Näidustus: Osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi sümptomaatiline ravi täiskasvanutel, kellel on mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisega seotud mao- ja/või kaksteistsõrmikuhaavandite tekkerisk ja ravi naprokseeni väiksema annusega või mõne teise MSPVA-ga ei ole piisav.

toimeainet modifitseeritult vabastav tablett (500mg +20mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Esmapren 500 mg/20 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Esmapren ja milleks seda kasutatakse

Esmapren sisaldab kahte erinevat toimeainet: naprokseeni ja esomeprasooli. Mõlemad toimeained toimivad erinevalt.

• Naprokseen kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse mittesteroidseteks põletikuvastasteks aineteks (MSPVA-d). See vähendab valu ja põletikku.
• Esomeprasool kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse prootonpumba inhibiitoriteks. See vähendab teie mao happesisaldust.

Esomeprasool aitab vähendada haavandite ja maoprobleemide tekkimise riski patsientidel, kes peavad võtma MSPVA-sid. Milleks Esmapreni kasutatakse Esmapreni kasutatakse täiskasvanutel järgmiste haiguste sümptomite leevendamiseks:

• osteoartroos;
• reumatoidartriit;
• anküloseeriv spondüliit.

Esmapren vähendab valu, turset, punetust ja kuumatunnet (põletikku).

Teile määratakse see ravim, kui arvatakse, et MSPVA väiksem annus ei leevenda tõenäoliselt teie valu ja teil on risk saada maohaavand või haavand peensoole eesmises osas (kaksteistsõrmiksool) MSPVA-de võtmisel.

2. Mida on vaja teada enne Esmapreni võtmist

Esmapreni ei tohi võtta

• kui olete naprokseeni suhtes allergiline (ülitundlik);
• kui olete esomeprasooli või teiste prootonpumba inhibiitorit sisaldava ravimi suhtes

allergiline;

• kui olete selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui võtate ravimit atasanaviiri või nelfinaviiri (kasutatakse HIV-nakkuse raviks);
• kui atsetüülsalitsüülhape (nt aspiriin), naprokseen või teised MSPVR-id, nagu ibuprofeen, diklofenak või COX-2 inhibiitorid (nt tselekoksiib, etorikoksiib) on teil põhjustanud astmat (vilistav hingamine) või allergilisi reaktsioone, nagu sügelus või nahalööve (urtikaaria);
• raseduse kolmel viimasel kuul;
• kui teil on tõsised maksa-, neeru- või südameprobleemid;
• kui teil on mao- või kaksteistsõrmiksoolehaavand;
• kui teil on mõni veritsushäire või tugev ja ootamatu veritsus.

Ärge võtke Esmapreni, kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Esmapreni võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Esmapreni võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Te ei tohi võtta Esmapreni ja rääkige kohe oma arstile, kui midagi alljärgnevast on juhtunud enne Esmapreni võtmist või selle ajal, sest see ravim võib varjata teiste haiguste sümptomeid:

• te olete kaotanud ilma põhjuseta palju oma kehakaalust ja teil esineb neelamisraskusi;
• te oksendate toitu või verd;
• teie väljaheide muutub mustaks (roojas on verd).

Kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga. Enne ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on põletikuline soolehaigus (Crohni tõbi või haavandiline koliit);
• kui teil on mingeid probleeme maksa või neerudega või kui te olete eakas;
• kui te võtate ravimeid, nagu suukaudsed kortikosteroidid, varfariin, klopidogreel, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), atsetüülsalitsüülhape (aspiriin) või MSPVA-d, sealhulgas COX-2 inhibiitorid (vt lõik „Muud ravimid ja Esmapren“);
• kui teil on kunagi tekkinud nahareaktsioon pärast ravi esomeprasoolilaadse (mis on Esmapreni üks koostisosa) ravimiga, mis vähendab maohappesust;
• kui teil planeeritakse spetsiifilist vereanalüüsi (kromograniin A).

Kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Öelge oma arstile, kui teil on varem olnud maohaavand või maoverejooks. Teil palutakse oma arstile teatada kõigist maoga seotud ebatavalistest sümptomitest (nt valu).

Sellised ravimid nagu Esmapren võivad olla seotud südameataki (müokardiinfarkti) või insuldi tekke riski vähese suurenemisega. Iga risk suureneb tõenäoliselt suurte annuste ja pikaajalise ravi korral. Ärge ületage soovitatavat annust ega ravi kestust.

Esmapren sisaldab MSPVA-d naprokseeni. Nagu teiste MSPVA-de puhul tuleb naprokseeni kasutada kõige väiksemas efektiivses annuses võimalikult lühikese aja jooksul, et vähendada kõrvaltoimete tekkeriski. Teie arst hindab seetõttu regulaarsete ajavahemike järel, kas Esmapren on teie jaoks sobiv.

Esmapren ei sobi ägeda valu kiireks leevendamiseks, sest kulub mitu tundi, enne kui valuvaigistav koostisosa naprokseen jõuab verre.

Enne ravimi võtmist pidage samuti nõu oma arstiga, kui teil on mingeid südameprobleeme, kui teil on varem olnud insult või te arvate, et teil võib olla risk nende probleemide tekkeks. Teil võib olla nende probleemide tekkimise risk:

• kui teil on kõrge vererõhk;
• kui teil on probleeme vereringega või vere hüübivusega;
• kui teil on suhkurtõbi;
• kui teil on vere suur kolesteroolisisaldus;
• kui te suitsetate.

Prootonpumba inhibiitori (mis on Esmapreni üks koostisosa) kasutamine, eriti pikema aja vältel kui üks aasta, võib veidi suurendada puusa-, randme- või lülisambamurdude riski. Rääkige oma arstile, kui teil on osteoporoos või kui te kasutate kortikosteroide (mis võivad suurendada osteoporoosi riski).

Kui teil tekib nahalööve, eelkõige päikese eest katmata piirkondades, teatage sellest võimalikult kiiresti oma arstile, sest võib juhtuda, et peate ravi Esmapreniga katkestama. Kindlasti mainige ka kõiki teisi kõrvaltoimeid, nt liigesevalu. Esomeprasooli võtnud patsientidel on esinenud tõsiseid nahalööbeid (vt ka lõik 4). Lööve võib hõlmata suu, kurgu, nina, suguelundite haavandeid ja konjunktiviiti (punased ja turses silmad). Need tõsised nahalööbed tekivad sageli pärast gripilaadseid sümptomeid, nagu palavik, peavalu, valu üle kogu keha. Lööve võib katta suuri piirkondi kehast koos villide tekke ja naha koorumisega. Kui teil tekib ükskõik millal ravi ajal (isegi pärast mitut nädalat) lööve või mõni loetletud nahasümptomitest, lõpetage selle ravimi kasutamine ja võtke kohe ühendust oma arstiga.

Seoses Esmapreniga on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS)). Kui märkate nende lõigus 4 kirjeldatud raskete nahareaktsioonidega seotud ükskõik milliseid sümptomeid, lõpetage Esmapreni kasutamine ja pöörduge kohe arsti poole.

Esmapreni võtmisel võib tekkida neerupõletik. Nähud ja sümptomid võivad olla uriinikoguse vähenemine või veri uriinis ja/või ülitundlikkusreaktsioonid, nagu palavik, lööve ja liigeste jäikus. Teatage sellistest nähtudest oma raviarstile.

Lapsed ja noorukid Esmapreni ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Esmapren Informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See hõlmab ilma retseptita ostetud ravimeid, sealhulgas taimseid ravimeid. See on vajalik seetõttu, et Esmapren võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet. Samuti võivad teised ravimid mõjutada Esmapreni toimet. Ärge võtke seda ravimit ja rääkige oma arstile või apteekrile, kui te võtate:

• atasanaviiri või nelfinaviiri (kasutatakse HIV-i raviks).

Rääkige oma arstile või apteekrile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

• atsetüülsalitsüülhape (aspiriin) (kasutatakse valuvaigistina või verehüüvete vältimiseks). Kui te võtate väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet (aspiriini), võite te siiski samal ajal Esmapreni kasutada;
• teised MSPVA-d (sealhulgas COX-2 inhibiitorid);
• teatud ravimid, nagu ketokonasool, itrakonasool, posakonasool või vorikonasool (kasutatakse seennakkuste raviks);
• erlotiniib (või mõni teine sama klassi vähivastane ravim);

• kolestüramiin (kasutatakse kolesteroolisisalduse vähendamiseks);
• klaritromütsiin (kasutatakse nakkuste raviks);
• kinoloonantibiootikumid (infektsioonide raviks), näiteks tsiprofloksatsiin või moksifloksatsiin;
• diasepaam (kasutatakse ärevuse raviks, lihaste lõõgastamiseks või epilepsia raviks);
• hüdantoiinid, nagu fenütoiin (kasutatakse epilepsia raviks);
• liitium (kasutatakse teatud tüüpi depressiooni raviks);
• metotreksaat (kasutatakse reumatoidartriidi, psoriaasi ja vähi raviks);
• probenetsiid (podagra raviks);
• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) (kasutatakse depressiooni või ärevushäire raviks);
• tsüklosporiin või takroliimus (ravimid keha immuunreaktsioonide pärssimiseks);
• digoksiin (kasutatakse südamehäirete raviks);
• sulfonüüluuread, nagu glimepiriid (suukaudne ravim, mida kasutatakse veresuhkru kontrolli all hoidmiseks diabeedi korral);
• kõrge vererõhu raviks kasutatavad ravimid, mida nimetatakse diureetikumideks (nt furosemiid või hüdroklorotiasiid), AKE-inhibiitorid (nt enalapriil), angiotensiin II retseptori antagonistid (nt losartaan) ja beetablokaatorid (nt propranolool);
• kortikosteroidid, nt hüdrokortisoon või prednisoloon (kasutatakse põletikuvastaste ravimitena);
• ravimid, mida kasutatakse vere hüübivuse vähendamiseks, nagu varfariin, dikumarool, hepariin või klopidogreel;
• rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks);
• naistepuna ürt (Hypericum perforatum) (kasutatakse kerge depressiooni raviks);
• tsilostasool (kasutatakse vereringehäirete tõttu tekkinud jalavalu raviks).

Kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), pidage enne Esmapreni võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Esmapren koos toidu ja joogiga Ärge võtke Esmapreni koos toiduga, sest see võib Esmapreni toimet vähendada või toime võib hilineda. Võtke tablett sisse vähemalt 30 minutit enne sööki.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus

• Ärge võtke Esmapreni raseduse kolme viimase kuu jooksul, sest see võib kahjustada teie sündimata last või põhjustada probleeme sünnitusel. See võib põhjustada teie sündimata lapsel neeru- ja südameprobleeme. See võib mõjutada teil ja teie lapsel verejooksusoodumust ning põhjustada sünnituse hilinemist või selle pikenemist. Te ei tohi kasutada Esmapreni raseduse esimese 6 kuu jooksul, v.a juhul, kui see on hädavajalik ja teie arst on seda soovitanud. Kui te vajate ravi selle perioodi jooksul või ajal, mil püüate rasestuda, tuleb kasutada väikseimat annust võimalikult lühikese aja jooksul. Kui Esmapreni võetakse rohkem kui paar päeva alates 20. rasedusnädalast, võib see põhjustada teie sündimata lapsel neeruprobleeme, mille tõttu võib tekkida last ümbritseva lootevee vähesus (oligohüdramnion) või lapse südame veresoone (ductus arteriosus ehk arterioosjuha) ahenemine. Kui te vajate ravi üle paari päeva, võib arst soovitada täiendavat jälgimist.

Imetamine

• Ärge imetage Esmapreni võtmise ajal. Väike kogus seda ravimit võib sattuda rinnapiima. Kui

plaanite imetamist, ei tohi te Esmapreni võtta.

Fertiilsus

• Esmapren võib rasestumist raskendada. Rääkige oma arstile, kui te kavatsete rasestuda või kui teil on probleeme rasestumisega.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Te võite Esmapreni võtmise ajal tunda pearinglust või nägemise hägustumist. Kui see esineb, ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu või masinaid. Esmapren sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate enne ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

Esmapren sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Esmapreni kasutada

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravimi võtmine

• Neelake tabletid alla tervelt koos veega. Ärge närige, poolitage ega purustage tablette. Ravimi nõuetekohaseks toimimiseks on tähtis, et te võtaksite oma tabletid tervelt.
• Võtke tablett sisse vähemalt 30 minutit enne sööki. Toit võib vähendada Esmapreni kaitsvat toimet teie maole ja soolele. Toidu tõttu võib märgatavalt hilineda ka valu ja põletiku leevenemine.
• Kui te võtate seda ravimit pikkaajaliselt, soovib arst teid jälgida (eriti juhul, kui te võtate seda kauem kui üks aasta).

Kui palju ravimit võtta

• Võtke üks tablett kaks korda ööpäevas niikaua, kui teie arst on soovitanud.
• Esmapren on saadaval ainult 500 mg/20 mg tugevuses. Kui teie arst arvab, et see annus ei ole teile sobiv, saab teile määrata muud ravi.

Kui te võtate Esmapreni rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Esmapreni rohkem, kui ette nähtud, rääkige sellest kohe oma arstile või apteekrile. Üleannustamise nähud võivad olla letargia, pearinglus, uimasus, valu või ebamugavustunne ülakõhus, kõrvetised, seedeprobleemid, iiveldus, maksaprobleemid (ilmnevad vereanalüüsis), neeruprobleemid, mis võivad olla rasked, normaalsest suurem happesisaldus veres, segasus, oksendamine, verejooks maost või soolest, kõrge vererõhk, hingamisraskused, kooma, ägedad allergilised reaktsioonid (võivad olla õhupuudus, nahalööbed, näo ja/või kõri turse ja/või kollaps) ja keha kontrollimatud liigutused.

Kui te unustate Esmapreni võtta

• Kui te unustate annuse võtmata, tehke seda niipea, kui see meenub. Kui siiski järgmise annuse aeg on peaaegu kätte jõudnud, jätke vahelejäänud annus võtmata.
• Ärge võtke kahekordset annust (kaks annust korraga), kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Ravimi võtmisel võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed.

Lõpetage Esmapreni võtmine ja pöörduge kohe arsti poole, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest, sest te võite vajada erakorralist arstiabi:

• äkki tekkiv vilistav hingamine, huulte, keele ja kõri või keha turse, lööve, minestus või neelamisraskused (raske allergiline reaktsioon);
• äkki tekkinud tõsine lööve või nahapunetus koos villide tekkega või naha koorumisega, võib tekkida isegi pärast mitmenädalast ravi. Veel võib esineda huulte, silmade, suu, nina ja suguelundite raskekujulisi ville ning veritsust. Nahalööve võib areneda raskeks laialdaseks nahakahjustuseks (naha välimise kihi ja pindmiste limaskestade koorumine), millel on eluohtlikud tagajärjed. See võib olla multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon. Need kõrvaltoimed on väga harvad ja võivad esineda kuni 1 kasutajal 10 000-st;
• naha või silmavalgete kollasus, tumedat värvi uriin ja väsimus, mis võivad olla maksaprobleemide sümptomid;
• Esmapreni sarnased ravimid võivad olla seotud südameinfarkti (müokardiinfarkti) või insuldi tekke riski vähese suurenemisega. Sümptomid on valu rindkeres, mis kiirgab kaela ja õlgadesse ning alla piki vasakut käsivart, segasus või lihasenõrkus või tuimus, mis võib avalduda ainult ühel kehapoolel;
• väljaheide on musta värvi ja kleepuv või teil on verine kõhulahtisus;
• te oksendate verd või tumedaid kohvipaksu taolisi tükikesi.

Rääkige esimesel võimalusel oma arstiga, kui teil tekib mõni alljärgnev seisund.

Esmapren võib harvadel juhtudel mõjutada vere valgeliblesid ja põhjustada immuunpuudulikkust. Kui teil on nakkus, millega kaasnevad sümptomid, nagu palavik koos tugevalt halvenenud üldseisundiga või palavik koos paikse nakkuse sümptomitega, nagu valu kaelas, kurgus või suus, või urineerimisraskused, peate võimalikult kiiresti pöörduma oma arsti poole, et vereanalüüsi alusel välistada vere valgeliblede puudus (agranulotsütoos). On tähtis, et te räägiksite arstile ravimitest, mida kasutate.

Muud võimalikud kõrvaltoimed

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• peavalu;
• väsimus;
• janu;
• depressioon;
• hingeldus;
• suurenenud higistamine;
• sügelev nahk ja nahalööbed;
• peapööritus (vertiigo);
• punased või lillad laigud, verevalumid või täpid nahal;
• iiveldus või oksendamine;
• südamepekslemine (palpitatsioonid);
• unehäired või magamisraskused (unetus);

• kuulmislangus või helin kõrvus;
• peapööritus, uimasus või pearinglus;
• käte, jalgade või pahkluude turse (ödeem);
• suupõletik;
• nägemisprobleemid;
• kõhulahtisus, kõhuvalu, kõrvetised, seedehäired, kõhukinnisus, röhitsused või kõhupuhitus;
• maohaavand või peensoole ülaosa (kaksteistsõrmiksoole) haavand;
• mao limaskesta põletik (gastriit);
• healoomulised maopolüübid.

Aeg-ajalt, harv või väga harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st või vähem)

• valulikkus või haavandid suus;
• nägemise häired, nagu nägemise hägustumine, konjunktiviit või silmavalu;
• imelikud unenäod;
• unisus;
• veresuhkru taseme (glükoosisisalduse) tõus. Sümptomid võivad olla janu ja suurenenud uriinieritus;

• veresuhkru taseme (glükoosisisalduse) vähenemine. Sümptomid võivad olla nälja- või nõrkustunne, higistamine ja südame kiirenenud löögisagedus;
• kooma;
• veresoonte põletik;
• mao või soole perforatsioon ehk mulgustumine;
• süsteemne erütematoosluupus (SLE), haigus, mille korral keha immuunsüsteem ründab keha, põhjustades liigesevalu, nahalöövet ja palavikku;
• lümfisõlmede suurenemine;
• puusa-, randme- või lülisambamurd (kui Esmapreni kasutatakse suurtes annustes ja pika aja jooksul);
• palavik;
• minestamine;
• suukuivus;
• agressiivsus;
• kuulmislangus;
• astmahoog;
• krambid või krambihood;
• menstruaaltsükli probleemid;
• kehakaalu muutused;
• juuste väljalangemine (alopeetsia);
• kublaline lööve (nõgeslööve);
• liigesevalu (artralgia);
• rinnanäärmete suurenemine meestel;
• valulik või turses keel;
• tõmblused või lihasevärin;
• söögiisu häired või maitsetundlikkuse muutused;
• lihasenõrkus või -valu (müalgia);
• teie veri võib kauem hüübida;
• naistel probleemid rasestumisega;
• palavik, punetus või muud infektsiooninähud;
• ebaregulaarne, aeglane või väga kiire südametegevus;
• kipitustunne, nagu „nõeltega torkimine“;
• mälu- või keskendumisraskused;
• ärrituvus, segasus, ärevus või närvilisus;

• üldine halb enesetunne, nõrkus ja energiapuudus;
• turses või valulikud kehaosad vedelikupeetuse tagajärjel;
• kõrge või madal vererõhk. Minestamistunne või pearinglus;
• nahalööve või villid või on nahk muutunud päikesevalguse suhtes tundlikumaks;
• olematute asjade nägemine, tundmine või kuulmine (hallutsinatsioonid);

• muutused vereanalüüside tulemustes, mis näitavad maksa tööd. Arst võib teile põhjalikumalt selgitada;
• sooriks nimetatav infektsioon, mis võib haarata soolestikku ja mida põhjustab seen;
• vere esinemine uriinis või muud neeruprobleemid. Teil võib esineda seljavalu;
• hingamisraskused, mis võivad ajapikku süveneda. Need võivad olla tekkiva kopsupõletiku või kopsuturse nähud;
• väike soolasisaldus (naatriumisisaldus) veres. See võib põhjustada nõrkust, oksendamist ja krampe;
• meningiidi sümptomid, nagu palavik, iiveldus või oksendamine, kaela jäikus, peavalu, tundlikkus ereda valguse suhtes ja segasus;
• kõhunäärme probleemid. Nähud on tugev kõhuvalu, mis kiirgub selga;
• hele väljaheide, mis on tõsise maksakahjustuse sümptom (hepatiit). Tõsised maksaprobleemid võivad viia maksapuudulikkuse ja ajuhäireni;
• soolepõletik või põletikulise soolehaiguse süvenemine, nagu Crohni tõbi või haavandiline koliit. Nähud hõlmavad kõhuvalu, kõhulahtisust, oksendamist ja kehakaalu langust;
• vereprobleemid, nagu punaliblede vähenenud arv (aneemia), valgeliblede või vereliistakute arv. See võib põhjustada nõrkust, verevalumeid, palavikku, raskeid külmavärinaid, kurguvalu või soodustada infektsioonide teket;
• teatud tüüpi valgete vereliblede arvu suurenemine (eosinofiilia);
• igat tüüpi vererakkude vähesus (pantsütopeenia);
• probleemid vereringega või veresoonte kahjustused. Sümptomid võivad olla väsimus, hingeldus, minestustunne, valu rinnas või üldine valulikkus.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• Kui te kasutate Esmapreni üle kolme kuu, võib teie vere magneesiumisisaldus väheneda. Kui magneesiumisisaldus on vähenenud, võib tekkida väsimus, tahtmatud lihasetõmblused, desorienteeritus, krambid, pearinglus või südametöö kiirenemine. Kui teil tekib mõni neist sümptomitest, võtke kohe ühendust oma arstiga. Vähenenud magneesiumisisaldus võib põhjustada ka vere kaaliumi- või kaltsiumisisalduse vähenemist. Arst võib teha regulaarselt vereanalüüse, et jälgida magneesiumisisaldust teie veres;
• lööve, millega võib kaasneda liigesevalu;
• laialdane lööve, kõrge kehatemperatuur, maksaensüümide sisalduse suurenemine, vere kõrvalekalded (eosinofiilia), suurenenud lümfisõlmed ja teiste keha elundite haaratus (eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon, mida nimetatakse ka DRESS- iks). Vt ka lõik 2;
• iseloomulik naha allergiline reaktsioon, mida nimetatakse fikseeritud ravimlööbeks ja mis tavaliselt kordub samas kohas ravimiga uuesti kokku puutudes ja võib välimuselt meenutada punetavaid ja turses ümmargusi või ovaalseid nahalaike, esineda võivad villid (nõgeslööve), sügelus.

Ärge laske end häirida võimalike kõrvaltoimete loetelust. Teil ei pruugi tekkida ühtki nimetatud kõrvaltoimest.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada

www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Esmapreni säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil või pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Pärast pudeli esmakordset avamist: kasutada 60 päeva jooksul. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Esmapren sisaldab

• Toimeained on naprokseen ja esomeprasool. Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 500 mg naprokseeni ja 20 mg esomeprasooli (magneesiumtrihüdraadina). Teised koostisosad (abiained) tableti sisus on veevaba kolloidne ränidioksiid, metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeeri (1 : 1) 30% dispersioon, polüsorbaat 80, glütseroolmonostearaat 40-55, trietüültsitraat, laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, naatriumstearüülfumaraat, mikrokristalliline tselluloos tüüp 112, mikrokristalliline tselluloos tüüp 302, magneesiumoksiid, povidoon K30, kaltsiumstearaat ja õhukeses polümeerikattes hüpromelloos, makrogool 400, titaandioksiid, kollane raudoksiid.

Kuidas Esmapren välja näeb ja pakendi sisu Toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid on piklikud, kaksikkumerad (8,9 mm × 19,4 mm), kollased õhukese polümeerikattega ja mõlemal pool ilma märgistuseta.

Toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid on pakendatud HDPE-pudelitesse, mis sisaldavad silikageelist kuivatusainet (tablettide kuivana hoidmiseks) ning on suletud alumiiniumist induktsioontihendi ja keeratava korgiga. Kotike kuivatusainega ei ole mõeldud tarbimiseks.

Pakendi suurused: 30 ja 60 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootjad Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad Interpharma Services Ltd. Bulevard Cherni Vrih 43 A Oblast Sofia Grad

Sofia 1407 Bulgaaria Flavine Pharma France 3 Voie D Allemagne Vitrolles, 13127 Prantsusmaa

Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben Saksamaa

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 SI-1526 Ljubljana Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: +372 6652 400

Infoleht on viimati uuendatud mais 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Esmapren 500 mg/20 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 500 mg naprokseeni ja 20 mg esomeprasooli (magneesiumtrihüdraadina).

INN. Naproxenum, esomeprazolum.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 24,055 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett, millel on naprokseeni sisaldav gastroresistentne maatrikskiht ja esomeprasooli sisaldav toimeainet koheselt vabastav kiht.

Toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid on piklikud, kaksikkumerad (8,9 mm × 19,4 mm), kollased õhukese polümeerikattega ja mõlemad küljed on ilma märgistuseta.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi sümptomaatiline ravi täiskasvanutel, kellel on mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisega seotud mao- ja/või kaksteistsõrmikuhaavandite tekkerisk ja ravi naprokseeni väiksema annusega või mõne teise MSPVA- ga ei ole piisav.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 1 tablett (500 mg/20 mg) kaks korda ööpäevas.

Naprokseeni kõrvaltoimete vähendamiseks võib kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt lõik 4.4). Kui patsienti ei ole varem MSPVA-ga ravitud, tuleb kaaluda naprokseeni või mõne teise MSPVA väikseimat ööpäevast annust. Selleks on fikseerimata kombineeritud preparaadid. Kui naprokseeni ööpäevast koguannust 1000 mg (500 mg kaks korda ööpäevas) ei peeta sobivaks, tuleb kasutada alternatiivset ravi naprokseeni või teiste MSPVA-de väiksema annusega fikseerimata kombineeritud preparaatidena.

Ravi tuleb jätkata individuaalsete ravieesmärkide saavutamiseks, seda regulaarselt üle vaadata ja

toime puudumisel või seisundi halvenemisel katkestada.

Naprokseeni pikenenud vabanemise tõttu gastroresistantsest maatrikskihist (3…5 tundi) ei ole Esmapren mõeldud ägedate valuseisundite (nt hambavalu) kiireks leevendamiseks. Siiski võib Esmapreniga ravida osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi ägenemisepisoode

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb Esmapreni kasutada ettevaatlikult ja neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Tuleb kaaluda naprokseeni ööpäevase koguannuse vähendamist (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui naprokseeni ööpäevast koguannust 1000 mg (500 mg kaks korda ööpäevas) ei peeta sobivaks, tuleb kasutada alternatiivset ravi naprokseeni või teiste MSPVA-de väiksema annusega fikseerimata kombineeritud preparaatidena ning lisaks tuleb uuesti hinnata gastroprotektiivse ravi jätkamise vajadust.

Esmapren on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele, sest naprokseeni metaboliitide kuhjumist on täheldatud raske neerupuudulikkusega ning dialüüsil olevatel patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Esmapreni kasutada ettevaatlikult ja maksatalitlust hoolikalt jälgida. Tuleb kaaluda naprokseeni ööpäevase koguannuse vähendamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kui naprokseeni ööpäevast koguannust 1000 mg (500 mg kaks korda ööpäevas) ei peeta sobivaks, tuleb kasutada alternatiivset ravi naprokseeni või teiste MSPVA-de väiksema annusega fikseerimata kombineeritud preparaatidena ning lisaks tuleb uuesti hinnata gastroprotektiivse ravi jätkamise vajadust.

Esmapren on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad (> 65-aastased) Eakatel inimestel on suurem risk kõrvaltoimete raskete tagajärgede tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kui naprokseeni ööpäevast koguannust 1000 mg (500 mg kaks korda ööpäevas) ei peeta sobivaks (nt neerukahjustusega või väikese kehakaaluga eakatel), tuleb kasutada alternatiivset ravi naprokseeni või teiste MSPVA-de väiksema annusega fikseerimata kombineeritud preparaatidena ning lisaks tuleb uuesti hinnata gastroprotektiivse ravi jätkamise vajadust.

Lapsed Naprokseeni/esomeprasooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis Esmapren tuleb alla neelata tervena koos veega, seda ei tohi poolitada, närida ega purustada.

Soovitatav on Esmapreni võtta vähemalt 30 minutit enne söömist (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või asendatud

bensimidasoolide suhtes.

• Anamneesis astma, urtikaaria või allergilist tüüpi reaktsioonid, mida on indutseerinud

atsetüülsalitsüülhappe või teiste MSPVA-de manustamine (vt lõik 4.4).

• Raseduse kolmas trimester (vt lõik 4.6).

• Raske maksakahjustus (nt Childi-Pugh’ C).
• Raske südamepuudulikkus.
• Raske neerukahjustus.
• Aktiivne peptiline haavand (vt lõik 4.4, „Gastrointestinaalsed toimed, naprokseen“).
• Gastrointestinaalne veritsus, tserebrovaskulaarne veritsus või teised veritsushäired (vt lõik 4.4

„Hematoloogilised toimed“).

• Esmapreni ei tohi kasutada samal ajal koos atasanaviiri ja nelfinaviiriga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised Esmapreni kombineerimist MSPVA-dega, sealhulgas tsüklooksügenaas-2 selektiivsed inhibiitorid, tuleb vältida MSPVA-dega seotud raskete kõrvaltoimete tekkimise kumulatiivsete riskide tõttu. Esmapreni võib kasutada koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega (vt ka lõik 4.5). Kõrvaltoimete vähendamiseks saab kasutada väikseimat efektiivset annust lühima aja kestel, mis on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks (vt lõik 4.2 ning gastrointestinaalsed ja kardiovaskulaarsed riskid allpool).

Üleravimise vältimiseks peab ravimi määraja kliiniliselt oluliste ajavahemike järel lähtuvalt individuaalsetest riskidest ning sõltuvalt ravitava põhihaiguse iseloomust ja raskusastmest hindama, kas valu piisav kontrollimine on MSPVA-de väiksemate annustega fikseerimata kombinatsioonide abil võimalik.

Kui naprokseeni ööpäevast koguannust 1000 mg (500 mg kaks korda ööpäevas) ei peeta sobivaks, tuleb kasutada alternatiivset ravi naprokseeni või teiste MSPVA-de väiksema annusega fikseerimata kombineeritud preparaatidena ning lisaks tuleb uuesti hinnata gastroprotektiivse ravi jätkamise vajadust.

MSPVA-dega seotud gastrointestinaalsete tüsistuste riskitegurid on kõrge vanus, antikoagulantide, kortikosteroidide, teiste MSPVA-de, sealhulgas väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine, puuet põhjustav kardiovaskulaarne haigus, Helicobacter pylori infektsioon ning mao- ja/või kaksteistsõrmiksoole haavandid anamneesis ja seedetrakti ülaosa verejooks.

Järgmiste seisunditega patsientidel võib naprokseeni kasutada ainult pärast kasu-riski suhte ranget kaalumist:

• indutseeritavad porfüüriad,
• süsteemne erütematoosluupus ja segatüüpi sidekoehaigus, sest nendel patsientidel on

kirjeldatud aseptilise meningiidi juhte.

Pikaajalisel ravil olevaid patsiente (eriti neid, keda ravitakse üle ühe aasta) tuleb regulaarselt jälgida.

Eakad Naprokseen: eakatel esineb sagedamini kõrvaltoimeid, eriti seedetrakti veritsust ja perforatsiooni, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Esomeprasooli komponent naprokseenis/esomeprasoolis vähendas eakatel haavandite esinemissagedust.

Gastrointestinaalsed toimed Naprokseen: seedetrakti veritsusest, haavandumisest või perforatsioonist, mis võib olla fataalne, on teatatud kõigi MSPVA-de puhul ükskõik millal ravi ajal koos hoiatavate sümptomitega või koos raskete gastrointestinaalsete sündmuste anamneesiga või ilma nendeta. Seedetrakti verejooksu, haavandumise või perforatsiooni risk MSPVA-de tõttu kasvab suuremate

MSPVA-de annustega patsientidel, kellel on anamneesis haavand, eriti kui see on tüsistunud verejooksu või perforatsiooniga (vt lõik 4.3), samuti eakatel. Sellised patsiendid peavad alustama ravi väikseima olemasoleva annusega. Neil patsientidel ja ka patsientidel, kes vajavad samal ajal raviks väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet või muid ravimeid, mis tõenäoliselt suurendavad seedetrakti kahjustuste riski (vt allpool ja lõik 4.5), tuleb kaaluda kombinatsioonravi koos protektiivsete ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid). Esmapreni esomeprasooli komponent on prootonpumba inhibiitor.

Seedetrakti toksilisuse anamneesiga patsiendid, eriti eakad, peavad teatama kõigist ebatavalistest seedetrakti sümptomitest (eriti seedetrakti veritsus) eeskätt ravi algul.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes kasutavad MSPVA-dega samal ajal haavandumise või verejooksu riski suurendavaid ravimeid, näiteks suukaudseid kortikosteroide, antikoagulante, nagu varfariin, selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid või antitrombotsütaarseid ravimeid, nagu atsetüülsalitsüülhape (teavet Esmapreni kasutamise kohta koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega vt lõik 4.5).

Naprokseeni/esomeprasooli uuringutes ei uuritud haavandi tüsistusi, nagu veritsus, perforatsioon ja obstruktsioon.

Kui Esmapreni saavatel patsientidel tekib seedetrakti veritsus või haavandumine, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.3).

MSPVA-sid tuleb manustada ettevaatlikult patsientidele, kellel on anamneesis seedetrakti haigus (haavandiline koliit, Crohni tõbi), sest need seisundid võivad ägeneda (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimed“).

Esomeprasool: ükskõik milliste hoiatavate sümptomite (näiteks märkimisväärne kehakaalu tahtmatu langus, korduv oksendamine, düsfaagia, veriokse või veriroe) ilmnemisel ja maohaavandi kahtlusel või olemasolul tuleb välistada pahaloomuline haigus, sest ravi magneesiumesomeprasooliga võib sümptomeid leevendada ja diagnoosi edasi lükata.

Hoolimata esomeprasooli lisamisest kombineeritud tabletti võib siiski esineda düspepsia (vt lõik 5.1).

Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada seedetrakti infektsioonide, näiteks Salmonella ja Campylobacter'i tekke riski (vt lõik 5.1).

Nagu teised happe tootmist blokeerivad ravimid võib ka esomeprasool vähendada B -vitamiini (tsüanokobalamiin) imendumist hüpo- või akloorhüüdria tõttu. Seda tuleb arvestada pikaajalist ravi saavatel, organismi vähenenud varudega patsientidel või neil, kellel esinevad B -vitamiini vähenenud imendumise riskitegurid. Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed Naprokseen: hüpertensiooni ja/või kerge kuni mõõduka südame paispuudulikkuse anamneesiga patsiendid vajavad asjakohast jälgimist ja nõu, sest seoses MSPVA-dega ravi saanud patsientide puhul on teatatud vedelikupeetusest ja tursest. Kliiniliste uuringute ja epidemioloogilised andmed lubavad oletada, et koksiibide ja mõnede MSPVA- de kasutamine (eriti suurtes annustes ja pikaajalise ravi korral) võib olla seotud arteriaalsete trombootiliste sündmuste (nt müokardiinfarkt või insult) veidi suurenenud riskiga. Kuigi andmed viitavad, et naprokseeni kasutamisel (1000 mg ööpäevas) võib risk olla väiksem, ei saa teatud riski välistada.

Kontrollimatu hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse, kindlaks tehtud südame isheemiatõve, perifeersete arterite haiguse ja/või tserebrovaskulaarse haigusega patsiente tohib naprokseeniga ravida ainult pärast hoolikat kaalumist. Kardiovaskulaarsete haiguste riskiteguritega (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) patsientidel tohib pikaajalist ravi alustada samamoodi pärast põhjalikku kaalumist.

Renaalsed toimed Naprokseen: MSPVA-de pikaajaline manustamine on põhjustanud neerude papillaarset nekroosi ja muid neerukahjustusi. Neerutoksilisust on täheldatud samuti patsientidel, kellel renaalsetel prostaglandiinidel on neeruperfusiooni säilitamisel kompensatoorne roll. Nendel patsientidel võib MSPVR-ide manustamine põhjustada annusest sõltuvat prostaglandiinide tekke vähenemist ja sekundaarselt ka neerude verevoolu vähenemist, mis võib soodustada väljendunud renaalset dekompensatsiooni. Selle reaktsiooni suurim risk on patsientidel, kellel esineb neerutalitluse häire, hüpovoleemia, südamepuudulikkus, maksatalitluse häire, soolakadu, kes võtavad diureetikume, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid või angiotensiin II retseptori antagoniste, samuti eakatel patsientidel. Ravi katkestamisele MSPVA-dega järgneb tavaliselt ravieelse seisundi taastumine (vt ka altpoolt ning lõigud 4.2 ja 4.5). Esomeprasooli ja naprokseeni sisaldavaid ravimeid võtvatel patsientidel on täheldatud ägedat tubulointerstitsiaalset nefriiti (TIN) ning see võib tekkida Esmapreniga ravi mis tahes hetkel (vt lõik 4.8). Äge tubulointerstitsiaalne nefriit võib progresseeruda neerupuudulikkuseks. TIN-i kahtluse korral tuleb ravi Esmapreniga katkestada ja alustada kohe asjakohast ravi.

Kasutamine neerukahjustusega patsientidel Kuna naprokseen ja selle metaboliidid eritatakse suures osas (95%) uriiniga glomerulaarfiltratsiooni teel, tuleb ravimit kasutada eriti ettevaatlikult neerufunktsiooni häirega patsientidel; nendel patsientidel on soovitatav jälgida seerumi kreatiniinisisaldust ja/või kreatiniini kliirensit. Esmapren on vastunäidustatud patsientidele, kelle kreatiniini kliirensi algväärtus on alla 30 ml/min (vt lõik 4.3).

Kuna naprokseen seondub suures ulatuses valkudega, ei vähenda hemodialüüs naprokseeni plasmakontsentratsiooni.

Patsientidel, kelle neerude vereringe on kompromiteeritud ekstratsellulaarse vedelikumahu vähenemise, maksatsirroosi, naatriumi piiramise, südame paispuudulikkuse ja olemasoleva neeruhaiguse tõttu, tuleb neerufunktsiooni hinnata enne ravi alustamist Esmapreniga ja ravi ajal. Sellesse kategooriasse kuuluvad ka mõned eakad patsiendid, kellel võib eeldada neerufunktsiooni häireid, samuti patsiendid, kes kasutavad diureetikume, AKE inhibiitoreid või angiotensiin II retseptori antagoniste. Neil patsientidel tuleb naprokseeni metaboliitide võimaliku ülemäärase kuhjumise vältimiseks kaaluda ööpäevase annuse vähendamist. Toimed maksale MSPVA-sid võtvatel patsientidel võib tekkida ühe või mitme maksaanalüüsi tulemuse minimaalne kõrvalekalle. Kõrvalekalded maksanäitajates võivad tekkida ülitundlikkusest ega pruugi olla seotud otsese toksilisusega. On teatatud harvadest raskete maksareaktsioonide juhtudest, sealhulgas ikterus ning fataalse fulminantse hepatiidi, maksanekroosi ja maksapuudulikkuse juhud, millest mõne puhul on esinenud fataalsed tagajärjed.

Hepatorenaalne sündroom Raske maksatsirroosiga patsientidel võib MSPVA-de kasutamine olla seotud ägeda neerupuudulikkusega. Sageli esineb neil patsientidel hüübimisfaktorite puuduliku sünteesi tõttu samaaegne koagulopaatia. Naprokseeniga seotud antitrombotsütaarsed toimed võivad nendel patsientidel veelgi suurendada raske veritsuse riski.

Hematoloogilised toimed Naprokseen: hüübimishäiretega või hemostaasi pärssivaid ravimeid saavaid patsiente tuleb naprokseeni sisaldavate ravimite manustamisel hoolikalt jälgida. Suure veritsusriskiga patsientidel ja neil, kes saavad täielikku antikoagulantravi (nt dikumarooli derivaatidega), võib samaaegsel naprokseeni sisaldavate ravimite manustamisel esineda suurenenud veritsusrisk (vt lõik 4.5).

Naprokseen vähendab trombotsüütide agregatsiooni ja pikendab veritsusaega. Veritsusaja määramisel tuleb selle toimega arvestada.

Kui Esmapreni saavatel patsientidel tekib aktiivne ja kliiniliselt oluline veritsus mis tahes allikast, tuleb ravi katkestada.

Toimed silmadele Naprokseen: MSPVA-de loomkatsetes leitud silmakahjustuste tõttu soovitatakse teha oftalmoloogiline läbivaatus, kui tekivad nägemise muutused või häired.

Dermatoloogilised toimed Naprokseen: MSPVA-de kasutamisega seoses on väga harva teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh mõnest surmaga lõppevast, nt eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja eosinofiilia ning süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või fataalsed (vt lõik 4.8). Patsientide risk nimetatud reaktsioonide tekkeks on suurim ravi varajases faasis, reaktsioonid vallanduvad enamikul juhtudest ravi esimese kuu jooksul. MSPVA-sid kasutanud patsientidel on teatatud ravimireaktsioonist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). Esmapreni ravi tuleb lõpetada kohe, kui tekivad nahalööve, limaskesta kahjustused või mis tahes teised ülitundlikkuse nähud. Kui patsiendil on Esmapreni kasutamisel tekkinud SJS, TEN või DRESS, ei tohi ravi Esmapreniga uuesti alustada ja see tuleb lõplikult lõpetada esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või muude ülitundlikkusnähtude ilmnemisel.

Esomeprasool: prootonpumba inhibiitoreid seostatakse väga harvade naha subakuutse erütematoosse luupuse juhtudega. Kahjustuste ilmnemisel, eelkõige päikese eest katmata nahapiirkondadel, ja kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient pöörduma viivitamata tervishoiutöötaja poole, kes peab kaaluma Esmapreni kasutamise katkestamist. Naha subakuutse erütematoosse luupuse teke pärast varasemat ravi prootonpumba inhibiitoriga võib suurendada naha subakuutse erütematoosse luupuse tekkeriski teiste prootonpumba inhibiitorite kasutamisel. Anafülaktilised (anafülaktoidsed) reaktsioonid Naprokseen: eelsoodumusega inimestel võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid. Anafülaktilised (anafülaktoidsed) reaktsioonid võivad tekkida nii neil patsientidel, kellel on anamneesis ülitundlikkus või kokkupuude atsetüülsalitsüülhappe, muu MSPVA-d või naprokseeni sisaldava ravimiga, kui ka neil, kellel seda anamneesis ei ole. Reaktsioonid võivad tekkida ka isikutel, kellel on anamneesis angioödeem, bronhospastiline reaktiivsus (nt astma), riniit ja ninapolüübid.

Olemasolev astma Naprokseen: atsetüülsalitsüülhappe kasutamist atsetüülsalitsüülhappe suhtes tundliku astmaga patsientidel on seostatud raske bronhospasmiga, mis võib lõppeda surmaga. Kuna atsetüülsalitsüülhappe suhtes tundlikel patsientidel on teatatud ristreaktsioonidest (nagu bronhospasm) atsetüülsalitsüülhappe ja teiste MSPVA-de vahel, ei tohi Esmapreni manustada patsientidele, kellel esineb see atsetüülsalitsüülhappe suhtes tundlikkuse vorm (vt lõik 4.3) ning ravimit tuleb olemasoleva astmaga patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Põletik Naprokseen: naprokseeni palavikku langetav ja põletikuvastane toime võib langetada palavikku ning teisi põletiku sümptomeid, vähendades sellega nende diagnostilist väärtust.

Naiste fertiilsus Nagu kõikide teadaolevalt tsüklooksügenaasi/prostaglandiini sünteesi inhibeerivate ravimite puhul, võib ka Esmapreni kasutamine põhjustada naiste fertiilsuse häireid ja seda ei soovitata naistele, kes planeerivad rasestuda. Naistel, kellel on raskusi rasestumisega või keda uuritakse viljatuse tõttu, tuleb kaaluda Esmapreni kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.6).

Kasutamine koos teiste ravimitega Atasanaviiri manustamine koos prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri kombinatsiooni prootonpumba inhibiitoriga peetakse vältimatuks, on soovitatav patsienti tähelepanelikult kliiniliselt jälgida (nt viiruskoormus) ja samal ajal atasanaviiri annuseid suurendada 400 milligrammini koos 100 mg ritonaviiriga; esomeprasooli annust 20 mg ei tohi ületada ja seetõttu ei tohi Esmapreni kasutada koos atasanaviiriga (vt lõik 4.3).

Esomeprasool on CYP2C19 inhibiitor. Ravi alustamisel või lõpetamisel esomeprasooliga tuleb arvestada koostoimete võimalust CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega. Klopidogreeli ja esomeprasooli vahel on täheldatud koostoimet (vt lõik 4.5). Koostoime kliiniline olulisus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida esomeprasooli ja klopidogreeli samaaegset kasutamist.

Hüpomagneseemia Vähemalt kolme kuu, enamikul juhtudel aasta vältel prootonpumba inhibiitorite (PPI), näiteks esomeprasooliga ravitud patsientidel on teatatud raskest hüpomagneseemiast. Esineda võivad hüpomagneseemia tõsised ilmingud, nagu väsimus, tetaania, deliirium, krambid, peapööritus ja vatsakeste arütmia, kuid nähud võivad alata hiilivalt ning jääda tähelepanuta. Enamikul mõjutatud patsientidest paranes hüpomagneseemia pärast magneesiumi asendamist ja ravi lõpetamist PPI-dega. Eeldatavalt pikaajalist ravi vajavatel patsientidel või neil, kes võtavad PPI-sid koos digoksiini või hüpomagneseemiat põhjustada võivate ravimitega (näiteks diureetikumid), peavad tervishoiutöötajad kaaluma magneesiumisisalduse mõõtmist enne ravi alustamist PPI-dega ja regulaarselt ravi ajal.

Luumurrud Prootonpumba inhibiitorite kasutamisel, eriti suurtes annustes ja pikka aega (> 1 aasta), võib mõõdukalt suureneda puusa-, randme- ja lülisambamurdude risk, eelkõige eakatel või teiste teadaolevate riskitegurite olemasolul. Vaatlusuuringud näitavad, et prootonpumba inhibiitorid võivad suurendada üldist luumurdude riski 10…40%. Kirjeldatud riski suurenemine võib osaliselt olla põhjustatud teistest riskiteguritest. Osteoporoosi riskiga patsientide ravi peab toimuma kehtivate kliiniliste juhiste kohaselt ning nad peavad tarvitama piisavalt D-vitamiini ja kaltsiumi. Mõju laboratoorsetele analüüsidele Suurenenud kromograniin A (CgA) sisaldus võib häirida neuroendokriinsete kasvajate uuringuid. Selle vältimiseks tuleb ravi Esmapreniga peatada vähemalt viis päeva enne CgA mõõtmist (vt lõik 5.1). Kui CgA ja gastriinisisaldus ei ole pärast esmast mõõtmist võrdlusvahemikku tagasi pöördunud, tuleb mõõtmisi korrata 14 päeva pärast ravi lõpetamist prootonpumba inhibiitoriga.

Laktoos Esmapren sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Esmapren sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt

„naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegse kasutamise vastunäidustused (vt lõik 4.3) Retroviirusvastased ravimid Omeprasooli – D+S omeprasooli ratsemaat (esomeprasool) – kohta on teatatud koostoimest mõnede retroviirusvastaste ravimitega. Nende koostoimete kliiniline tähtsus ja aluseks olevad mehhanismid ei ole alati teada. Mao pH suurenemine ravi ajal omeprasooliga võib muuta retroviirusvastase ravimi imendumist. Koostoimete teised võimalikud mehhanismid toimuvad CYP2C19 kaudu. Mõnede retroviirusvastaste ravimite, näiteks atasanaviiri ja nelfinaviiri puhul on teatatud nende sisalduse vähenemisest seerumis, kui neid manustatakse koos omeprasooliga. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) manustamisel tervetele vabatahtlikele koos 300 mg atasanaviiri / 100 mg ritonaviiriga vähenes märgatavalt atasanaviiri ekspositsioon (AUC, C ja C vähenesid ligikaudu 75%). Atasanaviiri annuse suurendamine 400 mg-ni ei kompenseerinud omeprasooli mõju atasanaviiri ekspositsioonile. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) samaaegne manustamine vähendas nelfinaviiri keskmist AUC-d, C -i ja C -i 36…39% ning farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi M8 keskmine AUC, C ja C vähenes 75…92%. Teiste retroviirusvastaste ravimite, näiteks sakvinaviiri puhul on teatatud seerumisisalduse suurenemisest. Samuti on mõned retroviirusvastased ravimid, mille puhul on manustamisel koos omeprasooliga teatatud muutumatust seerumisisaldusest. Naprokseeni/esomeprasooli ja atasanaviiri koostoimete uuringut ei ole läbi viidud. Omeprasooli ja esomeprasooli sarnaste farmakodünaamiliste ning farmakokineetiliste omaduste tõttu ei ole siiski atasanaviiri ja nelfinaviiri samaaegne manustamine esomeprasooliga soovitatav ning samaaegne manustamine Esmapreniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ettevaatust nõudev samaaegne kasutamine Teised valuvaigistid, sealhulgas tsüklooksügenaas-2 selektiivsed inhibiitorid Vältida tuleb kahe või enama MSPVA samaaegset kasutamist, sest see võib suurendada kõrvaltoimete, eriti gastrointestinaalsete haavandite ja veritsuse riski. Esmapreni samaaegne kasutamine teiste MSPVA-dega, välja arvatud väikeses annuses atsetüülsalitsüülhape (≤ 325 mg ööpäevas), ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape Esmapreni võib manustada koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega (≤ 325 mg ööpäevas). Kliinilistes uuringutes ei olnud naprokseeni/esomeprasooli ja väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet kombinatsioonis kasutavatel patsientidel maohaavandite sagedus suurenenud võrreldes ainult naprokseeni/esomeprasooli kasutavate patsientidega (vt lõik 5.1). Siiski võib atsetüülsalitsüülhappe ja Esmapreni kooskasutamine suurendada raskete kõrvaltoimete riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kliinilised farmakodünaamilised andmed näitavad, et samaaegne naprokseeni kasutamine rohkem kui üks päev järjest võib inhibeerida väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide aktiivsusele ja inhibeerimine võib püsida kuni mitu päeva pärast ravi lõpetamist naprokseeniga. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada.

Takroliimus Nagu kõigi MSPVA-de puhul esineb ka naprokseeni ja takroliimuse koosmanustamisel võimalik nefrotoksilisuse risk. On teatatud, et samaaegne esomeprasooli manustamine suurendab takroliimusesisaldust seerumis. Ravi ajal Esmapreniga tuleb hoolikamalt jälgida takroliimuse kontsentratsiooni, samuti neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens), ning kohandada vajaduse korral

takroliimuse annust.

Tsüklosporiin Nagu kõigi MSPVA-de puhul tuleb suurenenud nefrotoksilisuse riski tõttu tsüklosporiini koosmanustamisel olla ettevaatlik.

Diureetikumid Kliinilised uuringud ning turuletulekujärgsed tähelepanekud on näidanud, et MSPVA-d võivad mõnedel patsientidel nõrgendada furosemiidi ja tiasiidide natriureetilist toimet. Seda toimet seostatakse renaalse prostaglandiinide sünteesi inhibeerimisega. Samaaegse ravi ajal MSPVA-dega peab patsienti hoolikalt jälgima neerupuudulikkuse nähtude suhtes ning selleks, et veenduda diureetikumi efektiivsuses (vt lõik 4.4).

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) MSPVA-de, sealhulgas COX-2 selektiivsete inhibiitorite ja SSRI-de samaaegsel kasutamisel suureneb seedetrakti verejooksu risk (vt lõik 4.4).

Kortikosteroidid Seedetrakti verejooksu risk suureneb kortikosteroidide kombineerimisel MSPVA-dega, sealhulgas COX-2 selektiivsete inhibiitoritega. MSPVA-de manustamisel koos kortikosteroididega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

AKE-inhibiitorid / angiotensiin II retseptori antagonistid On teatatud, et MSPVA-d võivad vähendada AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet. MSPVA-d võivad ka suurendada AKE-inhibiitorite või angiotensiin II retseptorite antagonistidega seotud neerukahjustuse riski. MSPVA-de kombinatsiooni AKE-inhibiitorite või angiotensiin II retseptorite antagonistidega tuleb ettevaatlikult kasutada eakatel, vähenenud vedelikumahuga või neerutalitluse kahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Digoksiin MSPVA-d võivad manustamisel koos südameglükosiididega (nagu digoksiin) suurendada südameglükosiidide sisaldust plasmas.

Liitium MSPVA-d on suurendanud liitiumisisaldust plasmas ja vähendanud liitiumi renaalset kliirensit. Neid toimeid seostatakse renaalse prostaglandiinide sünteesi inhibeerimisega MSPVA-de poolt. Seega, kui MSPVA-d ja liitiumi manustatakse koos, tuleb patsiente hoolikalt liitiumi toksilisuse suhtes jälgida. Metotreksaat Mõnedel patsientidel on teatatud metotreksaadi koosmanustamisel prootonpumba inhibiitoritega metotreksaadisisalduse suurenemisest. Loomkatsetes on näidatud, et MSPVA-d vähendavad metotreksaadi tubulaarset sekretsiooni. See viitab, et nii esomeprasool kui ka naprokseen võivad tugevdada metotreksaadi toksilist toimet. Selle kliiniline mõte on tõenäoliselt tähtsam suuri metotreksaadi annuseid saavate patsientide ja neerutalitluse häirega patsientide puhul. Esmapreni manustamisel koos metotreksaadiga tuleb olla ettevaatlik. Suures annuse metotreksaadi manustamisel soovitatakse ajutiselt katkestada Esmapreni kasutamine.

Sulfonüüluuread, hüdantoiinid Naprokseeni seondumine plasma albumiiniga on suur, seega on naprokseenil teoreetiliselt tugev potentsiaal koostoimeteks teiste albumiiniga seonduvate ravimitega, nagu sulfonüüluuread ja hüdantoiinid. Naprokseeniga samal ajal hüdantoiini, sulfoonamiidi või sulfonüüluureat saavaid patsiente tuleb jälgida ja vajaduse korral annust kohandada.

Klopidogreel Tervetel isikutel läbi viidud uuringute tulemused on näidanud farmakokineetilist/farmakodünaamilist koostoimet klopidogreeli (300 mg küllastusannus / 75 mg säilitusannus ööpäevas) ja esomeprasooli (40 mg suu kaudu ööpäevas) vahel, mis põhjustab klopidogreeli aktiivse metaboliidi ekspositsiooni vähenemist keskmiselt 40% ja (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalse inhibeerimise vähenemist keskmiselt 14%.

Tervetel isikutel läbi viidud uuringus leiti klopidogreeli aktiivse metaboliidi ekspositsiooni vähenemine peaaegu 40% 20 mg esomeprasooli ja 81 mg atsetüülsalitsüülhappe fikseeritud annuse kombinatsiooni kasutamisel koos klopidogreeliga võrreldes ainult klopidogreeli kasutajatega. Siiski oli (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalne inhibitsioon sama mõlemas rühmas.

Kliinilisi uuringuid klopidogreeli ja naprokseeni ning esomeprasooli fikseeritud annuse kombinatsiooni koostoime kohta ei ole läbi viidud.

Vaatlus- ja kliinilistest uuringutest on saadud oluliste kardiovaskulaarsete sündmuste seisukohalt vasturääkivaid andmeid esomeprasooli farmakokineetilise/farmakodünaamilise koostoime kliinilise tähtsuse kohta. Ettevaatusabinõuna ei ole Esmapreni ja klopidogreeli samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid MSPVA-d võivad tugevdada suukaudsete antikoagulantide (nt varfariin, dikumarool), hepariinide ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite toimet (vt lõik 4.4).

40 mg esomeprasooli samaaegne manustamine varfariiniga ravitavatele patsientidele näitas, et vaatamata varfariini väiksema tugevusega R-isomeeri minimaalse plasmakontsentratsiooni kergele suurenemisele jäid hüübimisajad lubatud piiridesse. Kuid ravimi turuletulekujärgsel kasutamisel on siiski teatatud kliiniliselt oluliselt suurenenud INR-i juhtudest samaaegse ravi ajal varfariiniga. Ravi alustamisel ja lõpetamisel varfariini või teiste kumariini derivaatidega on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida.

Beetablokaatorid Naprokseen ja teised MSPVA-d võivad nõrgendada propranolooli ja teiste beetablokaatorite antihüpertensiivset toimet. Probenetsiid Samal ajal manustatav probenetsiid suurendab naprokseeni aniooni plasmasisaldust ja pikendab märgatavalt selle plasma poolväärtusaega.

Ravimid, mille imendumine sõltub mao pH-st Maohappe pärssimine ravi ajal esomeprasooli ja teiste prootonpumba inhibiitoritega võib vähendada või suurendada mao pH-st sõltuva imendumisega ravimite imendumist. Nagu teiste maohappesisaldust vähendavate ravimite puhul võib ravi ajal esomeprasooliga väheneda selliste ravimite imendumine nagu ketokonasool, itrakonasool, posakonasool ja erlotiniib, samal ajal kui selliste ravimite nagu digoksiini imendumine võib suureneda. Posakonasooli ja erlotiniibi puhul tuleb samaaegset kasutamist vältida. Samaaegsel ravil omeprasooli (20 mg ööpäevas) ja digoksiiniga tervetel isikutel suurenes digoksiini biosaadavus 10% (kuni 30% kahel isikul kümnest).

Muu teave ravimi koostoimete kohta Esomeprasooli ja naprokseeni (mitteselektiivne MSPVA) või rofekoksiibi (selektiivne COX-2

MSPVA) samaaegse manustamise hindamise uuringutes ei leitud ühtegi kliiniliselt olulist koostoimet.

Nagu teiste MSPVA-de puhul võib kolestüramiini samaaegne manustamine aeglustada naprokseeni imendumist. Tervetel vabatahtlikel andis 40 mg esomeprasooli koosmanustamine tulemuseks tsisapriidi plasma kontsentratsiooni-aja kõveraaluse pindala (AUC) 32% suurenemise ja eritumise poolväärtusaja (t ) 31% pikenemise, kuid mitte maksimaalsete plasmakontsentratsioonide märkimisväärset suurenemist. Pärast ainult tsisapriidi manustamist täheldatud veidi pikenenud QTc intervall ei pikenenud rohkem tsisapriidi manustamisel kombinatsioonis esomeprasooliga (vt ka lõik 4.4). On näidatud, et esomeprasoolil puudub kliiniliselt oluline mõju amoksitsilliini ja kinidiini farmakokineetikale. Esomeprasool inhibeerib CYP2C19-t, mis on peamine esomeprasooli metaboliseeriv ensüüm. Esomeprasooli metaboliseeritakse ka CYP3A4 poolt. Nende ensüümidega seoses on täheldatud järgmist.

• 30 mg esomeprasooli samaaegne manustamine vähendas CYP2C19 substraadi diasepaami

kliirensit 45%. Koostoime ei ole tõenäoliselt kliiniliselt asjakohane.

• Epilepsiaga patsientidel põhjustas 40 mg esomeprasooli koosmanustamine fenütoiini

minimaalse plasmasisalduse suurenemise 13%.

• Esomeprasooli ning CYP2C19 ja CYP3A4 kombineeritud inhibiitori (nt vorikonasool)

koosmanustamine võib põhjustada esomeprasooli ekspositsiooni rohkem kui kahekordistumise.

• Esomeprasooli ja CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas)

samaaegne manustamine põhjustas esomeprasooli ekspositsiooni (AUC) kahekordistumise.

Ühelgi neist juhtudest ei ole vaja esomeprasooli annust kohandada.

Ravimid, mis teadaolevalt indutseerivad CYP2C19 või CYP3A4 või mõlemat (nt rifampitsiin ja naistepuna), võivad põhjustada seerumi omeprasoolisisalduse vähenemist, suurendades omeprasooli metabolismi kiirust.

Nii omeprasool kui ka esomeprasool toimivad CYP2C19 inhibiitoritena. Omeprasool annuses 40 mg manustatuna ristuvas uuringus tervetele isikutele suurendas tsilostasooli C -i ja AUC-d vastavalt 18% ja 26% ning ühe selle aktiivse metaboliidi omi vastavalt 29% ja 69%. Loomkatsete andmed viitavad, et MSPVA-d võivad suurendada kinoloonantibiootikumidega seotud krampide riski. Patsientidel, kes võtavad kinoloone, võib esineda suurenenud risk krampide tekkeks.

Ravimi/laborianalüüside koostoime Naprokseen võib vähendada trombotsüütide agregatsiooni ja pikendada veritsusaega. Veritsusaja määramisel tuleb selle toimega arvestada.

Naprokseeni manustamine võib põhjustada 17-ketogeensete steroidide sisalduse suurenemise uriinis ravimi ja/või selle metaboliitide ning analüüsis kasutatava m-di-nitrobenseeni koostoime tõttu. Kuigi 17-hüdroksükortikosteroidide mõõtmiste (Porteri-Silberi test) tulemused ei näi muutuvat, soovitatakse siiski ravi naprokseeniga ajutiselt katkestada 72 tundi enne neerutalitluse analüüside tegemist, kui kavatsetakse kasutada Porteri-Silberi testi. Naprokseen võib mõjutada mõningaid 5-hüdroksüindooläädikhappe (5HIAA) uriinianalüüse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Naprokseen Prostaglandiini sünteesi inhibeerimine võib avaldada kahjulikku mõju rasedusele ja/või embrüo/loote arengule. Epidemioloogiliste uuringute andmed viitavad, et prostaglandiini sünteesi inhibiitorite kasutamine varase raseduse ajal suurendab raseduse katkemise ja südame väärarendite ning gastroskiisi riski. Kardiovaskulaarse väärarengu tekke absoluutne risk suurenes vähem kui 1%-st ligikaudu 1,5%-ni. Arvatakse, et risk suureneb annuse suurenedes ja ravi pikenedes. Loomadel põhjustab prostaglandiini sünteesi inhibiitori manustamine tiinuse katkemise suurenenud riski implantatsiooni eel ja selle järel ning embrüo/loote hukkumist. Peale selle on teatatud erinevate väärarendite, sealhulgas kardiovaskulaarsete väärarengute suurenenud esinemissagedusest loomadel, kellele manustati organogeneesi perioodil prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid (vt lõik 5.3).

Naistel, kes soovivad rasestuda või raseduse esimesel ja teisel trimestril tohib Esmapreni kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile kaalub üles võimaliku riski lootele. Alates 20. rasedusnädalast võib Esmapreni kasutamine põhjustada loote neerutalitluse häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Veel on teatatud arterioosjuha ahenemise juhtudest pärast ravimi kasutamist raseduse teisel trimestril, mis lahenesid enamasti pärast ravi lõpetamist. Seetga, kui naprokseeni kasutab rasestuda püüdev naine või kasutab ta seda raseduse esimesel ja teisel trimestril, peab annus olema võimalikult väike ning ravi võimalikult lühiajaline. Pärast mitmepäevast kokkupuudet Esmapreniga alates 20. rasedusnädalast tuleb kaaluda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni või arterioosjuha ahenemise avastamisel tuleb Esmapreni kasutamine lõpetada. Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiini sünteesi inhibiitorid põhjustada lootel

• kardiopulmonaalset toksilisust (koos arterioosjuha enneaegse ahenemise/sulgumise ja

pulmonaalhüpertensiooniga);

• neerufunktsiooni häireid (vt eespool);

raseduse lõpus emal ja vastsündinul

• võimalikku veritsusaja pikenemist, antiagregantset toimet, mis võib ilmneda ka väga väikeste

annuste puhul;

• emaka kontraktsioonide pärssimist, mis võib viia sünnituse edasilükkumise või pikenemiseni.

Seetõttu on Esmapreni kasutamine raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Esomeprasool Esomeprasooli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on neid piiratud hulgal. Epidemioloogilistest uuringutest pärinevatest andmetest omeprasooli ratsemaatide segu kasutamise kohta suure hulga raseduste ajal ei ilmne väärarendeid ega loote toksilisust põhjustavaid toimeid. Esomeprasooliga tehtud loomkatsetes ei ilmnenud otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid embrüonaalsele/loote arengule. Ratseemilise seguga tehtud loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule.

Imetamine Naprokseen eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Ei ole teada, kas esomeprasool eritub inimese rinnapiima. Avaldatud haigusjuhu kirjeldus omeprasooli ratseemilise segu kohta näitas eritumist rinnapiima vähestes kogustes (kehakaalule kohandatud annus < 7%). Esmapreni ei tohi kasutada imetamise ajal. Fertiilsus MSPVA-d, nagu naprokseen, võivad kahjustada naiste fertiilsust. Esmapreni ei soovitata kasutada naistel, kes planeerivad rasestuda (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Esmapren mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, arvestades et mõned naprokseeni/esomeprasooli manustamise järel teatatud kõrvaltoimed (nt pearinglus) võivad vähendada reaktsioonikiirust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Tablett sisaldab kiiresti vabanevat esomeprasooli naprokseenist tingitud seedetrakti kõrvaltoimete esinemissageduse vähendamiseks. On näidatud, et naprokseen/esomeprasool vähendab tuntavalt maohaavandite ning MSPVA-dega seotud seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemist, võrreldes ainult naprokseeni kasutamisega (vt lõik 5.1).

Uuringu kogupopulatsioonis (n = 1157) ei kirjeldatud ravi ajal naprokseeni/esomeprasooliga uusi ohutusleide võrreldes hästi kindlakstehtud individuaalsete toimeainete naprokseeni ja esomeprasooli ohutusprofiilidega.

Kõrvaltoimete koondtabel Kõrvaltoimed on liigitatud sageduse ja organsüsteemi klassi alusel. Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiste kategooriate alusel: väga sage (> 1/10), sage (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

1 Esmapren Kliinilistes uuringutes on naprokseeni/esomeprasooli võtvatel patsientidel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Infektsioonid ja infektsioon divertikuliit infestatsioonid Vere ja eosinofiilia, lümfisüsteemi häired leukopeenia

Immuunsüsteemi ülitundlikkusreaktsio häired onid Ainevahetus- ja söögiisu häire vedelikupeetus, toitumishäired hüperkaleemia,

Psühhiaatrilised ärevus, depressioon, segasus, häired unetus ebanormaalsed Närvisüsteemi pearinglus, peavalu, paresteesia, sünkoop unisus, treemor häired maitsetundlikkuse

Kõrva ja labürindi tinnitus, vertiigo kahjustused Südame häired arütmia, müokardiinfarkt,

Vaskulaarsed häired hüpertensioon Respiratoorsed, astma, bronhospasm, rindkere ja düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired düspepsia kõhuvalu, suukuivus, glossiit, veriokse, Naha ja nahaaluskoe nahalööbed dermatiit, alopeetsia, kahjustused liighigistamine, ekhümoosid Lihaste, luustiku ja artralgia müalgia sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede proteinuuria, häired neerupuudulikkus

Reproduktiivse menstruatsiooni- süsteemi ja häired rinnanäärme häired Üldised häired ja turse asteenia, kurnatus, manustamiskoha püreksia reaktsioonid Uuringud kõrvalekalded *diagnoositud plaanilisel rutiinsel endoskoopial 2 Naprokseen Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on naprokseeni võtvatel patsientidel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Infektsioonid ja divertikuliit aseptiline meningiit, infestatsioonid infektsioon, sepsis Vere ja lümfisüsteemi agranulotsütoos, aplastiline häired aneemia, eosinofiilia, Immuunsüsteemi anafülaktilised reaktsioonid, häired anafülaktoidsed reaktsioonid,

Ainevahetus- ja söögiisu häire, toitumishäired vedelikupeetus, Psühhiaatrilised depressioon, unetus erutus, ärevus, segasus, häired ebanormaalsed unenäod,

Närvisüsteemi häired peapööritus, uimasus, kognitiivsed häired, kooma,

Silma kahjustused nägemishäired hägune nägemine,

Kõrva ja labürindi tinnitus, kuulmishäired kuulmislangus kahjustused

Südame häired südamepekslemine arütmia, südame

Vaskulaarsed häired hüpertensioon, hüpotensioon, Respiratoorsed, düspnoe astma, bronhospasm, rindkere ja eosinofiilne pneumoniit, mediastiinumi häired pneumoonia, kopsuturse, Seedetrakti häired düspepsia, kõhuvalu, suukuivus, ösofagiit, Maksa ja sapiteede kolestaas, hepatiit, ikterus, häired maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe sügelus, ekhümoosid, alopeetsia, eksanteem, eosinofiilia ja kahjustused purpur, nahalööbed urtikaaria, bulloossed süsteemsete Lihaste, luustiku ja lihasenõrkus, müalgia sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede glomerulonefriit, hematuuria, häired tubulointerstitsiaalne nefriit Reproduktiivse viljatus, süsteemi ja menstruatsioonihäired rinnanäärme häired Üldised häired ja kurnatus, turse, asteenia, halb enesetunne, manustamiskoha higistamine, janu püreksia reaktsioonid Uuringud kõrvalekalded

3 Esomeprasool Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud või on nende esinemist kahtlustatud esomeprasooli kliiniliste uuringute programmis ja turustamisjärgselt. Ükski kõrvaltoimetest ei olnud annusest sõltuv.

Vere ja leukopeenia, agranulotsütoos, lümfisüsteemi trombotsütopeenia pantsütopeenia häired

Immuunsüsteemi ülitundlikkus- häired reaktsioonid, nt Ainevahetus- ja perifeersed hüponatreemia hüpo- toitumishäired tursed magneseemia, Psühhiaatrilised unetus erutus, segasus, agressiivsus, häired depressioon hallutsinatsioonid

Närvisüsteemi peavalu pearinglus, maitsetundlikkuse häired paresteesia, häired

Silma kahjustused ähmane nägemine

Kõrva ja labürindi vertiigo kahjustused Respiratoorsed, bronhospasm rindkere ja mediastiinumi häired

Seedetrakti häired kõhuvalu, suukuivus stomatiit, mikroskoopiline Maksa ja sapiteede Maksa- hepatiit koos maksa- häired ensüümide ikterusega või ilma puudulikkus, Naha ja dermatiit, alopeetsia, multiformne Alaäge nahaaluskoe sügelus, valgustundlikkus erüteem, Stevensi-kutaanne kahjustused urtikaaria, Johnsoni erütema- Lihaste, luustiku puusa-, artralgia, müalgia lihasenõrkus ja sidekoe randme- või kahjustused lülisambamurd Neerude ja tubulointerstitsiaal kuseteede häired ne nefriit Reproduktiivse günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja halb enesetunne, manustamiskoha suurenenud reaktsioonid higistamine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Naprokseen Kliiniliste uuringute ja epidemioloogilised andmed viitavad, et koksiibide ja mõnede MSPVA-de kasutamine (eriti suurtes annustes ja pikaajalise ravi korral) võib olla seotud arteriaalsete trombootiliste sündmuste (nt müokardiinfarkt või insult) veidi suurenenud riskiga. Kuigi andmed viitavad, et naprokseeni kasutamisel (1000 mg ööpäevas) võib risk olla väiksem, ei saa teatud riski välistada (vt lõik 4.4).

Seoses MSPVA-dega läbi viidud raviga on teatatud tursest, hüpertensioonist ja südamepuudulikkusest.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on seotud seedetraktiga. Eeskätt võivad eakatel esineda peptilised haavandid, perforatsioonid või seedetrakti verejooksud, mis on mõnikord fataalsed (vt lõik 4.4). Pärast manustamist on teatatud iiveldusest, oksendamisest, kõhulahtisusest, kõhupuhitusest, kõhukinnisusest, düspepsiast, kõhuvalust, veriroojast, verioksest, haavandilisest stomatiidist ja koliidi ning Crohni tõve ägenemisest (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel”). Harvem on täheldatud gastriiti.

Esmapren sisaldab esomeprasooli naprokseenist tingitud seedetrakti kõrvaltoimete esinemissageduse vähendamiseks ning on näidatud, et see vähendab tunduvalt mao- ja/või kaksteistsõrmiksoole haavandite ning MSPVA-dega seotud seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemist võrreldes ainult naprokseeni kasutamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatadawww.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilised andmed naprokseeni/esomeprasooli üleannustamise kohta puuduvad.

Võib eeldada, et Esmapreni üleannustamise mis tahes toimed sarnanevad naprokseeni üleannustamise toimetega.

Sümptomid Seotud naprokseeni üleannustamisega Olulist naprokseeni üleannustamist iseloomustavad letargia, pearinglus, unisus, epigastraalne valu, ebamugavustunne kõhus, kõrvetised, seedehäired, iiveldus, mööduvad muutused maksatalitluses, hüpoprotrombineemia, neerude talitlushäired, metaboolne atsidoos, apnoe, desorienteeritus või oksendamine. Võib tekkida seedetrakti veritsus. Võivad tekkida hüpertensioon, äge neerupuudulikkus, hingamise pärssumine ja kooma, kuid need esinevad harva. Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud ravi ajal MSPVA-dega ja need võivad esineda pärast üleannustamist. Mõnel patsiendil on esinenud krampe, kuid ei ole selge, kas need olid ravimiga seotud või mitte. Ei ole teada, milline ravimi annus on eluohtlik.

Seotud esomeprasooli üleannustamisega Sümptomid, mida on kirjeldatud seoses esomeprasooli tahtliku üleannustamisega (piiratud kogemus annustega üle 240 mg ööpäevas), on mööduvad. 80 mg esomeprasooli üksikannustel ei olnud tagajärgi.

Ravi Seotud naprokseeniga Pärast MSPVA üleannustamist tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi, pidades silmas eriti gastrointestinaalseid sündmusi ja neerukahjustust. Spetsiifilised antidoodid puuduvad.

Kuna naprokseen seondub suures ulatuses valkudega, ei vähenda hemodialüüs naprokseeni plasmakontsentratsiooni. Oksendamine ja/või aktiveeritud süsi (60…100 g täiskasvanutele, 1…2 g/kg kohta lastele) ja/või osmootne lahtisti võivad olla näidustatud sümptomitega patsientidele kuni 4 tundi pärast ravimi sissevõtmist või suure üleannustamise korral. Forsseeritud diurees, uriini leelistamine või hemoperfusioon võivad suure seondumise tõttu valkudega osutuda kasutuks.

Seotud esomeprasooliga Spetsiifilist antidooti ei ole teada. Esomeprasool on suures osas seotud plasmavalkudega ega ole seetõttu hõlpsasti dialüüsitav. Nagu kõikide üleannustamisjuhtude korral, peab ravi olema sümptomaatiline ja tuleb võtta üldised toetavad meetmed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: naprokseen ja esomeprasool ATC-kood: M01AE52 Toimemehhanism Toimemehhanism Naprokseen/esomeprasool on tablett, milles on kombineeritud esomeprasoolmagneesiumi kohe vabastav kiht ja gastroresistentne naprokseeni maatrikskiht. Gastroresistentne naprokseeni maatrikskiht toimib mehhanistlikult kui pH-st sõltuv pikendatud vabanemisega maatriks, mis tagab aeglase ja pikaajalise toime ning naprokseeni vabanemise pH väärtusel alla 5. Selline tableti ravimvorm tagab kaitse naprokseeni võimaliku paikse maotoksilisuse vastu.

Naprokseeni aeglase vabanemise tõttu ei ole Esmapren näidustatud ägeda valu korral ja seda ei ole ka uuritud.

Naprokseen on analgeetiliste ja antipüreetiliste omadustega MSPVA. Naprokseeni aniooni toimemehhanism ei ole nagu teiste MSPVA-de puhul täielikult teada, kuid võib olla seotud prostaglandiinide sünteesi inhibeerimisega. Esomeprasool on omeprasooli S-enantiomeer ja vähendab happe sekretsiooni maos spetsiifilise suunatud toimemehhanismi kaudu. Esomeprasool on nõrk alus, mis kontsentreeritakse ja muudetakse aktiivseks vormiks parietaalraku sekretoorsete kanalikeste tugevalt happelises keskkonnas, kus see inhibeerib ensüümi H+K+-ATPaas ehk happepumpa ning pärsib nii basaalset kui ka stimuleeritud happesekretsiooni.

Farmakodünaamilised toimed Toime maohappe sekretsioonile Optimaalne toime (mao pH suure väärtuse säilitamine) naprokseeni/esomeprasooli ravimvormiga, mis sisaldas 20 mg esomeprasooli. Pärast 9-päevast naprokseeni/esomeprasooli annuse võtmist kaks korda ööpäevas jäi tervetel vabatahtlikel mao pH väärtus üle 4 keskmiselt 17,1 tunniks (SD 3,1). 20 mg esomeprasooli vastav väärtus oli 13,6 tundi (SD 2,4).

Muud happe inhibeerimisega seotud toimed Ravi ajal antisekretoorsete ravimitega suureneb seerumi gastriinisisaldus vastusena happesekretsiooni

vähenemisele. Maohappesuse vähenemise tagajärjel suureneb ka CgA sisaldus. Suurenenud CgA sisaldus võib häirida neuroendokriinsete kasvajate uuringuid. Olemasolevad avaldatud tõendid näitavad, et prootonpumba inhibiitorite manustamine tuleb lõpetada 5 päeva kuni 2 nädalat enne CgA mõõtmist. See võimaldab ravi järel PPI-ga suurenenud CgA sisaldusel naasta tagasi võrdlusvahemikku.

Mõnel patsiendil on täheldatud pikaajalise ravi korral esomeprasooliga suurenenud enterokromafiinitaoliste rakkude hulka, mis on tõenäoliselt seotud seerumi suurenenud gastriinisisaldusega. Nendel leidudel ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust.

Pikaajalise ravi jooksul antisekretoorsete ravimitega on teatatud mõnevõrra sagenenud maonäärmete tsüstide esinemisest. Need muutused on happesekretsiooni väljendunud inhibeerimise füsioloogiline tagajärg, tsüstid on healoomulised ja näivad olevat pöörduvad.

Maohappesuse vähenemine igasuguste vahenditega, sealhulgas prootonpumba inhibiitoritega, suurendab maos tavaliselt seedetraktis esinevate bakterite hulka. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada riski haigestuda seedetrakti infektsioonidesse, mida põhjustavad Salmonella ja Campylobacter, hospitaliseeritud patsientidel võib-olla ka Clostridium difficile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kõikides kliinilistes uuringutes kokku kasutas naprokseeni/esomeprasooli 491 patsienti 6 kuu ja 135 patsienti 12 kuu jooksul. Kahes juhuslikustatud topeltpimedas aktiivse kontrolliga uuringus oli mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite esinemissagedus märgatavalt väiksem ravi järel naprokseeni/esomeprasooliga võrreldes enterokattega naprokseeniga annuses 500 mg kaks korda ööpäevas (ilma esomeprasooli või teise PPI-ta) 6-kuulise raviperioodi jooksul. Osalejad olid algusest peale suurenenud riskiga MSPVA-dega seotud haavandite tekkeks kõrgema vanuse või anamneesis oleva mao- või kaksteistsõrmiksoole haavandite tõttu. Uuringutest jäid välja H. pylori-positiivsed patsiendid.

Naprokseeni/esomeprasooli puhul oli maohaavandi esinemissagedus 5,6% ja enterokattega naprokseeni puhul 23,7% (kuue kuu andmed kahest endoskoopilisest uuringust). Naprokseen/esomeprasool vähendas märkimisväärselt ka kaksteistsõrmiksoole haavandite esinemist võrreldes enterokattega naprokseeniga (vastavalt 0,7% ja 5,4%) (kuue kuu andmed kahest endoskoopilisest uuringust).

Naprokseen/esomeprasool vähendas nendes uuringutes tuntavalt ka varem defineeritud MSPVA-dega seotud ülemisi seedetrakti kõrvaltoimeid võrreldes enterokattega naprokseeniga (vastavalt 53,3% ja 70,4%) (ühendatud andmed). Naprokseeni/esomeprasooli uuringutesse kaasati ainult need patsiendid, kellel oli risk MSPVA-dega seotud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite tekkeks, nagu > 50-aastased või varasema tüsistumata haavandiga patsiendid; lubatud olid ka väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe (LDA) kasutajad. Alarühmade analüüsid kinnitasid sama suundumust, mida täheldati üldpopulatsioonis seoses naprokseeni/esomeprasooli efektiivsusega seedetrakti haavandite ennetamisel. Väikeses annuses aspiriini kasutajate hulgas oli mao-kaksteistsõrmiksoole haavandite esinemissagedus 4,0% (95% CI 1,1…10,0%) naprokseeni/esomeprasooli rühmas (n = 99) ning 32,4% (95% CI 23,4…42,3%) enterokattega naprokseeni rühmas (n = 102). Vanematel inimestel vanuses ≥ 60 aasta oli mao- kaksteistsõrmiksoole haavandite esinemissagedus 3,3% (95% CI 1,3…6,7%) ja 30,1% (95% CI 24,0…36,9%) vastavalt naprokseeni/esomeprasooli rühmas (n = 212) ning enterokattega naprokseeni rühmas (n = 209).

Kahes kliinilises uuringus tekitas naprokseen/esomeprasool 6 kuu jooksul vähem ülakõhuvaevusi kui

enterokattega naprokseen mõõdetuna düspepsia sümptomite alusel. Märksa vähem patsiente, kes võtsid naprokseeni/esomeprasooli, katkestas enneaegu uuringu kõrvaltoimete tõttu võrreldes ainult enterokattega naprokseeni võtvate patsientidega (vastavalt 7,9% ja 12,5%); vastavalt 4,0% ja 12,0% katkestamistest olid tingitud ülemistest maoga seotud kõrvaltoimetest, sealhulgas kaksteistsõrmiksoole haavandid.

Kahes 12-nädalases uuringus põlve osteoartriidiga patsientidel andis naprokseen/esomeprasool (500 mg / 20 mg kaks korda ööpäevas) sarnase tulemuse valu ja funktsiooni paranemises, ajas valu leevenemiseni ja ravi katkestamises kõrvaltoimete tõttu võrreldes tselekoksiibiga (200 mg üks kord ööpäevas).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama naprokseeni/esomeprasooliga läbi viidud uuringute tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Naprokseen Pärast üksikannuse manustamist saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon 3…5 tunni pärast, kuid söömine võib seda perioodi pikendada kuni 8 tunnini või enam. Tasakaalukontsentratsioonis pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas saavutatakse naprokseeni maksimaalne plasmakontsentratsioon mediaanaja 3 tunni jooksul pärast nii hommikust kui ka õhtust annust. On näidatud naprokseeni/esomeprasooli ja enterokattega naprokseeni bioekvivalentsust nii plasma kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) kui ka naprokseeni maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) alusel. Naprokseen imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult in vivo biosaadavusega 95%.

Naprokseeni tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 4…5 päevaga.

Esomeprasool Pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas imendub esomeprasool kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse mediaanaja 0,5…0,75 tunni jooksul pärast hommikust ja õhtust annust nii esimesel manustamise päeval kui ka tasakaalukontsentratsioonis. Pärast naprokseeni/esomeprasooli korduvat kaks korda ööpäevas annustamist oli C 2…3 korda ja AUC 4…5 korda suurem võrreldes annustamise esimese päevaga. See tuleneb osaliselt tõenäoliselt maosisese pH väärtuse suurenemisest tingitud kasvanud imendumisest, mis on esomeprasooli farmakodünaamilise toime tagajärg ja mille tõttu väheneb esomeprasooli lagunemine maohappe toimel. Esomeprasooli esmase maksapassaaži metabolismi ja süsteemse kliirensi vähenemine korduval annustamisel aitab samuti kaasa suurematele plasmakontsentratsioonidele tasakaaluseisundis (vt „Lineaarsus/mittelineaarsus“). Kuigi AUC vahemik tasakaalukontsentratsioonis oli 20 mg esomeprasoolil manustatuna üks kord ööpäevas ja naprokseenil/esomeprasoolil manustatuna kaks korda ööpäevas võrreldav (vastavalt 292,0…2279,0 ng/ml ja 189,0…2931,0 ng/ml), oli naprokseeni/esomeprasooli keskmine ekspositsioon 60% suurem (CI: 1,28…1,93). See oli oodatav, sest esomeprasooli koguannus naprokseeni/esomeprasooli preparaadis oli suurem kui esomeprasoolil (vastavalt 40 ja 20 mg). C oli naprokseenil/esomeprasoolil 60% suurem (CI: 1,27…2,02), mis on toimeainet kohe vabastava ravimvormi puhul oodatav. Samaaegne manustamine toiduga

Naprokseeni/esomeprasooli manustamine koos toiduga ei mõjuta naprokseeni imendumise ulatust, kuid aeglustab tuuntavalt imendumist ligikaudu 8 tunni võrra ning vähendab maksimaalset plasmakontsentratsiooni ligikaudu 12%.

Naprokseeni/esomeprasooli manustamine koos toiduga ei aeglusta esomeprasooli imendumist, kuid vähendab märkimisväärselt imendumise ulatust, põhjustades plasma kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala ning maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähenemise vastavalt 52% ja 75%.

Naprokseeni/esomeprasooli manustamisel 30 minutit enne söömist on ainult minimaalne mõju naprokseeni imendumise ulatusele ja ajale või puudub see üldse ning sel ei ole olulist mõju esomeprasooli imendumise kiirusele ega ulatusele võrreldes manustamisega tühja kõhuga (vt lõik 4.2).

Jaotumine Naprokseen Naprokseeni jaotusruumala on 0,16 l/kg. Terapeutilises kontsentratsioonis on enam kui 99% naprokseenist seondunud albumiiniga. Naprokseeni aniooni on leitud lakteerivate naiste rinnapiimas kontsentratsioonis, mis on ligikaudu ekvivalentne 1% naprokseeni maksimaalse plasmakontsentratsiooniga (vt lõik 4.6).

Esomeprasool Tasakaalukontsentratsiooni juures on näiv jaotusruumala tervetel isikutel ligikaudu 0,22 l/kg kehamassi kohta. 97% esomeprasoolist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Naprokseen 30% naprokseenist metaboliseerub maksas tsütokroom P450 süsteemi (CYP) 6-0- desmetüülnaprokseeniks peamiselt CYP2C9 kaudu. Ravim ise ega selle metaboliidid ei indutseeri metaboliseerivaid ensüüme. Nii naprokseen kui ka 6-0-desmetüülnaprokseen metaboliseeritakse edasi nende vastavateks atsüülglükuroniidiga konjugeeritud metaboliitideks.

Esomeprasool Esomeprasool metaboliseeritakse täielikult tsütokroom CYP süsteemi poolt. Suurem osa esomeprasooli metabolismist sõltub polümorfsest CYP2C19-st, mis vastutab esomeprasooli hüdroksü- ja desmetüülmetaboliitide tekkimise eest. Ülejäänud osa sõltub teisest spetsiifilisest isovormist CYP3A4-st, mis vastutab peamise plasmas esineva metaboliidi esomeprasoolsulfooni tekkimise eest. Esomeprasooli peamistel metaboliitidel puudub mõju maohappe sekretsioonile. Eritumine Naprokseen Pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas on naprokseeni eritumise keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 9 tundi ja 15 tundi vastavalt pärast hommikust ja õhtust annust ning see ei muutu ravimi korduval annustamisel.

Naprokseeni kliirens on 0,13 ml/min/kg. Ligikaudu 95% mis tahes annusega saadud naprokseenist eritatakse uriiniga, peamiselt naprokseenina (< 1%), 6-0-desmetüülnaprokseenina (< 1%) või nende konjugaatidena (66…92%). Väike kogus, 3% või vähem manustatud annusest, eritatakse roojaga. Neerupuudulikkusega patsientidel võivad metaboliidid akumuleeruda (vt lõik 4.4).

Esomeprasool Pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas on esomeprasooli eritumise keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund pärast nii hommikust kui ka õhtust annust ravi 1. päeval, tasakaalukontsentratsioonis on eritumise poolväärtusaeg veidi pikem (1,2…1,5 tundi).

Esomeprasooli plasma kogukliirens on pärast üksikannust umbes 17 l/h ja pärast korduvat manustamist umbes 9 l/h.

Peaaegu 80% esomeprasooli suukaudsest annusest eritub metaboliitidena uriiniga ja ülejäänud roojaga. Uriinis leidub vähem kui 1% lähteühendit.

Lineaarsus/mittelineaarsus Naprokseen Naprokseeni annuste juures üle 500 mg ööpäevas esineb proportsionaalsest väiksem plasmasisalduse suurenemine, sest suuremate annustega kaasnev küllastunud seondumine plasmavalkudega suurendab kliirensit (keskmine kliirens 36,5, 49,2 ja 56,4 mg/l vastavalt 500, 1000 ja 1500 mg naprokseeni ööpäevase annuse korral).

Esomeprasool Esomeprasooli plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala suureneb naprokseeni/esomeprasooli korduval manustamisel. Suurenemine sõltub annusest ning pärast korduvat manustamist muutub annuse ja AUC suhe mittelineaarseks. Selle ajast ja annusest sõltuvuse põhjuseks on osaliselt esmase maksapassaaži metabolismi ja süsteemse kliirensi vähenemine, mida tõenäoliselt põhjustab CYP2C19 ensüümi inhibeerimine esomeprasooli ja/või selle sulfoonmetaboliidi poolt. Esomeprasooli suurenenud imendumine naprokseeni/esomeprasooli korduval manustamisel soodustab samuti tõenäoliselt sõltuvust ajast ja annusest (vt Imendumine).

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Naprokseeni/esomeprasooli farmakokineetikat neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Naprokseen Naprokseeni farmakokineetikat neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Arvestades, et naprokseen, selle metaboliidid ja konjugaadid eritatakse peamiselt neerude kaudu, on olemas võimalus, et naprokseeni metaboliidid võivad neerupuudulikkuse korral kuhjuda. Naprokseeni eritumine on raske neerukahjustusega patsientidel vähenenud. Esmapreni kasutamine on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel (vt lõik 4.3).

Esomeprasool Halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel ei ole uuringuid esomeprasooliga läbi viidud. Et neerud vastutavad esomeprasooli metaboliitide eritumise, kuid mitte lähteühendi eritumise eest, ei eeldata, et esomeprasooli metabolism on neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel muutunud. Maksakahjustus Naprokseeni/esimeprasooli farmakokineetikat ei ole maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud.

Naprokseen Naprokseeni farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Krooniline alkohoolne maksahaigus ja tõenäoliselt ka teised tsirroosivormid vähendavad naprokseeni üldkontsentratsiooni plasmas, kuid seondumata naprokseeni plasmakontsentratsioon on suurenenud. Selle leiu tähendus Esmapreni naprokseenikomponendi annustamise jaoks on teadmata, kuid soovitatav on kasutada väikseimat efektiivset annust.

Esomeprasool Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib esomeprasooli metabolism olla häiritud. Raske maksakahjustusega patsientidel on metabolismi kiirus vähenenud, mis põhjustab esomeprasooli plasma kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala kahekordistumist.

Raske maksapuudulikkusega patsientidele ei tohi Esmapreni määrata (vt lõik 4.3).

Eakad Puuduvad andmed naprokseeni/esimeprasooli farmakokineetika kohta üle 65-aastastel patsientidel.

Naprokseen Uuringud näitavad, et kuigi naprokseeni üldkontsentratsioon plasmas ei muutu, suureneb eakatel naprokseeni vaba fraktsioon plasmas, kuid vaba fraktsiooni kontsentratsioon on siiski < 1% naprokseeni üldkontsentratsioonist. Selle leiu kliiniline tähendus on ebaselge, kuigi on võimalik, et vaba naprokseeni kontsentratsiooni suurenemine võib mõnedel eakatel patsientidel olla nimetatud annuse korral seotud kõrvaltoimete sageduse suurenemisega.

Esomeprasool Eakatel patsientidel (vanuses 71…80 eluaastat) ei ole esomeprasooli metabolism oluliselt muutunud.

Aeglased CYP2C19 metaboliseerijad Esomeprasool Ligikaudu 3%-l populatsioonist puudub funktsionaalne CYP2C19 ensüüm ja neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Nendel isikutel katalüüsib esomeprasooli metabolismi tõenäoliselt peamiselt CYP3A4. Pärast korduvat 40 mg esomeprasooli üks kord ööpäevas manustamist oli keskmine plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala aeglastel metaboliseerijatel ligikaudu 100% suurem kui funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel (kiired metaboliseerijad). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 60% suurem.

Nendel leidudel ei ole Esmapreni annustamise seisukohalt tähtsust.

Sugu Esomeprasool Pärast 40 mg esomeprasooli üksikannust on keskmine plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala naistel ligikaudu 30% suurem kui meestel. Pärast korduvat üks kord ööpäevas manustamist ei ole ilmnenud soolisi erinevusi. Nendel leidudel ei ole Esmapreni annustamise seisukohalt tähtsust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed toimeainete kombinatsiooni kohta ei ole kättesaadavad. Puuduvad teadaolevad koostoimed naprokseeni ja esomeprasooli vahel, mis näitaksid toimeainete kombinatsioonist tulenevaid mis tahes uudseid või sünergistlikke kõrvaltoimeid, farmako- /toksikokineetikat, toksilisust, füüsikalist/keemilist koostoimet või talutavuse probleeme.

Naprokseen Genotoksilisuse, kartsinogeensuse, embrüofetaalse toksilisuse ja fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Suukaudsed suurte korduvannuste toksilisuse uuringud loomadel näitasid peamiselt gastrointestinaalset ärritust ja neerukahjustust, mida mõlemat seostati prostaglandiinide sünteesi pärssimisega. Naprokseeni suukaudne manustamine rottidele tiinuse kolmanda trimestri ajal peri- ja postnataalsetes uuringutes põhjustas rasket poegimist. Selles ravimiklassis on see teadaolev toime.

Esomeprasool

Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised seostamisuuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse uuringud rottidel on ratseemilise segu kasutamisel näidanud ECL-rakkude hüperplaasiat ja kartsinoide. Sellised toimed rottide maole on pideva tugeva hüpergastrineemia tulemus, mis on sekundaarne maohappe tekke vähenemisele ning mida täheldatakse rottidel pärast pikaajalist ravi maohappe sekretsiooni inhibiitoritega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu (kahekihiline) Kolloidne veevaba ränidioksiid Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeeri (1 : 1) 30% dispersioon Polüsorbaat 80 Glütseroolmonostearaat 40-55 Trietüültsitraat Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Naatriumstearüülfumaraat Mikrokristalliline tselluloos, tüüp 112 Mikrokristalliline tselluloos, tüüp 302 Kerge magneesiumoksiid Povidoon K30 Kaltsiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Makrogool 400 (E1521) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Pärast pudeli esmakordset avamist: 60 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE-pudelid, mis sisaldavad silikageelist kuivatusainet (tablettide kuivana hoidmiseks) ning on suletud alumiiniumist induktsioontihendi ja keeratava korgiga. Kotike kuivatusainega ei ole mõeldud tarbimiseks.

Pakendi suurused: 30 ja 60 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1179624

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.11.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025