Enahexal 20 mg - tablett (20mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPRPARAADI NIMETUS

EnaHEXAL 10 mg, tabletid

EnaHEXAL 20 mg, tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 10 või 20 mg enalapriilmaleaati. INN. Enalaprilum

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoos.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Tablett.

EnaHEXAL 10 mg, tabletid

Ovaalsed, kumerad, punakaspruunid, poolitusjoonega tabletid, mille ühel küljel on märgistus “EN 10”.

EnaHEXAL 20 mg, tabletid

Ovaalsed, kumerad, oranžid, poolitusjoonega tabletid, mille ühel küljel on märgistus “EN 20”.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Arteriaalne hüpertensioon. Südamepuudulikkus.

Sümptomaatilise südamepuudulikkuse vältimine vasaku vatsakese asümptomaatilise düsfunktsiooniga patsientidel (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon on 35% või vähem).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annus määratakse individuaalselt, lähtudes patsiendi seisundist (vt lõik 4.4) ja vererõhu allumisest ravile.

Hüpertensioon

Sõltuvalt hüpertensiooni raskusastmest ja patsiendi seisundist (vt allpool) on algannus 5 mg kuni 20 mg. EnaHEXALi võetakse üks kord ööpäevas. Kerge hüpertensiooni puhul on soovitatav algannus 5 mg kuni 10 mg ööpäevas. Tugevalt aktiveeritud reniin-angiotensiin-aldoseteroon-süsteemiga patsientidel (näiteks renovaskulaarne hüpertensioon, soolade ja/või vedelikupuudus, kardiaalne dekompensatsioon või raske hüpertensioon) võib algannuse manustamine kutsuda esile tugeva vererõhu languse. Sellistel juhtudel on soovitatavaks algannuseks 5 mg või vähem ning ravi tuleb alustada meditsiinilise järelevalve all.

Kui eelnevalt on saadud ravi suurtes annustes diureetikumidega, võib ravi alustamine enalapriiliga põhjustada vedelikupuudust ja suurendada hüpotensiooni riski. Selliste patsientide puhul soovitatakse ravi alustada 5 mg või väiksema annusega. Võimaluse korral on soovitatav diureetilise ravi ärajätmine 2...3 päeva enne EnaHEXALi manustama hakkamist. Jälgida neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust.

Tavaline säilitusannus on 20 mg ööpäevas. Maksimaalne säilitusannus on 40 mg ööpäevas.

Südamepuudulikkus/vasaku vatsakese asümptomaatiline düsfunktsioon Sümptomaatilise südamepuudulikkuse ravis kasutatakse EnaHEXALi täiendava ravimina

diureetikumidele ja vajaduse korral digitaalisele või beeta-blokaatoritele. Sümptomaatilise südamepuudulikkuse või vasaku vatsakese asümptomaatilise düsfunktsiooni korral on algannus 2,5 mg. Ravi tuleb alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all, et määrata kindlaks ravimi algtoime vererõhule. Kui ravi algul sümptomaatilist hüpotensiooni ei teki (või pärast selle efektiivset ravimist), tuleb EnaHEXALi annust järk-järgult suurendada kuni tavalise säilitusannuseni 20 mg, mida manustatakse kas korraga või kaheks annuseks jaotatuna, olenevalt ravimi taluvusest patsiendi poolt. Annuse tiitrimist soovitatakse läbi viia 2...4 nädala jooksul. Maksimaalne annus on 40 mg ööpäevas, mida manustatakse kaheks annuseks jaotatuna.

Soovitatav EnaHEXALi annuste tiitrimine südamepuudulikkuse/vasaku vatsakese asümptomaatilise düsfunktsiooniga patsientidel:

* neerufunktsiooni langusega või diureetikume võtvate patsientide puhul tuleb järgida ettevaatusabinõusid (vt lõik 4.4).

Enne ja pärast EnaHEXAL-ravi alustamist tuleb jälgida vererõhku ja neerufunktsiooni (vt lõik 4.4), kuna on kirjeldatud hüpotensiooni ja (harvem) kaasuva neerupuudulikkuse teket. Diureetikume saavatel patsientidel tuleb võimaluse korral nende annust vähendada enne EnaHEXAL -ravi alustamist. Pärast EnaHEXALi esimese annuse manustamist ilmnev hüpotensioon on tavaliselt mööduv ega takista edasist ravi. Samuti tuleb jälgida kaaliumisisaldust seerumis ja neerufunktsiooni.

Annustamine neerupuudulikkuse korral

Enalapriili manustamise intervalle tuleb tavaliselt pikendada ja/või annust vähendada.

Enalaprilaat on dialüüsitav. Dialüüsivabadel päevadel tuleb annust korrigeerida sõltuvalt vererõhu vastusest.

Eakad

Annuste määramisel tuleb eakate patsientide puhul lähtuda neerufunktsioonist (vt lõik 4.4).

Lapsed

EnaHEXALi kliinilise kasutamise kogemused hüpertensiooniga lastel on piiratud (vt lõik 4.4, 5.1 ja 5.2).

Tablette neelata oskavatele lastele määratakse annus individuaalselt, arvestades patsiendi seisundit ja vererõhu alluvust ravile. Soovitatavaks algannuseks on 20...50 kg kehakaaluga patsientidele 2,5 mg ja ≥50 kg kehakaaluga patsientidele 5 mg. EnaHEXALi manustatakse üks kord päevas. Annus tuleb

kohandada vastavalt patsiendi vajadustele. Maksimaalne ööpäevane annus on 20...50 kg kehakaaluga patsientidele 20 mg ja ≥50 kg kehakaaluga patsientidele 40 mg (vt lõik 4.4).

1. Vastavate andmete puudumise tõttu ei soovitata EnaHEXALi kasutada vastsündinutel ja lastel, kelle glomerulaarfiltratsioon on <30 ml/min/1,73 m2 .

Manustamisviis

Suu kaudu.

Toit ei mõjusta EnaHEXALi imendumist.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või mõne teise AKE-inhibiitori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Varasema AKE inhibiitorite manustamisega seoses tekkinud angioneurootiline ödeem. Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

Rasedus (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

EnaHEXALi samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sümptomaatliline hüpotensioon

Tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel esineb sümptomaatilist hüpotensiooni harva. Hüpertensiooniga patsientidel, kes saavad EnaHEXALi on sümptomaatilise hüpotensiooni teke tõenäolisem patsientidel, kelle veremaht on vähenenud - nt diureetilise ravi järgselt, pärast keedusoola piiramist toidus, dialüüsi, kõhulahtisust või oksendamist (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sümptomaatilist hüpotensiooni on täheldatud südamepuudulikkusega patsientidel, kaasneva neerupuudulikkusega või ilma. Sagedamini võib see esineda südamepuudulikkuse raskemate vormidega haigetel, kelle ravis kasutatakse suurtes annustes lingudiureetikume, kellel esinevad hüponatreemia või neerufunktsiooni kahjustus. Neil patsientidel tuleb ravi alustada meditsiinilise järelvalve all ja patsiente tuleb alati hoolikalt jälgida, kui EnaHEXALi ja/või diureetikumi annust kohandatakse. Sama kehtib ka stenokardia või ajuveresoonkonna isheemiliste haiguste korral, kui väljendunud hüpotensioon võib põhjustada ägedat müokardiinfarkti või ajuinfarkti.

Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient asetada lamavasse asendisse ja vajadusel manustada veeni füsioloogilist lahust. Mööduv hüpotensioon ei ole vastunäidustuseks ravimi edasisele kasutamisele, mida saab tavaliselt teha probleemideta, kui eelnevalt on vererõhku tõstetud veremahu suurendamise teel.

Mõnedel normaalse või madala vererõhuga südamepuudulikkusega patsientidel võib EnaHEXAL tingida süsteemse vererõhu edasist langust. See toime on ootuspärane ega ole tavaliselt ravi katkestamise põhjus. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib olla vaja annust vähendada ja/või katkestada ravi diureetikumi ja/või EnaHEXALiga.

Aordi- või mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia

Sarnaselt teiste vasodilataatoritega, tuleb vasaku vatsakese väljavoolu takistusega patsientidele manustada AKE inhibiitoreid ettevaatlikult ning vältida nende kasutamist kardiogeense šoki ja hemodünaamiliselt märkimisväärselt väljendunud takistuse puhul.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens <80 ml/min) tuleb enalapriili algannust kohandada vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2) ja seejärel vastavalt patsiendi ravivastusele. Nende patsientide tavakäsitlusse kuulub pidev kaaliumi ja kreatiniini sisalduse jälgimine.

Enalapriiliga seoses on kirjeldatud neerupuudulikkuse teket, peamiselt raske südamepuudulikkusega patsientidel või olemasoleva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsientidel. Haiguse

viivitamatul äratundmisel ja ravimisel on enalapriiliga seoses tekkinud neerupuudulikkus üldiselt pöörduv.

Uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemist seerumis on esinenud ka mõnedel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel puudub neeruhaigus anamneesis, kuid samaaegselt enalapriiliga kasutatakse diureetikumi. Vajalik võib olla enalapriili annuse vähendamine ja/või diureetilise ravi ärajätmine. Sellises olukorras tuleb arvestada neeruarteri stenoosi võimalusega (vt lõik 4.4 Renovaskulaarne hüpertensioon).

Renovaskulaarne hüpertensioon

Risk hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks on suurem, kui AKE inhibiitorit manustatakse kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainukest toimivat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsiendile. Neerufunktsiooni kadumine võib tekkida vaid väikeste kreatiniinisisalduse muutuste korral. Sellistel patsientidel tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes ja väikeste annustega, neid ettevaatlikult tiitrides ja neerufunktsiooni jälgides.

Neerusiirdamine

Hiljuti siirdatud neeruga patsientide puhul EnaHEXALi kasutamise kogemused puuduvad. Seetõttu ei ole ravi EnaHEXALiga soovitatav.

Maksapuudulikkus

Harvadel juhtudel on AKE-inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikteruse või hepatiidiga ja progresseerub fulminantseks maksanekroosiks ja (mõnikord) lõpeb surmaga. Selle sündroomi tekkemehhanism ei ole teada. Kui AKE-inhibiitoreid manustavatel patsientidel tekib nahakollasus või märkimisväärne maksaensüümide sisalduse suurenemine, tuleb AKE-inhibiitorite manustamine lõpetada ja teostada vastavat järelkontrolli.

Neutropeenia/Agranulotsütoos

AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel on kirjeldatud neutropeeniat/agranulotsütoosi, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Normaalse neerufunktsiooniga ja ilma muude komplitseerivate asjaoludeta patsientidel tekib neutropeenia harva. Enalapriili tuleb kasutada eriti ettevaatlikult kollageen-vaskulaarse haigusega patsientidel, immuunsupressiivset ravi saavatel patsientidel, allopurinooli või prokaiinamiidi saavatel või nende komplitseerivate faktorite kombinatsiooniga patsientidel, eriti kui neil on varasem neerufunktsiooni langus. Osal neist patsientidest tekkisid tõsised infektsioonid, mis mõnel juhul ei reageerinud intensiivsele antibakteriaalsele ravile. Kui sellisele patsiendile määratakse enalapriili, soovitatakse perioodiliselt jälgida vere valgeliblede arvu ja patsiente tuleb juhendada teavitama igasugustest infektsioonitunnustest.

Ülitundlikkus/angioneurootiline turse

Ravi jooksul AKE inhibiitoritega, sh EnaHEXALiga, võib tekkida näo, jäsemete, huulte, keele, häälekõri ja/või kõri angioneurootiline ödeem. See võib ilmneda igal ajal ravi kestel. Sellistel juhtudel tuleb ravi EnaHEXALiga koheselt lõpetada ja tagada haige pidev järelevalve kuni sümptomite täieliku kadumiseni. Isegi kui turse haarab ainult keele, ilma respiratoorse distressita, võib haige vajada pikemaajalist jälgimist, sest ravi antihistamiinikumide ja kortikosteroididega ei pruugi olla piisav.

Angioödeemiga seotud kõri- või keeletursest tingitud surmajuhtumeid on kirjeldatud väga harva. Kui tursest on haaratud keel, häälepaelad või kõri, tekib suurema tõenäosusega hingamisteede obstruktsioon, eriti kui anamneesis on hingamisteede operatsioon. Kui keel, häälepaelad või kõri on tursest haaratud, mis tõenäoliselt põhjustab hingamisteede obstruktsiooni, tuleb haigele otsekohe manustada naha alla adrenaliini 1:1000 lahust (0,3 ml...0,5 ml) ja/või hoida hingamisteed vabad.

AKE inhibiitoreid saavatel mustanahalistel patsientidel on kirjeldatud suurema sagedusega angioödeemi võrreldes mitte-mustanahalistega.

AKE inhibiitoritega mitteseotud angioödeemi anamneesiga patsientidel on teatatud angioödeemi suuremast sagedusest AKE inhibiitorite kasutamisel. (vt ka lõik 4.3).

Patsientidel, kellele manustatakse AKE inhibiitorit koos mTOR-i (imetajate rapamütsiini märklaud) inhibiitoriga (nt temsiroliimus, siroliimus, everoliimus), võib angioödeemi tekkimise risk olla suurenenud.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibilisatsioonil kiletiivaliste mürgi suhtes

Harva on kiletiivaliste mürgi suhtes desensibiliseerivat ravi ajal AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel ilmnenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone hoiti ära katkestades AKE inhibiitori ajutiselt enne iga desensibilisatsiooni.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL afereesi ajal

Harva on patsientidel, kes saavad ravi AKE inhibiitoritega, väikese tihedusega lipoproteiini (LDL) afereesi ajal dekstraansulfaadiga tekkinud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone hoiti ära katkestades AKE inhibiitori ajutiselt enne iga afereesi.

Hemodialüüsitavad haiged

Anafülaktoidseid reaktsioone on kirjeldatud patsientidel, keda on dialüüsitud kasutada high-flux membraane (näit AN 69®) ja kes said samaaegselt ravi AKE inhibiitoriga. Nende patsientide puhul tuleb kaaluda dialüüsi teist tüüpi membraanide abil või vererõhu ravi teise klassi preparaadiga.

Hüpoglükeemia

Suukaudseid diabeediravimeid manustavaid või insuliinravi saavaid diabeediga patsiente, kes alustavad AKE inhibiitori kasutamist, tuleb õpetada ennast hoolikalt jälgima hüpoglükeemia suhtes, eriti kombineeritud ravi esimestel kuudel (vt lõik 4.5).

Köha

Mõnikord tekib AKE inhibiitorite kasutamise ajal köha. Tüüpiline köha on kuiv, püsiv ja kaob pärast ravi lõppu. AKE inhibiitoritest tingitud köha tuleks arvestada köha diferentsiaaldiagnoosimisel.

Kirurgia/anesteesia

Suurte operatsioonide või anesteesia ajal, kus kasutatakse hüpotensiooni esilekutsuvaid aineid, blokeerib enalapriil angiotensiin II tekke reniini kompensatoorse vabanemise järgselt. Kui hüpotensiooni tekke põhjuseks on eeltoodud mehhanism, saab seda korrigeerida veremahu suurendamisega.

Hüperkaleemia

AKE-inhibiitoreid (sh enalapriili) manustanud patsientidel on täheldatud kaaliumisisalduse suurenemist seerumis. Hüperkaleemia riskifaktorid on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70 eluaasta), diabeet, kaasuvad seisundid, eriti dehüdratsioon, äge kardiaalne dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja kaaliumisäästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumipreparaatide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate samaaegne kasutamine või selliste ravimite manustamine, mis võivad suurendada kaaliumi sisaldust seerumis (näiteks hepariin, ko-trimoksasool ehk trimetoprim/sulfametoksasool). Kaaliumipreparaatide, kaaliumisäästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine eriti neerufunktsiooni häiretega patsientidel võib viia seerumi kaaliumisisalduse olulise suurenemiseni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord surmaga lõppevaid südame rütmihäireid. Kui enalapriili või mõne eespool nimetatud ravimi samaaegne manustamine on vajalik, tuleb neid kasutada ettevaatusega ning määrata sageli kaaliumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.5).

Liitium

Liitiumi ja enalapriili kombinatsioon ei ole üldjuhul soovitatav (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Kasutamine lastel

Kogemus tõhususe ja ohutuse osas hüpertensiivsetel alla 6 aasta vanustel lastel on piiratud; teiste näidustuste puhul kogemus puudub. Piiratud farmakokineetilised andmed on saadaval üle 2 kuu vanuste laste kohta (vt ka lõigud 4.2 , 5.1 ja 5.2) EnaHEXALi ei soovitata lastele muude näidustuste puhul peale hüpertensiooni.

EnaHEXAL ei ole soovitatav vastsündinutele ja pediaatrilistele patsientidele, kelle glomerulaarfiltratsioon on < 30 ml/min/1,73 m, sest selle kohta puuduvad andmed (vt lõik 4.2)

Rasedus ja imetamine

Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitoritega. Välja arvatud juhul, kui AKE inhibiitorravi jätkamist peetakse vältimatuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia mõne muu antihüpertensiivse ravimi kasutamisele, millel on tõestatud ohutusprofiil raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega otsekohe lõpetada ning alustada sobivat alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Enalapriili ei ole soovitatav kasutada imetamise ajal (vt lõigud 4.6 ja 5.2).

Etnilised erisused

Nagu teiste angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, on enalapriil vererõhu langetamisel ilmselt vähem tõhus mustanahalistel võrreldes mittemustanahalistega; tõenäoliselt on see tingitud väikese reniinisisaldusega seisundite suuremast levimusest mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide hulgas.

EnaHEXAL sisaldab laktoosi

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. EnaHEXALi üks tablett sisaldab vähem kui 200 mg laktoosi.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumilisandid

AKE inhibiitorid vähendavad diureetikumidest indutseeritud kaaliumi kadu. Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumi lisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad viia seerumi kaaliumisisalduse olulisele suurenemisele. Kui samaaegne kasutus on näidustatud tõestatud hüpokaleemia tõttu, tuleb neid preparaate kasutada ettevaatusega ja jälgida sageli seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid)

Eelnev ravi suurte diureetikumi annustega võib põhjustada ringleva veremahu vähenemise ja hüpotensiooniriski enalapriili alustamisel (vt lõik 4.4). Hüpotensiivset toimet saab vähendada katkestades diureetikumi, suurendades veremahtu või soola tarbimist või alustades ravi enalapriili väiksema annusega.

Reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteem (RAAS)

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Teised hüpertensioonivastased ained

Nende ainete samaaegne kasutus võib suurendada enalapriili hüpotenisoovset toimet. Nitroglütseriini ja teiste nitraatidevõi muude vasodilataatorite samaaegne kasutus võib vererõhku veelgi alandada.

Liitium

Liitiumi ja AKE inhibiitori samaaegsel kasutusel on kirjeldatud pöörduvat liitiumi seerumisisalduse ja toksilisuse suurenemist. Tiasiiddiureetikumide samaaegne kasutus võib veelgi suurendada liitiumisisaldust ja suurendada liitiumi toksilisuse riski koosmanustamisel AKE inhibiitoriga. Enalapriili ei ole soovitatav kasutada koos liitiumiga, kuid kui selline kombinatsioon osutub vajalikuks, tuleb hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust (vt lõik 4.4).

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid/narkootikumid

Teatud anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide samaaegsel kasutusel AKE inhibiitoritega võib ilmneda vererõhu suurem langus (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd) kaasa arvatud selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid

Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), sealhulgas selektiivsete tsüklooksügeneesi inhibiitorite (COX-2 inhibiitorid) kasutamine võib vähendada diureetikumide ja teiste antihüpertensiivsete ravimite antihüpertensiivset toimet. Seetõttu võib angiotensiin-II retseptorite antagonistide või AKE-inhibiitorite toime MSPVA-de (sh COX-2 inhibiitorite) manustamise tõttu väheneda. MSPVA-de (sh COX-2 inhibiitorite) ja angiotensiin-II retseptorite antagonistide või AKE inhibiitorite koosmanustamine avaldab aditiivset seerumi kaaliumisisaldust suurendavat toimet ning võib põhjustada neerufunktsiooni häireid. Need toimed on tavaliselt pöörduva iseloomuga. Harvadel juhtudel võib tekkida äge neerupuudulikkus, seda eelkõige neerufunktsiooni häirega patsientidel (eriti eakatel või dehüdreeritud patsientidel, sh diureetikume saavatel patsientidel). Seetõttu tuleks seda kombinatsiooni kasutada ettevaatusega neerufunktsioonikahjustusega patsientidel. Patsiendid peaksid olema piisavalt hüdreeritud, samuti tuleks kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast kombinatsioonravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal.

Imetajate rapamütsiinimärklaud (mTOR) inhibiitorid

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi mTOR-i inhibiitoriga (nt temsiroliimus, siroliimus, everoliimus), võib olla suurem risk angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.4).

Kullapreparaadid

Süstitavat kullapreparaati (naatriumaurotiomalaati) ja samaaegselt AKE inhibiitorit (sh enalapriili) saavatel patsientidel on harva kirjeldatud nitritoidseid reaktsioone (mille sümptomiteks on näo õhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).

Sümpatomimeetikumid

Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite antihüperensiivset toimet.

Diabeediravimid

Epidemioloogilistes uuringutes on selgunud, et AKE inhibiitorite ja diabeedivastaste preparaatide (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ained) samaaegne manustamine võib põhjustada vere glükoosisisaldust vähendavat toimet koos hüpoglükeemia riskiga. See fenomen näis sagedamini ilmnevat kombineeritud ravi esimeste nädalate jooksul ja neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Alkohol

Alkohol suurendab AKE inhibiitorite hüpotensiivset toimet

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütikumid ja beeta-blokaatorid

Enalapriili võib ohutult manustada koos atsetüülsalitsüülhappega (kardioloogilises annuses), trombolüütiliste ainetega ja beeta-blokaatoritega.

Ko-trimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool)

Patsientidel, kes võtavad samaaegselt ko-trimoksasooli (trimetoprim/sulfametoksasool), võib olla suurem risk hüperkaleemia tekkeks (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringuid on teostatud vaid täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Enalapriil on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

AKE inhibiitorid võivad põhjustada loote ja vastsündinu haigestumist ning surma, kui neid manustatakse rasedatele. Üleilmses kirjanduses on teatatud mitmekümnest juhust.

AKE inhibiitorite kasutamist raseduse teisel ja kolmandal trimestril on seostatud loote ning vastsündinu kahjustustega, sealhulgas hüpotensiooni, vastsündinute koljuluude hüpoplaasia, anuuria, pöörduva või pöördumatu neerupuudulikkuse ja surmaga. Samuti on teatatud oligohüdramnioni esinemisest, eeldatavalt loote neerutalitluse häire tõttu. Oligohüdroamnioni on selles osas seostatud loote jäsemete kontraktuuride, näokolju deformatsioonide ja hüpoplastiliste kopsude tekkega.

Samuti on teatatud enneaegsusest, emakasisesest kasvupeetusest ja avatud arterioosjuhast, kuigi ei ole selge, kas nende põhjuseks oli kokkupuude AKE inhibiitoritega. Lisaks on AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril seostatud sünnidefektide võimaliku suurenenud riskiga.

Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega katkestada niipea kui võimalik ja loote arengut regulaarselt jälgida. Rasedust plaanivad naised ei tohi AKE inhibiitoreid (sealhulgas enalapriil) kasutada.

Fertiilsus

Viljakas eas naised peavad olema teadlikud võimalikust riskist ja AKE inhibiitoreid (sealhulgas enalapriil) tohib manustada ainult pärast hoolikat nõustamist ning individuaalsete riskide ja kasu kaalumist.

Imetamine

Piiratud farmakokineetilised andmed näitavad ravimi väga väikest kontsentratsiooni rinnapiimas (vt lõik 5.2). Kuigi need kontsentratsioonid tunduvad olevat kliiniliselt ebaolulised, ei soovitata EnaHEXALi kasutada rinnaga toitmise ajal enneaegsetel imikutel ja esimestel nädalatel pärast sünnitust, sest esineb hüpoteetiline risk kardiovaskulaarsete ja renaalsete toimete tekkeks ning puudub piisav kliiniline kogemus. Suuremate imikute puhul võib EnaHEXALi kasutamist rinnaga toitmise ajal kaaluda juhul, kui ravi on emale vajalik ja last jälgitakse võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Toime reaktsioonikiirusele

Autot juhtides või masinatega töötades tuleb arvestada, et aegajalt võib ilmneda pearinglus või nõrkus.

Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse käigus on seoses enalapriiliga teatatud järgmistest kõrvaltoimetest esinemissagedusega:

Väga sage (> 1/10), sage (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: aneemia (mh aplastiline ja hemolüütiline)

Harv: neutropeenia, hemoglobiini vähenemine, hematokriti vähenemine, trombotsütopeenia, agranulotsütoos, luuüdi depressioon, pantsütopeenia, lümfadenopaatia, autoimmuunhaigused.

Endokriinsüsteemi häired

Teadmata: antidiureetilise hormooni puuduliku sekretsiooni sündroom (SIADH). 8/15

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: hüpoglükeemia (vt lõik 4.4).

Psühhiaatrilised häired

Sage: depressioon

Aeg-ajalt: segasus, närvilisus, unetus

Harv: ebatavalised unenäod, unehäired

Närvisüsteemi häired

Väga sage: pearinglus

Sage: peavalu, minestamine, maitsetundlikkuse muutused

Aeg-ajalt: unisus, paresteesia, vertiigo

Silma kahjustused

Väga sage: hägune nägemine.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: tinnitus

Südame häired

Sage: valu rinnus, südamerütmi muutused, stenokardia, tahhükardia

Aeg-ajalt: südamepekslemine, müokardiinfarkt või ajuinsult*, tõenäoliselt sekundaarsena liigsest hüpertensioonist suure riskiga patsientidel (vt lõik 4.4)

Vaskulaarsed häired

Sage: hüpotensioon (sealhulgas ortostaatiline hüpotensioon)

Aeg-ajalt: õhetus, ortostaatiline hüpotensioon

Harv: Raynaud’ sündroom

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiiniumi häired Väga sage: köha.

Sage: düspnoe.

Aeg-ajalt: rinorröa, kurgu valu ja hääle kähedus, bronhospasm/astma. Harv: kopsuinfiltraadid, riniit, allergiline alveoliit/eosinofiilne pneumoonia.

Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus.

Sage: kõhulahtisus, kõhuvalu

Aeg-ajalt: soolesulgus, kõhunäärmepõletik, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus, anoreksia, maoärritus, suukuivus, maohaavand.

Harv: stomatiit/aftoosne haavandumine, glossiit. Väga harv: peensoole angioödeem.

Maksa- ja sapiteede häired

Harv: maksapuudulikkus, hepatiit – hepatotsellulaarne või kolestaatiline, hepatiit mh nekroos, kolestaas (sh ikterus).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem: on teatatud näo, jäsemete, huulte, keele, neelu ja/või kõri angioneurootilisest ödeemist (vt lõik 4.4).

Aeg-ajalt: higistamine, kihelus, nõgestõbi, alopeetsia.

Harv: multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, eksfoliatiivne dermatiit, toksiline epidermaalne nekrolüüs, pemfigus, erütroderma.

Teadmata: On teatatud sümptomite kompleksist, mis võib sisaldada ühte või mitut järgnevat sümptomit: palavik, serosiit, vaskuliit, müalgia/müosiit, artralgia/artriit, positiivsed tuumavastased

antikehad (ANA), kiirenenud settereaktsioon, eosinofiilia ja leukotsütoos. Võib esineda löövet, valgustundlikkust või teisi dermatoloogilisi nähte.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt: lihaskrambid

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: neeru talitlushäire, neerupuudulikkus, valkkusesus.

Harv: kusevähesus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: impotentsus.

Harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: asteenia.

Sage: väsimus.

Aeg-ajalt: halb enesetunne, palavik.

Uuringud

Sage: hüperkaleemia, kreatiniinisisalduse suurenemine seerumis. Aeg-ajalt: uureasisalduse suurenemine seerumis, hüponatreemia.

Harv: maksaensüümide sisalduse suurenemine, bilirubiinisisalduse suurenemine seerumis.

* Kliinilistes uuringutes olid esinemissagedused võrreldavad platseeborühmas ja aktiivse ravi kontrollrühmades täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Andmeid üleannustamisest inimesel on vähe. Siiani on kõige enam väljendunud sümptomitena kirjeldatud olulist hüpotensiooni, mis tekib umbes kuus tundi pärast tablettide sissevõtmist, kui tekivad reniin-angiotensiin süsteemi blokaad ja stuupor. AKE inhibiitori üleannustamisega seotud sümptomite hulka kuuluvad vereringešokk, elektrolüütide häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha. Teatatud on seerumi enalaprilaadi sisaldusest, mis ületas 100 ja 200 korda tavalise terapeutilise annuse manustamise järgselt saavutatavat sisaldust pärast vastavalt 300 mg ja 440 mg enalapriili manustamist.

Soovitatav üleannustamise ravi on füsioloogilise lahuse veenisisene infusioon. Kui tekib hüpotensioon, tuleks patsient panna “šoki” asendisse. Kui võimalik, võib kaaluda ka angiotensiin II infusiooni ja/või katehhoolamiinide veenisisest manustamist. Kui sissevõtmisest on möödunud vähe aega, võtta kasutusele abinõud enalapriilmaleaadi eliminatsiooniks (näiteks oksendamine, maoloputus, adsorbentide ja naatriumsulfaadi manustamine). Enalaprilaati saab üldisest vereringest elimineerida hemodialüüsi abil (vt lõik 4.4 ) Raviresistentse bradükardia puhul on näidustatud südamestimulaatori kasutus. Elulisi näitajaid, seerumi elektrolüüte ja kreatiniini kontsentratsiooni tuleb pidevalt jälgida.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, ATC-kood: C09AA02

Enalapriilmaleaat on enalapriili maleaatsool, mis on kahe aminohappe – L-alaniini ja L-proliini – derivaat. Angiotensiini konverteeriv ensüüm (AKE) on peptidüüldipeptidaas, mis katalüüsib angiotensiin I muutumist vasopressoorseks angiotensiin II-ks. Pärast imendumist hüdrolüüsitakse enalapriil enalaprilaadiks, mis inhibeerib AKE-d. AKE inhibeerimise tagajärjel väheneb angiotensiin II sisaldus plasmas, mis põhjustab plasma reniini aktiivsuse suurenemise (blokeerides reniini vabanemise negatiivse tagasiside) ja aldosterooni sekretsiooni vähenemise.

AKE on identne kininaas II-ga. Seega võib enalapriil samuti blokeerida ka tugeva vasopressoorse peptiidi bradükiniini lagunemist. Siiski vajab selle osa enalapriili terapeutilistes toimetes veel selgitamist.

Toimemehhanism

Kuigi arvatakse, et enalapriil langetab vererõhku eeskätt reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi supressiooni kaudu, avaldab enalapriil hüpertensioonivastast toimet ka nendel kõrge vererõhuga patsientidel, kellel on väike reniini aktiivsus.

Farmakodünaamilised toimed

Enalapriili manustamine kõrge vererõhuga patsientidele alandab nii lamavas kui ka püstises asendis mõõdetud vererõhku, kuid ei suurenda märkimisväärselt südame löögisagedust.

Sümptomaatilist posturaalset hüpotensiooni esineb harva. Mõni patsient võib optimaalseks vererõhu langetamiseks vajada mitmenädalast ravi. Ravi järsku lõpetamist enalapriiliga ei ole seostatud vererõhu kiire tõusuga.

AKE aktiivsuse efektiivne inhibeerimine toimub tavaliselt 2...4 tundi pärast enalapriili ühekordse annuse suukaudset manustamist. Hüpertensioonivastane toime algas tavaliselt ühe tunni möödudes, maksimaalne vererõhu langus saavutatu 4…6 tundi pärast manustamist. Toime kestus sõltub annusest. Siiski on näidatud, et soovitatavas annuses püsib hüpertensioonivastane ja hemodünaamiline toime vähemalt 24 tundi.

Hemodünaamika uuringutes essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel kaasnes vererõhu langusega perifeerse arteriaalse vastupanu vähenemine koos südame väljutusmahu suurenemisega ja südame löögisageduse vähese muutusega või ilma selleta. Enalapriili manustamise järel esines renaalse verevoolu suurenemine, glomerulaarfiltratsiooni kiirus ei muutunud. Naatriumi- või veepeetuse kohta tõendid puudusid. Siiski suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus patsientidel, kellel see oli enne ravi väike.

Lühiajalistes kliinilistes uuringutes neeruhaigusega suhkruhaigetel ja mittesuhkruhaigetel patsientidel täheldati pärast enalapriili manustamist albuminuuriat ning IgG uriiniga eritumise ja uriini valgusisalduse vähenemist.

Manustamisel koos tiasiidi tüüpi diureetikumiga oli enalapriili vererõhku langetav toime vähemalt aditiivne. Enalapriil võib vähendada või vältida tiasiidide indutseeritud hüpokaleemia tekkimist.

Südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad ravi digitaalise ja diureetikumidega, oli ravi enalapriiliga (suukaudne või intravenoosne) seotud perifeerse vastupanu vähenemise ja vererõhu langusega. Südame väljutusmaht suurenes, samas kui südame löögisagedus (mis on südamepuudulikkusega patsientidel tavaliselt suurenenud) vähenes. Samuti vähenes pulmonaalne kapillaarne kiilurõhk. Koormustaluvus ja südamepuudulikkuse raskusaste mõõdetuna New Yorgi Südameassotsiatsiooni kriteeriumide alusel paranesid. Need toimed püsisid pideva ravi ajal.

Kerge kuni mõõduka südamepuudulikkusega patsientidel pidurdas enalapriil progresseeruvat kardiaalset dilatatsiooni/suurenemist ja südamepuudulikkust, mida näitasid vasaku vatsakese lõppdiastoolse ning süstoolse mahu vähenemine ja väljutusfraktsiooni paranemine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus SOLVD Prevention vaadeldi asümptomaatilise vasaku vatsakese talitlushäirega (LVEF < 35%) populatsiooni. 4228 patsienti randomiseeriti saama kas platseebot (n = 2117) või enalapriili (n = 2111). Platseeborühmas tekkis 818 patsiendil südamepuudulikkus või nad surid (38,6%) võrreldes 630 patsiendiga enalapriilirühmas (29,8%) (riski vähenemine: 29%; 95% CI; 21…36%; p < 0,001). 518 patsienti platseeborühmas (24,5%) ja 434 patsienti enalapriilirühmas (20,6%) surid või hospitaliseeriti uue või süvenenud südamepuudulikkuse tõttu (riski vähenemine: 20%; 95% CI; 9…30%; p < 0,001).

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus (uuring SOLVD Treatment) vaadeldi süstoolse talitlushäire (väljutusfraktsioon < 35%) tõttu tekkinud sümptomaatilise kongestiivse südamepuudulikkusega populatsiooni. 2569 konventsionaalset südamepuudulikkuse ravi saavat patsienti randomiseeriti saama kas platseebot (n = 1284) või enalapriili (n = 1285). Platseeborühmas esines 510 surmajuhtu (39,7%) võrreldes 452 surmajuhuga enalapriilirühmas (35,2%) (riski vähenemine: 16%; 95% CI; 5…26%; p < 0,0036). Platseeborühmas esines 461 kardiovaskulaarset surmajuhtu võrreldes 399 juhuga enalapriilirühmas (riski vähenemine 18%, 95% CI, 6…28%, p < 0,002), peamiselt progresseeruva südamepuudulikkuse tõttu tekkinud surmajuhtude arvu vähenemise tõttu (251 platseeborühmas võrreldes 209 juhuga enalapriilirühmas, riski vähenemine 22%, 95% CI, 6…35%). Vähem patsiente suri või hospitaliseeriti südamepuudulikkuse raskenemise tõttu (736 platseeborühmas ja 613 enalapriilirühmas; riski vähenemine: 26%; 95% CI; 18…34%;

p < 0,0001). Uuringus SOLVD kokku vähendas enalapriil vasaku vatsakese talitlushäirega patsientidel müokardiinfarkti riski 23% võrra (95% CI, 11…34%; p < 0,001) ja hospitaliseerimise riski ebastabiilse stenokardia tõttu 20% võrra (95% CI, 9…29%; p < 0,001).

Lapsed

Kogemused ravimi kasutamise kohta üle 6-aastastel hüpertensiivsetel lastel on piiratud. Kliinilises uuringus, milles osales 110 hüpertensiivset last vanuses 6…16 aastat kehakaaluga ≥ 20 kg ja glomerulaarfiltratsiooni kiirusega > 30 ml/min/1,73 m, said patsiendid kehakaaluga < 50 kg

0,625 mg, 2,5 mg või 20 mg enalapriili päevas ja patsiendid kehakaaluga ≥ 50 kg said 1,25 mg, 5 mg või 40 mg enalapriili päevas. Enalapriili manustamine üks kord päevas langetas minimaalset vererõhku annusest sõltuvalt. Enalapriili hüpertensioonivastase efektiivsuse annusest sõltuvus oli ühesugune kõigis alarühmades (vanuse, Tanneri staadiumi, soo, rassi alusel). Samas näis, et väikseimad uuritud annused, 0,625 mg ja 1,25 mg, mis vastavad keskmisel4 annusele 0,02 mg/kg üks kord ööpäevas, ei taganud püsivat hüpertensioonivastast toimet. Maksimaalne uuritud annus oli

0,58 mg/kg (kuni 40 mg) üks kord ööpäevas. Lastel täheldatud kõrvaltoimete profiil ei erine täiskasvanutel täheldatust.

Reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteem (RAAS) kahekordne blokaad

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest

kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudselt manustatav enalapriil imendub kiiresti. Enalapriili maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabub ühe tunni jooksul. Uriiniproovide põhjal imendub suukaudselt manustatavast enalapriilitabletist enalapriili ligikaudu 60% ulatuses. Suukaudse enalapriili imendumist ei mõjuta toidu olemasolu seedetraktis.

Pärast imendumist hüdrolüüsitakse suukaudselt manustatud enalapriil kiiresti ja ulatuslikult enalaprilaadiks, mis on tugev angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor. Enalaprilaadi maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabub ligikaudu 4 tundi pärast enalapriilitableti suukaudset manustamist. Efektiivne poolväärtusaeg enalaprilaadi akumuleerumiseks pärast suukaudse enalapriili hulgiannuseid on 11 tundi. Normaalse neerutalitlusega isikutel saavutati enalaprilaadi tasakaaluseisundi seerumkontsentratsioonid pärast 4-päevast ravi.

Jaotumine

Ravi seisukohalt olulises kontsentratsioonivahemikus ei ületa inimese plasmavalkudega seonduva enalapriili hulk 60%.

Biotransformatsioon

Peale enalaprilaadiks muutmise puuduvad tõendid enalapriili olulise metabolismi kohta.

Eritumine

Enalaprilaadi eritumine toimub peamiselt neerude kaudu. Peamised komponendid uriinis on enalaprilaat (ligikaudu 40% annusest) ja muutumata kujul olev enalapriil (ligikaudu 20%).

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientidel on ekspositsioon enalapriilile ja enalaprilaadile suurem. Pärast üks kord päevas 5 mg manustamist oli kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 40…60 ml/min) patsientidel enalaprilaadi tasakaaluseisundi AUC ligikaudu kaks korda suurem kui normaalse neerutalitlusega patsientidel. Raske neerukahjustuse (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) korral suurenes AUC ligikaudu 8 korda. Antud neerukahjustuse raskusastme korral on enalapriilmaleaadi korduva annustamise järel enalaprilaadi efektiivne poolväärtusaeg pikenenud ja tasakaaluseisundi saabumine hilineb (vt lõik 4.2).

Hemodialüüsi teel on enalapriili võimalik süsteemsest vereringest eemaldada. Dialüüsi kliirens on 62 ml/min.

Lapsed ja noorukid

Hulgiannuste farmakokineetiline uuring viidi läbi 40 hüpertensiivsel mees- ja naissoost lapspatsiendil vanuses 2 kuud kuni ≤ 16 aastat pärast 0,07…0,14 mg/kg enalapriilmaleaadi suukaudset manustamist päevas. Enalaprilaadi farmakokineetikas lastel ei olnud suuri erinevusi võrreldes täiskasvanute varasemate andmetega. Andmed näitavad AUC suurenemist (normaliseerituna annuse alusel kehakaalu kohta) koos vanusega, siiski ei täheldata AUC suurenemist, kui andmed on normaliseeritud keha pindala alusel. Tasakaaluseisundis oli enalaprilaadi akumuleerumise keskmine efektiivne poolväärtusaeg 14 tundi.

Imetamine

Peale 20 mg enalapriili ühekordset manustamist 5 sünnitanud naisele leiti, et keskmine suurim enalapriili kontsentratsioon piimas oli 1,7 mikrogrammi/l (vahemik 0,54 kuni 5,9 mikrogrammi/l) 4 kuni 6 tundi peale manustamist. Keskmine suurim enalaprilaadi kontsentratsioon oli

1,7 mikrogrammi/l (vahemik 1,2 kuni 2,3 mikrogrammi/l); tippkontsentratsioonid ilmnesid erinevatel aegadel 24 tunni jooksul. Kasutades tippkontsentratsioonide andmeid piimas, on eeldatav maksimaalne kogus, mille rinnapiimatoidul olev imik võib rinnapiima kaudu saada, 0,16% ema kaalule kohaldatud annusest. Naisel, kes oli võtnud suukaudset enalapriili 10 mg ööpäevas 11 kuu

jooksul, oli enalapriili tippkontsentratsioon rinnapiimas 2 mikrogrammi/l 4 tundi pärast manustamist ja enalaprilaadi tippkontsentratsioon oli 0,75 mikrogrammi/l ligikaudu 9 tundi pärast manustamist. Enalapriili ning enalaprilaadi koguhulk, mõõdetuna rinnapiimas 24 tunni jooksul, oli vastavalt

1,44 mikrogrammi/l ja 0,63 mikrogrammi/l. Enalaprilaadi sisaldus rinnapiimas polnud tuvastatav

(< 0,2 mikrogrammi/l) 4 tunni möödudes ühekordsest 5 mg enalapriili manustamisest ühel emal ning ühekordsest 10 mg enalapriili manustamisest kahel emal; enalapriili sisaldust ei määratud.

Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalsed farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliiniliste uuringute andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktiivse toksilisuse uuringud näitasid, et enalapriilil ei olnud toimet rottide fertiilsusele ega reproduktiivsele käitumisele ja see ei olnud teratogeenne. Uuringutes, milles emastele rottidele manustati ravimit enne paaritamist ja kogu tiinuse jooksul, esines imetamise ajal järglaste surma suurem esinemissagedus. Ei ole näidatud, et ühend läbiks platsentat ja erituks rinnapiima. On näidatud, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid kui ravimirühm on fetotoksilised (põhjustavad loote kahjustusi ja/või surma), kui neid manustati raseduse teisel või kolmandal trimestril.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Magneesiumstearaat

Laktoos

Maisitärklis

Talk

Naatriumvesinikkarbonaat

Hüdroksüpropüültselluloos

Punane raudoksiid

Kollane raudoksiid

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/Al blistrid, 30 tk, 60 tk või 100 tk pakendis

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

HEXAL AG Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBRID

EnaHEXAL 10 mg: 344501

EnaHEXAL 20 mg: 344601

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.03.2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.03.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2018