavutatud piisavat kontrolli, näiteks naistel, isegi kui tulemused olid arvuliselt paremad vaatamata eale, kasvajatüübile või soole. Täieliku ravivastuse aprepitandi raviskeemi ja standardravi kasutamisel saavutas vastavalt 209/324 (65%) ja 161/320 (50%) naistest ning 83/101 (82%) ja 68/87 (78%) meestest.

Lapsed Randomiseeritud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus, kus osales 302 mõõdukalt või tugevalt emetogeenset kemoteraapiat saavat last ja noorukit (vanuses 6 kuud kuni 17 aastat), võrreldi aprepitanti sisaldavat ravi kontrollraviga CINV (keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise) vältimisel. Aprepitanti sisaldava ravi efektiivsust hinnati ühe tsükli jooksul (1. tsükkel). Patsientidel oli võimalus saada järgnevates tsüklites (valikulised tsüklid 2...6) avatud ravi aprepitandiga, kuid nendes valikulistes tsüklites efektiivsust ei hinnatud. Aprepitanti sisaldav raviskeem noorukitel vanuses 12...17 aastat (n = 47) hõlmas EMEND kapslite suukaudset manustamist annuses 125 mg 1. päeval ja ööpäevases annuses 80 mg 2. ja 3. päeval kombinatsioonis 1. päeval manustatud ondansetrooniga. Aprepitanti sisaldav raviskeem 6 kuu kuni alla 12 aasta vanustel lastel (n = 105) hõlmas EMEND suukaudse suspensiooni pulbri suukaudset manustamist annuses 3,0 mg/kg

(kuni 125 mg) 1. päeval ja 2,0 mg/kg (kuni 80 mg) 2. ja 3. päeval kombinatsioonis 1. päeval manustatud ondansetrooniga. Kontrollravi skeem 12...17 aasta vanustel noorukitel (n = 48) ja 6 kuu kuni alla 12 aasta vanustel lastel (n = 102) sisaldas aprepitandi platseebo manustamist 1., 2. ja 3. päeval kombinatsioonis ondansetrooni manustamisega 1. päeval. EMEND’i või platseebot ja ondansetrooni manustati vastavalt 1 tund ja 30 minutit enne kemoteraapia algust. Arsti äranägemisel oli mõlema vanuserühma lastel lubatud osana antiemeetilisest ravist kasutada intravenoosset deksametasooni. Aprepitanti saavatel lastel pidi deksametasooni annust vähendama (50%). Kontrollravi saavatel lastel ei olnud vaja annust vähendada. 29% aprepitanti sisaldavat ravi ja 28% kontrollravi saanud lastest said deksametasooni osana raviskeemist 1. tsükli jooksul. EMEND’i antiemeetilist toimet hinnati 5-päevase perioodi (120 tunni) jooksul pärast kemoteraapia algust 1. päeval. Esmane tulemusnäitaja oli täielik ravivastus 1. tsükli hilisemas faasis (25...120 tundi pärast kemoteraapia algust). Tabelis 4 on toodud kokkuvõte uuringu põhilistest tulemustest.

Täieliku ravivastuse saavutanud ja mitte oksendanud laste arv (%) ravirühma ja –faasi järgi –

ESMANE TULEMUSNÄITAJA Täielik ravivastus* – hilisem faas 77/152 (50,7) † 39/150 (26,0) TEISED EELNEVALT KINDLAKSMÄÄRATUD TULEMUSNÄITAJAD Täielik ravivastus* – äge faas 101/152 (66,4) ‡ 78/150 (52,0) Täielik ravivastus* – kogufaas 61/152 (40,1) † 30/150 (20,0) Oksendamise puudumine§ – kogufaas 71/152 (46,7) † 32/150 (21,3) *Täielik ravivastus = oksendamise või öökimise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine. † p < 0,01 võrreldes kontrollraviga. ‡ p < 0,05 võrreldes kontrollraviga. §Oksendamise puudumine = oksendamise või öökimise puudumine. n/m = soovitud ravivastusega patsientide arv/vastaval ajamomendil hinnatud patsientide arv. Äge faas: 0...24 tundi pärast kemoteraapia algust. Hilisem faas: 25...120 tundi pärast kemoteraapia algust. Kogufaas: 0...120 tundi pärast kemoteraapia algust. Hinnanguline aeg esimese oksendamiseni pärast kemoteraapia algust oli pikem aprepitanti sisaldava ravi puhul (esimese oksendamiseni kulunud hinnanguline mediaanaeg oli 94,5 tundi) võrreldes kontrollravi rühmaga (esimese oksendamiseni kulunud hinnanguline mediaanaeg oli 26,0 tundi), mis on kujutatud Kaplan-Meieri kõveratel joonisel 2.

Aeg esimese oksendamise episoodini lastele kemoteraapia manustamise algusest kogufaasis –

Efektiivsuse analüüs 1. tsükli alampopulatsioonides näitas, et hoolimata vanuserühmast, soost, deksametasooni kasutamisest antiemeetilise profülaktika eesmärgil ja kemoteraapia emetogeensusest tagas aprepitanti sisaldav ravi parema kontrolli täieliku ravivastuse saavutamisel võrreldes kontrollraviga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aprepitandil on mittelineaarne farmakokineetika. Nii kliirens kui absoluutne biosaadavus vähenevad annuse suurendamisel.

Imendumine Aprepitandi keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 80 mg kapsli puhul 67% ja 125 mg kapsli puhul 59%. Aprepitandi keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabus ligikaudu 4 tunni möödudes (t ). Kapsli suukaudne manustamine koos tavalise hommikueinega (ligikaudu max 800 kcal) viis aprepitandi AUC kuni 40% suurenemiseni. Seda ei loetud kliiniliselt oluliseks. Aprepitandi farmakokineetika on mittelineaarne kogu kliinilise annusevahemiku lõikes. Tervetel noortel täiskasvanutel ületas AUC 0- suurenemine 26% võrra annusega proportsionaalset suurenemist 80 mg ja 125 mg üksikannuste vahel, mida manustati täiskõhuga. Pärast EMEND’i ühekordse 125 mg annuse suukaudset manustamist esimesel päeval ja 80 mg manustamist üks kord päevas 2. ja 3. päeval, oli AUC (keskmine ± SD) 19,6 ± 2,5 g•h/ml ja 21,2 ± 6,3 g•h/ml vastavalt 1. ja 3. päeval. C oli 1,6 ± 0,36 g/ml ja 1,4 ± 0,22 g/ml vastavalt 1. ja 3. päeval. Jaotumine Aprepitandi seonduvus plasmavalkudega on suur, keskmiselt 97%. Keskmine geomeetriline jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis (Vd ) on inimestel ligikaudu 66 l. Biotransformatsioon Aprepitant läbib ulatusliku metabolismi. 100 mg [14C]-fosaprepitandi (aprepitandi eelravimi) ühekordsel veenisisesel manustamisel tervetele noortele täiskasvanutele, moodustab aprepitant plasmas 72 tunni jooksul ligikaudu 19% radioaktiivsusest, mis näitab metaboliitide märkimisväärset sisaldust plasmas. Inimese plasmas on kindlaks tehtud aprepitandi kaksteist metaboliiti. Aprepitandi metabolism toimub suurel määral morfoliintsükli ja tema kõrvalahelate oksüdatsiooni teel ning tekkivatel metaboliitidel oli vaid nõrk aktiivsus. In vitro uuringutest inimese maksa mikrosoomidega on ilmnenud, et aprepitant metaboliseeritakse põhiliselt CYP3A4 ning vähesel määral CYP1A2 ja CYP2C19 poolt.

Eritumine Aprepitant ei eritu muutumatul kujul uriiniga. Metaboliidid erituvad uriiniga ja sapi kaudu roojaga. Pärast [14C]-fosaprepitandi, aprepitandi eelravimi, ühekordse 100 mg annuse veenisisest manustamist tervetele isikutele leiti 57% radioaktiivsusest uriinis ja 45% roojas.

Aprepitandi plasmakliirens on annusest sõltuv, vähenedes annuse suurendamisel, ning jääb terapeutiliste annuste kasutamisel vahemikku ligikaudu 60…72 ml/min. Terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 9...13 tundi. Farmakokineetika erijuhtudel Eakad: : pärast aprepitandi ühekordse 125 mg annuse suukaudset manustamist 1. päeval ja 80 mg manustamist üks kord päevas 2. kuni 5. päeva jooksul oli eakatel patsientidel ( 65 eluaasta) aprepitandi AUC 1. päeval 21% ja 5. päeval 36% kõrgem kui noorematel täiskasvanutel. C oli 0-24h max eakatel patsientidel 1. päeval 10% ja 5. päeval 24% kõrgem kui noorematel täiskasvanutel. Neid erinevusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. Eakatel patsientidel ei ole vaja EMEND’i annust kohandada. Sugu: pärast aprepitandi ühekordse 125 mg annuse suukaudset manustamist on aprepitandi C naistel 16% suurem kui meestel. Aprepitandi poolväärtusaeg on naistel 25% lühem kui meestel, t väärtus on naistel ja meestel ligikaudu võrdne. Need erinevused ei ole kliiniliselt olulised. Soost lähtuvalt ei ole vaja EMEND’i annust kohandada. Maksakahjustus: kerge maksakahjustus (Child-Pugh’ klass A) ei mõjuta kliiniliselt oluliselt aprepitandi farmakokineetikat. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Olemasolevate andmete põhjal ei saa teha järeldusi mõõduka maksakahjustuse (Child-Pugh’ klass B) mõju kohta aprepitandi farmakokineetikale. Puuduvad kliinilised või farmakokineetilised andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta (Child-Pugh’ klass C). Neerukahjustus: raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatele lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele manustati aprepitandi ühekordne annus 240 mg.

Raske neerukahjustusega patsientidel vähenes kogu aprepitandi (nii vaba kui valkudega seotud) AUC 0- 21% ja C max 32% võrreldes tervete isikutega. Hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel vähenes kogu aprepitandi AUC 0- 42% ja C max 32%. Võrreldes tervetega, ei muutu neerukahjustusega patsientidel oluliselt farmakoloogiliselt aktiivse vaba ravimi AUC, aprepitandi valkudega seonduvuse mõõduka vähenemise tõttu neeruhaigusega patsientidel. Hemodialüüs, mis on teostatud 4 või 48 tundi pärast ravimi manustamist ei omanud olulist mõju aprepitandi farmakokineetikale; dialüsaat sisaldas ravimi annusest alla 0,2%.

Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole vaja EMEND’i annust kohandada.

Lapsed: noorukitel (vanuses 12...17 aastat), kes said osana 3-päevasest raviskeemist aprepitandi kapsleid (125/80/80 mg), saavutati 1. päeval AUC väärtused üle 17 µg•h/ml ning 2. ja 3. ravipäeva lõpus olid minimaalse kontsentratsiooni (C ) väärtused enamikel patsientidel üle 0,4 µg/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) mediaan oli 1. päeval ligikaudu 1,3 µg/ml, mis saabus ligikaudu 4 tunni möödudes. 6 kuu kuni alla 12 aasta vanustel lastel, kes said osana 3-päevasest raviskeemist aprepitandi suukaudse suspensiooni pulbrit (3/2/2 mg/kg), saavutati 1. päeval AUC väärtused üle 17 µg•h/ml ning 2. ja 3. ravipäeva lõpus olid minimaalse kontsentratsiooni (C ) väärtused enamikel patsientidel üle 0,1 µg/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) mediaan oli 1. päeval ligikaudu 1,2 µg/ml, mis saabus 5...7 tunni möödudes. Aprepitandi populatsiooni farmakokineetiline analüüs lastel (vanuses 6 kuud kuni 17 aastat) viitab, et sugu ja rass ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral aprepitandi farmakokineetikat.

Seos kontsentratsiooni ja toime vahel Väga spetsiifilise NK -retseptorite märgendühendiga positronemissioontomograafia (PET) uuringutest tervete noorte meestega on ilmnenud, et aprepitant tungib ajju ja seondub NK -retseptoritega annusest ja plasmakontsentratsioonist sõltuvalt. Aprepitandi plasmakontsentratsioonid, mis saavutatakse EMEND’i 3-päevase ravikuuriga täiskasvanutel, peaksid tagama enam kui 95% aju NK -retseptorite hõivatuse.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse annusega toksilisuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Samas tuleb märkida, et 125 mg/80 mg manustamisel oli süsteemne kontsentratsioon närilistel sarnane või isegi madalam kui terapeutiline kontsentratsioon inimestel. Kuigi reproduktsiooniuuringutes ei ilmnenud kahjulikke toimeid inimesel saavutatava kontsentratsiooni puhul, ei ole loomadelt saadud andmed piisavad riski hindamiseks inimesel. Rottide juveniilse toksilisuse uuringus viis ravi aprepitandiga emasloomadel 10.-63. postnataalsel päeval tupe varasema avanemiseni alates annusest 250 mg/kg kaks korda ööpäevas ja eesnaha hilinenud eraldumiseni isasloomadel alates annusest 10 mg/kg kaks korda ööpäevas. Kliiniliselt olulise ekspositsiooni piire ei tuvastatud. Puudusid raviga seotud toimed paaritumisele, viljakusele või embrüo/loote elulemusele ning patoloogilised muutused reproduktiivorganites. Juveniilses toksilisuse uuringus koertel, kes said ravi 14.-42. postnataalsel päeval, täheldati isasloomadel munandite kaalu ja Leydigi rakkude suuruse vähenemist 6 mg/kg ööpäevas annuse kasutamisel ning emasloomadel emaka kaalu suurenemist, emaka ja emakakaela hüpertroofiat ning tupe kudede turset alates annusest 4 mg/kg ööpäevas. Aprepitandi kliiniliselt olulise ekspositsiooni piire ei tuvastatud. Soovitatud raviannuste puhul ei ole lühiajalise ravi korral need leiud tõenäoliselt kliiniliselt olulised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu sahharoos mikrokristalliline tselluloos (E460) hüdroksüpropüültselluloos (E463) naatriumlaurüülsulfaat.

Kapsli kest (125 mg) želatiin titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172) Kapsli kest (80 mg) želatiin titaandioksiid (E171)

Trükitint šellak kaaliumhüdroksiid must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Saadaval on erinevad pakendi suurused, mis sisaldavad erinevaid tugevusi.

Alumiiniumblister ühe 80 mg kapsliga. Alumiiniumblister kahe 80 mg kapsliga. 5 alumiiniumblistrit, igas üks 80 mg kapsel.

Alumiiniumblister ühe 125 mg kapsliga. 5 alumiiniumblistrit, igas üks 125 mg kapsel.

Alumiiniumblister ühe 125 mg kapsli ja kahe 80 mg kapsliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/262/001 EU/1/03/262/002 EU/1/03/262/003 EU/1/03/262/004 EU/1/03/262/005 EU/1/03/262/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. november 2003 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. september 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EMEND 125 mg suukaudse suspensiooni pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab 125 mg aprepitanti. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suukaudset suspensiooni 25 mg aprepitanti.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kotike sisaldab ligikaudu 125 mg sahharoosi ja 468,7 mg laktoosi (veevaba).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber.

Roosa kuni heleroosa pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pahaloomulise kasvaja tugevalt ja mõõdukalt emetogeense kemoteraapiaga seotud iivelduse ja oksendamise profülaktika imikutel, väikelastel ja lastel vanuses 6 kuud kuni alla 12 aastat.

EMEND suukaudse suspensiooni pulbrit manustatakse osana kombinatsioonravist (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Suukaudset suspensiooni valmistada ja annust välja mõõta tohivad üksnes tervishoiutöötajad.

Annustamine Lapsed Imikud, väikelapsed ja lapsed (vanuses 6 kuud kuni alla 12 aastat ning kehakaaluga vähemalt 6 kg) EMEND’i manustatakse 3 päeva jooksul raviskeemi osana, mis sisaldab kortikosteroidi ja 5-HT antagonisti. EMEND suukaudse suspensiooni pulbri soovitatav annus põhineb kehakaalul vastavalt allolevas tabelis toodule. EMEND’i manustatakse suu kaudu 1 tund enne kemoteraapia algust esimesel, teisel ja kolmandal ravipäeval. Kui teisel ja kolmandal päeval kemoteraapiat ei manustata, tuleb EMEND’i manustada hommikul. Vastavate annustamisjuhiste saamiseks vt valitud 5-HT antagonisti ravimi omaduste kokkuvõtet. Kui EMEND’iga samaaegselt manustatakse kortikosteroidi, näiteks deksametasooni, tuleb kortikosteroidi manustada tavalisest annusest 50% väiksemas annuses (vt lõigud 4.5 ja 5.1). EMEND suukaudse suspensiooni soovitatav annus 6 kuu kuni alla 12 aasta vanustel lastel EMEND suukaudne 3 mg/kg suukaudselt 2 mg/kg suukaudselt 2 mg/kg suukaudselt suspensioon Maksimaalne annus Maksimaalne annus Maksimaalne annus 25 mg/ml

12-aastastel ja vanematel lastel ei ole 125 mg suukaudse suspensiooni pulbri efektiivsus tõestatud. 12...17-aastaste noorukite jaoks on EMEND saadaval 80 mg või 125 mg aprepitanti sisaldavate kapslitena.

Alla 6 kuu vanustel või alla 6 kg kaaluvatel imikutel ei ole EMEND suukaudse suspensiooni pulbri ohutus ja efektiivsus tõestatud. Andmed puuduvad. Üldine Efektiivsusandmeid EMEND’i kombineerimise kohta teiste kortikosteroidide ja 5-HT antagonistidega on vähe. Lisateabe saamiseks koosmanustamise kohta kortikosteroididega vt lõik 4.5. Palun tutvuge samaaegselt manustatavate 5-HT antagonistide ravimi omaduste kokkuvõtetega. Erirühmad Sugu Annust ei ole vaja kohandada soost lähtuvalt. (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on andmeid vähe ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Nendel patsientidel tuleb aprepitanti kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis Suukaudset suspensiooni võib manustada koos toiduga või ilma. Suspensiooni valmistamise ja manustamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Koosmanustamine pimosiidi, terfenadiini, astemisooli või tsisapriidiga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsiendid Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on andmeid vähe ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Nendel patsientidel tuleb EMEND’i kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2).

CYP3A4 koostoimed EMEND’i tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kes saavad samaaegset ravi peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate suu kaudu manustatavate toimeainetega, millel on kitsas terapeutiline vahemik, nagu tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus, alfentaniil, tungaltera alkaloidide derivaadid, fentanüül ja kinidiin (vt lõik 4.5). Lisaks peab eriti ettevaatlik olema irinotekaani samaaegsel manustamisel, kuna ravimite kooskasutamisel võib suureneda toksilisus. Manustamine koos varfariiniga (CYP2C9 substraat) Pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel tuleb ravi ajal EMEND’iga ja 14 päeva jooksul pärast iga 3-päevast ravikuuri kontrollida hoolikalt protrombiiniaega (vt lõik 4.5).

Manustamine koos hormonaalsete kontratseptiividega EMEND’i kasutamise ajal ja kuni 28 päeva pärast EMEND’i manustamist võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsus. EMEND-ravi ajal ja 2 kuud pärast EMEND’i viimase

annuse manustamist tuleb kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.5).

Abiained EMEND suukaudse suspensiooni pulber sisaldab sahharoosi ja laktoosi. Harvaesineva päriliku fruktoosi- või galaktoositalumatusega, glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga, täieliku laktaasipuudulikkusega või sahharaas-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Aprepitant (125 mg/80 mg) on CYP3A4 substraat, mõõdukas inhibiitor ja indutseerija. Aprepitant on ka CYP2C9 indutseerija. Ravi ajal EMEND’iga on CYP3A4 inhibeeritud. Ravi lõppedes põhjustab EMEND CYP2C9, CYP3A4 mööduva kerge indutseerimise ja glükuronidatsiooni. Aprepitandil ei tundu olevat koostoimeid transportvalgu P-glükoproteiiniga, mida näitas koostoimete puudumine aprepitandi ja digoksiini vahel.

Aprepitandi toime teiste toimeainete farmakokineetikale CYP3A4 inhibeerimine CYP3A4 mõõduka inhibiitorina võib aprepitant (125 mg/80 mg) põhjustada samaaegselt manustatavate CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate toimeainete plasmakontsentratsiooni suurenemist. Suu kaudu manustatud CYP3A4 substraatide kogu ekspositsioon võib 3-päevase ravikuuri ajal EMEND’iga suureneda kuni ligikaudu 3 korda; aprepitandi toime veenisiseselt manustatud CYP3A4 substraatide plasmakontsentratsioonile on väiksem. EMEND’i ei tohi manustada samaaegselt pimosiidi, terfenadiini, astemisooli või tsisapriidiga (vt lõik 4.3). CYP3A4 pärssimine aprepitandi poolt võib põhjustada nende toimeainete plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis võib põhjustada potentsiaalselt tõsiseid või eluohtlikke reaktsioone. EMEND’i ja peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise vahemikuga toimeainete, nagu tsüklosporiini, takroliimuse, siroliimuse, everoliimuse, alfentaniili, diergotamiini, ergotamiini, fentanüüli ja kinidiini samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Kortikosteroidid Deksametasoon: EMEND’i 125 mg/80 mg ravikuuri kasutamisel koos deksametasooniga tuleb deksametasooni suukaudset annust vähendada ligikaudu 50% võrra. Kemoteraapiast põhjustatud iivelduse ja oksendamise (CINV) kliinilistes uuringutes võeti deksametasooni annuse valimisel arvesse toimeainete koostoimeid (vt lõik 4.2). Raviskeemi korral, kus esimesel ravipäeval manustati 125 mg EMEND’i koos 20 mg suukaudse deksametasooniga ja 2. kuni 5. ravipäeval 80 mg/ööpäevas EMEND’i koos 8 mg suukaudse deksametasooniga, suurenes CYP3A4 substraadi deksametasooni AUC 1. ja 5. ravipäeval 2,2 korda. Metüülprednisoloon: EMEND’i 125 mg/80 mg ravikuuri kasutamisel koos metüülprednisolooniga tuleb metüülprednisolooni veenisisest annust vähendada ligikaudu 25% ja suukaudset annust ligikaudu 50% võrra.

Raviskeemi korral, kus esimesel päeval manustati EMEND’i annuses 125 mg koos veenisisese metüülprednisolooniga 125 mg ning teisel ja kolmandal päeval EMEND’i annuses 80 mg/ööpäevas koos suukaudse metüülprednisolooniga 40 mg, suurenes CYP3A4 substraadi metüülprednisolooni AUC esimesel päeval 1,3 korda ja kolmandal päeval 2,5 korda.

Metüülprednisolooni püsiravi korral võib metüülprednisolooni AUC väheneda 2 nädala jooksul pärast EMEND’iga ravi alustamist aprepitandi CYP3A4 indutseeriva toime tõttu. See toime võib olla enam väljendunud suukaudselt manustatud metüülprednisolooni puhul.

Kemoterapeutikumid Farmakokineetilistes uuringutes, kus manustati EMEND’i 125 mg 1. päeval ja 80 mg/ööpäevas 2. ja 3. päeval, ei mõjutanud see 1. päeval intravenoosselt manustatud dotsetakseeli või 1. või 8. päeval intravenoosselt manustatud vinorelbiini farmakokineetikat. Kuna EMEND’i mõju suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide farmakokineetikale on suurem kui intravenoosselt manustatavate CYP3A4 substraatide farmakokineetikale, ei saa välistada koostoimet suukaudselt manustatavate kemoterapeutikumidega, mis metaboliseeruvad põhiliselt või osaliselt CYP3A4 kaudu (nt etoposiid, vinorelbiin). Patsientide puhul, kes saavad põhiliselt või osaliselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruvaid ravimeid, peab olema ettevaatlik ning vajalikuks võib osutuda täiendav jälgimine (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on aprepitandi ja ifosfamiidi koosmanustamisel teatatud neurotoksilisuse juhtudest, mis on ifosfamiidi võimalik kõrvaltoime. Immunosupressandid Kemoteraapiast põhjustatud iivelduse ja oksendamise 3-päevase ravikuuri ajal võib tõenäoliselt tekkida CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate immunosupressantide (nt tsüklosporiini, takroliimuse, everoliimuse ja siroliimuse) ekspositsiooni mööduv ja mõõdukas suurenemine, millele järgneb nende ekspositsiooni kerge vähenemine. Arvestades 3-päevase ravirežiimi lühikest kestust ja ekspositsiooni ajast sõltuvaid piiratud muutusi, ei soovitata EMEND’i 3-päevasel ravikuuril vähendada immunosupressandi annuseid.

Midasolaam Midasolaami või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate bensodiasepiinide (alprasolaam, triasolaam) plasmakontsentratsiooni suurenemise võimalikke toimeid tuleb arvesse võtta nende ravimite manustamisel koos EMEND’iga (125 mg/80 mg).

EMEND’i toimel suurenes tundliku CYP3A4 substraadi midasolaami AUC 2,3 korda esimesel päeval ja 3,3 korda viiendal päeval, kui midasolaami manustati ühekordses suukaudses annuses 2 mg 1. ja 5. päeval ning EMEND’i manustati esimesel päeval annuses 125 mg ning teisel kuni viiendal päeval annuses 80 mg/ööpäevas.

Teises midasolaami veenisisese manustamise uuringus manustati EMEND’i 1. päeval annuses 125 mg ning 2. ja 3. päeval annuses 80 mg/ööpäevas; midasolaami manustati veenisiseselt annuses 2 mg enne EMEND’i 3-päevast ravikuuri ning 4., 8. ja 15. päeval. EMEND’i toimel suurenes midasolaami AUC 4. päeval 25% ja vähenes 8. päeval 19% ning 15. päeval 4%. Neid toimeid ei peetud kliiniliselt olulisteks.

Kolmandas uuringus manustati lisaks midasolaamile (nii intravenoosselt kui suukaudselt) ka EMEND’i 125 mg 1. päeval ja 80 mg/ööpäevas 2. ja 3. päeval, ondansetrooni 32 mg 1. päeval ja 12 mg deksametasooni 1. päeval ning 8 mg deksametasooni 2.- 4. päeval. See kombinatsioon (st EMEND, ondansetroon ja deksametasoon) vähendas suukaudse midasolaami AUC-d 6. päeval 16%, 8. päeval 9%, 15. päeval 7% ja 22. päeval 17%. Neid toimeid ei peetud kliiniliselt olulisteks. Täiendav uuring viidi läbi intravenoosselt manustatud midasolaami ja EMEND’iga. 2 mg midasolaami

manustati intravenoosselt 1 tund pärast 125 mg EMEND’i suukaudset üksikannust. Midasolaami plasma AUC suurenes 1,5 korda. Seda mõju ei peetud kliiniliselt oluliseks. Indutseerimine Aprepitant võib CYP2C9, CYP3A4 ja glükuronidatsiooni kerge indutseerijana põhjustada samasid eliminatsiooniteid kasutavate substraatide plasmakontsentratsiooni vähenemist kuni kahe nädala jooksul peale ravi algust ja ravi. See toime võib avalduda alles pärast EMEND’i 3-päevase ravi lõppu. CYP2C9 ja CYP3A4 substraatide korral on indutseerimine mööduv ja saavutab maksimaalse toime 3...5 päeva pärast EMEND’i 3-päevase ravi lõpetamist. Toime püsib mõne päeva, seejärel kahaneb aeglaselt ja kaks nädalat pärast EMEND-ravi lõpetamist on kliiniliselt ebaoluline. Glükuronidatsiooni kerge indutseerimine on täheldatav ka 80 mg aprepitandi suukaudsel manustamisel 7 päeva jooksul. Puuduvad andmed CYP2C8 ja CYP2C19 toime kohta. Varfariini, atsenokumarooli, tolbutamiidi, fenütoiini või teiste teadaolevalt CYP2C9 kaudu metaboliseeruvate toimeainete samaaegsel kasutamisel aprepitantiga tuleb olla ettevaatlik.

Varfariin Pikaajalisel varfariinravil olevatel patsientidel, tuleb EMEND’iga ravi korral ja 2 nädala jooksul pärast iga kemoteraapiast põhjustatud iivelduse ja oksendamise 3-päevast ravikuuri hoolikalt kontrollima protrombiiniaega (vt lõik 4.4). Kui pikaajalist varfariinravi saavatele tervetele isikutele manustati EMEND’i üksikannus 125 mg esimesel päeval ning 2. ja 3. päeval 80 mg/ööpäevas, puudus 3. päeval toime määratud R(+)- või S(-)-varfariini plasma AUCle; samas täheldati 5 päeva pärast EMEND’iga ravi lõpetamist S(-)-varfariini (CYP2C9 substraat) kontsentratsiooni 34% vähenemist, millega kaasnes protrombiiniaja 14% langus. Tolbutamiid Kui EMEND’i manustati 1. päeval annuses 125 mg ning 2. ja 3. päeval annuses 80 mg/ööpäevas ning tolbutamiidi (CYP2C9 substraat) manustati suukaudses annuses 500 mg enne EMEND’i 3-päevast ravikuuri ning 4., 8. ja 15. päeval, vähenes tolbutamiidi AUC 4. päeval 23%, 8. päeval 28% ja 15. päeval 15%.

Hormonaalsed kontratseptiivid EMEND’i kasutamise ajal ja kuni 28 päeva pärast EMEND’i manustamist võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsus. EMEND-ravi ajal ja 2 kuud pärast EMEND’i viimase annuse manustamist tuleb kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Kliinilises uuringus manustati etünüülöstradiooli ja noretindrooni sisaldava suukaudse kontratseptiivi ühekordne annus 1.-21. päeval koos EMEND’iga annustes 125 mg 8. päeval ja 80 mg/ööpäevas 9. ja 10. päeval, ondansetrooniga 32 mg intravenoosselt 8. päeval ja suukaudse deksametasooniga manustatuna 12 mg 8. päeval ja 8 mg/ööpäevas 9., 10. ja 11. päeval. Selles uuringus vähenesid 9. - 21. päeval etünüülöstradiooli kontsentratsioonid 64% ja noretindrooni kontsentratsioonid 60%.

5-HT antagonistid Kliinilistes koostoimeuuringutes ei olnud aprepitandil kliiniliselt olulist toimet ondansetrooni, granisetrooni või hüdrodolasetrooni (dolasetrooni aktiivne metaboliit) farmakokineetikale. Teiste ravimite toime aprepitandi farmakokineetikale EMEND’i manustamisel koos CYP3A4 aktiivsust inhibeerivate toimeainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon ja proteaasi inhibiitorid) peab olema ettevaatlik, kuna selle tagajärjel suureneb tõenäoliselt aprepitandi plasmakontsentratsioon mitmekordselt (vt lõik 4.4). Vältida tuleb EMEND’i manustamist koos CYP3A4 aktiivsust tugevalt indutseerivate toimeainetega

(nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal), kuna selle tagajärjel väheneb aprepitandi plasmakontsentratsioon, millega võib kaasneda EMEND’i toime vähenemine. EMEND’i ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide üheaegset kasutamist ei soovitata. Ketokonasool Kui aprepitandi ühekordne 125 mg annus manustati tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli 10-päevase (400 mg/ööpäevas) ravikuuri 5. päeval, suurenes aprepitandi AUC ligikaudu 5 korda ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 3 korda.

Rifampitsiin Kui aprepitandi ühekordne 375 mg annus manustati tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini 14-päevase (600 mg/ööpäevas) ravikuuri 9. päeval, vähenes aprepitandi AUC 91% ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 68%.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel EMEND’i kasutamisel ja järgneva 28 päeva jooksul võib väheneda hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus. EMEND-ravi ajal ja 2 kuud pärast EMEND’i viimase annuse manustamist tuleb kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid täiendavaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Rasedus Kliinilised andmed aprepitandi manustamise kohta raseduse ajal puuduvad. Aprepitandi võimalikku reproduktsioonitoksilisust ei ole täielikult kirjeldatud, kuna loomkatsetes ei olnud võimalik saavutada kõrgemaid kontsentratsioone, kui annusega 125 mg/80 mg inimestel saavutatud terapeutiline kontsentratsioon. Loomkatsed ei näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Neurokiniini regulatsiooni muutuste võimalik mõju reproduktsioonile ei ole teada. EMEND’i ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Aprepitant eritub imetavate rottide rinnapiima. Ei ole teada, kas aprepitant eritub inimese rinnapiima, seetõttu ei ole EMEND-ravi ajal rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus Aprepitandi võimalikku mõju fertiilsusele ei ole täielikult iseloomustatud, kuna loomkatsetes ei olnud võimalik saavutada ravimi kõrgemaid kontsentratsioone kui inimestel saadud terapeutiline kontsentratsioon. Fertiilsuse uuringud ei näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet paaritumisele, fertiilsusele, embrüo/loote arengule või sperma hulgale ja liikumisvõimele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

EMEND’il võib olla kerge toime autojuhtimise, rattaga sõitmise ja masinate käsitsemise võimele. Pärast EMEND’i manustamist võib esineda pearinglust ja unisust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Aprepitandi ohutust on hinnatud ligikaudu 6500 täiskasvanul enam kui 50 uuringus ning kahes lastega läbi viidud keskses kliinilises uuringus, kus osales 184 last ja noorukit.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, millest teatati tugevalt emetogeenset kemoteraapiat (HEC) saanud patsientidel suurema esinemissagedusega aprepitanti rühmas kui standardravi saanud täiskasvanutel olid luksumine (4,6% versus 2,9%), alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine (2,8% versus 1,1%), düspepsia (2,6% versus 2,0%), kõhukinnisus (2,4% versus 2,0%), peavalu (2,0% versus 1,8%) ja isutus (2,0% versus 0,5%). Mõõdukalt emetogeenset kemoteraapiat (MEC) saanud patsientidel oli kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks, mis esines aprepitanti ravirühmas sagedamini kui standardravi saavatel täiskasvanutel väsimus (1,4% versus 0,9%). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, millest kasvaja emetogeense kemoteraapia ajal aprepitanti sisaldavat ravi saanud lastel teatati suurema esinemissagedusega võrreldes kontrollravi saanud lastega, olid luksumine (3,3% versus 0,0%) ja punastamine (1,1% versus 0,0%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati nii tugevalt kui ka mõõdukalt emetogeense kemoteraapia uuringute ühendatud analüüsis suurema esinemissagedusega kui standardravi puhul või turuletulekujärgselt. Tabelis toodud esinemissageduste rühmad põhinevad täiskasvanutel läbi viidud uuringutel; lastel läbi viidud uuringutes täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedused olid sarnased või väiksemad, välja arvatud juhul, kui need on tabelis välja toodud. Mõndasid täiskasvanutel esinenud vähem sagedamini esinevaid ravimi kõrvaltoimeid lastel läbi viidud uuringutes ei täheldatud.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage ( 1/10) sage ( 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100) harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja infestatsioonid kandidiaas, stafülokokkinfektsioon harv Vere ja lümfisüsteemi häired palavikuga neutropeenia, aneemia aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired isutus sage

Psühhiaatrilised häired ärevus aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired peavalu sage

Silma kahjustused konjunktiviit harv Kõrva ja labürindi kahjustused tinnitus harv Südame häired südamepekslemine aeg-ajalt Vaskulaarsed häired kuumahood/punastamine aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja luksumine sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhukinnisus, düspepsia sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused lööve, akne aeg-ajalt

Lihaste, luustiku ja sidekoe lihasnõrkus, lihasspasmid harv kahjustused Neerude ja kuseteede häired kusemishäire aeg-ajalt

Üldised häired ja väsimus sage manustamiskoha reaktsioonid

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Uuringud ALAT aktiivsuse suurenemine sage

† Esimesel 5 päeval pärast kemoteraapiat olid iiveldus ja oksendamine efektiivsuse parameetriteks ning kõrvaltoimetena teatati neist pärast 5-päevast perioodi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kõrvaltoimete profiilid täiskasvanutel olid mitmetsüklilise nii tugevalt kui ka mõõdukalt emetogeense keemiaravi kuni 6 lisatsükli puhul üldjuhul sarnased esimese tsükliga.

Täiendavas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus, kus 1169 patsienti said aprepitanti ja tugevalt emetogeenset keemiaravi, olid kõrvaltoimed üldjuhul sarnased teistes aprepitanti sisaldavates tugevalt emetogeensete keemiaravi uuringutes täheldatule.

Mitte-CINV uuringud Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise (PONV) ravi puhul aprepitandi ühekordse annusega 40 mg täheldati täiskasvanud patsientidel täiendavaid kõrvaltoimeid sagedamini kui ondansetrooniga: ülakõhuvalu, ebanormaalsed soolehääled, kõhukinnisus*, hääldamispuue, hingeldus, vähetundlikkus, unetus, mioos, iiveldus, sensoorsed häired, mao vaevused, subiileus*, nägemisteravuse vähenemine, vilistav hingamine. *Täheldati patsientidel, kes võtsid suurema annuse aprepitanti.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb EMEND-ravi katkestada ning rakendada üldtoetavat ravi ja jälgimist. Aprepitandi antiemeetilise toime tõttu ei pruugi ravimiga oksendamise esilekutsumine olla efektiivne. Aprepitant ei ole hemodialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, ATC-kood: A04AD12

Aprepitant on selektiivne suure afiinsusega inimese substants P neurokiniin 1 (NK ) retseptorite antagonist. 3-päevane aprepitanti sisaldav raviskeem täiskasvanutel Kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, kus osales kokku 1094 täiskasvanud patsienti, võrreldi standardraviskeemi (platseebo koos 32 mg intravenoosse ondansetrooniga 1. päeval ja lisaks 20 mg deksametasooniga suukaudselt 1. päeval ja 8 mg kaks korda päevas 2.‒4. päeval) režiimiga, mis sisaldas tsisplatiini ( 70 mg/m2), aprepitanti ja ondansetrooni/deksametasooni (vt lõik 4.2). Ehkki

kliinilistes uuringutes kasutati ondansetrooni 32 mg intravenoosset annust, ei ole see enam soovitatav. Vt valitud 5-HT antagonistide ravimi omaduste kokkuvõtet sobiva annuse kohta. Efektiivsuse hindamine põhines järgmisel koondnäitajal: täielik ravivastus (mida defineeriti kui oksendamise episoodide puudumist ja sümptomaatilise ravi mittekasutamist) eelkõige esimese tsükli jooksul. Tulemusi hinnati kummagi uuringu puhul eraldi ja kombineeritult. Tabelis 1 on toodud kombineeritud analüüsi tulemuste kokkuvõte.

Tugevalt emetogeenset kemoteraapiat saanud täiskasvanud patsientide protsent, kes allusid ravile,

KOONDNÄITAJAD (N = 521) (N = 524) Täielik ravivastus (oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) Kokku (0…120 tundi) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8) 0…24 tundi 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6) 25…120 tundi 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)

ÜKSIKNÄITAJAD Oksendamise puudumine (oksendamise episoodide puudumine vaatamata sellele, kas kasutati sümptomaatilist ravi või mitte) Kokku (0…120 tundi) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0) 0…24 tundi 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5) 25…120 tundi 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2) Olulise iivelduse puudumine (maksimaalne VAS < 25 mm skaalal 0…100 mm) Kokku (0…120 tundi) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25…120 tundi 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6) * Usaldusintervallide arvutamisel ei kohandatud neid soo ja samaaegse keemiaravi järgi, mida võeti arvesse riskisuhete ja logistiliste mudelite esmases analüüsis. † Ühe patsiendi puhul aprepitanti sisaldavas raviskeemis olid andmed ainult ägeda faasi kohta ja ta jäeti välja üldisest ja hilisema faasi analüüsidest; ühe patsiendi puhul standard-raviskeemis olid andmed ainult hilisema faasi kohta ja ta jäeti välja üldisest ja ägeda faasi analüüsidest.

Joonisel 1 on Kaplan-Meieri kõverana näidatud kombineeritud analüüsis saadud aeg esimese oksendamiseni.

Tugevalt emetogeenset kemoteraapiat saavate täiskasvanud patsientide protsent, kellel ei teki aja

Efektiivsuse statistiliselt olulisi erinevusi täheldati ka kummaski uuringus eraldi.

Samas kahes kliinilises uuringus sai 851 täiskasvanud patsienti mitmetsüklilist keemiaravi (kuni 5 lisatsüklit). Aprepitandi efektiivsus jäi püsima kõigi tsüklite jooksul.

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus said 866 täiskasvanud patsienti (864 naissoost, 2 meessoost) kemoteraapiat: 750…1500 mg/m2 tsüklofosfamiidi või 500…1500 mg/m2 tsüklofosfamiidi ja doksorubitsiini (≤ 60 mg/m2) või epirubitsiini (≤ 100 mg/m2); võrreldi aprepitandi ravikuuri kombinatsiooni ondansetrooni/ deksametasooniga (vt lõik 4.2) ning standardravi (platseebo koos suukaudse 8 mg ondansetrooni (kaks korda 1. päeval ning iga 12 tunni tagant 2. ja 3. päeval) ja suukaudse 20 mg deksametasooniga 1. päeval).

Efektiivsust hinnati koondnäitajaga – täielik ravivastus (määratletud kui oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) peamiselt 1. tsükli ajal.

Tabelis 2 on esitatud kokkuvõte uuringu peamistest tulemustest.

Ravile allunud täiskasvanud patsientide protsent ravirühma ja –faasi järgi – 1. tsükkel

KOONDNÄITAJAD (N = 433) (N = 424) Täielik ravivastus (oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) Kokku (0…120 tundi) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0) 0…24 tundi 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7) 25…120 tundi 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0) ÜKSIKNÄITAJAD Oksendamise puudumine (oksendamise episoodide puudumine vaatamata sellele, kas kasutati sümptomaatilist ravi või mitte) Kokku (0…120 tundi) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2) 0…24 tundi 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3) 25…120 tundi 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,5) Olulise iivelduse puudumine (maksimaalne VAS < 25 mm skaalal 0…100 mm) Kokku (0…120 tundi) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9) 0…24 tundi 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8) 25…120 tundi 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10,3) * Usaldusintervallide arvutamisel ei kohandatud neid vanuse (< 55 eluaastat, ≥ 55 eluaastat) ja uurijate rühma järgi, mida võeti arvesse riskisuhete ja logistiliste mudelite esmases analüüsis. † Ühe patsiendi puhul aprepitanti sisaldavas raviskeemis olid andmed ainult ägeda faasi kohta ja ta jäeti välja üldisest ja hilisema faasi analüüsidest.

Samas kliinilises uuringus said 744 täiskasvanud patsienti mitmetsüklilist keemiaravi (kuni 3 lisatsüklit). Aprepitandi efektiivsus jäi püsima kõigi tsüklite jooksul.

Teises, mitmekeskuselises randomiseeritud paralleelrühmaga topeltpimedas kliinilises uuringus võrreldi aprepitandi raviskeemi standardraviga 848 täiskasvanud patsiendil (652 naist, 196 meest), kes olid saanud keemiaravi, mis sisaldas oksaliplatiini, karboplatiini, epirubitsiini, idarubitsiini, ifosfamiidi, irinotekaani, daunorubitsiini või doksorubitsiini intravenoosset annust; tsüklofosfamiidi intravenoosset (< 1500 mg/m2) või tsütarabiini intravenoosset (> 1 g/m2) annust. Aprepitandi raviskeemiga patsiendid said keemiaravi erinevate kasvajatüüpide raviks, sealhulgas 52% rinnavähi, 21% seedetrakti vähi, kaasa arvatud kolorektaalse vähi, 13% kopsuvähi ning 6% günekoloogilise vähi raviks. Aprepitandi raviskeemi kombinatsioonis ondansetrooni/deksametasooniga (vt lõik 4.2) võrreldi standardraviga (platseebo koos ondansetrooniga 8 mg suukaudselt (kaks korda esimesel päeval ning iga 12 tunni tagant teisel ja kolmandal päeval) pluss deksametasooni 20 mg suukaudselt esimesel päeval). Efektiivsust hinnati järgmiste esmaste ja teiseste tulemusnäitajate alusel: oksendamise puudumine kogu perioodi jooksul (0 kuni 120 tundi pärast keemiaravi), aprepitandi raviskeemi ohutuse ja taluvuse hindamine CINV (keemiaravist põhjustatud iiveldus ja oksendamine) suhtes, ja täielik ravivastus (defineeritud kui oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) kogu perioodil (0 kuni 120 tundi pärast keemiaravi). Lisaks hinnati olulise iivelduse puudumist kogu perioodi jooksul (0 kuni 120 tundi pärast keemiaravi) uuritava tulemusnäitajana ning ägedas ja hilisemas faasis post-hoc analüüsina.

Tabelis 3 on toodud tähtsamate uuringutulemuste kokkuvõte.

Ravile allunud täiskasvanud patsientide protsent ravirühma ja –faasi järgi 2. uuringus– 1. tsükkel

Täielik ravivastus (oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) Kokku (0…120 tundi) 68,7 56,3 12,4 (5,9; 18,9) 0…24 tundi 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8) 25…120 tundi 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3) Oksendamise puudumine (oksendamise episoodide puudumine vaatamata sellele, kas kasutati sümptomaatilist ravi või mitte) Kokku (0…120 tundi) 76,2 62,1 14,1 (7,9; 20,3) 0…24 tundi 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7) 25…120 tundi 77,9 66,8 11,1 (5,1; 17,1) Olulise iivelduse puudumine (maksimaalne VAS < 25 mm skaalal 0…100 mm) Kokku (0…120 tundi) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4) 0…24 tundi 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0) 25…120 tundi 74,9 69,5 5,4 (-0,7; 11,5) *Usaldusintervallid arvutati kohandamata soo ja piirkonna suhtes, mis leidusid esmases logistilisi mudeleid kasutavas analüüsis.

Aprepitandi kombinatsioonravi peamine kasu kogu uuringupopulatsioonis tulenes peamiselt patsientide tulemustest, kellel standardraviga ei saavutatud piisavat kontrolli, näiteks naistel, isegi kui tulemused olid arvuliselt paremad vaatamata eale, kasvajatüübile või soole. Täieliku ravivastuse aprepitandi raviskeemi ja standardravi kasutamisel saavutas vastavalt 209/324 (65%) ja 161/320 (50%) naistest ning 83/101 (82%) ja 68/87 (78%) meestest.

Lapsed Randomiseeritud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus, kus osales 302 mõõdukalt või tugevalt emetogeenset kemoteraapiat saavat last ja noorukit (vanuses 6 kuud kuni 17 aastat), võrreldi aprepitanti sisaldavat ravi kontrollraviga CINV (keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise) vältimisel. Aprepitanti sisaldava ravi efektiivsust hinnati ühe tsükli jooksul (1. tsükkel). Patsientidel oli võimalus saada järgnevates tsüklites (valikulised tsüklid 2...6) avatud ravi aprepitandiga, kuid nendes valikulistes tsüklites efektiivsust ei hinnatud. Aprepitanti sisaldav raviskeem noorukitel vanuses 12...17 aastat (n = 47) hõlmas EMEND kapslite suukaudset manustamist annuses 125 mg 1. päeval ja ööpäevases annuses 80 mg 2. ja 3. päeval kombinatsioonis 1. päeval manustatud ondansetrooniga. Aprepitanti sisaldav raviskeem 6 kuu kuni alla 12 aasta vanustel lastel (n = 105) hõlmas EMEND suukaudse suspensiooni pulbri suukaudset manustamist annuses 3,0 mg/kg (kuni 125 mg) 1. päeval ja 2,0 mg/kg (kuni 80 mg) 2. ja 3. päeval kombinatsioonis 1. päeval manustatud ondansetrooniga. Kontrollravi skeem 12...17 aasta vanustel noorukitel (n = 48) ja 6 kuu kuni alla 12 aasta vanustel lastel (n = 102) sisaldas aprepitandi platseebo manustamist 1., 2. ja 3. päeval kombinatsioonis ondansetrooni manustamisega 1. päeval. EMEND’i või platseebot ja ondansetrooni manustati vastavalt 1 tund ja 30 minutit enne kemoteraapia algust. Arsti äranägemisel oli mõlema vanuserühma lastel lubatud osana antiemeetilisest ravist kasutada intravenoosset deksametasooni. Aprepitanti saavatel lastel pidi deksametasooni annust vähendama (50%). Kontrollravi saavatel lastel ei olnud vaja annust vähendada. 29% aprepitanti sisaldavat ravi ja 28% kontrollravi saanud lastest said deksametasooni osana raviskeemist 1. tsükli jooksul.

EMEND’i antiemeetilist toimet hinnati 5-päevase perioodi (120 tunni) jooksul pärast kemoteraapia

algust 1. päeval. Esmane tulemusnäitaja oli täielik ravivastus 1. tsükli hilisemas faasis (25...120 tundi pärast kemoteraapia algust). Tabelis 4 on toodud kokkuvõte uuringu põhilistest tulemustest.

Täieliku ravivastuse saavutanud ja mitte oksendanud laste arv (%) ravirühma ja –faasi järgi – ESMANE TULEMUSNÄITAJA Täielik ravivastus* – hilisem faas 77/152 (50,7) † 39/150 (26,0) TEISED EELNEVALT KINDLAKSMÄÄRATUD TULEMUSNÄITAJAD

Täielik ravivastus* – äge faas 101/152 (66,4) ‡ 78/150 (52,0) Täielik ravivastus* – kogufaas 61/152 (40,1) † 30/150 (20,0) Oksendamise puudumine§ – kogufaas 71/152 (46,7) † 32/150 (21,3) *Täielik ravivastus = oksendamise või öökimise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine. † p < 0,01 võrreldes kontrollraviga. ‡ p < 0,05 võrreldes kontrollraviga. §Oksendamise puudumine = oksendamise või öökimise puudumine. n/m = soovitud ravivastusega patsientide arv/vastaval ajamomendil hinnatud patsientide arv. Äge faas: 0...24 tundi pärast kemoteraapia algust. Hilisem faas: 25...120 tundi pärast kemoteraapia algust. Kogufaas: 0...120 tundi pärast kemoteraapia algust. Hinnanguline aeg esimese oksendamiseni pärast kemoteraapia algust oli pikem aprepitanti sisaldava ravi puhul (esimese oksendamiseni kulunud hinnanguline mediaanaeg oli 94,5 tundi) võrreldes kontrollravi rühmaga (esimese oksendamiseni kulunud hinnanguline mediaanaeg oli 26,0 tundi), mis on kujutatud Kaplan-Meieri kõveratel joonisel 2. Aeg esimese oksendamise episoodini lastele kemoteraapia manustamise algusest kogufaasis –

Efektiivsuse analüüs 1. tsükli alampopulatsioonides näitas, et hoolimata vanuserühmast, soost, deksametasooni kasutamisest antiemeetilise profülaktika eesmärgil ja kemoteraapia emetogeensusest tagas aprepitanti sisaldav ravi parema kontrolli täieliku ravivastuse saavutamisel võrreldes kontrollraviga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aprepitandil on mittelineaarne farmakokineetika. Nii kliirens kui absoluutne biosaadavus vähenevad annuse suurendamisel.

Imendumine Aprepitandi keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 80 mg kapsli puhul 67% ja 125 mg kapsli puhul 59%. Aprepitandi keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabus ligikaudu 4 tunni möödudes (t ). Kapsli suukaudne manustamine koos tavalise hommikueinega (ligikaudu max 800 kcal) viis aprepitandi AUC kuni 40% suurenemiseni. Seda ei loetud kliiniliselt oluliseks. Aprepitandi farmakokineetika on mittelineaarne kogu kliinilise annusevahemiku lõikes. Tervetel noortel täiskasvanutel ületas AUC 0- suurenemine 26% võrra annusega proportsionaalset suurenemist 80 mg ja 125 mg üksikannuste vahel, mida manustati täiskõhuga. Pärast EMEND’i ühekordse 125 mg annuse suukaudset manustamist esimesel päeval ja 80 mg manustamist üks kord päevas 2. ja 3. päeval, oli AUC (keskmine ± SD) 19,6 ± 2,5 g•h/ml ja 21,2 ± 6,3 g•h/ml vastavalt 1. ja 3. päeval. C oli 1,6 ± 0,36 g/ml ja 1,4 ± 0,22 g/ml vastavalt 1. ja 3. päeval. Jaotumine Aprepitandi seonduvus plasmavalkudega on suur, keskmiselt 97%. Keskmine geomeetriline jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis (Vd ) on inimestel ligikaudu 66 l. Biotransformatsioon Aprepitant läbib ulatusliku metabolismi. 100 mg [14C]-fosaprepitandi (aprepitandi eelravimi) ühekordsel veenisisesel manustamisel tervetele noortele täiskasvanutele, moodustab aprepitant plasmas 72 tunni jooksul ligikaudu 19% radioaktiivsusest, mis näitab metaboliitide märkimisväärset sisaldust plasmas. Inimese plasmas on kindlaks tehtud aprepitandi kaksteist metaboliiti. Aprepitandi metabolism toimub suurel määral morfoliintsükli ja tema kõrvalahelate oksüdatsiooni teel ning tekkivatel metaboliitidel oli vaid nõrk aktiivsus. In vitro uuringutest inimese maksa mikrosoomidega on ilmnenud, et aprepitant metaboliseerub põhiliselt CYP3A4 ning vähesel määral CYP1A2 ja CYP2C19 vahendusel. Eritumine Aprepitant ei eritu muutumatul kujul uriiniga. Metaboliidid erituvad uriiniga ja sapi kaudu roojaga. Pärast [14C]-fosaprepitandi, aprepitandi eelravimi, ühekordse 100 mg annuse veenisisest manustamist tervetele isikutele leiti 57% radioaktiivsusest uriinis ja 45% roojas. Aprepitandi plasmakliirens on annusest sõltuv, vähenedes annuse suurendamisel, ning jääb terapeutiliste annuste kasutamisel vahemikku ligikaudu 60…72 ml/min. Terminaalne poolväärtusaeg oli ligikaudu 9...13 tundi.

Farmakokineetika patsientide erirühmades Sugu: pärast aprepitandi ühekordse 125 mg annuse suukaudset manustamist on aprepitandi C naistel 16% suurem kui meestel. Aprepitandi poolväärtusaeg on naistel 25% lühem kui meestel, t väärtus on naistel ja meestel ligikaudu võrdne. Need erinevused ei ole kliiniliselt olulised. Soost lähtuvalt ei ole vaja EMEND’i annust kohandada. Maksakahjustus: kerge maksakahjustus (Child-Pugh’ klass A) ei mõjuta kliiniliselt oluliselt aprepitandi farmakokineetikat. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Olemasolevate andmete põhjal ei saa teha järeldusi mõõduka maksakahjustuse (Child-Pugh’ klass B) mõju kohta aprepitandi farmakokineetikale. Puuduvad kliinilised või farmakokineetilised andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta (Child-Pugh’ klass C). Neerukahjustus: raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatele lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele manustati aprepitandi ühekordne annus 240 mg.

Raske neerukahjustusega patsientidel vähenes kogu aprepitandi (nii vaba kui valkudega seotud) AUC 0- 21% ja C max 32% võrreldes tervete isikutega. Hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel vähenes kogu aprepitandi AUC 0- 42% ja C max 32%. Võrreldes tervetega, ei muutu neerukahjustusega patsientidel oluliselt farmakoloogiliselt aktiivse vaba ravimi AUC, aprepitandi valkudega seonduvuse mõõduka vähenemise tõttu neeruhaigusega patsientidel. Hemodialüüs, mis on teostatud 4 või 48 tundi pärast ravimi manustamist ei omanud olulist mõju aprepitandi farmakokineetikale; dialüsaat sisaldas ravimi annusest alla 0,2%.

Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole vaja EMEND’i annust kohandada. Lapsed: noorukitel (vanuses 12...17 aastat), kes said osana 3-päevasest raviskeemist aprepitandi kapsleid (125/80/80 mg), saavutati 1. päeval AUC väärtused üle 17 µg•h/ml ning 2. ja 3. ravipäeva lõpus olid minimaalse kontsentratsiooni (C ) väärtused enamikel patsientidel üle 0,4 µg/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) mediaan oli 1. päeval ligikaudu 1,3 µg/ml, mis saabus ligikaudu 4 tunni möödudes. 6 kuu kuni alla 12 aasta vanustel lastel, kes said osana 3-päevasest raviskeemist aprepitandi suukaudse suspensiooni pulbrit (3/2/2 mg/kg), saavutati 1. päeval AUC väärtused üle 17 µg•h/ml ning 2. ja 3. ravipäeva lõpus olid minimaalse kontsentratsiooni (C ) väärtused enamikel patsientidel üle 0,1 µg/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) mediaan oli 1. päeval ligikaudu 1,2 µg/ml, mis saabus 5...7 tunni möödudes. Aprepitandi populatsiooni farmakokineetiline analüüs lastel (vanuses 6 kuud kuni 17 aastat) viitab, et sugu ja rass ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral aprepitandi farmakokineetikat. Seos kontsentratsiooni ja toime vahel Väga spetsiifilise NK -retseptorite märgendühendiga positronemissioontomograafia (PET) uuringutest tervete noorte meestega on ilmnenud, et aprepitant tungib ajju ja seondub NK -retseptoritega annusest ja plasmakontsentratsioonist sõltuvalt. Aprepitandi plasmakontsentratsioonid, mis saavutatakse EMEND’i 3-päevase ravikuuriga täiskasvanutel, peaksid tagama enam kui 95% aju NK -retseptorite hõivatuse.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse annusega toksilisuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Samas tuleb märkida, et 125 mg/80 mg manustamisel oli süsteemne kontsentratsioon närilistel sarnane või isegi madalam kui terapeutiline kontsentratsioon inimestel. Kuigi reproduktsiooniuuringutes ei ilmnenud kahjulikke toimeid inimesel saavutatava kontsentratsiooni puhul, ei ole loomadelt saadud andmed piisavad riski hindamiseks inimesel. Rottide juveniilse toksilisuse uuringus viis ravi aprepitandiga emasloomadel 10.- 63. postnataalsel päeval tupe varasema avanemiseni alates annusest 250 mg/kg kaks korda ööpäevas ja eesnaha hilinenud eraldumiseni isasloomadel alates annusest 10 mg/kg kaks korda ööpäevas. Kliiniliselt olulise ekspositsiooni piire ei tuvastatud. Puudusid raviga seotud toimed paaritumisele, viljakusele või embrüo/loote elulemusele ning patoloogilised muutused reproduktiivorganites. Juveniilses toksilisuse uuringus koertel, kes said ravi 14.-42. postnataalsel päeval, täheldati isasloomadel munandite kaalu ja Leydigi rakkude suuruse vähenemist 6 mg/kg ööpäevas annuse kasutamisel ning emasloomadel emaka kaalu suurenemist, emaka ja emakakaela hüpertroofiat ning tupe kudede turset alates annusest 4 mg/kg ööpäevas. Aprepitandi kliiniliselt olulise ekspositsiooni piire ei tuvastatud. Soovitatud raviannuste puhul ei ole lühiajalise ravi korral need leiud tõenäoliselt kliiniliselt olulised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Naatriumlaurüülsulfaat Sahharoos Laktoos (veevaba) Punane raudoksiid (E172) Naatriumstearüülfumaraat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata kotike: 2 aastat Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: Suukaudset suspensiooni võib hoida toatemperatuuril (kuni 30°C) kuni 3 tundi. Seda võib hoida ka külmkapis (temperatuuril 2C...8C) kuni 72 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PET/alumiinium/LLDPE kotikesed. Ühekordselt kasutatav karp Iga karp sisaldab ühte kotikest suukaudse suspensiooni pulbriga, ühte 1 ml ja ühte 5 ml suusüstalt (polüpropüleen, silikoonist rõngastihendiga), ühte korki ja ühte segamistopsi (polüpropüleen).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga ühekordselt kasutatava kotikese sisu tuleb segada 4,6 ml veega, et saada lõplikuks kontsentratsiooniks 25 mg/ml.

• Suspensiooni valmistamise ja manustamise täiendavad juhised: vt pakendi infoleht ja juhised tervishoiutöötajatele suukaudse suspensiooni valmistamiseks.
• Kasutada 5 ml suusüstalt 4,6 ml vee mõõtmiseks, mis lisatakse segamistopsi.
• Kallata kogu kotikese sisu 4,6 ml vette ja segada.
• Pärast segamist mõõta suusüstlaga soovitatav suspensiooni kogus (annus). Valida annuse suurusele sobiv suusüstal. Kui annus on 1 ml või väiksem, tuleb kasutada 1 ml suusüstalt ja kui annus on suurem kui 1 ml, tuleb kasutada 5 ml suusüstalt. Manustada annus suu kaudu. Kui annust ei manustata kohe pärast mõõtmist, võib täidetud suusüstalt hoida külmkapis (temperatuuril 2C...8C) kuni 72 tundi enne kasutamist.
• Suukaudset suspensiooni võib enne manustamist hoida kuni 3 tundi toatemperatuuril (kuni 30°C).
• Alles jäänud suspensioon ja jäätmematerjal tuleb minema visata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/262/011

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. november 2003 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. september 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND – STANDARDPAKEND (KARP)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EMEND 80 mg kõvakapslid aprepitant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 80 mg aprepitanti.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 kõvakapsel 2-päevase ravi pakend sisaldab 2x 80 mg kõvakapsel. 5x 1 kõvakapsel.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/262/001 1 kõvakapsel EU/1/03/262/002 2 x 1 kõvakapsel EU/1/03/262/003 5 x 1 kõvakapsel

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

EMEND 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL (SISALDAB KAHTE 80 MG KÕVAKAPSLIT) PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEPAKEND – KOLMEKORDNE – 2-päevase ravi pakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EMEND 80 mg kõvakapslid aprepitant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 80 mg aprepitanti.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

2-päevase ravi pakend: 2 x 80 mg kõvakapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne.

Enne kasutamist lugeda pakendi infolehte.

Lisainfo EMEND’i kasutamise kohta, vt pakendi infoleht.

MILLAL ja KUIDAS EMEND’i võtta

Arst on teile määranud EMEND’i, oksendamisevastase ravimi, mis aitab ära hoida keemiaraviga seotud iiveldust ja oksendamist.

KUIDAS VÕTTA: EMEND 80 mg kõvakapsleid võetakse üks kord päevas 2 järjestikusel päeval. EMEND kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma.

Ärge võtke kapsleid korraga pakendist välja.

Pakendist väljavõtmiseks suruge kapslid siit poolt välja.

Ravi algus MILLAL VÕTTA: Võtke üks EMEND 80 mg kapsel kahel hommikul. Alustage keemiaravile järgneval päeval.

1. päev

2. päev

EMEND 80 mg kapsel

Kuna keemiaravile järgnevatel päevadel võib esineda iiveldust ja oksendamist on tähtis, et te võtaksite EMEND’i kahel järjestikusel päeval nagu arsti poolt määratud.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/262/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EMEND 80 mg kõvakapslid aprepitant

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND – STANDARDPAKEND (KARP)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EMEND 125 mg kõvakapslid aprepitant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 125 mg aprepitanti.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 kõvakapsel 5 x 1 kõvakapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/262/004 1 kõvakapsel EU/1/03/262/005 5 x 1 kõvakapsel

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

EMEND 125 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EMEND 125 mg kõvakapslid aprepitant

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND – KOLMEKORDNE PAKEND (KARP) – 3-päevase ravi pakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EMEND 125 mg kõvakapsel EMEND 80 mg kõvakapslid aprepitant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga 125 mg kõvakapsel sisaldab 125 mg aprepitanti. Iga 80 mg kõvakapsel sisaldab 80 mg aprepitanti.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

3-päevase ravi pakend: 1 x 125 mg kõvakapsel ja 2 x 80 mg kõvakapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/262/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

EMEND 125 mg / 80 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL (SISALDAB ÜHTE 125 MG KÕVAKAPSLIT JA KAHTE 80 MG KÕVAKAPSLIT) PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEPAKEND – KOLMEKORDNE – 3-päevase ravi pakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EMEND 125 mg kõvakapsel EMEND 80 mg kõvakapslid aprepitant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga 125 mg kõvakapsel sisaldab 125 mg aprepitanti. Iga 80 mg kõvakapsel sisaldab 80 mg aprepitanti.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

3-päevase ravi pakend: 1 x 125 mg kõvakapsel ja 2 x 80 mg kõvakapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne.

Enne kasutamist lugeda pakendi infolehte.

Lisainfo EMEND’i kasutamise kohta, vt pakendi infoleht.

MILLAL ja KUIDAS EMEND’i võtta

Arst on teile määranud EMEND’i, oksendamisevastase ravimi, mis aitab ära hoida keemiaraviga seotud iiveldust ja oksendamist.

KUIDAS: EMEND’i võetakse üks kord päevas 3 järjestikusel päeval. EMEND kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma.

Ärge võtke kapsleid korraga pakendist välja.

Pakendist väljavõtmiseks suruge kapslid siit poolt välja.

Ravi algus MILLAL: Võtke üks EMEND 125 mg kapsel sisse suu kaudu 1 tund ENNE keemiaravi algust.

1. päev

EMEND 125 mg kapsel

MILLAL: Võtke üks EMEND 80 mg kapsel kahe järgneva päeva hommikul.

2. päev

3. päev

EMEND 80 mg kapsel

Kuna keemiaravile järgnevatel päevadel võib esineda iiveldust ja oksendamist, on tähtis, et te võtaksite EMEND’i kolmel järjestikusel päeval nagu arsti poolt määratud.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/262/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP EMEND 125 mg suukaudse suspensiooni pulber

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EMEND 125 mg suukaudse suspensiooni pulber aprepitant 6 kuu kuni alla 12 aasta vanustele lastele

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 125 mg aprepitanti. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suukaudset suspensiooni 25 mg aprepitanti.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi ja laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber Üks kotike, kaks suusüstalt, üks kork ja üks segamistops.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/262/011

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

EMEND 125 mg suukaudse suspensiooni pulber

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

EMEND 125 mg suukaudse suspensiooni pulbri kotike

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EMEND 125 mg suukaudse suspensiooni pulber aprepitant Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU