Ezaprev 0,088 mg - tablett (0,088mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ezaprev 0,088 mg, tabletid

Ezaprev 0,18 mg, tabletid

Ezaprev 0,7 mg, tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ezaprev 0,088 mg tabletid sisaldavad 0,088 mg pramipeksooli alust (0,125 mg pramipeksooldivesinikkloriidmonohüdraadina).

Ezaprev 0,18 mg tabletid sisaldavad 0,18 mg pramipeksooli alust (0,25 mg pramipeksooldivesinikkloriidmonohüdraadina).

Ezaprev 0,7 mg tabletid sisaldavad 0,7 mg pramipeksooli alust (1,0 mg pramipeksooldivesinikkloriidmonohüdraadina).

Tähelepanu:

Kirjanduses avaldatud pramipeksooli annustes on silmas peetud soola vormi.

Seega esitatakse annused nii pramipeksooli aluse kui ka pramipeksooli soolavormi kohta (sulgudes).

INN. Pramipexolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Idiopaatilise Parkinsoni tõve sümptomaatiline ravi täiskasvanutel ilma levodopata või kombinatsioonis levodopaga kogu haiguse vältel, k.a. hilisstaadiumis, mil levodopa toime väheneb või muutub ebapüsivaks ning ilmnevad ravitoime kõikumised (toime lõpu või „on-off“ fluktuatsioonid).

Keskmise raskusega või raskekujulise idiopaatilise rahutute jalgade sündroomi sümptomaatiline ravi täiskasvanutel annustes kuni 0,54 mg (0,75 mg soolana) (vt lõik 4.2).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Parkinsoni tõbi

Ööpäevane annus võetakse võrdseteks osadeks jaotatuna kolm korda päevas.

Ravi alustamine

Annust tuleb suurendada järk-järgult, manustamist alustatakse annusest 0,264 mg alust (0,375 mg soola) ööpäevas ja seejärel võib annuseid iga 5…7 päeva järel suurendada. Eeldades, et patsiendil ei esine talumatuid soovimatuid toimeid, tuleb annust kohandada, et saavutada maksimaalne ravitoime.

Ezaprev’i suureneva annustamise skeem

Kui osutub vajalikuks annuse edasine suurendamine, tuleb nädalaste intervallidega suurendada ööpäevast annust 0,54 mg aluse (0,75 mg soola) võrra, kuni saavutatakse suurim ööpäevane annus. s.o 3,3 mg alust (4,5 mg soola) ööpäevas.

Siiski peab märkima, et somnolentsuse esinemissagedus suureneb alates annusest 1,5 mg (soola) ööpäevas (vt lõik 4.8).

Säilitusravi

Individuaalne pramipeksooli annus peab jääma vahemikku 0,264 mg alust (0,375 mg soola) kuni maksimaalse annuseni 3,3 mg alust (4,5 mg soola) ööpäevas. Kolmes väga olulise tähtsusega uuringus ilmnes annuse suurendamise korral ravitõhusus 1,1 mg aluse (1,5 mg soola) ööpäevase annuse juures. Edasine annuse kohandamine peab olema vastavuses kliinilise ravivastuse ja kõrvaltoimete esinemisega. Kliinilistes uuringutes raviti ligikaudu 5% patsientidest annusega alla 1,1 mg alust

(1,5 mg soola). Kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientide jaoks, kellel kavatsetakse levodopa annust vähendada, võivad kasulikuks osutuda pramipeksooli ööpäevased annused üle 1,1 mg aluse (1,5 mg soola). Levodopa annuseid soovitatakse vähendada nii Ezaprev’i annuse suurendamise ajal kui ka säilitusravi ajal patsiendi individuaalse reaktsiooni alusel (vt lõik 4.5).

Ravi katkestamine

Järsk dopaminergilise ravi katkestamine võib põhjustada maliigse neuroleptilise sündroomi väljakujunemist, mistõttu peab pramipeksooli annust vähendama järk-järgult 0,54 mg aluse (0,75 mg soola) kaupa ööpäevas, kuni ööpäevane annus on jõudnud 0,54 mg aluseni (0,75 mg soolani). Seejärel tuleb annust vähendada 0,264 mg aluse (0,375 mg soola) võrra ööpäevas (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus

Pramipeksooli eritumine sõltub neerufunktsioonist. Ravi alustamiseks on soovitatud järgmist annustamisskeemi.

Nendel patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on üle 50 ml/min, ei ole ööpäevaste annuste või annustamissageduse vähendamine vajalik.

Nendel patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on vahemikus 20...50 ml/min, tuleb Ezaprev’i ööpäevane algannus jagada kaheks, alustada annusest 0,088 mg alust (0,125 mg soola) kaks korda ööpäevas (0,176 mg alust / 0,25 mg soola ööpäevas). Maksimaalset ööpäevast annust, mis on 1,57 mg pramipeksooli alust (vastab 2,25 mg soolale) ei tohi ületada.

Nendele patsientidele, kellel kreatiniini kliirens on alla 20 ml/min, tuleb Ezaprev’i ööpäevane annus manustada ühekordselt, alustades annusega 0,088 mg alust (0,125 mg soola) ööpäevas. Maksimaalset ööpäevast annust, mis on 1,1 mg pramipeksooli alust (vastab 1,5 mg soolale) ei tohi ületada.

Kui neerufunktsioon halveneb säilitusravi ajal, tuleb Ezaprev’i ööpäevast annust vähendada sama suurel määral, kui oli kreatiniini kliirensi vähenemine, nt kui kreatiniini kliirens väheneb 30% võrra, tuleb ka Ezaprev’i ööpäevast annust vähendada 30% võrra. Kui kreatiniini kliirens on vahemikus 20...50 ml/min, võib ravimi ööpäevase annuse manustada kahe annusena ning kui kreatiniini kliirens on alla 20 ml/min, võib ööpäevase annuse manustada üks kord päevas.

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksapuudulikkuse puhul ei ole annuse vähendamine tõenäoliselt vajalik, sest ligikaudu 90% imendunud toimeainest eritub neerude kaudu. Kuid võimalikku maksapuudulikkuse mõju pramipeksooli farmakokineetikale ei ole uuritud.

Lapsed

Pramipeksooli ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Pramipeksooli kasutamine Parkinsoni tõve näidustusel lastel ei ole asjakohane.

Rahutute jalgade sündroom

Ezaprev’i soovitatav algannus on 0,088 mg alust (0,125 mg soolana) üks kord ööpäevas 2...3 tundi enne magama heitmist. Täiendavat sümptomaatilist ravi vajavatel patsientidel võib annust suurendada iga 4...7 päeva järel kuni 0,54 mg alust (0,75 mg soolana) ööpäevas (nagu näidatud alljärgnevas tabelis).

Ezaprev’i annustamisskeem

Patsiendi ravivastust tuleb 3 ravikuu järel hinnata ning ravi jätkamise vajadust kaaluda. Kui ravi katkestatakse rohkem kui mõneks päevaks, tuleb selle taasalustamisel kasutada ülalpool kirjeldatud annuse tiitrimisskeemi.

Ravi lõpetamine

Kuna rahutute jalgade sündroomi raviks vajalik ööpäevane annus ei ületa 0,54 mg alust (0,75 mg soolana), siis võib ravi lõpetada ilma annuse järk-järgulise vähendamiseta. 26-nädalases platseeboga kontrollitud uuringus täheldati pärast ravi järsku lõpetamist 10%-l patsientidest (14-l 135-st) rahutute jalgade sündroomi sümptomaatilist tagasilööki (sümptomite raskenemist, võrreldes ravi algusega). See toime osutus sarnaseks kõigi annuste lõikes.

Neerufunktsiooni kahjustus

Pramipeksooli eritumine sõltub neerufunktsioonist. Patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on üle 20 ml/min, ei ole vaja ööpäevast annust vähendada.

Pramipeksooli kasutamist ei ole uuritud hemodialüüsravi saavatel ega raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust vähendada, kuna ligikaudu 90 % imendunud toimeainest eritub neerude kaudu.

Lapsed

Pramipeksooli ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu.

Tourette’i sündroom

Lapsed

Pramipeksooli ei soovitata alla 18-aastastel lastel ja noorukitel kasutada, kuna ravimi efektiivsus ja ohutus ei ole sel populatsioonil tõestatud. Pramipeksooli ei tohi kasutada Tourette’i sündroomiga lastel ja noorukitel, kuna ravimil on selle häire puhul negatiivne kasu ja riski tasakaal (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Tablette tuleb võtta suu kaudu, neelata alla koos veega ning neid võib manustada söögiajast olenemata.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukahjustusega Parkinsoni tõbe põdevate patsientide puhul on vajalik annuste vähendamine lõigus 4.2 toodud juhiste kohaselt.

Hallutsinatsioonid

Dopamiini agonistide ja levodopaga ravimise kõrvaltoimena on teada hallutsinatsioonide tekkimine. Patsientidele tuleb öelda, et neil võivad tekkida hallutsinatsioonid (peamiselt visuaalsed).

Düskineesia

Kaugelearenenud Parkinsoni tõve puhul ja koos levodopaga kasutamisel võib pramipeksooli annuse kohandamise alguses tekkida düskineesia. Düskineesia tekkimisel tuleb vähendada levodopa annust.

Düstoonia

Parkinsoni tõvega patsientidel on pärast pramipeksoolravi alustamist või annuse järk-järgulist suurendamist aeg-ajalt täheldatud aksiaalset düstooniat, sealhulgas pea ja kaela ettepoole kõverdumist (antecollis), alaselja ettepoole kõverdumist (camptocormia) ja selja kõverdumist ühele poolele (pleurothotonus – Pisa sündroom). Kuigi düstoonia võib olla Parkinsoni tõve sümptom, on nendel patsientidel sümptomid pärast pramipeksooli annuse vähendamist või ravi lõpetamist möödunud. Düstoonia tekkimisel tuleb üle vaadata dopaminergilise ravi režiim ning kaaluda pramipeksooli annuse muutmist.

Ootamatu uinumine ja unisus

Pramipeksooli on seostatud somnolentsuse ja ootamatu uinumise episoodidega, eriti Parkinsoni tõvega patsientidel. Aeg-ajalt on teatatud taolistest uinumisjuhtudest, mis on tekkinud igapäevaste toimingute ajal eelnevate sellele viitavate sümptomiteta. Patsiente tuleb sellest informeerida ja neid peab hoiatama autojuhtimise või masinatega töötamise ohtlikkuse suhtes pramipeksooliga ravimise ajal. Patsiendid, kellel esinevad somnolentsus ja/või äkilise uinumise episoodid, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest. Peale selle võib kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Võimaliku toimete kuhjumise tõttu on soovitatav olla ettevaatlik, kui patsiendid manustavad koos pramipeksooliga teisi rahustava toimega ravimeid või tarbivad alkoholi (vt lõigud 4.5, 4.7 ja 4.8).

Impulsi kontrolli häired

Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsi kontrolli häirete tekke suhtes. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb informeerida impulsi kontrolli häirete käitumuslikest sümptomitest, mis võivad

ilmneda dopamiin-agonistidega sh pramipeksooliga ravitavatel patsientidel ning milleks on, patoloogiline mängurlus, libiido tõus, hüperseksuaalsus, kompulsiivne rahakulutamine või ostlemine, liigsöömine ja kompulsiivne söömine. Selliste sümptomite ilmnemisel peab kaaluma annuse vähendamist/aeglase vähendamisega ravi lõpetamist.

Mania ja deliirium

Patsiente tuleb mania ja deliiriumi ilmnemise suhtes regulaarselt jälgida. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada sellest, et pramipeksoolravi saavatel patsientidel võivad esineda mania ja deliirium. Selliste sümptomite tekkimisel tuleb kaaluda annuse vähendamist/ ravi järk-järgulist lõpetamist.

Psühhootiliste häiretega patsiendid

Psühhootiliste häiretega patsiente tohib dopamiini agonistidega ravida ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku riski. Antipsühhootiliste ravimite manustamist koos pramipeksooliga tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Oftalmoloogiline jälgimine

Regulaarsete ajavahemike järel või nägemishäirete tekkimisel on vaja teha oftalmoloogiline kontroll.

Raske kardiovaskulaarne haigus

Raske kardiovaskulaarse haiguse korral on vajalik ettevaatus. Dopaminergilise raviga seostatud posturaalse hüpotensiooni ohu tõttu on eriti ravi alustamisel soovitatav kontrollida vererõhku.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Dopaminergilise ravi järsul katkestamisel on kirjeldatud maliigse neuroleptilise sündroomi sümptomite teket (vt lõik 4.2).

Dopamiini agonisti ärajätusündroom

Ravi lõpetamiseks Parkinsoni tõvega patsientidel tuleb pramipeksooli annust järk-järgult vähendada (vt lõik 4.2). Dopamiini agonistide, sh pramipeksooli annuse järk-järgulisel vähendamisel või ravi lõpetamisel võivad tekkida mittemotoorsed kõrvaltoimed. Sümptomite hulka kuuluvad apaatia, ärevus, depressioon, väsimus, higistamine ja valu, mis võib olla väga tugev. Enne dopamiini agonisti annuse järk-järgulist vähendamist tuleb patsiente sellest teavitada ning seejärel regulaarselt jälgida. Sümptomite püsimisel võib vajalikuks osutuda pramipeksooli annuse ajutine suurendamine (vt lõik 4.8).

Augmentatsioon

Kirjanduses avaldatud andmete põhjal võib rahutute jalgade sündroomi ravi dopaminergiliste ravimitega põhjustada sümptomaatika progresseerumist. Sümptomaatika progresseerumine kujutab endast seda, et varem õhtuti (või pärastlõunati) tekkinud sümptomid tugevnevad ja levivad ka teistele jäsemetele.

Sümptomaatika progresseerumist uuriti spetsiaalselt kontrollitud kliinilises uuringus 26 nädala jooksul. Raskenemist täheldati 11,8%-l patsientidest pramipeksooli rühmast (n = 152) ja 9,4%-l patsientidest platseebo rühmast (n = 149). Raskenemiseni kuluva aja Kaplani-Meieri analüüs ei näidanud olulist erinevust pramipeksooli ja platseebo rühmade vahel.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Seondumine plasmavalkudega

Pramipeksool seondub vereplasma valkudega väga vähesel määral (vähem kui 20% ulatuses). Inimesel on ravimi biotransformatsioon vähene. Seetõttu on plasmavalkudega seondumist või biotransformatsiooni abil elimineerumist mõjutavad koostoimed teiste ravimitega väikese tõenäosusega. Et antikolinergilised ained elimineeritakse peamiselt biotransformatsiooni teel, on koostoimete võimalus piiratud, ehkki koostoimeid antikolinergikumidega ei ole uuritud. Selegiliin ja levodopa ei mõjuta pramipeksooli farmakokineetikat.

Aktiivse renaalse eliminatsioonitee inhibiitorid/konkurendid

Tsimetidiin vähendab pramipeksooli renaalset kliirensit ligikaudu 34%, inhibeerides oletatavalt katioonset sekretoorset transpordisüsteemi neeru tuubulites. Seega, ravimid mis inhibeerivad seda aktiivset renaalset eliminatsiooniteed või mis ise sel teel elimineeruvad (nagu tsimetidiin, amantadiin, meksiletiin, zidovudiin, tsisplatiin, kiniin ja prokaiinamiid), võivad omada koostoimeid pramipeksooliga, mille tulemusena võib pramipeksooli kliirens väheneda. Nende ravimite samaaegsel manustamisel pramipeksooliga tuleb kaaluda pramipeksooli annuse vähendamist.

Kombinatsioon levodopaga

Pramipeksooli kasutamisel kombinatsioonis levodopaga on soovitatav levodopa annuse vähendamine ja teiste Parkinsoni tõve ravis kasutatavate preparaatide annused hoida konstantsed, kui pramipeksooli annust suurendatakse.

Võimaliku toimete kuhjumise tõttu on soovitatav olla ettevaatlik, kui patsiendid manustavad koos pramipeksooliga teisi rahustava toimega ravimeid või tarbivad alkoholi (vt lõigud 4.4, 4.7 ja 4.8).

Antipsühhootilised ravimid

Antipsühhootiliste ravimite koosmanustamist pramipeksooliga tuleb vältida (vt lõik 4.4), võib tekkida antagonistlik efekt.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ravimi toimet rasedusele ja imetamisele inimesel ei ole uuritud. Pramipeksool ei olnud teratogeenne rottidel ega küülikutel, kuid osutus embrüotoksiliseks rottidel emasloomadele toksiliste annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Pramipeksooli tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu õigustab võimaliku ohu lootele.

Imetamine

Et pramipeksool inhibeerib inimestel prolaktiini sekretsiooni, võib oletada rinnapiima erituse vähenemist.

Pramipeksooli eritumist rinnapiima ei ole naistel uuritud. Rottidel olid toimeainega seotud radioaktiivsus emapiimas suurem kui vereplasmas.

Inimestelt saadud andmete puudumise tõttu ei tohi pramipeksooli imetamise ajal kasutada. Kui ravimi kasutamine on vältimatu, tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus

Inimese fertiilsust mõjutavate toimete kohta ei ole uuringuid läbi viidud. Nagu dopamiini agonistide puhul on oodata, mõjutas pramipeksool loomuuringutes emasloomade innaaega ning vähendas fertiilsust. Siiski need uuringud ei näidanud otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid isasloomade fertiilsusele.

Toime reaktsioonikiirusele

Pramipeksool võib omada tugevat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Pramipeksooli võtmisel võivad tekkida hallutsinatsioonid või somnolentsus.

Patsiente, keda ravitakse pramipeksooliga ja kellel esineb somnolentsust ja/või ootamatu uinumise episoode, peab teavitama vajadusest hoiduda autojuhtimisest või muudest toimingutest, kus nõrgenenud tähelepanu võib haigele endale või teistele põhjustada vigastusi või surma (näiteks masinatega töötamisel). Taolised korduvad episoodid ja somnolentsus peavad mööduma (vt ka lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

Kõrvaltoimed

Analüüsi tulemused kogutud platseebokontrollitud uuringutest, mis hõlmasid kokku 1923 pramipeksooli ja 1354 platseebot saanud patsienti, näitasid, et kõrvaltoimeid esines sageli mõlemas rühmas. 63%-l patsientidest pramipeksooli ja 52%-l platseebot saanud patsientidest esines vähemalt üks kõrvaltoime.

Enamik ravimi kõrvaltoimetest ilmnevad tavaliselt ravi alguses ja taanduvad enamasti ka ravi jätkumisel.

Kõrvaltoimed on organsüsteemide klasside kaupa loetletud esinemissageduse alusel (patsientide arv, kellel võib kõrvaltoime ilmneda), kasutades järgmisi jaotusi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1,000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10,000 kuni < 1/1,000); väga harv (< 1/10,000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Parkinsoni tõbi, kõige sagedasemad kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud ravimi kõrvaltoimed (≥ 5%) pramipeksooli saavatel Parkinsoni tõbe põdevatel patsientidel, mida esineb rohkem pramipeksooli kui platseebo korral, on iiveldus, düskineesia, hüpotensioon, pearinglus, unisus, unetus, kõhukinnisus, hallutsinatsioonid, peavalu ja väsimus. Unisuse esinemissagedus on suurem annuste korral, mis ületavad 1,5 mg pramipeksooli (soolana) ööpäevas (vt lõik 4.2). Kombinatsioonis levodopaga oli sagedasemaks kõrvaltoimeks düskineesia. Ravi alguses võib esineda hüpotensioon, eriti kui pramipeksooli annust suurendatakse liiga kiiresti.

Tabel 1. Parkinsoni tõbi

1. Seda kõrvaltoimet on täheldatud turuletulekujärgselt. 95%-lise kindlusega ei ole esinemissageduse kategooria rohkem kui “aeg-ajalt”, kuid võib olla madalam. Täpne esinemissageduse hinnang ei ole võimalik, kuna seda kõrvaltoimet ei esinenud kliinilise uuringu andmebaasis, mis hõlmas 2762 Parkinsoni tõvega patsienti, keda raviti pramipeksooliga.

Rahutute jalgade sündroom, kõige sagedasemad kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud ravimi kõrvaltoimeteks (≥ 5 %) patsientidel, keda raviti pramipeksooliga rahutute jalgade sündroomi tõttu, olid iiveldus, peavalu, pearinglus ja väsimus. Iiveldust ja väsimust täheldati sagedamini pramipeksooli saanud naistel (vastavalt 20,8 % ja 10,5 %) kui meestel (vastavalt 6,7 % ja 7,3 %).

Tabel 2: Rahutute jalgade sündroom

1 Seda kõrvaltoimet on täheldatud turuletulekujärgselt. 95%-lise kindlusega ei ole esinemissageduse kategooria rohkem kui “aeg-ajalt”, kuid võib olla madalam. Täpne esinemissageduse hinnang ei ole võimalik, kuna seda kõrvaltoimet ei esinenud kliinilise uuringu andmebaasis, mis hõlmas 1395 rahutute jalgade sündroomiga patsienti, keda raviti pramipeksooliga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Unisus

Pramipeksooli on sageli seostatud unisuse tekkega ning aeg-ajalt on esinenud liigset päevast unisust ja järske uinumise episoode (vt ka lõik 4.4).

Libiido häired

Pramipeksoolraviga võivad aeg-ajalt kaasneda libiido häired (tõus või langus).

Impulsi kontrolli häired

Patsientidel, keda ravitakse dopamiini agonistide, sh pramipeksooliga võivad ilmneda patoloogiline mängurlus, libiido tõus, hüperseksuaalsus, kompulsiivne rahakulutamine või ostlemine, liigsöömine ja kompulsiivne söömine (vt lõik 4.4).

Läbilõikelises retrospektiivses sõel- ja haigusjuhtude kontrolli uuringus, mis hõlmas 3090 Parkinsoni tõvega patsienti, esinesid viimase kuue kuu jooksul kõigist dopaminergilist või mittedopaminergilist ravi saanud patsientidest 13,6%-l impulsi kontrolli häire sümptomid. Need ilmnesid patoloogilise mängurluse, ostlemistungi, liigsöömise ja seksuaalse sundkäitumisena (hüperseksuaalsus). Impulsi kontrolli häirete võimalikud sõltumatud riskitegurid olid dopaminergilised ravimid ja dopaminergilise ravimi suuremad annused, noorem iga (≤ 65 aastat), vallaline perekonnaseis ja mängurlus subjektiivses perekonnaanamneesis.

Dopamiini agonisti ärajätusündroom

Dopamiini agonistide, sh pramipeksooli annuse järk-järgulisel vähendamisel või ravi lõpetamisel võivad tekkida mittemotoorsed kõrvaltoimed (vt lõik 4.4).

Südamepuudulikkus

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on pramipeksooli kasutavatel patsientidel teatatud südamepuudulikkust. Farmakoepidemioloogilises uuringus kaasnes pramipeksooli kasutamisega südamepuudulikkuse riski tõus, võrreldes pramipeksooli mittekasutanutega (täheldatud riskisuhe 1,86; 95% CI, 1,21...2,85).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ulatusliku üleannustamise kliiniline kogemus puudub. Võimalikud kõrvaltoimed on seotud dopamiini agonistide farmakodünaamiliste omadustega ja nendeks võivad olla iiveldus, oksendamine, hüperkineesia, hallutsinatsioonid, agitatsioon ja hüpotensioon. Antidooti dopamiini agonisti üleannustamise juhuks ei ole. Kesknärvisüsteemi stimulatsiooni nähtude korral võib olla näidustatud neuroleptikumi manustamine. Üleannustamise raviks võib olla vajalik üldiste toetavate meetmete rakendamine: maoloputus, intravenoosne vedelike ning aktiivsöe manustamine ja elektrokardiograafiline monitooring.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismivastased ained, dopamiini agonistid ATC-kood: N04BC05

Toimemehhanism

Pramipeksool on dopamiiniretseptorite agonist, mis seondub suure selektiivsuse ja spetsiifilisusega -alatüübiD retseptoritega, mille hulgast on eelistatult afiinsus -retseptoriteD suhtes, samuti on olemas täielik sisemine aktiivsus.

Stimuleerides dopamiiniretseptoreid juttkehas, leevendab pramipeksool Parkinsoni tõvest tingitud motoorikahäireid. Loomkatsetes on näidatud, et pramipeksool inhibeerib dopamiini sünteesi, vabanemist ja ringkäiku.

Pramipeksooli toimemehhanism rahutute jalgade sündroomi ravis on teadmata. Neurofarmakoloogilised tõendid viitavad sellele, et primaarne dopaminergiline süsteem on kaasa haaratud.

Farmakodünaamilised toimed

Vabatahtlikel uuringualustel on täheldatud annusest sõltuvat prolaktiinitaseme vähenemist. Kliinilises uuringus tervete vabatahtlikega, kellel tiitriti pramipeksooli toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide annuseid soovitatust kiiremini (iga 3 päeva järel) kuni annuseni 3,15 mg pramipeksooli alust (4,5 mg soola) ööpäevas, täheldati vererõhu tõusu ja südame löögisageduse kiirenemist. Sellist toimet ei täheldatud uuringupatsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Parkinsoni tõve korral

Patsiendil leevendab pramipeksool idiopaatilise Parkinsoni tõve nähte ja sümptomeid. Platseebokontrollitud kliinilised uuringud hõlmasid ligikaudu 1800 pramipeksoolravi saavat patsienti, kellel haigus oli Hoehni ja Yahri järgi I...IV staadiumis. Nendest ligikaudu 1000-l oli haigus kaugelearenenud staadiumis, raviks kasutati samaaegselt levodopat, kaasusid motoorika tüsistused.

Varases ja kaugelearenenud Parkinsoni tõve staadiumis säilis pramipeksooli tõhusus kontrollitud kliinilises uuringus ligikaudu 6 kuud. Avatud jätku-uuringus, mis kestis enam kui 3 aastat, ei täheldatud tõhususe vähenemist. 2-aastase kestusega kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus pikendas esmaravi pramipeksooliga tunduvalt perioodi motoorsete tüsistuste tekkimiseni ja vähendas nende esinemissagedust võrreldes levodopa esmaraviga. Motoorsete tüsistuste hilisem saabumine pramipeksooli tõttu tuleb seada tasakaaluks levodopast tingitud suurema motoorse funktsiooni paranemisele (mõõdetuna keskmise muutusena UPDRS-skaalal). Üldine hallutsinatsioonide ja somnolentsuse esinemissagedus oli annuse suurendamise perioodil suurem tavaliselt pramipeksoolirühmas. Ometi puudusid olulised erinevused ka säilitusravi kestel. Pramipeksooli manustamisel Parkinsoni tõvega patsientidele tuleb neid asjaolusid arvestada.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pramipeksooliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Parkinsoni tõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus rahutute jalgade sündroomi korral

Pramipeksooli efektiivsust uuriti neljas platseebokontrollitud kliinilises uuringus ligikaudu 1000-l patsiendil, kellel esines mõõdukas kuni väga raske idiopaatiline rahutute jalgade sündroom. Efektiivsuse esmase tulemusnäitajana kasutati keskmist muutust rahutute jalgade hindamisskaalal (Restless Legs Syndrome Rating Scale, IRLS), alates algväärtusest ja kliinilise üldmulje paranemist (Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I). Mõlema esmase tulemusnäitaja osas on täheldatud statistiliselt olulisi erinevusi pramipeksooli annuste 0,25 mg, 0,5 mg ja 0,75 mg pramipeksooli soola rühmades, võrreldes platseeboga. Pärast 12-nädalast ravi paranes esialgne IRLS skoor platseebo korral 23,5 punktilt 14,1-le ja pramipeksooli rühmas (kombineeritud annused) 23,4 punktilt 9,4-le. Korrigeeritud keskmine erinevus oli –4,3 punkti (CI 95% -6,4; -2,1 punkti, p < 0,0001). CGI-I järgi hinnatuna esines positiivne ravivastus (parem, palju parem) pramipeksooli ja platseebo võrdluses vastavalt 72,0 %-l ja 51,2 %-l patsientidest (erinevus 20 % CI 95 %: 8,1 %; 31,8 %, p<0,0005). Efektiivsust hinnati annusega 0,088 mg toimeaine alust (0,125 mg soolana) ööpäevas pärast ühenädalast ravi.

3-nädalases platseebokontrollitud polüsomnograafia uuringus vähendas pramipeksool oluliselt perioodiliste jäsemeliigutuste arvu une ajal.

Pikaajalist efektiivsust hinnati platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus. Pärast 26-nädalast ravi esines pramipeksooli rühmas IRLS (rahutute jalgade sündroomi hindamisskaala) üldskoori korrigeeritud keskmine vähenemine 13,7 punkti ja platseebo puhul – 11,1 punkti, kusjuures statistiliselt oluline (p = 0,008) keskmine ravi erinevus oli –2,6. Kliinilise üldmulje paranemise proportsioonid (palju paranenud, väga palju paranenud) olid platseebo puhul 50,3% (80/159) ja pramipeksooli puhul – 68,5% (111/162), (p = 0,001), mis vastab 6 ravivajadusega (NNT) patsiendi arvule (95%CI: 3,5; 13,4).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada pramipeksooliga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta rahutute jalgade sündroomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Tourette’i sündroomi korral

6-nädalases topeltpimedas randomiseeritud platseeboga kontrollitud paindlike annustega uuringus hinnati pramipeksooli (0,0625...0,5 mg ööpäevas) efektiivsust 6...17-aastastel Tourette’i sündroomiga lastel. Kokku randomiseeriti 63 patsienti (43 pramipeksoolile, 20 platseebole). Esmaseks tulemusnäitajaks oli Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaala (Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) üldise tiki skoori (Total Tic Score, TTS) muutus algväärtusega võrreldes. Pramipeksooli ja platseebo võrdluses ei täheldatud mingit erinevust efektiivsuses ei esmase tulemusnäitaja ega ühegi teisese tulemusnäitaja, sh YGTSS üldskoori, patsiendi üldmulje paranemise (Patient Global Impression of Improvement, PGI-I), kliinilise üldmulje paranemise (Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I) ega haiguse raskusastme kliinilise üldmulje (Clinical Global Impressions of Severity of Illness, CGI-S), osas. Kõrvaltoimeteks, mis esinesid vähemalt 5%-l patsientidest pramipeksooli rühmas ning olid sagedasemad pramipeksoolravi saanud kui platseebo patsientidel, olid: peavalu (27,9%, platseebo – 25,0%), unisus (7,0%, platseebo – 5,0%), iiveldus (18,6%, platseebo – 10,0%), oksendamine (11,6%, platseebo – 0,0%), valu ülakõhu piirkonnas (7,0%, platseebo – 5,0%), ortostaatiline hüpotensioon (9,3%, platseebo – 5,0%), lihasvalu (9,3%; platseebo 5,0%), unehäire (7,0%, platseebo – 0,0%), düspnoe (7,0%, platseebo – 0,0%) ja ülemiste hingamisteede infektsioon (7,0%, platseebo – 5,0%). Muudeks märkimisväärseteks kõrvaltoimeteks, mis nõudsid pramipeksoolravi katketamist, olid segasusseisund, kõnehäire ja seisundi raskenemine (vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pramipeksool imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja täielikult. Preparaadi absoluutne biosaadavus on üle 90% ning tema maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 1...3 tunni pärast. Toidu samaaegsel tarvitamisel väheneb imendumise kiirus, kuid imendumise määr ei muutu. Pramipeksoolil on lineaarne farmakokineetika ja vereplasma kontsentratsioonide osas esinevad erinevate patsientide vahel väikesed erinevused.

Jaotumine

Inimestel on pramipeksooli seonduvus vereplasma valkudega väga väike (alla 20%) ja jaotusruumala suur (400 l). Rottidel on täheldatud preparaadi suuri kontsentratsioone ajus (ligikaudu 8 korda suurem kui kontsentratsioon vereplasmas).

Biotransformatsioon

Inimorganismis metaboliseerub pramipeksool vaid väikestes kogustes.

Eritumine

Pramipeksool eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Ligikaudu 90% C märgistatud ravimist eritus uriiniga ja alla 2% roojaga. Pramipeksooli totaalne kliirens on ligikaudu 500 ml/min ja

renaalne kliirens ligikaudu 400 ml/min. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) varieerub 8 tunnist noortel kuni 12 tunnini eakatel patsientidel.

Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuse toksilisuse uuringud näitasid, et pramipeksool kutsub esile funktsionaalseid toimeid, haarates põhiliselt KNS-i ja naise reproduktiivsüsteemi, mis tulenesid arvatavasti pramipeksooli liigsest farmakodünaamilisest toimest.

Minisigadel täheldati diastoolse ja süstoolse rõhu ja südame löögisageduse vähenemist ning ahvidel märgati hüpotensiivse toime tendentsi.

Pramipeksooli võimalikku toimet reproduktiivsele funktsioonile on uuritud rottidel ja küülikutel. Pramipeksool ei olnud teratogeenne rottidel ega küülikutel, kuid osutus embrüotoksiliseks rottidel emasloomale toksiliste annuste manustamisel. Loomaliikide valikust ja uuritud parameetrite piiratusest tingituna ei ole pramipeksooli ebasoodsat toimet rasedusele ega meeste viljakusele täielikult selgitatud.

Rottidel täheldati sugulise arengu (st eesnaha eraldumise ja tupe avanemise) hilinemist. Selle tähtsus inimesele on teadmata.

Pramipeksool ei olnud genotoksiline. Isasrottidel kantserogeensusuuringus arenenud Leydigi rakkude hüperplaasia ja adenoomid on seletatavad pramipeksooli prolaktiini inhibeeriva toimega. See leid ei ole inimeste puhul kliiniliselt oluline. Sama uuring näitas ka, et 2 mg/kg (soola) ja suurema annuse juures pramipeksooliga tekkis võrkkesta degeneratsioon albiinorottidel. Viimast sümptomit ei leitud pigmendiga rottidel ega ka 2-aastasel albiinohiirte kantserogeensusuuringul ega ka mitte ühegi teise liigi uuringutel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Eelželatiniseeritud tärklis (maisitärklis 1500)

Mannitool

Mikrokristalliline tselluloos

Povidoon

Talk

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PA/ALU/PVC-alumiinium): 10 tabletti blisterribal. 3 või 10 blisterriba (30 või 100 tabletti) pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda

Meistru 8a, Vilnius

LT-02189

Leedu

MÜÜGILOA NUMBRID

Ezaprev 0,088 mg: 633309

Ezaprev 0,18 mg: 633409

Ezaprev 0,7 mg: 633609

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.05.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25.11.2013

TEKSTI ÜLEVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2018