ATC Kood: L04AG05

Toimeaine: vedolizumab

Tootja: Takeda Pharma A/S

Artikli sisukord

Lehekülg 5 / 5

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Entyvio 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 300 mg vedolizumabi.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml 60 mg vedolizumabi.

Vedolizumab on humaniseeritud immunoglobuliin IgG -tüüpi monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes. Teadaolevat toimet omavad abiained

Entyvio sisaldab 3,31 mg polüsorbaat 80 ühes 300 mg viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge või valkjas lüofiliseeritud kämp või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Haavandiline koliit

Entyvio on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või tuumorinekroosifaktor alfa (TNFα) antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Crohni tõbi Entyvio on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või tuumorinekroosifaktor alfa (TNFα) antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Ileoanaalpauna põletik

Entyvio on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse kroonilise ileoanaalpauna põletiku raviks täiskasvanud patsientidel, kellele on tehtud haavandilise koliidi raviks proktokolektoomia ja ileoanaalne anastomoos koos ileoanaalse reservuaariga (ileoanaalpaunaga) ning kelle ravivastus antibiootikumidele on olnud ebapiisav või kadunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja läbi viima ainult haavandilise koliidi, Crohni tõve või ileoanaalpauna põletiku diagnoosimises ja ravis kogenud eriarst (vt lõik 4.4). Patsientidele tuleb anda pakendi infoleht.

Annustamine

Haavandiline koliit Intravenoosse vedolizumabi soovitatav annustamisskeem on 300 mg manustatuna intravenoosse infusioonina 0-, 2. ja 6. nädalal ja seejärel iga 8 nädala järel.

Kui 10. nädalaks puuduvad tõendid ravist saadud kasu kohta, tuleb haavandilise koliidiga patsientide ravi lõpetada (vt lõik 5.1).

Mõnel patsiendil, kellel on ravivastus vähenenud, võib olla kasu intravenoosse vedolizumabi annustamissageduse suurendamisest 300 mg-ni iga 4 nädala järel.

Patsientidel, kellel on tekkinud ravivastus vedolizumabile, võib vähendada ja/või lõpetada ravi kortikosteroididega tavapäraste ravijuhendite kohaselt.

Ravi taasalustamine Kui ravi on katkestatud ning on vajadus ravi intravenoosse vedolizumabiga uuesti alustada, võib kaaluda annustamist iga 4 nädala järel (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes küündis ravikatkestuste kestus kuni 1 aastani. Ravi uuesti alustamisel vedolizumabiga taassaavutati efektiivsus ilma märgatava kõrvaltoimete või infusiooniga seotud reaktsioonide sagenemiseta (vt lõik 4.8).

Crohni tõbi

Intravenoosse vedolizumabi soovitatav annustamisskeem on 300 mg manustatuna intravenoosse infusioonina 0-, 2. ja 6. nädalal ja seejärel iga 8 nädala järel.

Crohni tõvega patsientidel, kellel ei ole ravivastust tekkinud, võib olla kasu 10. nädalal manustatud intravenoossest vedolizumabi annusest (vt lõik 4.4). Ravivastusega patsientidel tuleb alates 14. nädalast jätkata raviga iga 8 nädala järel. Kui 14. nädalaks puuduvad tõendid ravist saadud kasu kohta, tuleb Crohni tõvega patsientide ravi lõpetada (vt lõik 5.1).

Mõnel patsiendil, kellel on ravivastus vähenenud, võib olla kasu intravenoosse vedolizumabi annustamissageduse suurendamisest 300 mg-ni iga 4 nädala järel.

Patsientidel, kellel on tekkinud ravivastus vedolizumabile, võib vähendada ja/või lõpetada ravi kortikosteroididega tavapäraste ravijuhendite kohaselt.

Intravenoosse vedolizumabi soovitatav annustamisskeem on 300 mg manustatuna intravenoosse infusioonina 0-, 2. ja 6. nädalal ja seejärel iga 8 nädala järel.

Ravi vedolizumabiga tuleb alustada paralleelselt standardse antibiootikumraviga (nt neljanädalane ravikuur tsiprofloksatsiiniga) (vt lõik 5.1).

Ravi katkestamist tuleb kaaluda juhupõhiselt, kui 14-nädalase vedolizumabi ravikuuri järel puuduvad tõendid ravist saadud kasu kohta.

Ravi taasalustamine Andmed ileoanaalpauna põletikuga patsientidel ravi taasalustamise kohta puuduvad.

Erirühmad Eakad

Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik. Populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides vanus mõju ei avaldanud (vt lõik 5.2).

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Vedolizumabi kasutamist neil patsiendirühmadel ei ole uuritud. Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed

Vedolizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Entyvio 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks kasutamiseks. Enne intravenoosset manustamist tuleb ravimpreparaat manustamiskõlblikuks muuta ja täiendavalt lahjendada.

Entyvio 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber manustatakse intravenoosse infusiooni teel 30 minuti jooksul. Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja pärast infusiooni (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivsed rasked infektsioonid, nagu tuberkuloos (TB), sepsis, tsütomegaloviirus, listerioos ja oportunistlikud infektsioonid, nagu progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravenoosset vedolizumabi tuleb manustada tervishoiuasutuses, mis on varustatud vajalike seadmetega ägeda ülitundlikkusreaktsiooni, sealhulgas anafülaksia raviks, juhul kui see peaks ilmnema. Intravenoosse vedolizumabi manustamisel peavad olema käepärast sobivad jälgimise ja meditsiinilise abi osutamise vahendid. Kõiki patsiente tuleb iga infusiooni ajal pidevalt jälgida. 2 esimese infusiooni korral tuleb patsiente jälgida pärast infusiooni lõppu ligikaudu 2 tundi ägeda ülitundlikkusreaktsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Kõikide järgmiste infusioonide korral tuleb patsiente jälgida ligikaudu 1 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu. Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infusiooniga seotud reaktsioonid ja ülitundlikkusreaktsioonid

Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgse järelevalve käigus on esinenud infusiooniga seotud reaktsioone ja ülitundlikkusreaktsioone, millest enamik oli kerge või mõõduka raskusega (vt lõik 4.8). Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka patsientidel, kes läksid üle subkutaanselt ravimvormilt intravenoossele preparaadile.

Infusiooniga seotud raske reaktsiooni, anafülaktilise reaktsiooni või muu raske kõrvaltoime tekkimisel tuleb Entyvio manustamine kohe katkestada ja alustada sobivat ravi (nt adrenaliini ja antihistamiinidega) (vt lõik 4.3). Infusiooniga seotud kerge kuni mõõduka raskusega reaktsiooni tekkimisel võib infusiooni kiirust aeglustada või selle katkestada ja alustada sobivat ravi. Infusiooniga seotud kerge või mõõduka raskusega reaktsiooni leevenemisel võib infusiooni jätkata. Patsientide puhul, kellel on varem tekkinud infusiooniga seotud kerge kuni mõõduka raskusega reaktsioon vedolizumabile, tuleb arstil enne järgmist infusiooni kaaluda eelravi kasutamist (nt antihistamiinide, hüdrokortisooni ja/või paratsetamooliga), et nende riske võimalikult vähendada (vt lõik 4.8).

Infektsioonid

Vedolizumab on soolespetsiifiline integriini antagonist, millel ei ole süsteemset immunosupressiivset toimet leitud (vt lõik 5.1).

Arstid peavad olema teadlikud oportunistlike infektsioonide või selliste infektsioonide, mille puhul soolestik on kaitsebarjääriks, tekkimise riski võimalikust suurenemisest (vt lõik 4.8). Ägedate, raskete infektsioonidega patsientidel ei tohi ravi vedolizumabiga alustada enne, kui infektsioonid on kontrolli alla saadud, ning patsientidel, kellel tekib pikaajalise ravi ajal vedolizumabiga raske infektsioon, peab arst kaaluma ravi edasilükkamist. Vedolizumabi kasutamist kontrolli all oleva kroonilise raske infektsiooniga või varem kordunud raskete infektsioonidega patsientidel tuleb hoolega kaaluda. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide suhtes enne ravi alustamist, ravi ajal ja pärast ravi.

Teatavaid integriini antagoniste ja teatavaid süsteemseid immunosupressiivseid aineid on seostatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (PML), mis on harvaesinev ja sageli surmaga lõppev oportunistlik infektsioon, mida põhjustab John Cunninghami (JC) viirus. Soolestiku lümfotsüütidel ekspresseeritud α β integriiniga seondudes avaldab vedolizumab spetsiifilist immunosupressiivset toimet soolestikule. Kuigi tervetel uuringus osalejatel süsteemset immunosupressiivset toimet ei täheldatud, ei ole põletikulise soolehaigusega patsientide süsteemsele immuunsüsteemi funktsioonile avalduvad toimed teada. Tervishoiutöötajad peavad jälgima vedolizumabiga ravitavaid patsiente neuroloogiliste nähtude ja sümptomite tekkimise või halvenemise suhtes ja kaaluma nende esinemisel patsiendi suunamist neuroloogilisele konsultatsioonile. PML-i kahtluse korral tuleb ravi vedolizumabiga edasi lükata; kahtluse kinnitumisel tuleb ravi alatiseks lõpetada. Pahaloomulised kasvajad

Haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel on suurenenud pahaloomuliste kasvajate tekkimise risk. Immunomoduleerivad ravimid võivad suurendada pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski.

Bioloogiliste ravimite varasem ja samaaegne kasutamine

Varem natalizumabi või rituksimabiga ravitud patsientide kohta vedolizumabi kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Vedolizumabi kasutamise kaalumisel neil patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Varem natalizumabi kasutanud patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist vedolizumabiga üldjuhul oodata vähemalt 12 nädalat, kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei ole teisiti näidustatud.

Vedolizumabi samaaegse kasutamise kohta bioloogiliste immunosupressantidega kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Seetõttu ei ole vedolizumabi kasutamine neil patsientidel soovitatav. Elusvaktsiinid ja suukaudsed vaktsiinid

Platseebokontrolliga uuringus tervetel vabatahtlikel ei vähendanud vedolizumabi ühekordne 750 mg annus kaitsva immuunsuse määra B-hepatiidi viiruse suhtes uuringus osalejatel, keda vaktsineeriti intramuskulaarselt rekombinantse B-hepatiidi pinnaantigeeni 3 annusega. Vedolizumabiga ravitud uuringus osalejatel olid pärast inaktiveeritud suukaudse kooleravaktsiini saamist serokonversiooni määrad väiksemad. Toime teistele suukaudsetele ja nasaalsetele vaktsiinidele ei ole teada. Kõikidel patsientidel on soovitatav vajalikud immuniseerimised teha enne vedolizumabiga ravi alustamist, järgides kehtivaid immuniseerimisjuhendeid. Vedolizumabiga ravitavad patsiendid võivad mitteelusvaktsiinide saamist jätkata. Andmed infektsiooni sekundaarse ülekandumise kohta elusvaktsiinidega vedolizumabiga ravitavatel patsientidel puuduvad. Gripivaktsiini tuleb manustada süstimise teel tavapäraste kliiniliste juhiste kohaselt. Muid elusvaktsiine võib manustada samaaegselt vedolizumabiga vaid sel juhul, kui nende kasulikkus ületab selgelt nendega kaasnevaid riske.

Crohni tõve remissiooni induktsioon

Crohni tõve remissiooni induktsiooniks võib mõnel patsiendil kuluda kuni 14 nädalat. Selle põhjused ei ole täielikult teada ja võivad olla seotud toimemehhanismiga. Seda tuleb arvestada eelkõige patsientide puhul, kellel on ravi eelselt raske aktiivne haigus, mida ei ole varem TNFα antagonistidega ravitud (vt ka lõik 5.1).

Crohni tõve kliiniliste uuringute uurimuslikud alarühmade analüüsid näitavad, et vedolizumabi manustamine patsientidele ilma samaaegse kortikosteroidravita võib Crohni tõve remissiooni induktsioonil olla vähem efektiivne kui patsientidel, kes saavad juba samaaegset kortikosteroidravi (olenemata samaaegsest immunomoduleerivate ainete kasutamisest; vt lõik 5.1).

Polüsorbaat 80 sisaldus

Üks Entyvio 300 mg viaal sisaldab 3,31 mg polüsorbaat 80.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Vedolizumabi kasutamist on uuritud haavandilise koliidi ja Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt kortikosteroide, immunomoduleerivaid aineid (asatiopriin, 6-merkaptopuriin ja metotreksaat) ja aminosalitsülaate. Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside kohaselt ei avaldanud nende ainete samaaegne kasutamine kliiniliselt olulist mõju vedolizumabi farmakokineetikale. Ileoanaalpauna põletikuga täiskasvanud patsientidele on vedolizumabi manustatud koos antibiootikumidega (vt lõik 5.1). Vedolizumabi farmakokineetikat ileoanaalpauna põletikuga patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 5.2).

Vedolizumabi toimet sageli koos manustatavate ravimite farmakokineetikale ei ole uuritud.

Vaktsineerimised

Elusvaktsiinide, eelkõige suukaudsete elusvaktsiinide kasutamisel samaaegselt vedolizumabiga tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad raseduse vältimiseks ravi ajal ja vähemalt 18 nädalat pärast viimast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Vedolizumabi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal.

Väikeses prospektiivses vaatlusuuringus oli 99 haavandilise koliidi või Crohni tõvega naise puhul, keda raviti vedolizumabiga, suurte sünnidefektide esinemissagedus 7,4% ja 76 haavandilise koliidi või Crohni tõvega naise puhul, keda raviti muude bioloogiliste toimeainetega, oli see näitaja 5,6% (korrigeeritud suhteline risk (RR) 1,07, 95% usaldusvahemik (CI): 0,33, 3,52).

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida vedolizumabi kasutamist raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui selle kasulikkus ületab selgelt sellega seotud võimalikku riski emale ja lootele.

Imetamine

Vedolizumabi on leitud inimese rinnapiimast. Vedolizumabi toime rinnaga toidetavatele imikutele ja rinnapiima tekkele on teadmata. Ainult rinnapiima kasutamisega imetamise uuringus, milles hinnati vedolizumabi kontsentratsiooni vedolizumabi kasutanud aktiivse haavandilise koliidi või Crohni tõvega imetavatel naistel, oli vedolizumabi kontsentratsioon inimese rinnapiimas ligikaudu 0,4%...2,2% ema seerumikontsentratsioonist vedolizumabi varasemates uuringutes. Imik sai vedolizumabi keskmise ööpäevase annusena 0,02 mg/kg ööpäevas, mis on ligikaudu 21% ema kehakaaluga kohandatud keskmisest ööpäevasest annusest.

Kui kasutada vedolizumabi imetavatel naistel, tuleb arvestada ravist saadava kasuga emale ja võimalike riskidega imikule.

Fertiilsus

Andmed vedolizumabi toime kohta inimese viljakusele puuduvad. Mõju isas- ja emasloomade fertiilsusele ei ole loomkatsetes ametlikult hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vedolizumab mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest väikesel arvul patsientidest on esinenud pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed on infektsioonid (nt nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, bronhiit, gripp ja sinusiit), peavalu, iiveldus, püreksia, väsimus, köha, liigesevalu.

Vedolizumabiga ravitud patsientidel on esinenud ka infusiooniga seotud reaktsioone (sümptomitega nagu düspnoe, bronhospasm, urtikaaria, õhetus, lööve ning kõrgenenud vererõhk ja südame suurenenud löögisagedus).

Kõrvaltoimete tabel

Järgmine kõrvaltoimete loend põhineb kliinilistest uuringutest ja pärast ravimi turule toomist saadud kogemustel ja on esitatud organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud järgmiste esinemissageduse kategooriate järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Väga sage Nasofarüngiit infestatsioonid Sage Kopsupõletik, Clostridium difficile infektsioon, Immuunsüsteemi häired Väga harv Anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Silma kahjustused Aeg-ajalt Ähmane nägemine Respiratoorsed, rindkere ja Sage Orofarüngeaalne valu, ninakinnisus, köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Anaalabstsess, pärakulõhe, iiveldus, düspepsia, Maksa ja sapiteede häired Sage Maksaensüümide suurenenud aktiivsus Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, sügelus, ekseem, erüteem, öine kahjustused higistamine, akne Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Liigesevalu kahjustused Sage Lihasespasmid, seljavalu, lihasenõrkus, jäseme Üldised häired ja Sage Püreksia, väsimus, manustamiskoha infusiooniga seotud reaktsioon (asteenia* ja reaktsioonid ebamugavustunne rinnus*), infusioonikoha * Teatatud ileoanaalpauna põletiku uuringus EARNEST

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Platseebokontrolliga uuringutes GEMINI 1 ja 2 (haavandiline koliit ja Crohni tõbi) tekkis 4%-l intravenoosse vedolizumabiga ravitud patsientidest ja 3%-l platseeboga ravitud patsientidest kõrvaltoime, mida vastutav uurija määratles infusiooniga seotud reaktsioonina (vt lõik 4.4). Ühtki infusiooniga seotud reaktsioonina teatatud kõrvaltoimet (väljendatud eelisterminiga) ei esinenud rohkem kui 1%. Enamik infusiooniga seotud reaktsioonidest olid kerge või mõõduka raskusega ja põhjustasid uuringuravi katkestamist < 1%-l juhtudest. Täheldatud infusiooniga seotud reaktsioonid

taandusid üldjuhul pärast infusiooni, vajamata mingit sekkumist või vähese sekkumise tulemusena. Enamik infusiooniga seotud reaktsioonidest tekkis esimese 2 tunni jooksul. Patsientidest, kellel täheldati infusiooniga seotud reaktsioone, esines intravenoosse vedolizumabiga ravitud patsientidel platseebot saanud patsientidega võrreldes infusiooniga seotud reaktsioone rohkem esimese 2 tunni jooksul. Enamik infusiooniga seotud reaktsioonidest ei olnud tõsised ning tekkisid infusiooni ajal või esimese tunni jooksul pärast infusiooni lõppu. Ühest tõsisest infusiooniga seotud reaktsiooni juhust teatati ühel Crohni tõvega patsiendil teise infusiooni ajal (teatatud sümptomid olid düspnoe, bronhospasm, urtikaaria, õhetus, lööve ja kõrgenenud vererõhk ja südame suurenenud löögisagedus), mida raviti edukalt infusiooni katkestamise ning antihistamiini ja intravenoosse hüdrokortisooniga. Patsientidel, kellele manustati intravenoosset vedolizumabi 0-nädalal ja 2. nädalal ning edaspidi platseebot, ei täheldatud infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissageduse suurenemist pärast ravivastuse kadumist ravi uuesti alustamisel intravenoosse vedolizumabiga.

Kontrolliga uuringus EARNEST (ileoanaalpauna põletik) intravenoosse vedolizumabiga teatati ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas tõsistest infusiooniga seotud reaktsioonidest, 3 uuritaval 51-st (5,9%) vedolizumabi rühmas ja 2 uuritaval 51-st (3,9%) platseeborühmas. Eelisterminiga väljendatud reaktsioonid olid muu hulgas suuhaavandid, turse, perifeerne turse, ebamugavustunne rinnus, asteenia, äge neerukahjustus, hingamisteede obstruktiivne haigus ja õhetus. Kõik teatatud kõrvalnähud olid kerged kuni mõõdukad, ühtki ei loetud tõsiseks ja ükski ei põhjustanud uuringus osalemise katkestamist.

Infektsioonid

Intravenoosse vedolizumabiga tehtud platseebokontrolliga uuringutes GEMINI 1 ja 2 (haavandiline koliit ja Crohni tõbi) oli infektsioonide esinemissagedus vedolizumabiga ravitud patsientidel 0,85 patsiendiaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 0,70 patsiendiaasta kohta. Infektsioonideks olid põhiliselt nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, sinusiit ja kuseteede infektsioonid. Enamik patsientidest jätkas pärast infektsioonist paranemist ravi vedolizumabiga.

Intravenoosse vedolizumabiga tehtud platseebokontrolliga uuringutes GEMINI 1 ja 2 oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus vedolizumabiga ravitud patsientidel 0,07 patsiendiaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 0,06 patsiendiaasta kohta. Aja jooksul tõsiste infektsioonide esinemissagedus oluliselt ei suurenenud.

Kontrollitud uuringus EARNEST (ileoanaalpauna põletik) intravenoosse vedolizumabiga tekkis tõsine gastroenteriit vedolizumabi rühmas vaid 1 uuritaval 51-st (2,0%). Uuritav hospitaliseeriti jälgimiseks, tervenes kõrvalnähust ja lõpetas uuringu plaanipäraselt. Täiskasvanute platseebokontrolliga ja avatud uuringutes (haavandiline koliit ja Crohni tõbi) intravenoosse vedolizumabiga on esinenud tõsiseid infektsioone, sealhulgas tuberkuloosi, sepsist (mõnel juhul surmaga lõppenud), Salmonella’st põhjustatud sepsist, Listeria’st põhjustatud meningiiti ja tsütomegaloviirusest põhjustatud koliiti.

Intravenoosse vedolizumabiga tehtud kliinilistes uuringutes (haavandiline koliit ja Crohni tõbi) oli infektsioonide esinemissagedus suurem vedolizumabiga ravitud patsientidel, kelle kehamassiindeks oli 30 kg/m2 või suurem, kui neil, kelle kehamassiindeks oli alla 30 kg/m2.

Kliinilistes uuringutes intravenoosse vedolizumabiga (haavandiline koliit ja Crohni tõbi) teatati tõsiste infektsioonide esinemissageduse vähesest suurenemisest intravenoosse vedolizumabiga ravitud patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi TNFα antagonistiga, võrreldes patsientidega, kes polnud eelnevalt TNFα antagonistiga ravi saanud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on intravenoosselt manustatud annuseid kuni 10 mg/kg (ligikaudu 2,5-kordne soovitatud annus). Kliinilistes uuringutes annust piiravat toksilisust ei täheldatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L04AG05.

Toimemehhanism

Vedolizumab on soolespetsiifiline immunosupressiivne bioloogiline aine. See on humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis seondub spetsiifiliselt α β integriiniga, mis ekspresseerub eelistatavalt soolestiku T-helper-lümfotsüütidel. Seondudes teatavate lümfotsüütide α β -ga, inhibeerib vedolizumab nende rakkude adhesiooni limaskesta adressiini raku adhesioonimolekul-1-le (MAdCAM-1), kuid mitte veresooneraku adhesioonimolekul-1-le (VCAM-1). MadCAM-1 ekspresseerub põhiliselt ainult sooleendoteeli rakkudel ja sellel on kriitiline roll T-lümfotsüütide viimisel seedetrakti kudedesse. Vedolizumab ei seondu α β ja α β integriinidega ega inhibeeri nende funktsiooni. α β integriin ekspresseerub T-helper-lümfotsüütide eraldi alamrühma mälurakkudel, mis liiguvad 4 7 eelistatavalt seedetrakti ja põhjustavad haavandilisele koliidile ja Crohni tõvele iseloomulikku põletikku; need mõlemad on immunoloogiliselt vahendatud seedetrakti kroonilised põletikulised seisundid. Vedolizumab vähendab haavandilise koliidi, Crohni tõve ja ileoanaalpauna põletikuga patsientidel seedetrakti põletikku. α β ja MAdCAM-1 koostoime inhibeerimine vedolizumabiga takistab soolestikku suunduvate T-helper-mälurakkude liikumist läbi veresoonte endoteeli mitteinimlastest primaatide parenhümatoossesse koesse ja kutsus esile nende rakkude pöörduva 3-kordse tõusu perifeerses veres. Hiirtelt pärinev vedolizumabi prekursor leevendas seedetrakti põletikku tutt-tamariinidel, kes on haavandilise koliidi loommudeliks. Tervetel vabatahtlikel, haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientidel ei suurendanud vedolizumab neutrofiilide, basofiilide, eosinofiilide, B-helper- ja tsütotoksiliste T-lümfotsüütide, T-helper- mälurakkude, monotsüütide ega naturaalsete tapjarakkude koguarvu perifeerses veres ega põhjustanud leukotsütoosi. Vedolizumab ei mõjutanud mitteinimlastest primaatidel eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi korral (hulgiskleroosi mudel) kesknärvisüsteemi immunoloogilist järelevalvet ja põletikku. Vedolizumab ei mõjutanud immuunvastust antigeenide viimisel dermisesse ja lihastesse (vt lõik 4.4). Samas inhibeeris vedolizumab seedetrakti kaudu antigeenide sisseviimisel immuunvastust tervetel vabatahtlikel (vt lõik 4.4). Immunogeensus Ravi ajal vedolizumabiga võivad tekkida vedolizumabivastased antikehad, mis on enamasti neutraliseerivad. Vedolizumabivastaste antikehade tekkimist seostatakse vedolizumabi suurema kliirensiga ja kliinilise remissiooni määra vähenemisega. Vedolizumabivastaste antikehadega uuringus osalejatel on teatatud pärast vedolizumabi infusiooni infusiooniga seotud reaktsioonide tekkest.

Farmakodünaamilised toimed Intravenoosse vedolizumabi kliinilistes uuringutes täheldati patsientidel annustega 0,2 kuni 10 mg/kg soolestiku immunoloogilise järelevalvega hõlmatud ringlevate lümfotsüütide alamrühmades α β retseptorite > 95% küllastatust. Vedolizumab ei mõjutanud CD4 ja CD8 liikumist kesknärvisüsteemi, mida näitas CD4 /CD8 suhte samaks jäämine seljaajuvedelikus tervetel vabatahtlikel enne ja pärast vedolizumabi manustamist. Need andmed on kooskõlas mitteinimlastest primaatide uuringutega, milles toimet kesknärvisüsteemi immunoloogilisele järelevalvele ei leitud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Haavandiline koliit

Intravenoosse vedolizumabi efektiivsust ja ohutust mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga (Mayo skoor 6 kuni 12 ja endoskoopiline alamskoor ≥ 2) täiskasvanud patsientide ravis tõestati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles hinnati efektiivsuse tulemusnäitajaid 6. ja 52. nädalal (GEMINI 1). Kaasatud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks tavaravi, sealhulgas ravi kortikosteroidide, immunomoduleerivate ainete ja/või TNFα antagonisti infliksimabiga (sealhulgas esmase ravivastuseta patsiendid). Lubatud oli kasutada samaaegselt stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, kortikosteroide ja/või immunomoduleerivaid aineid.

6. nädala tulemusnäitajate hindamiseks randomiseeriti 374 patsienti topeltpimeda menetlusega (suhtes 3 : 2) rühmadesse, kellele manustati 0-nädalal ja 2. nädalal 300 mg vedolizumabi või platseebot. Esmane tulemusnäitaja oli kliinilise ravivastusega patsientide osakaal (mida määratleti Mayo üldskoori vähenemisena ≥ 3 punkti võrra ja ≥ 30% ravieelse tasemega võrreldes koos samaaegse rektaalse veritsemise alamskoori vähenemisega ≥ 1 punkti võrra või absoluutse rektaalse veritsemise alamskoori vähenemisega ≤ 1 punkt) 6. nädalal. Hinnatud esmaste ja teiseste tulemusnäitajate tulemused on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. GEMINI 1 tulemused efektiivsuse osas 6. nädalal Tulemusnäitaja n = 149 n = 225 Kliiniline ravivastus 26% 47%* Kliiniline remissioon§ 5% 17%† Limaskesta paranemine¶ 25% 41%‡ *p < 0,0001 †p ≤ 0,001 ‡p < 0,05 §Kliiniline remissioon: Mayo üldskoor ≤ 2 punkti ja mitte ükski alamskoor eraldi > 1 punkti ¶Limaskesta paranemine: Mayo endoskoopiline alamskoor ≤ 1 punkti Vedolizumabi kasulikku mõju kliinilisele ravivastusele, remissioonidele ja limaskesta paranemisele täheldati nii patsientidel, kes ei olnud varem kasutanud TNFα antagonisti, kui ka neil, kellel oli varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud.

Uuringus GEMINI 1 manustati 2-le patsientide kohordile vedolizumabi 0-nädalal ja 2. nädalal: 1. kohorti kuuluvad patsiendid randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati topeltpimeda menetlusega kas 300 mg vedolizumabi või platseebot, ja 2. kohorti kuuluvaid patsiente raviti avatult 300 mg vedolizumabiga. Efektiivsuse hindamiseks 52. nädalal randomiseeriti 373 patsienti 1. ja 2. kohordist, keda oli ravitud vedolizumabiga ja kes olid saavutanud 6. nädalaks ravivastuse, topeltpimeda menetlusega (suhtes 1 : 1 : 1) alates 6. nädalast ühte järgmistest raviskeemidest: 300 mg vedolizumabi iga 8 nädala järel, 300 mg vedolizumabi iga 4 nädala järel või platseebo iga 4 nädala järel. Alates 6. nädalast oli nõutav alustada kliinilise ravivastuse saavutanud ja kortikosteroidravi

saavatel patsientidel kortikosteroidravi vähendamise raviskeemi. Esmane tulemusnäitaja oli kliinilise remissiooniga patsientide osakaal 52. nädalal. Tabelis 3 on näidatud tulemused hinnatud esmaste ja teiseste tulemusnäitajate osas. Tabel 3. GEMINI 1 tulemused efektiivsuse osas 52. nädalal

Tulemusnäitaja n = 126* n = 122 n = 125 Kliiniline remissioon 16% 42%† 45%† Püsiv kliiniline ravivastus¶ 24% 57%† 52%† Limaskesta paranemine 20% 52%† 56%† Püsiv kliiniline remissioon# 9% 20%§ 24%‡ Kortikosteroidivaba kliiniline 14% 31%§ 45%† remissioon♠ *Platseeborühma kuulusid uuringus osalejad, kellele manustati vedolizumabi 0- nädalal ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti 6. nädalast kuni 52. nädalani platseeborühma. †p < 0,0001 ‡p < 0,001 §p < 0,05 ¶Püsiv kliiniline ravivastus: kliiniline ravivastus 6. ja 52. nädalal #Püsiv kliiniline remissioon: kliiniline remissioon 6. ja 52. nädalal ♠Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon: patsiendid, kes uuringut alustades kasutasid suukaudseid kortikosteroide, lõpetasid nende kasutamise alates 6. nädalast ning olid 52. nädalal kliinilises remissioonis. Patsientide arv rühmades: n = 72 platseebo, n = 70 vedolizumab iga 8 nädala järel ja n = 73 vedolizumab iga 4 nädala järel Uurimuslikud analüüsid annavad põhiliste uuritud alampopulatsioonide kohta täiendavaid andmeid. Ligikaudu kolmandikul patsientidest oli varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud. Neist patsientidest saavutas 52. nädalaks kliinilise remissiooni 37% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 8 nädala järel, 35% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel, ja 5% patsientidest, kellele manustati platseebot. Patsientidel, kellel oli varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud ja kellele manustati vedolizumabi iga 8 nädala järel, vedolizumabi iga 4 nädala järel või platseebot, täheldati püsiva ravivastuse paranemist (vastavalt 47%, 43%, 16%), limaskesta seisundi paranemist (vastavalt 42%, 48%, 8%), püsivat kliinilist remissiooni (vastavalt 21%, 13%, 3%) ja kortikosteroidivaba kliinilist remissiooni (vastavalt 23%, 32%, 4%). Patsiendid, kellel ei tekkinud ravivastust 6. nädalaks, jäid uuringusse ja neile manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. Kliiniline ravivastus osaliste Mayo skooride põhjal saavutati 10. ja 14. nädalaks, kus suurem osakaal oli vedolizumabiga ravitud patsientidel (vastavalt 32% ja 39%) võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt 15% ja 21%).

Tervisega seotud elukvaliteeti (HRQOL – Health-related quality of life) hinnati põletikulise soolehaiguse küsimustikuga (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), mis on haigusspetsiifiline hindamisvahend, ning küsimustikega SF-36 ja EQ-5D, mis on üldised hindamisvahendid. Uurimuslik analüüs näitas kliiniliselt olulise paranemise saavutamist vedolizumabi rühmades ning see paranemine oli 6. ja 52. nädalal EQ-5D ja EQ-5D VAS-skoori, kõikide IBDQ alamskaalade (soolestiku sümptomid, süsteemne funktsioon, emotsionaalne funktsioon ja sotsiaalne funktsioon) ja kõikide SF-36 alamskaalade, sh füüsiliste komponentide kokkuvõte (PCS – Physical Component Summary) ja vaimsete komponentide kokkuvõte (MCS – Mental Component Summary) osas statistiliselt oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Jätku-uuring Patsientidel, kellel kadus ravivastus vedolizumabile, kui neid raviti iga 8 nädala järel, lubati registreeruda avatud jätku-uuringusse, milles manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. 25%-l neist patsientidest saavutati 28. ja 52. nädalal kliiniline remissioon.

ravivastus kadus, lubati registreeruda avatud jätku-uuringusse, milles manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. 45%-l neist patsientidest saavutati kliiniline remissioon 28. nädalaks ja 36%-l 52. nädalaks. Selles avatud jätku-uuringus püsis vedolizumabiga ravi kasulikkus, hinnatuna osalise Mayo skoori, kliinilise remissiooni ja kliinilise ravivastuse alusel, kuni 196 nädalat.

Crohni tõbi

Intravenoosse vedolizumabi efektiivsust ja ohutust mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsuse indeksi (CDAI) skoor 220 kuni 450) hinnati kahes uuringus (GEMINI 2 ja 3). Kaasatud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks tavaravi, sealhulgas ravi kortikosteroidide, immunomoduleerivate ainete ja/või TNFα antagonistidega (sealhulgas esmase ravivastuseta patsiendid). Lubatud oli kasutada samaaegselt stabiilses annuses suukaudseid kortikosteroide, immunomoduleerivaid aineid ja antibiootikume.

Uuring GEMINI 2 oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, milles hinnati efektiivsuse tulemusnäitajaid 6. ja 52. nädalal. Patsiendid (n = 368) randomiseeriti topeltpimeda menetlusega rühmadesse (suhtes 3 : 2), kellele manustati 0-nädalal ja 2. nädalal 300 mg vedolizumabi 2 annust või platseebot. 2 esmast tulemusnäitajat olid kliinilise remissiooniga patsientide osakaal (määratletud kui CDAI skoor ≤ 150 punkti) 6. nädalal ja paranenud kliinilise ravivastusega patsientide osakaal (määratletud kui CDAI skoori vähenemine ravieelselt tasemelt ≥ 100 punkti) 6. nädalal (vt tabel 4).

Uuringus GEMINI 2 manustati 2-le patsientide kohordile vedolizumabi 0-nädalal ja 2. nädalal: 1. kohorti kuuluvad patsiendid randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati topeltpimeda menetlusega kas 300 mg vedolizumabi või platseebot, ja 2. kohorti kuuluvaid patsiente raviti avatult 300 mg vedolizumabiga. Efektiivsuse hindamiseks 52. nädalal randomiseeriti 461 patsienti 1. ja 2. kohordist, keda oli ravitud vedolizumabiga ja kes olid saavutanud 6. nädalaks ravivastuse (määratletud kui CDAI skoori vähenemine ravieelselt tasemelt ≥ 70 punkti), topeltpimeda menetlusega (suhtes 1 : 1 : 1) alates 6. nädalast ühte järgmistest raviskeemidest: 300 mg vedolizumabi iga 8 nädala järel, 300 mg vedolizumabi iga 4 nädala järel või platseebo iga 4 nädala järel. 6. nädalaks kliinilise ravivastuse saavutanud patsientidel oli nõutav alustada kortikosteroidravi vähendamist. Esmane tulemusnäitaja oli kliinilise remissiooniga patsientide osakaal 52. nädalal (vt tabel 5).

Uuring GEMINI 3 oli teine randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, milles hinnati efektiivsust 6. ja 10. nädalal patsientide alamrühmas, kellel oli vähemalt 1 tavapärane ravi ebaõnnestunud ja ebaõnnestunud ka ravi TNFα antagonistiga (sealhulgas esmase ravivastuseta patsiendid), ning üldises populatsioonis, millesse kuulusid ka patsiendid, kellel oli vähemalt 1 tavapärane ravi ebaõnnestunud, ja kes ei olnud saanud ravi TNFα antagonistiga. Patsiendid (n = 416), kellest ligikaudu 75%-l oli ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud, randomiseeriti topeltpimeda menetlusega (suhtes 1 : 1) rühmadesse, kellele manustati 0-nädalal, 2. ja 6. nädalal kas 300 mg vedolizumabi või platseebot. Esmane tulemusnäitaja oli kliinilise remissiooniga patsientide osakaal 6. nädalal alampopulatsioonis, kellel oli ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud. Nagu tabelist 4 näha, täheldati uurimuslike analüüside kohaselt kliiniliselt olulisi tulemusi, kuigi esmast tulemusnäitajat ei saavutatud.

Tabel 4. Uuringute GEMINI 2 ja 3 tulemused efektiivsuse osas 6. ja 10. nädalal Uuring Tulemusnäitaja Platseebo Vedolizumab i.v. Uuring GEMINI 2 Kliiniline remissioon, 6. nädal Kokku 7% (n = 148) 15%* (n = 220) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga 4% (n = 70) 11% (n = 105) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata 9% (n = 76) 17% (n = 109) Kliinilise ravivastuse paranemine, 6. nädal Kokku 31%† (n = 220) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga 23% (n = 70) 24% (n = 105) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata 30% (n = 76) 42% (n = 109) Seerumi CRV muutus ravieelselt tasemelt 6. nädalaks, mediaan (mikrogrammi/ml) Kokku‡ −0,5 (n = 147) −0,9 (n = 220) Uuring GEMINI 3 Kliiniline remissioon, 6. nädal Kokku‡ 19% (n = 209) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga¶ 15%§ (n = 158) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata 12% (n = 50) 31% (n = 51) Kliiniline remissioon, 10. nädal Kokku 29% (n = 209) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga¶,‡ 27% (n = 158) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata 16% (n = 50) 35% (n = 51) Püsiv kliiniline remissioon#,¶ Kokku 8% (n = 207) 15% (n = 209) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga¶,‡ 8% (n = 157) 12% (n = 158) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata 8% (n = 50) 26% (n = 51) Kliinilise ravivastuse paranemine 6. nädalaks Kokku^ 39% (n = 209) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga‡ 39% (n = 158) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata^ 24% (n = 50) 39% (n = 51) *p < 0,05 †statistiliselt ebaoluline ‡teisene tulemusnäitaja, mida tuleb vaadelda uurimuslikuna eelnevalt määratletud statistilise testimisprotseduuri kohaselt §statistiliselt ebaoluline, seetõttu teisi tulemusnäitajaid statistiliselt ei testitud ¶n = 157 platseebo ja n = 158 vedolizumabi korral #Püsiv kliiniline remissioon: kliiniline remissioon 6. ja 10. nädalal ^ Uurimuslik tulemusnäitaja

Tabel 5. GEMINI 2 tulemused efektiivsuse osas 52. nädalal Kliiniline remissioon 22% 39%† 36%‡ Kliinilise ravivastuse paranemine 30% 44%‡ 45%‡ Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon§ Püsiv kliiniline remissioon¶ 14% 21% 16% *Platseeborühma kuulusid uuringus osalejad, kellele manustati vedolizumabi 0- nädalal ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti 6. nädalast kuni 52. nädalani platseeborühma. †p < 0,001 ‡p < 0,05 §Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon: patsiendid, kes uuringut alustades kasutasid suukaudseid kortikosteroide, lõpetasid nende kasutamise alates 6. nädalast ning olid 52. nädalal kliinilises remissioonis. Patsientide arv rühmades: n = 82 platseebo, n = 82 vedolizumab iga 8 nädala järel ja n = 80 vedolizumab iga 4 nädala järel ¶Püsiv kliiniline remissioon: kliiniline remissioon ≥ 80% uuringu visiitidest, sealhulgas viimasel visiidil (52. nädal) Uurimuslike analüüsidega hinnati samaaegselt kasutatavate kortikosteroidide ja immunomoduleerivate ainete mõju remissiooni induktsioonile vedolizumabiga. Kombineeritud ravi, eelkõige samaaegselt kasutatavate kortikosteroididega, osutus Crohni tõve remissiooni induktsioonil efektiivsemaks kui ainult vedolizumabi kasutamine või samaaegselt immunomoduleerivate ainete kasutamine, mille puhul remissiooni määra erinevus platseebost oli väiksem. Kliinilise remissiooni määr GEMINI 2 uuringus oli 6. nädalal 10% (erinevus platseebost 2%, 95% usaldusintervall: -6, 10) manustamisel ilma kortikosteroidideta, võrrelduna 20%-ga (erinevus platseebost 14%, 95% usaldusintervall: -1, 29) manustamisel samaaegselt koos kortikosteroididega. GEMINI 3 uuringu 6. ja 10. nädalal olid vastavad kliinilise remissiooni määrad 18% (erinevus platseebost 3%, 95% usaldusintervall: -7, 13) ja 22% (erinevus platseebost 8%, 95% usaldusintervall: -3, 19) manustamisel ilma kortikosteroidideta, võrrelduna 20%-ga (erinevus platseebost 11%, 95% usaldusintervall: 2, 20) ja 35%-ga (erinevus platseebost 23%, 95% usaldusintervall: 12, 33) manustamisel samaaegselt koos kortikosteroididega. Neid erinevusi täheldati olenemata sellest, kas immunomoduleerivaid aineid samaaegselt kasutati või mitte. Uurimuslikud analüüsid annavad põhiliste uuritud alampopulatsioonide kohta täiendavaid andmeid. Uuringus GEMINI 2 oli ligikaudu pooltel patsientidest varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud. Neist patsientidest saavutas 52. nädalaks kliinilise remissiooni 28% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 8 nädala järel, 27% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel, ja 13% patsientidest, kellele manustati platseebot. Kliinilise ravivastuse paranemine saavutati vastavalt 29%-l, 38%-l ja 21%-l patsientidest ja kortikosteroidivaba kliiniline remissioon saavutati vastavalt 24%-l, 16%-l ja 0%-l. Patsiendid, kellel ei tekkinud uuringus GEMINI 2 ravivastust 6. nädalaks, jäid uuringusse ja neile manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. Püsiv kliiniline ravivastus saavutati 10. ja 14. nädalaks, kus suurem osakaal oli vedolizumabiga ravitud patsientidel (vastavalt 16% ja 22%) kui platseebot saanud patsientidel (vastavalt 7% ja 12%). Neil ajahetkedel ravirühmade vahel kliinilises remissioonis kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud. 52. nädala kliinilise remissiooni analüüs patsientidel, kellel ei saavutatud 6. nädalaks ravivastust, kuid kes saavutasid ravivastuse 10. või 14. nädalaks, näitab, et ravivastuseta Crohni tõvega patsientidel võib olla kasu vedolizumabi annustamisest 10. nädalal.

Uurimuslik analüüs näitas EQ 5D ja EQ 5D VAS-skoori, IBDQ üldskoori ja IBDQ soolestiku sümptomite ja süsteemse funktsiooni alamskaalade osas kliiniliselt olulist paranemist uuringus GEMINI 2 vedolizumabi iga 4 nädala järel ja iga 8 nädala järel saanud rühmades ning see paranemine oli 52. nädalal ravieelsega võrreldes statistiliselt oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Jätku-uuring Patsientidel, kellel kadus uuringus GEMINI 2 ravivastus saades vedolizumabiga ravi iga 8 nädala järel, lubati registreeruda avatud jätku-uuringusse, milles manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. 23%-l neist patsientidest saavutati kliiniline remissioon 28. nädalal ja 32%-l 52. nädalal. Patsientidel, kellel saavutati kliiniline ravivastus pärast vedolizumabi manustamist 0-nädalal ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti seejärel platseeborühma (6. kuni 52. nädalani) ning kellel siis ravivastus kadus, lubati registreeruda avatud jätku-uuringusse, milles manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. 46%-l neist patsientidest saavutati kliiniline remissioon 28. nädalaks ja 41%-l 52. nädalaks.

Selles avatud jätku-uuringus jälgiti patsientide kliinilist remissiooni ja kliinilist ravivastust kuni 196 nädalat.

Ileoanaalpauna põletik

Intravenoosse vedolizumabi efektiivsust ja ohutust kroonilise ileoanaalpauna põletikuga täiskasvanud patsientide ravis näidati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus hinnati efektiivsust 14. nädalal ja 34. nädalal (EARNEST). Uuringusse kaasatud patsientidele oli vähemalt üks aasta enne randomiseerimist tehtud haavandilise koliidi raviks proktokolektoomia ja ileoanaalse reservuaariga (ileoanaalpaunaga) ileoanaalne anastomoos (ileal pouch anal anastomosis, IPAA) ja neil oli tekkinud krooniline ileoanaalpauna põletik (määratletud kui antibiootikumsõltuv (korduv) või antibiootikumravile mittealluv), mille ravieelse modifitseeritud ileoanaalpauna põletiku haiguse aktiivsuse indeksi (modified Pouchitis Disease Activity Index, mPDAI) skoor oli ≥ 5 ja endoskoopiline alamskoor ≥ 2. Kõik patsiendid said samaaegselt antibiootikumravi 500 mg tsiprofloksatsiiniga kaks korda ööpäevas alates ravi algusest kuni 4. nädalani. Uuringu ajal said patsiendid vajaduse järgi, sealhulgas ileoanaalpauna põletiku ägenemiste vastu, antibiootikumravi lisakuure.

Patsiendid (n = 102) randomiseeriti (suhtes 1 : 1) saama kas 300 mg vedolizumabi intravenoosselt või intravenoosselt platseebot 0-, 2. ja 6. nädalal ning seejärel kuni 30. nädalani iga 8 nädala tagant. Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon (defineeritud kui mPDAI skoor < 5 ja mPDAI koguskoori vähenemine ravieelsega võrreldes ≥ 2 punkti võrra) 14. nädalaks. Tabelis 6 on esitatud esmase ja teiseste tulemusnäitajate tulemused 14. nädalal ning tabelis 7 on esitatud teiseste tulemusnäitajate tulemused 34. nädalal.

Tabel 6. Uuringu EARNEST efektiivsuse tulemused 14. nädalal Tulemusnäitaja n = 51 n = 51 [protsendipunktid] Kliiniline remissioon* 9,8% 31,4%† 21,6 (4,9; 37,5) PDAI remissioon‡ 9,8% 35,3% 25,5 (8,0; 41,4)

Kliiniline ravivastus§ 33,3% 62,7% 29,4 (8,0; 47,6) *Kliiniline remissioon on defineeritud kui mPDAI skoor < 5 ja mPDAI koguskoori vähenemine ravieelsega võrreldes ≥ 2 punkti võrra †p < 0,05 ‡PDAI remissioon on defineeritud kui PDAI skoor < 7 ja PDAI skoori vähenemine ravieelsega võrreldes ≥ 3 punkti võrra §Kliiniline ravivastus on defineeritud kui mPDAI skoori vähenemine ravieelsega võrreldes ≥ 2 punkti võrra

Tabel 7. Uuringu EARNEST efektiivsuse tulemused 34. nädalal Tulemusnäitaja n = 51 n = 51 [protsendipunktid] Kliiniline remissioon* 17,6% 35,3% 17,6 (0,3; 35,1) PDAI remissioon‡ 17,6% 37,3% 19,6 (1,9; 37,0)

Kliiniline ravivastus§ 29,4% 51,0% 21,6 (1,9; 39,8) * Kliiniline remissioon on defineeritud kui mPDAI skoor < 5 ja mPDAI koguskoori vähenemine ravieelsega võrreldes ≥ 2 punkti võrra ‡PDAI remissioon on defineeritud kui PDAI skoor < 7 ja PDAI skoori vähenemine ravieelsega võrreldes ≥ 3 punkti võrra §Kliiniline ravivastus on defineeritud kui mPDAI skoori vähenemine ravieelsega võrreldes ≥ 2 punkti võrra Ligikaudu kaks kolmandikku patsientidest olid saanud varasemat (haavandilise koliidi või ileoanaalpauna põletiku) ravi TNFα antagonistidega (33 patsienti vedolizumabi ja 31 patsienti platseebo ravirühmas). Neist patsientidest saavutas vedolizumabi ravirühmas 14. nädalaks kliinilise remissiooni 33,3%, võrreldes platseeborühma 9,7%-ga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada vedolizumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta haavandilise koliidi, Crohni tõve ja ileoanaalpauna põletiku korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vedolizumabi ühe- ja mitmekordse annuse farmakokineetikat uuriti tervetel uuritavatel ja mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientidel. Vedolizumabi farmakokineetikat ileoanaalpauna põletikuga patsientidel ei ole uuritud, kuid see sarnaneb eeldatavalt mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientide omaga.

Patsientidel, kellele manustati 0-nädalal ja 2. nädalal 300 mg vedolizumabi 30-minutilise intravenoosse infusioonina, olid keskmised väikseimad kontsentratsioonid seerumis 6. nädalal haavandilise koliidi korral 27,9 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 15,51) ja Crohni tõve korral 26,8 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 17,45). Uuringutes intravenoosse vedolizumabiga manustati alates 6. nädalast patsientidele iga 8 või 4 nädala järel 300 mg intravenoosset vedolizumabi. Haavandilise koliidiga patsientidel olid keskmised väikseimad tasakaalukontsentratsioonid seerumis vastavalt 11,2 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 7,24) ja 38,3 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 24,43). Crohni tõvega patsientidel olid keskmised väikseimad tasakaalukontsentratsioonid seerumis vastavalt 13,0 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 9,08) ja 34,8 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 22,55). Jaotumine

Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside kohaselt on vedolizumabi jaotusruumala ligikaudu 5 liitrit. Vedolizumabi seondumist plasmavalkudega ei ole hinnatud. Vedolizumab on ravitoimega monoklonaalne antikeha, mis eeldatavalt ei seondu plasmavalkudega.

Vedolizumab ei läbi pärast intravenoosset manustamist hematoentsefaalbarjääri. Vedolizumabi 450 mg annuse manustamisel intravenoosselt ei leitud seda tervete vabatahtlike seljaajuvedelikus.

Eritumine

farmakokineetilised analüüsid näitavad, et kuigi madal albumiinitase, suurem kehakaal ja varasem ravi TNF-vastaste ravimitega võivad vedolizumabi kliirensit suurendada, ei loeta nende toime ulatust kliiniliselt oluliseks. Lineaarsus

Vedolizumabi farmakokineetika seerumi kontsentratsioonidel üle 1 mikrogrammi/ml oli lineaarne.

Erirühmad

Lähtudes populatsiooni farmakokineetilistest analüüsidest, vanus vedolizumabi kliirensit haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel ei mõjuta. Vanus vedolizumabi kliirensit ileoanaalpauna põletikuga patsientidel eeldatavalt ei mõjuta. Neeru- või maksakahjustuse mõju hindamiseks vedolizumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud ühtegi ametlikku uuringut.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Pikaajalisi loomkatseid ei ole vedolizumabi võimaliku kartsinogeensuse hindamiseks tehtud, sest puuduvad monoklonaalsetele antikehadele farmakoloogiliselt reageerivad mudelid. Ühel farmakoloogiliselt reageerival liigil (jaava makaak) ei esinenud 13- ja 26-nädalastes toksikoloogia uuringutes rakkude hüperplaasiat ega süsteemset immunomodulatsiooni, mida võiks potentsiaalselt seostada onkogeneesiga. Peale selle ei leitud vedolizumabil toimet α β integriini in vitro ekspresseeriva inimese kasvaja rakuliini proliferatsiooni kiirusele ega tsütotoksilisusele. Vedolizumabiga ei ole spetsiaalseid loomade fertiilsuse uuringuid tehtud. Jaava makaakide korduvtoksilisuse uuringu põhjal ei saa isasloomade reproduktiivorganite kohta kindlaid järeldusi teha. Kuna vedolizumab ei seondu ahvidel isasloomade ja inimestel meeste reproduktiivkoega ja kuna β integriin-knock-out hiirtel jäi isasloomade fertiilsus samaks, siis vedolizumab eeldatavalt meeste fertiilsust ei mõjuta. Vedolizumabi manustamisel tiinetele jaava makaakidele suurema osa tiinuseperioodi vältel ei täheldatud teratogeenset toimet ega toimet pre- või postnataalsele arengule kuni poegade 6-kuuseks saamiseni. Kolmel 11-st jaava makaagist, keda raviti vedolizumabiga annuses 100 mg/kg iga 2 nädala järel, kuid mitte ühelgi 10 mg/kg saanud loomadest, leiti 28. päeval pärast poegimist piimas vähesel hulgal (< 300 mikrogrammi/l) vedolizumabi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinmonovesinikkloriid Arginiinvesinikkloriid Sahharoos Polüsorbaat 80 (E 433)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kasutusaegne stabiilsus viaalis on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C. 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuses lahjendatud ravimi kasutusaegne stabiilsus infusioonikotis on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 20 °C...25 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C.

Vedolizumabi kombineeritud kasutusaegne stabiilsus 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuses viaalis ja infusioonikotis on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 20 °C...25 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. See 24-tunnine periood võib sisaldada kuni 8 tundi manustamiskõlblikuks muudetud lahuse hoidmist viaalis temperatuuril 2 °C...8 °C ja kuni 12 tundi lahjendatud lahuse hoidmist infusioonikotis temperatuuril 20 °C...25 °C, 24-tunnise perioodi ülejäänud aja jooksul tuleb infusioonikotti hoida külmkapis (temperatuuril 2 °C...8 °C).

Manustamiskõlblikuks muudetud lahust viaalis või lahjendatud lahust infusioonikotis mitte lasta külmuda.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus viaalis 8 tundi Mitte säilitada¹ 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuses lahjendatud ravim ¹ Manustamiskõlblikuks muutmiseks on lubatud kuni 30 minutit. ² See aeg on lubatud, kui manustamiskõlblikuks muudetud lahus on kohe lahjendatud 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega ja hoitud vaid infusioonikotis. Aeg, mille jooksul hoiti manustamiskõlblikuks muudetud lahust viaalis, tuleb maha lahutada infusioonikotis lubatud säilitamise ajast. ³ See periood võib hõlmata kuni 12 tundi temperatuuril 20 °C…25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1. tüüpi klaasviaalis (20 ml), mis on suletud kummist punnkorgi ja alumiiniumsulguri ning eemaldatava plastkattega.

Igas pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahustamise ja infundeerimise juhised

1. Entyvio lahuse intravenoosseks infusiooniks ettevalmistamiseks kasutage aseptilist tehnikat. 2. Eemaldage viaalilt eemaldatav kate ja pühkige alkoholilapiga. Lahustage vedolizumabi 4,8 ml steriilse süsteveega toatemperatuuril (20 °C...25 °C), kasutades 21…25 G nõelaga süstalt. 3. Sisestage nõel läbi punnkorgi keskosa viaali ja suunake vedelikujuga liigse vahu tekkimise vältimiseks vastu viaali seina. 4. Keerutage viaali ettevaatlikult vähemalt 15 sekundit. Ärge loksutage tugevalt ega keerake alaspidi.

5. Lahustamiseks ja vahu eemaldamiseks laske viaalil kuni 20 minutit seista toatemperatuuril (20 °C...25 °C); selle aja jooksul võib viaali keerutada ja kontrollida lahustuvust. Kui segu ei ole 20 minuti pärast täielikult lahustunud, laske sellel veel 10 minutit lahustuda. 6. Kontrollige manustamiskõlblikku lahust enne lahjendamist visuaalselt osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Lahus peab olema selge ja veiklev, värvitu või helekollane, ning ilma nähtavate osakesteta. Mitteiseloomuliku värvusega või osakesi sisaldavat manustamiskõlblikku lahust ei tohi manustada. 7. Pärast lahustamist keerake viaal ettevaatlikult 3 korda alaspidi. 8. Kohe pärast seda tõmmake 21…25 G nõelaga süstlaga välja 5 ml (300 mg) lahustatud Entyviot. 9. Lisage 5 ml (300 mg) lahustatud Entyviot 250 ml steriilsele 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusele ja segage infusioonikotti ettevaatlikult (enne Entyvio lisamist ei ole vaja 5 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust infusioonikotist välja võtta). Ärge lisage valmistatud infusioonilahusele ega intravenoosse infusiooni süsteemi muid ravimeid. Manustage infusioonilahus 30 minuti jooksul (vt lõik 4.2). Manustamiskõlblik infusioonilahus tuleb võimalikult kiiresti ära kasutada.

Mitte säilitada kasutamata jäänud manustamiskõlblikuks muudetud lahust või infusioonilahust edasiseks kasutamiseks.

Iga viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/14/923/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. mai 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. detsember 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Entyvio 108 mg süstelahus süstlis Entyvio 108 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Entyvio 108 mg süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 108 mg vedolizumabi 0,68 ml-is.

Entyvio 108 mg süstelahus pen-süstlis

Üks pen-süstel sisaldab 108 mg vedolizumabi 0,68 ml-is.

Üks Entyvio 108 mg süstel või pen-süstel sisaldab 1,48 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Värvitu kuni kollane lahus, mille pH on 6,5 ± 0,3 ja osmolaalsus 315…430 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Haavandiline koliit

Entyvio on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või tuumorinekroosifaktor alfa (TNFα) antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja läbi viima ainult haavandilise koliidi või Crohni tõve diagnoosimises ja ravis kogenud eriarst (vt lõik 4.4). Patsientidele tuleb anda pakendi infoleht.

Annustamine

Haavandiline koliit ja Crohni tõbi Subkutaanse vedolizumabi soovitatav annustamisskeem säilitusravina pärast vähemalt 2 intravenoosset infusiooni on 108 mg manustatuna ühe subkutaanse süstena iga 2 nädala järel. Esimene subkutaanne annus tuleb manustada järgneva planeeritud intravenoosse annuse asemel ja seejärel iga 2 nädala järel.

Intravenoosse annustamise skeemi vt lõik 4.2 Entyvio 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest.

Puudub piisav teave, et otsustada, kas patsientidel, kellel tekib subkutaanse vedolizumabi säilitusravile ravivastuse langus, oleks kasu manustamissageduse tõstmisest.

Teave säilitusravi ajal patsientide üleviimise kohta subkutaanselt vedolizumabilt intravenoossele vedolizumabile puudub.

Patsientidel, kellel on tekkinud ravivastus vedolizumabile, võib vähendada ja/või lõpetada ravi kortikosteroididega tavapäraste ravijuhendite kohaselt.

Ravi taasalustamine ja vahelejäänud annus(ed) Kui ravi subkutaanse vedolizumabiga on katkestatud või kui patsiendil jääb (jäävad) subkutaanse vedolizumabi ettenähtud annus(ed) vahele, tuleb patsienti juhendada tegema järgmine subkutaanne süste nii kiiresti kui võimalik ja seejärel iga kahe nädala järel.

Kliinilistes uuringutes küündis ravikatkestuste kestus kuni 46 nädalani. Efektiivsus taassaavutati ilma märgatava kõrvaltoimete või süstekoha reaktsioonide sagenemiseta pärast ravi taasalustamist subkutaanse vedolizumabiga (vt lõik 4.8).

Erirühmad

Eakad

Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik. Populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides vanus mõju ei avaldanud (vt lõik 5.2).

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid Vedolizumabi kasutamist neil patsiendirühmadel ei ole uuritud. Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed

Vedolizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Entyvio süstelahus (süstlis või pen-süstlis) on ette nähtud ainult subkutaanseks manustamiseks.

Korrektse nahaaluse süstetehnika koolituse järgselt võib arsti nõusoleku korral patsient või tema hooldaja süstida subkutaanset vedolizumabi ise. Põhjalik süstli või pen-süstli kasutusjuhend on toodud vastavates pakendi infolehtedes.

Täpsemad ettevalmistusjuhised ja erihoiatused ravimpreparaadi käsitlemiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Aktiivsed rasked infektsioonid, nagu tuberkuloos (TB), sepsis, tsütomegaloviirus, listerioos ja oportunistlikud infektsioonid, nagu progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Kliinilistes uuringutes on esinenud ülitundlikkusreaktsioone, millest enamik oli kerge või mõõduka raskusega (vt lõik 4.8).

Kui ilmneb anafülaktiline reaktsioon või muu raske kõrvaltoime, tuleb vedolizumabi manustamine kohe katkestada ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.3).

Infektsioonid

Vedolizumab on soolespetsiifiline integriini antagonist, millel ei ole süsteemset immunosupressiivset toimet leitud (vt lõik 5.1).

Arstid peavad olema teadlikud oportunistlike infektsioonide või selliste infektsioonide, mille puhul soolestik on kaitsebarjääriks, tekkimise riski võimalikust suurenemisest (vt lõik 4.8). Ägedate, raskete infektsioonidega patsientidel ei tohi ravi alustada enne, kui infektsioonid on kontrolli alla saadud, ning patsientidel, kellel tekib pikaajalise ravi ajal vedolizumabiga raske infektsioon, peab arst kaaluma ravi edasilükkamist. Vedolizumabi kasutamist kontrolli all oleva kroonilise raske infektsiooniga või varem kordunud raskete infektsioonidega patsientidel tuleb hoolega kaaluda. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide suhtes enne ravi alustamist, ravi ajal ja pärast ravi.

Aktiivse tuberkuloosiga patsientidele on vedolizumab vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Enne ravi alustamist vedolizumabiga tuleb patsiente kontrollida tuberkuloosi suhtes, järgides kohalikke juhendeid. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi vedolizumabiga alustada sobivat tuberkuloosivastast ravi kohalike soovituste kohaselt. Kui patsiendil diagnoositakse tuberkuloos ravi ajal vedolizumabiga, tuleb ravi vedolizumabiga katkestada, kuni tuberkuloos on lõplikult ravitud. Teatavaid integriini antagoniste ja teatavaid süsteemseid immunosupressiivseid aineid on seostatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (PML), mis on harvaesinev ja sageli surmaga lõppev oportunistlik infektsioon, mida põhjustab John Cunninghami (JC) viirus. Soolestiku lümfotsüütidel ekspresseeritud α β integriiniga seondudes avaldab vedolizumab spetsiifilist immunosupressiivset toimet soolestikule. Kuigi tervetel uuringus osalejatel süsteemset immunosupressiivset toimet ei täheldatud, ei ole põletikulise soolehaigusega patsientide süsteemsele immuunsüsteemi funktsioonile avalduvad toimed teada. Tervishoiutöötajad peavad jälgima vedolizumabiga ravitavaid patsiente neuroloogiliste nähtude ja sümptomite tekkimise või halvenemise suhtes ja kaaluma nende esinemisel patsiendi suunamist neuroloogilisele konsultatsioonile. PML-i kahtluse korral tuleb ravi vedolizumabiga edasi lükata; kahtluse kinnitumisel tuleb ravi alatiseks lõpetada.

Pahaloomulised kasvajad

Haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel on suurenenud pahaloomuliste kasvajate tekkimise risk. Immunomoduleerivad ravimid võivad suurendada pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski. Bioloogiliste ravimite varasem ja samaaegne kasutamine

Varem natalizumabi või rituksimabiga ravitud patsientide kohta vedolizumabi kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Vedolizumabi kasutamise kaalumisel neil patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Varem natalizumabi kasutanud patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist vedolizumabiga üldjuhul oodata vähemalt 12 nädalat, kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei ole teisiti näidustatud.

Vedolizumabi samaaegse kasutamise kohta bioloogiliste immunosupressantidega kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Seetõttu ei ole vedolizumabi kasutamine neil patsientidel soovitatav.

Elusvaktsiinid ja suukaudsed vaktsiinid

Platseebokontrolliga uuringus tervetel vabatahtlikel ei vähendanud vedolizumabi ühekordne 750 mg annus kaitsva immuunsuse määra B-hepatiidi viiruse suhtes uuringus osalejatel, keda vaktsineeriti intramuskulaarselt rekombinantse B-hepatiidi pinnaantigeeni 3 annusega. Vedolizumabiga ravitud uuringus osalejatel olid pärast inaktiveeritud suukaudse kooleravaktsiini saamist serokonversiooni määrad väiksemad. Toime teistele suukaudsetele ja nasaalsetele vaktsiinidele ei ole teada. Kõikidel patsientidel on soovitatav vajalikud immuniseerimised teha enne ravi alustamist vedolizumabiga, järgides kehtivaid immuniseerimisjuhendeid. Vedolizumabiga ravitavad patsiendid võivad mitteelusvaktsiinide saamist jätkata. Andmed infektsiooni sekundaarse ülekandumise kohta elusvaktsiinidega vedolizumabiga ravitavatel patsientidel puuduvad. Gripivaktsiini tuleb manustada süstimise teel tavapäraste kliiniliste juhiste kohaselt. Muid elusvaktsiine võib manustada samaaegselt vedolizumabiga vaid sel juhul, kui nende kasulikkus ületab selgelt nendega kaasnevaid riske.

Crohni tõve remissiooni induktsioon

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Polüsorbaat 80 sisaldus

Üks Entyvio 108 mg pen-süstel või süstel sisaldab 1,48 mg polüsorbaat 80.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Vedolizumabi kasutamist on uuritud haavandilise koliidi ja Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt kortikosteroide, immunomoduleerivaid aineid (asatiopriin,

6-merkaptopuriin ja metotreksaat) ja aminosalitsülaate. Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside kohaselt ei avaldanud nende ainete samaaegne kasutamine kliiniliselt olulist mõju vedolizumabi farmakokineetikale. Vedolizumabi toimet sageli koos manustatavate ravimite farmakokineetikale ei ole uuritud. Vaktsineerimised

Elusvaktsiinide, eelkõige suukaudsete elusvaktsiinide kasutamisel samaaegselt vedolizumabiga tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad raseduse vältimiseks ravi ajal ja vähemalt 18 nädalat pärast viimast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Vedolizumabi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida vedolizumabi kasutamist raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui selle kasulikkus ületab selgelt sellega seotud võimalikku riski emale ja lootele.

Imetamine

Vedolizumabi on leitud inimese rinnapiimast. Vedolizumabi toime rinnaga toidetavatele imikutele ja rinnapiima tekkele on teadmata. Ainult rinnapiima kasutamisega imetamise uuringus, milles hinnati vedolizumabi kontsentratsiooni vedolizumabi kasutanud aktiivse haavandilise koliidi või Crohni tõvega imetavatel naistel, oli vedolizumabi kontsentratsioon inimese rinnapiimas ligikaudu 0,4% kuni 2,2% ema seerumikontsentratsioonist vedolizumabi varasemates uuringutes. Imik sai vedolizumabi keskmise ööpäevase annusena 0,02 mg/kg ööpäevas, mis on ligikaudu 21% ema kehakaaluga kohandatud keskmisest ööpäevasest annusest. Kui kasutada vedolizumabi imetavatel naistel, tuleb arvestada ravist saadava kasuga emale ja võimalike riskidega imikule.

Fertiilsus

Andmed vedolizumabi toime kohta inimese viljakusele puuduvad. Mõju isas- ja emasloomade fertiilsusele ei ole loomkatsetes ametlikult hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vedolizumab mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest väikesel arvul patsientidest on esinenud pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed on infektsioonid (nt nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, bronhiit, gripp ja sinusiit), peavalu, iiveldus, püreksia, väsimus, köha, liigesevalu.

Subkutaanset vedolizumabi saanud patsientide üldises ohutusprofiilis ja kõrvaltoimetes ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi, kui seda võrreldi intravenoosse vedolizumabiga tehtud kliinilistes uuringutes täheldatud ohutusprofiiliga. Erandiks on süstekoha reaktsioonid (subkutaanse manustamise korral).

Kõrvaltoimete tabel

Tabel 1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Väga sage Nasofarüngiit infestatsioonid Sage Kopsupõletik, Clostridium difficile infektsioon, Immuunsüsteemi häired Väga harv Anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Silma kahjustused Aeg-ajalt Ähmane nägemine Respiratoorsed, rindkere ja Sage Orofarüngeaalne valu, ninakinnisus, köha mediastiinumi häired Teadmata Interstitsiaalne kopsuhaigus Seedetrakti häired Sage Anaalabstsess, pärakulõhe, iiveldus, düspepsia, Maksa ja sapiteede häired Sage Maksaensüümide suurenenud aktiivsus Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, sügelus, ekseem, erüteem, öine kahjustused higistamine, akne Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Liigesevalu kahjustused Sage Lihasespasmid, seljavalu, lihasenõrkus, jäseme Üldised häired ja Sage Püreksia, väsimus, manustamiskoha süstekoha reaktsioonid reaktsioonid Aeg-ajalt Külmavärinad, külmatunne

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstekoha reaktsioonid Süstekoha reaktsioonidest (sh valu, turse, erüteem või sügelus) teatati 5,1%-l patsientidest, kes said subkutaanset vedolizumabi (koondatud ohutusandmete analüüs). Ükski neist ei päädinud uuringuravi katkestamise ega annustamisskeemi muutmisega. Enamus süstekoha reaktsioonidest lahenesid 1…4 päeva jooksul. Vedolizumabi subkutaanse manustamise järgselt ei olnud teateid anafülaksiast.

Infektsioonid

Intravenoosse vedolizumabiga tehtud platseebokontrolliga uuringutes GEMINI 1 ja 2 oli infektsioonide esinemissagedus vedolizumabiga ravitud patsientidel 0,85 patsiendiaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 0,70 patsiendiaasta kohta. Infektsioonideks olid põhiliselt nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, sinusiit ja kuseteede infektsioonid. Enamik patsientidest jätkas pärast infektsioonist paranemist ravi vedolizumabiga.

Täiskasvanute platseebokontrolliga ja avatud uuringutes intravenoosse vedolizumabiga on esinenud tõsiseid infektsioone, sealhulgas tuberkuloosi, sepsist (mõnel juhul surmaga lõppenud), Salmonella’st põhjustatud sepsist, Listeria’st põhjustatud meningiiti ja tsütomegaloviirusest põhjustatud koliiti.

Subkutaanse vedolizumabiga tehtud kliinilistes uuringutes oli infektsioonide esinemissagedus vedolizumabiga ravitud patsientidel 0,26 patsiendiaasta kohta. Kõige sagedasemad infektsioonid olid nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, bronhiit ja gripp.

Subkutaanse vedolizumabiga tehtud kliinilistes uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus subkutaanse vedolizumabiga ravitud patsientidel 0,02 patsiendiaasta kohta.

Intravenoosse ja subkutaanse vedolizumabiga tehtud kliinilistes uuringutes oli infektsioonide esinemissagedus suurem vedolizumabiga ravitud patsientidel, kelle kehamassiindeks oli 30 kg/m2 või suurem, kui neil, kelle kehamassiindeks oli alla 30 kg/m2.

Intravenoosse ja subkutaanse vedolizumabiga tehtud kliinilistes uuringutes teatati tõsiste infektsioonide esinemissageduse vähesest suurenemisest intravenoosse vedolizumabiga ravitud patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi TNFα antagonistiga, võrreldes patsientidega, kes polnud eelnevalt TNFα antagonistiga ravi saanud. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on intravenoosselt manustatud annuseid kuni 10 mg/kg (ligikaudu 2,5-kordne soovitatud annus). Kliinilistes uuringutes annust piiravat toksilisust ei täheldatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L04AG05.

Toimemehhanism

Vedolizumab on soolespetsiifiline immunosupressiivne bioloogiline aine. See on humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis seondub spetsiifiliselt α β integriiniga, mis ekspresseerub eelistatavalt soolestiku T-helper-lümfotsüütidel. Seondudes teatavate lümfotsüütide α β -ga, inhibeerib vedolizumab nende rakkude adhesiooni limaskesta adressiini raku adhesioonimolekul-1-le (MAdCAM-1), kuid mitte veresooneraku adhesioonimolekul-1-le (VCAM-1). MadCAM-1 ekspresseerub põhiliselt ainult sooleendoteeli rakkudel ja sellel on kriitiline roll T-lümfotsüütide viimisel seedetrakti kudedesse. Vedolizumab ei seondu α β ja α β integriinidega ega inhibeeri nende funktsiooni. α β integriin ekspresseerub T-helper-lümfotsüütide eraldi alamrühma mälurakkudel, mis liiguvad 4 7 eelistatavalt seedetrakti ja põhjustavad haavandilisele koliidile ja Crohni tõvele iseloomulikku põletikku; need mõlemad on immunoloogiliselt vahendatud seedetrakti kroonilised põletikulised seisundid. Vedolizumab vähendab haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel seedetrakti põletikku. α β ja MAdCAM-1 koostoime inhibeerimine vedolizumabiga takistab soolestikku 4 7 suunduvate T-helper-mälurakkude liikumist läbi veresoonte endoteeli mitteinimlastest primaatide parenhümatoossesse koesse ja kutsus esile nende rakkude pöörduva 3-kordse tõusu perifeerses veres. Hiirtelt pärinev vedolizumabi prekursor leevendas seedetrakti põletikku tutt-tamariinidel, kes on haavandilise koliidi loommudeliks. Tervetel vabatahtlikel, haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientidel ei suurendanud vedolizumab neutrofiilide, basofiilide, eosinofiilide, B-helper- ja tsütotoksiliste T-lümfotsüütide, T-helper- mälurakkude, monotsüütide ega naturaalsete tapjarakkude koguarvu perifeerses veres ega põhjustanud leukotsütoosi. Vedolizumab ei mõjutanud mitteinimlastest primaatidel eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi korral (hulgiskleroosi mudel) kesknärvisüsteemi immunoloogilist järelevalvet ja põletikku. Vedolizumab ei mõjutanud immuunvastust antigeenide viimisel dermisesse ja lihastesse (vt lõik 4.4). Samas inhibeeris vedolizumab seedetrakti kaudu antigeenide sisseviimisel immuunvastust tervetel vabatahtlikel (vt lõik 4.4). Immunogeensus Ravi ajal vedolizumabiga võivad tekkida vedolizumabivastased antikehad, mis on enamasti neutraliseerivad. Vedolizumabivastaste antikehade tekkimist seostatakse vedolizumabi suurema kliirensiga ja kliinilise remissiooni määra vähenemisega. Farmakodünaamilised toimed

Intravenoosse vedolizumabi kliinilistes uuringutes täheldati patsientidel annustega 0,2 kuni 10 mg/kg soolestiku immunoloogilise järelevalvega hõlmatud ringlevate lümfotsüütide alamrühmades α β retseptorite > 95% küllastatust. Vedolizumab ei mõjutanud CD4 ja CD8 liikumist kesknärvisüsteemi, mida näitas CD4 /CD8 suhte samaks jäämine seljaajuvedelikus tervetel vabatahtlikel enne ja pärast vedolizumabi manustamist. Need andmed on kooskõlas mitteinimlastest primaatide uuringutega, milles toimet kesknärvisüsteemi immunoloogilisele järelevalvele ei leitud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Haavandiline koliit – vedolizumab intravenoosseks manustamiseks Intravenoosse vedolizumabi efektiivsust ja ohutust mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga (Mayo skoor 6 kuni 12 ja endoskoopiline alamskoor ≥ 2) täiskasvanud patsientide ravis tõestati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles hinnati efektiivsuse tulemusnäitajaid 6. ja 52. nädalal (GEMINI 1). Kaasatud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt 1 tavaravi, sealhulgas ravi kortikosteroidide, immunomoduleerivate ainete ja/või TNFα antagonisti infliksimabiga (sealhulgas esmase ravivastuseta patsiendid). Lubatud oli kasutada samaaegselt stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, kortikosteroide ja/või immunomoduleerivaid aineid.

Tabel 3. GEMINI 1 tulemused efektiivsuse osas 52. nädalal Tulemusnäitaja n = 126* n = 122 n = 125 Kliiniline remissioon 16% 42%† 45%† Püsiv kliiniline ravivastus¶ 24% 57%† 52%† Limaskesta paranemine 20% 52%† 56%† Püsiv kliiniline remissioon# 9% 20%§ 24%‡ Kortikosteroidivaba kliiniline 14% 31%§ 45%† remissioon♠ *Platseeborühma kuulusid uuringus osalejad, kellele manustati vedolizumabi 0- nädalal ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti 6. nädalast kuni 52. nädalani platseeborühma. †p < 0,0001 ‡p < 0,001 §p < 0,05 ¶Püsiv kliiniline ravivastus: kliiniline ravivastus 6. ja 52. nädalal #Püsiv kliiniline remissioon: kliiniline remissioon 6. ja 52. nädalal ♠Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon: patsiendid, kes uuringut alustades kasutasid suukaudseid kortikosteroide, lõpetasid nende kasutamise alates 6. nädalast ning olid 52. nädalal kliinilises remissioonis. Patsientide arv rühmades: n = 72 platseebo, n = 70 vedolizumab iga 8 nädala järel ja n = 73 vedolizumab iga 4 nädala järel Uurimuslikud analüüsid annavad põhiliste uuritud alampopulatsioonide kohta täiendavaid andmeid. Ligikaudu kolmandikul patsientidest oli varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud. Neist patsientidest saavutas 52. nädalaks kliinilise remissiooni 37% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 8 nädala järel, 35% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel, ja 5% patsientidest, kellele manustati platseebot. Patsientidel, kellel oli varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud ja kellele manustati vedolizumabi iga 8 nädala järel, vedolizumabi iga 4 nädala järel või platseebot, täheldati püsiva ravivastuse paranemist (vastavalt 47%, 43%, 16%), limaskesta seisundi paranemist (vastavalt 42%, 48%, 8%), püsivat kliinilist remissiooni (vastavalt 21%, 13%, 3%) ja kortikosteroidivaba kliinilist remissiooni (vastavalt 23%, 32%, 4%). Patsiendid, kellel ei tekkinud ravivastust 6. nädalaks, jäid uuringusse ja neile manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. Kliiniline ravivastus osaliste Mayo skooride põhjal saavutati 10. ja 14. nädalaks, kus suurem osakaal oli vedolizumabiga ravitud patsientidel (vastavalt 32% ja 39%) võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt 15% ja 21%).

Patsientidel, kellel saavutati kliiniline ravivastus pärast vedolizumabi manustamist 0-nädalal ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti seejärel platseeborühma (6. kuni 52. nädalani) ning kellel siis ravivastus kadus, lubati registreeruda avatud jätku-uuringusse, milles manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. 45%-l neist patsientidest saavutati kliiniline remissioon 28. nädalaks ja 36%-l 52. nädalaks.

Selles avatud jätku-uuringus püsis vedolizumabiga ravi kasulikkus, hinnatuna osalise Mayo skoori, kliinilise remissiooni ja kliinilise ravivastuse alusel, kuni 196 nädalat. Haavandiline koliit – vedolizumab subkutaanseks manustamiseks

Subkutaanse vedolizumabi efektiivsust ja ohutust mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga (Mayo skoor 6 kuni 12 ja endoskoopiline alamskoor ≥ 2) täiskasvanud patsientide ravis tõestati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles hinnati efektiivsuse tulemusnäitajaid 52. nädalal (VISIBLE 1). VISIBLE 1 uuringus oli kaasatud patsientidel (n = 383) ebaõnnestunud vähemalt üks tavaravi, sealhulgas ravi kortikosteroidide, immunomoduleerivate ainete ja/või TNFα antagonistiga (sealhulgas esmase ravivastuseta patsiendid). Lubatud oli kasutada samaaegselt stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, kortikosteroide ja/või immunomoduleerivaid aineid.

Patsiendid, keda raviti intravenoosse vedolizumabiga ja kes olid saavutanud 6. nädalaks ravivastuse, olid sobilikud randomiseerimiseks, 52. nädala tulemusnäitajate hindamiseks randomiseeriti 216 (56,4%) patsienti topeltpimedal meetodil (suhtes 2 : 1 : 1) saama ühte järgmistest raviskeemidest: 108 mg subkutaanset vedolizumabi iga 2 nädala järel, 300 mg intravenoosset vedolizumabi iga 8 nädala järel või platseebot.

Uuringu alguses olid demograafilised näitajad vedolizumabi ja platseebo rühma patsientidel sarnased. Uuringu alguses oli ligikaudu 62%-l uuringu üldpopulatsioonist Mayo skoor vahemikus 9 kuni 12 (raske haavandiline koliit) ja ligikaudu 38%-l oli see 6 kuni 8 (mõõdukas haavandiline koliit).

Esmane uuringu tulemusnäitaja - kliiniline remissioon - defineeriti kui Mayo üldskoor ≤ 2 punkti ja mitte ükski alamskoor eraldi > 1 punkti 52. nädalal patsientidel, kes olid saavutanud 6. nädalaks ravivastuse induktsioonravile intravenoosse vedolizumabiga. Kliiniline ravivastus määratleti Mayo üldskoori vähenemisena ≥ 3 punkti võrra ja ≥ 30% ravieelse tasemega võrreldes koos samaaegse rektaalse veritsemise alamskoori vähenemisega ≥ 1 punkti võrra või absoluutse rektaalse veritsemise alamskoori vähenemisega ≤ 2 punkti võrra ja mitte ükski alamskoor eraldi > 1 punkti.

Tabel 4 näitab hinnatud esmaste ja teiseste tulemusnäitajate tulemusi.

Tabel 4. VISIBLE 1 tulemused efektiivsuse osas 52. nädalal Tulemusnäitajaa iga 2 nädala (95% CI) P-väärtusc Kliiniline remissioond Limaskesta paraneminee Püsiv kliiniline ravivastusf Püsiv kliiniline p = 0,076 remissioong (NS) Kortikosteroidivaba kliiniline 8,3% 28,9% 28,6% 20,6 (−4,5; 43,7) remissioonh a Tulemusnäitajad on esitatud järjekorras, mille puhul on teostatud fikseeritud järjestuse testimine kontrollimaks 1. tüüpi vea esinemist 5% ulatuses. b Platseeborühma kuulusid uuringus osalejad, kellele manustati intravenoosset vedolizumabi 0- nädalal ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti 6. nädalast kuni 52. nädalani platseeborühma. c Ravierinevuse hinnanguline väärtus ja p-väärtus kõikide tulemusnäitajate puhul põhineb Cochrane’i-Manteli-Haenszeli meetodil d Kliiniline remissioon: Mayo üldskoor ≤ 2 punkti ja mitte ükski alamskoor eraldi > 1 punkti 52. nädalal e Limaskesta paranemine: Mayo endoskoopiline alamskoor ≤ 1 punkti f Püsiv kliiniline ravivastus: kliiniline ravivastus 6. ja 52. nädalal g Püsiv kliiniline remissioon: kliiniline remissioon 6. ja 52. nädalal h Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon: patsiendid, kes uuringut alustades kasutasid suukaudseid kortikosteroide, lõpetasid nende kasutamise ning olid 52. nädalal kliinilises remissioonis. Patsientide arv rühmades, kes kasutasid uuringut alustades suukaudseid kortikosteroide: n = 24 platseebo, n = 45 subkutaanne vedolizumab ja n = 21 intravenoosne vedolizumab NS = ebaoluline (kahepoolne p-väärtus > 0,05) Esmaseid ja teiseseid tulemusnäitajaid analüüsiti patsientide alarühmades, kellel oli varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud (37%; n = 80) ja kes ei olnud saanud varem ravi TNFα antagonistiga (63%; n = 136). Tulemused nende alarühmade uuringupatsientidel, keda raviti platseeboga ja subkutaanse vedolizumabiga, on toodud tabelis 5.

Tabel 5. VISIBLE 1 uuringu tulemused 52. nädalal analüüsitud vastavalt ravivastusele varasemalt eelnenud ravile TNFα antagonistiga Varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud n = 19 n = 39 Kliiniline remissioon 5,3% 33,3% Limaskesta paranemine 5,3% 46,2%

Püsiv kliiniline ravivastus 15,8% 66,7% Püsiv kliiniline remissioon 0% 2,6% Kortikosteroidivaba kliiniline remissioona 8,3% 27,3%

TNFα antagonistiga varem ravimata n = 37 n = 67 Kliiniline remissioon 18,9% 53,7% Limaskesta paranemine 29,7% 62,7%

Püsiv kliiniline ravivastus 35,1% 62,7% Püsiv kliiniline remissioon 8,1% 22,4% Kortikosteroidivaba kliiniline remissioonb 8,3% 30,4% aPatsientide arv rühmades, kellel oli varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud ja kes kasutasid uuringut alustades suukaudseid kortikosteroide: n = 12 platseebo ja n = 22 subkutaanne vedolizumab bPatsientide arv rühmades, kes ei olnud saanud ravi TNFα antagonistiga ja kes kasutasid uuringut alustades suukaudseid kortikosteroide: n = 12 platseebo ja n = 23 subkutaanne vedolizumab

Tervisega seotud elukvaliteeti (HRQOL – Health-related quality of life) hinnati põletikulise soolehaiguse küsimustikuga (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), mis on haigusspetsiifiline hindamisvahend, ning küsimustikuga EuroQol-5 Dimension (EQ-5D, sh EQ 5D VAS), mis on üldine hindamisvahend. Töövõimet hinnati töövõime ja aktiivsuse vähenemise küsimustiku alusel (WPAI-UC – Work Productivity and Activity Impairment). Patsiendid, keda raviti subkutaanse vedolizumabiga, säilitasid paranemised IBDQ, EQ-5D ja WPAI-UC skooride osas 52. nädalal suuremal määral kui patsiendid, kes said platseebot.

Jätku-uuring Patsiendid, kes läbisid VISIBLE 1 uuringu, olid sobilikud kaasamiseks avatud jätku-uuringusse, et hinnata subkutaanse vedolizumabiga pikaajalise ravimise ohutust ja efektiivsust haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel. Kliiniline remissioon avatud jätku-uuringus määratleti osalise Mayo skoorina ≤ 2, kus ükski alamskoor polnud > 1 punkti.

Selles avatud jätku-uuringus täheldati haavandilise koliidiga patsientidel kliinilist remissiooni kuni 264 nädala jooksul.

Patsientidest, kes läbisid VISIBLE 1 uuringu ja said subkutaanset vedolizumabi säilitusravina, oli kliinilise remissiooni määr pärast 100 ravinädalat 75,4% (52/69).

Patsientidest, kes läbisid VISIBLE 1 uuringu ja said intravenoosset vedolizumabi säilitusravina, oli kliinilise remissiooni määr pärast 100 ravinädalat (52 nädalat intravenoosset ravi ja 48 nädalat subkutaanset ravi) 68,6% (24/35).

VISIBLE 1 uuringus osalenud patsiendid, kellel ei tekkinud ravivastust 6. nädalaks, said 6 nädalal intravenoosse infusioonina vedolizumabi kolmanda 300 mg annuse. Neist patsientidest, kes said 6. nädalal kolmanda annuse vedolizumabi 300 mg intravenoosse infusioonina, saavutas 79,7% (114/143) kliinilise ravivastuse 14. nädalal. Patsiendid, kes saavutasid kliinilise ravivastuse 14. nädalal, olid sobilikud kaasamiseks avatud jätku-uuringusse ja saama 108 mg subkutaanset

vedolizumabi iga 2 nädala järel. Nendest patsientidest oli pärast 62 ravinädalat (14 nädalat intravenoosset ravi ja 48 nädalat subkutaanset ravi) kliinilise remissiooni määr 35,5% (38/107). Uuringus VISIBLE 1 osalenud patsiendid, kes katkestasid ravi varakult ravi ebaõnnestumise tõttu, olid samuti sobilikud avatud jätku-uuringusse sisenemiseks ja said igal nädalal subkutaanset vedolizumabi annuses 108 mg. Pärast 48-nädalast subkutaanset ravi avatud jätku-uuringus oli kliinilise remissiooni määr 16,0% (4/25).

Crohni tõbi - vedolizumab intravenoosseks manustamiseks

Intravenoosse vedolizumabi efektiivsust ja ohutust mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsuse indeksi (CDAI) skoor 220 kuni 450) hinnati 2 uuringus (GEMINI 2 ja 3). Kaasatud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt 1 tavaravi, sealhulgas ravi kortikosteroidide, immunomoduleerivate ainete ja/või TNFα antagonistidega (sealhulgas esmase ravivastuseta patsiendid). Lubatud oli kasutada samaaegselt stabiilses annuses suukaudseid kortikosteroide, immunomoduleerivaid aineid ja antibiootikume.

Uuring GEMINI 2 oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, milles hinnati efektiivsuse tulemusnäitajaid 6. ja 52. nädalal. Patsiendid (n = 368) randomiseeriti topeltpimeda menetlusega rühmadesse (suhtes 3 : 2), kellele manustati 0-nädalal ja 2. nädalal 300 mg vedolizumabi 2 annust või platseebot. Kaks esmast tulemusnäitajat olid kliinilise remissiooniga patsientide osakaal (määratletud kui CDAI skoor ≤ 150 punkti) 6. nädalal ja paranenud kliinilise ravivastusega patsientide osakaal (määratletud kui CDAI skoori vähenemine ravieelselt tasemelt ≥ 100 punkti) 6. nädalal (vt tabel 6).

Uuring GEMINI 3 oli teine randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, milles hinnati efektiivsust 6. ja 10. nädalal patsientide alamrühmas, kellel oli vähemalt 1 tavapärane ravi ebaõnnestunud ja ebaõnnestunud ka ravi TNFα antagonistiga (sealhulgas esmase ravivastuseta patsiendid), ning üldises populatsioonis, millesse kuulusid ka patsiendid, kellel oli vähemalt 1 tavapärane ravi ebaõnnestunud, ja kes ei olnud saanud ravi TNFα antagonistiga. Patsiendid (n = 416), kellest ligikaudu 75%-l oli ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud, randomiseeriti topeltpimeda menetlusega (suhtes 1 : 1) rühmadesse, kellele manustati 0-nädalal, 2. ja 6. nädalal kas 300 mg vedolizumabi või platseebot. Esmane tulemusnäitaja oli kliinilise remissiooniga patsientide osakaal 6. nädalal alampopulatsioonis, kellel oli ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud. Nagu tabelist 6 näha, täheldati uurimuslike analüüside kohaselt kliiniliselt olulisi tulemusi, kuigi esmast tulemusnäitajat ei saavutatud.

Tabel 6. Uuringute GEMINI 2 ja 3 tulemused efektiivsuse osas 6. ja 10. nädalal Uuring Tulemusnäitaja Platseebo Vedolizumab i.v. Uuring GEMINI 2 Kliiniline remissioon, 6. nädal Kokku 7% (n = 148) 15%* (n = 220) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga 4% (n = 70) 11% (n = 105) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata 9% (n = 76) 17% (n = 109) Kliinilise ravivastuse paranemine, 6. nädal Kokku 31%† (n = 220) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga 23% (n = 70) 24% (n = 105) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata 30% (n = 76) 42% (n = 109) Seerumi CRV muutus ravieelselt tasemelt 6. nädalaks, mediaan (mikrogrammi/ml) Kokku‡ −0,5 (n = 147) −0,9 (n = 220) Uuring GEMINI 3 Kliiniline remissioon, 6. nädal Kokku‡ 19% (n = 209) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga¶ 15%§ (n = 158) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata 12% (n = 50) 31% (n = 51) Kliiniline remissioon, 10. nädal Kokku 29% (n = 209) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga¶,‡ 27% (n = 158) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata 16% (n = 50) 35% (n = 51) Püsiv kliiniline remissioon#,¶ Kokku 8% (n = 207) 15% (n = 209) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga¶,‡ 8% (n = 157) 12% (n = 158) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata 8% (n = 50) 26% (n = 51) Kliinilise ravivastuse paranemine 6. nädalaks Kokku^ 39% (n = 209) Ravi ebaõnnestumine TNFα antagonisti(de)ga‡ 39% (n = 158) TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata^ 24% (n = 50) 39% (n = 51) *p < 0,05 † statistiliselt ebaoluline ‡ teisene tulemusnäitaja, mida tuleb vaadelda uurimuslikuna eelnevalt määratletud statistilise testimisprotseduuri kohaselt § statistiliselt ebaoluline, seetõttu teisi tulemusnäitajaid statistiliselt ei testitud ¶ n = 157 platseebo ja n = 158 vedolizumabi korral # Püsiv kliiniline remissioon: kliiniline remissioon 6. ja 10. nädalal ^ Uurimuslik tulemusnäitaja

Tabel 7. GEMINI 2 tulemused efektiivsuse osas 52. nädalal Kliiniline remissioon 22% 39%† 36%‡ Kliinilise ravivastuse paranemine 30% 44%‡ 45%‡ Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon§ Püsiv kliiniline remissioon¶ 14% 21% 16% * Platseeborühma kuulusid uuringus osalejad, kellele manustati vedolizumabi 0- nädalal ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti 6. nädalast kuni 52. nädalani platseeborühma. † p < 0,001 ‡ p < 0,05 § Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon: patsiendid, kes uuringut alustades kasutasid suukaudseid kortikosteroide, lõpetasid nende kasutamise alates 6. nädalast ning olid 52. nädalal kliinilises remissioonis. Patsientide arv rühmades: n = 82 platseebo, n = 82 vedolizumab iga 8 nädala järel ja n = 80 vedolizumab iga 4 nädala järel ¶ Püsiv kliiniline remissioon: kliiniline remissioon ≥ 80% uuringu visiitidest, sealhulgas viimasel visiidil (52. nädal) Uurimuslike analüüsidega hinnati samaaegselt kasutatavate kortikosteroidide ja immunomoduleerivate ainete mõju remissiooni induktsioonile vedolizumabiga. Kombineeritud ravi, eelkõige samaaegselt kasutatavate kortikosteroididega, osutus Crohni tõve remissiooni induktsioonil efektiivsemaks kui ainult vedolizumabi kasutamine või samaaegselt immunomoduleerivate ainete kasutamine, mille puhul remissiooni määra erinevus platseebost oli väiksem. Kliinilise remissiooni määr GEMINI 2 uuringus oli 6. nädalal 10% (erinevus platseebost 2%, 95% usaldusintervall: -6, 10) manustamisel ilma kortikosteroidideta, võrrelduna 20%-ga (erinevus platseebost 14%, 95% usaldusintervall: -1, 29) manustamisel samaaegselt koos kortikosteroididega. GEMINI 3 uuringu 6. ja 10. nädalal olid vastavad kliinilise remissiooni määrad 18% (erinevus platseebost 3%, 95% usaldusintervall: -7, 13) ja 22% (erinevus platseebost 8%, 95% usaldusintervall: -3, 19) manustamisel ilma kortikosteroidideta, võrrelduna 20%-ga (erinevus platseebost 11%, 95% usaldusintervall: 2, 20) ja 35%-ga (erinevus platseebost 23%, 95% usaldusintervall: 12, 33) manustamisel samaaegselt koos kortikosteroididega. Neid erinevusi täheldati olenemata sellest, kas immunomoduleerivaid aineid samaaegselt kasutati või mitte. Uurimuslikud analüüsid annavad põhiliste uuritud alampopulatsioonide kohta täiendavaid andmeid. Uuringus GEMINI 2 oli ligikaudu pooltel patsientidest varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud. Neist patsientidest saavutas 52. nädalaks kliinilise remissiooni 28% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 8 nädala järel, 27% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel, ja 13% patsientidest, kellele manustati platseebot. Kliinilise ravivastuse paranemine saavutati vastavalt 29%-l, 38%-l ja 21%-l patsientidest ja kortikosteroidivaba kliiniline remissioon saavutati vastavalt 24%-l, 16%-l ja 0%-l. Patsiendid, kellel ei tekkinud uuringus GEMINI 2 ravivastust 6. nädalaks, jäid uuringusse ja neile manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. Püsiv kliiniline ravivastus saavutati 10. ja 14. nädalaks, kus suurem osakaal oli vedolizumabiga ravitud patsientidel (vastavalt 16% ja 22%) kui platseebot saanud patsientidel (vastavalt 7% ja 12%). Neil ajahetkedel ravirühmade vahel kliinilises remissioonis kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud. 52. nädala kliinilise remissiooni analüüs patsientidel, kellel ei saavutatud 6. nädalaks ravivastust, kuid kes saavutasid ravivastuse 10. või 14. nädalaks, näitab, et ravivastuseta Crohni tõvega patsientidel võib olla kasu vedolizumabi annustamisest 10. nädalal.

Selles avatud jätku-uuringus jälgiti patsientide kliinilist remissiooni ja kliinilist ravivastust kuni 196 nädalat.

Crohni tõbi - vedolizumab subkutaanseks manustamiseks

Subkutaanse vedolizumabi efektiivsust ja ohutust mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega (CDAI skoor 220 kuni 450) täiskasvanud patsientide ravis tõestati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles hinnati efektiivsuse tulemusnäitajaid 52. nädalal (VISIBLE 2). VISIBLE 2 uuringus oli kaasatud patsientidel (n = 644) ebapiisav ravivastus, ravivastuse kadu või talumatus ühe tavapärase ravi suhtes (k.a esmase ravivastuseta patsiendid), sealhulgas kortikosteroidid, immunomoduleerivad ained ja/või TNFα antagonistid. Lubatud oli kasutada samaaegselt stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, kortikosteroide ja/või immunomoduleerivaid aineid.

Patsiendid, keda raviti intravenoosse vedolizumabiga ja kes olid saavutanud 6. nädalaks ravivastuse, olid sobilikud randomiseerimiseks. 52. nädala tulemusnäitajate hindamiseks randomiseeriti 409 (64%) patsienti topeltpimedal meetodil (suhtega 2 : 1) saama 108 mg subkutaanset vedolizumabi (n = 275) või subkutaanset platseebot (n = 134) iga 2 nädala järel.

Uuringu alguses olid demograafilised näitajad vedolizumabi ja platseebo rühma patsientidel sarnased. Uuringu alguses oli ligikaudu 41%-l uuringu üldpopulatsioonist CDAI skoor > 330 (raske Crohni tõbi) ja ligikaudu 59%-l oli see ≤ 330 (mõõdukas Crohni tõbi).

6. nädala alguses oli patsientidel, kes olid saavutanud ravivastuse (määratleti CDAI skoori vähenemisena ravieelselt tasemelt ≥ 70 punkti) ja kes said kortikosteroide, nõutav alustada kortikosteroidravi vähendamise skeemiga. Esmane tulemusnäitaja oli kliinilise remissiooniga patsientide osakaal (CDAI skoor ≤ 150 punkti) 52. nädalal. Teisesed tulemusnäitajad olid paranenud kliinilise ravivastusega patsientide osakaal (CDAI skoori vähenemine ravieelselt tasemelt ≥ 100 punkti) 52. nädalal, kortikosteroidivaba remissiooniga patsientide osakaal (patsiendid, kes uuringut alustades kasutasid suukaudseid kortikosteroide, lõpetasid nende kasutamise ning olid kliinilises remissioonis) 52. nädalal, kliinilise remissiooniga eelnevalt TNFα antagonistiga ravi mittesaanud patsientide osakaal (CDAI skoor ≤ 150) 52. nädalal.

Tabel 8 näitab hinnatud esmaste ja teiseste tulemusnäitajate tulemusi.

Table 8. VISIBLE 2 tulemused efektiivsuse osas 52. nädalal Tulemusnäitaja* iga 2 nädala (95% CI) P-väärtus‡ Kliiniline remissioon§ 34,3% 48,0% 13,7 (3,8; 23,7) p = 0,008 Kliinilise ravivastuse p = 0,167 paranemine # (NS) Kortikosteroidivaba remissioon ** Kliiniline remissioon eelnevalt TNFα antagonistiga ravi mittesaanud patsientidel†† * Tulemusnäitajad on esitatud järjekorras, mille puhul on teostatud fikseeritud järjestuse testimine kontrollimaks 1. tüüpi vea esinemist 5% ulatuses. † Platseeborühma kuulusid uuringus osalejad, kellele manustati intravenoosset vedolizumabi 0- nädalal ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti 6. nädalast kuni 52. nädalani. ‡ Ravierinevuse hinnanguline väärtus ja p-väärtus kõikide tulemusnäitajate puhul põhineb Cochrane’i-Manteli-Haenszeli meetodil § Kliiniline remissioon: CDAI skoor ≤ 150, 52. nädalal # Kliinilise ravivastuse paranemine: ≥ 100-punktiline langus CDAI skooris võrreldes algusega (0-nädalal),

52. nädalal

** Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon: patsiendid, kes uuringut alustades kasutasid suukaudseid kortikosteroide, lõpetasid nende kasutamise ning olid 52. nädalal kliinilises remissioonis. Patsientide arv rühmades, kes kasutasid uuringut alustades suukaudseid kortikosteroide: n = 44 platseebo, n = 95 subkutaanne vedolizumab. †† Kliiniline remissioon (CDAI skoor ≤ 150, 52. nädalal) patsientidel, kes ei olnud saanud ravi TNFα antagonistiga (n = 63 platseebo; n = 107 subkutaanne vedolizumab) ‡‡ Nominaalne p-väärtus NS = ebaoluline (kahepoolne p-väärtus > 0,05) Esmaseid ja teiseseid tulemusnäitajaid analüüsiti patsientide alarühmades, kes ei olnud saanud varem ravi TNFα antagonistiga (42%; n = 170), kellel oli varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud (51%; n = 210) ja patsiendid, kes olid eelnevalt saanud ravi TNFα antagonistiga, aga ei kogenud ravi ebaõnnestumist (7%; n = 29). Tulemused nende alarühmade uuringupatsientidel, keda raviti platseeboga ja subkutaanse vedolizumabiga, on toodud tabelites 9 ja 10. Tabel 9. VISIBLE 2 tulemused efektiivsuse osas 52. nädalal varasemalt TNFα antagonistiga ravi mittesaanud patsientidel Tulemusnäitaja n = 63 n = 107 Platseebo Kliiniline remissioon 42,9% 48,6% 4,3 (−11,6; 20,3) Kliinilise ravivastuse 47,6% 54,2% 4,4 (−11,6; 20,3) paranemine Kortikosteroidivaba 22,8 (−3,2; 46,8) remissioon** **Patsientide arv rühmades, kes ei olnud saanud ravi TNFα antagonistiga ja kes kasutasid uuringut alustades suukaudseid kortikosteroide: n = 22 platseebo ja n = 39 subkutaanne vedolizumab

Tabel 10. VISIBLE 2 tulemused efektiivsuse osas 52. nädalal patsientidel, kellel oli varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud Tulemusnäitaja n = 59 n = 151 Platseebo Kliiniline remissioon 28,8% 46,4% 17,6 (3,8; 31,4) Kliinilise ravivastuse 45,8% 49,0% 3,2 (−11,8; 18,2) paranemine Kortikosteroidivaba 31,2 (5,2; 54,5) remissioon** **Patsientide arv rühmades, kellel oli varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud ja kes kasutasid uuringut alustades suukaudseid kortikosteroide: n = 20 platseebo ja n = 52 subkutaanne vedolizumab Tervisega seotud elukvaliteeti (HRQOL – Health-related quality of life) hinnati põletikulise soolehaiguse küsimustikuga (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), mis on haigusspetsiifiline hindamisvahend, ning küsimustikuga EuroQol-5 Dimension (EQ-5D, sh EQ 5D VAS), mis on üldine hindamisvahend. Töövõimet hinnati töövõime ja aktiivsuse vähenemise küsimustiku alusel (WPAI-CD - Work Productivity and Activity Impairment). Patsiendid, keda raviti subkutaanse vedolizumabiga, säilitasid paranemised IBDQ, EQ-5D ja WPAI-CD skooride osas 52. nädalal suuremal määral kui patsiendid, kes said platseebot.

Jätku-uuring Patsiendid, kes läbisid VISIBLE 2 uuringu, olid sobilikud kaasamiseks avatud jätku-uuringusse, et hinnata pikaajalise subkutaanse vedolizumabi ravi ohutust ja efektiivsust haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel.

Kliiniline remissioon avatud jätku-uuringus määratleti Harvey–Bradshaw’ indeksi (HBI) skoorina < 4 punkti.

Selles avatud jätku-uuringus täheldati Crohni tõvega patsientidel kliinilist remissiooni kuni 264 nädala jooksul.

Patsientidest, kes läbisid VISIBLE 2 uuringu ja said subkutaanset vedolizumabi säilitusravina (intravenoosne induktsioon, millele järgnes subkutaanne säilitusravi), oli avatud jätku-uuringus kliinilise remissiooni määr pärast 100 ravinädalat 58,2% (92/158). VISIBLE 2 uuringu patsiendid, kellel ei tekkinud 6. nädalaks ravivastust, pidid saama kolmanda vedolizumabi annuse 300 mg intravenoosselt. Nendest patsientidest, kes said 6. nädalal kolmanda annuse vedolizumabi 300 mg, saavutas 14. nädalaks ravivastuse 65,1% (125/192). Patsiendid, kellel tekkis 14. nädalaks ravivastus, olid sobilikud avatud jätku-uuringusse sisenemiseks ja said iga kahe nädala tagant subkutaanset vedolizumabi 108 mg. Nendest patsientidest oli pärast 62 ravinädalat (14 nädalat intravenoosset ja 48 nädalat subkutaanset ravi) kliinilise remissiooni määr 49,2% (58/118).

VISIBLE 2 uuringu patsiendid, kes katkestasid ravi varakult ravi ebaõnnestumise tõttu, olid samuti sobilikud avatud jätku-uuringusse sisenemiseks ja said subkutaanset vedolizumabi 108 mg igal nädalal. Pärast 48-nädalast subkutaanset ravi avatud jätku-uuringus oli kliinilise remissiooni määr 17,6% (12/68).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada vedolizumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta haavandilise koliidi ja Crohni tõve korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vedolizumabi ühe- ja mitmekordse annuse farmakokineetikat uuriti tervetel uuritavatel ja mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientidel. Imendumine

Patsientidel, kellele manustati 0-nädalal ja 2. nädalal 300 mg intravenoosset vedolizumabi 30-minutilise intravenoosse infusioonina, olid keskmised väikseimad kontsentratsioonid seerumis 6. nädalal haavandilise koliidi korral 27,9 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 15,51) ja Crohni tõve korral 26,8 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 17,45). Uuringutes intravenoosse vedolizumabiga manustati alates 6. nädalast patsientidele iga 8 või 4 nädala järel 300 mg intravenoosset vedolizumabi. Haavandilise koliidiga patsientidel olid keskmised väikseimad tasakaalukontsentratsioonid seerumis vastavalt 11,2 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 7,24) ja 38,3 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 24,43). Crohni tõvega patsientidel olid keskmised väikseimad tasakaalukontsentratsioonid seerumis vastavalt 13,0 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 9,08) ja 34,8 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 22,55).

Uuringutes subkutaanset vedolizumabi saanud haavandilise koliidiga või Crohni tõvega patsientidele manustati alates 6. nädalast iga 2 nädala järel 108 mg subkutaanset vedolizumabi. Keskmised väikseimad tasakaalukontsentratsioonid seerumis olid haavandilise koliidiga patsientidel 35,8 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 15,2) ja Crohni tõvega patsientidel 31,4 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 14,7). Vedolizumabi biosaadavus pärast 108 mg üheannuselist subkutaanset manustamist oli võrreldes üheannuselise intravenoosse manustamisega ligikaudu 75%. Maksimaalse seerumikontsentratsiooni saavutamise mediaanaeg (t ) oli 7 päeva (vahemikus 3 kuni 14 päeva) ja keskmine maksimaalne seerumi kontsentratsioon (C ) oli 15,4 mikrogrammi/ml (standardhälve ± 3,2). Jaotumine Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside kohaselt on vedolizumabi jaotusruumala ligikaudu 5 liitrit. Vedolizumabi seondumist plasmavalkudega ei ole hinnatud. Vedolizumab on ravitoimega monoklonaalne antikeha, mis eeldatavalt ei seondu plasmavalkudega.

Vedolizumab ei läbi pärast intravenoosset manustamist hematoentsefaalbarjääri. Vedolizumabi 450 mg annuse manustamisel intravenoosselt ei leitud seda tervete vabatahtlike seljaajuvedelikus.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside kohaselt on intravenoossete ja subkutaansete andmete põhjal vedolizumabi kliirens ligikaudu 0,162 liitrit ööpäevas (lineaarse eritumistee kaudu) ja seerumi poolväärtusaeg 26 päeva. Vedolizumabi täpne eritumistee ei ole teada. Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitavad, et kuigi madal albumiinitase, suurem kehakaal ja varasem ravi TNF-vastaste ravimitega võivad vedolizumabi kliirensit suurendada, ei loeta nende toime ulatust kliiniliselt oluliseks. Lineaarsus

Vedolizumabi farmakokineetika seerumi kontsentratsioonidel üle 1 mikrogrammi/ml oli lineaarne.

Erirühmad

Lähtudes populatsiooni farmakokineetilistest analüüsidest, vanus vedolizumabi kliirensit haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel ei mõjuta. Neeru- või maksakahjustuse mõju hindamiseks vedolizumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud ühtegi ametlikku uuringut.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Pikaajalisi loomkatseid ei ole vedolizumabi võimaliku kartsinogeensuse hindamiseks tehtud, sest puuduvad monoklonaalsetele antikehadele farmakoloogiliselt reageerivad mudelid. Ühel farmakoloogiliselt reageerival liigil (jaava makaak) ei esinenud 13- ja 26-nädalastes toksikoloogia uuringutes rakkude hüperplaasiat ega süsteemset immunomodulatsiooni, mida võiks potentsiaalselt seostada onkogeneesiga. Peale selle ei leitud vedolizumabil toimet α β integriini in vitro ekspresseeriva inimese kasvaja rakuliini proliferatsiooni kiirusele ega tsütotoksilisusele. Vedolizumabiga ei ole spetsiaalseid loomade fertiilsuse uuringuid tehtud. Jaava makaakide korduvtoksilisuse uuringu põhjal ei saa isasloomade reproduktiivorganite kohta kindlaid järeldusi teha. Kuna vedolizumab ei seondu ahvidel isasloomade ja inimestel meeste reproduktiivkoega ja kuna β integriin-knock-out hiirtel jäi isasloomade fertiilsus samaks, siis vedolizumab eeldatavalt meeste fertiilsust ei mõjuta. Vedolizumabi manustamisel tiinetele jaava makaakidele suurema osa tiinuseperioodi vältel ei täheldatud teratogeenset toimet ega toimet pre- või postnataalsele arengule kuni poegade 6-kuuseks saamiseni. Kolmel 11-st jaava makaagist, keda raviti vedolizumabiga annuses 100 mg/kg iga 2 nädala järel, kuid mitte ühelgi 10 mg/kg saanud loomadest, leiti 28. päeval pärast poegimist piimas vähesel hulgal (< 300 mikrogrammi/l) vedolizumabi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat (E 330) Naatriumtsitraatdihüdraat (E 331) Histidiin Histidiinmonovesinikkloriid Arginiinvesinikkloriid Polüsorbaat 80 (E 433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida süstlid või pen-süstlid välispakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda.

Vajadusel võib ühe süstli või pen-süstli jätta külmkapist välja toatemperatuurile (kuni 25 °C) valguse eest kaitstult kuni 7 päevaks. Ärge kasutage, kui süstel või pen-süstel on külmkapist väljas olnud kauem kui 7 päeva.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Entyvio 108 mg süstelahus süstlis Süstelahus I tüüpi klaasist 1 ml süstlas, millel on fikseeritud õhukeseseinaline 1,27 cm pikkune 27 G nõel. Süstlal on plastümbrisega kummist nõelakate ja kummist kolvikork. Subkutaanse vedolizumabi süstel on üheannuseline ühekordselt kasutatav ravimi manustamissüsteem, millega süstitakse käsitsi. Iga süstel on varustatud ohutusseadmega, mis aktiveerub pärast süste lõpetamist, et pikeneda ja lukustada nõela ümber kaitse.

Pakend sisaldab 1 või 2 süstlit, mitmikpakend sisaldab 6 (6 ühekaupa pakendatud) süstlit.

Entyvio 108 mg süstelahus pen-süstlis

Süstelahus I tüüpi klaasist 1 ml pen-süstlis, millel on fikseeritud õhukeseseinaline 1,27 cm pikkune 27 G nõel. Süstlal on plastümbrisega kummist nõelakate ja kummist kolvikork.

Subkutaanse vedolizumabi pen-süstel on üheannuseline ühekordselt kasutatav ravimi manustamissüsteem, millega süstitakse mehaaniliselt. Iga pen-süstel on varustatud automaatse nõelakaitsmega, mis ulatub ja lukustub ümber nõela pärast seda, kui seade on süstekohalt eemaldatud.

Pakend sisaldab 1, 2 või 6 pen-süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamise juhised

Pärast süstli või pen-süstli külmkapist välja võtmist oodake enne süstimist 30 minutit, et lasta lahusel toatemperatuurini soojeneda.

Mitte jätta süstlit või pen-süstlit otsese päikesevalguse kätte.

Mitte lasta külmuda. Mitte kasutada, kui ravimil on lastud külmuda.

Kontrollige lahust enne manustamist visuaalselt osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Lahus peab olema värvitu kuni kollane. Mitte kasutada süstlit või pen-süstlit, kui lahus sisaldab nähtavalt osakesi või on värvi muutnud. Iga süstel või pen-süstel on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Entyvio 108 mg süstelahus süstlis EU/1/14/923/002: 1 süstel EU/1/14/923/003: 2 süstlit EU/1/14/923/004 Mitmikpakend: 6 (6 ühekaupa pakendatud) süstlit

Entyvio 108 mg süstelahus pen-süstlis

EU/1/14/923/005: 1 pen-süstel EU/1/14/923/006: 2 pen-süstlit EU/1/14/923/007: 6 pen-süstlit

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. mai 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. detsember 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimed ja aadressid

AbbVie Bioresearch Center 100 Research Drive Worcester, MA 01605-4314 USA

Takeda Pharmaceuticals U.S.A. Inc. 9450 Winnetka Avenue North Minneapolis MN 55445 USA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Austria

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (300 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Entyvio 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber vedolizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 300 mg vedolizumabi. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml 60 mg vedolizumabi.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, histidiin, histidiinmonovesinikkloriid, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 80 (E 433). Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/14/923/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT (300 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Entyvio 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber vedolizumab Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

2. MANUSTAMISVIIS

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

300 mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – SÜSTEL (108 mg) (VÄLJA ARVATUD MITMIKPAKENDID)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Entyvio 108 mg süstelahus süstlis vedolizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 108 mg vedolizumabi.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat (E 330), naatriumtsitraatdihüdraat (E 331), histidiin, histidiinmonovesinikkloriid, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 80 (E 433), süstevesi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel 2 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/923/002 EU/1/14/923/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Entyvio 108 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (BLUE BOX’IGA) (108 mg) (6 × 1 SÜSTEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Entyvio 108 mg süstelahus süstlis vedolizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 108 mg vedolizumabi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 6 (6 ühekaupa pakendatud) süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/14/923/004 (6 × 1 süstel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Entyvio 108 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI SISEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA) - SÜSTLID (108 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Entyvio 108 mg süstelahus süstlis vedolizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 108 mg vedolizumabi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel

Osa mitmikpakendist, ei tohi müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/14/923/004 (6 × 1 süstel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Entyvio 108 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

KAANESILT (SÜSTEL) (108 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Entyvio 108 mg süstelahus süstlis vedolizumab

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharma A/S (Takeda logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT (108 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Entyvio 108 mg süstelahus vedolizumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,68 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – PEN-SÜSTEL (108 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Entyvio 108 mg süstelahus pen-süstlis vedolizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 108 mg vedolizumabi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 pen-süstel 2 pen-süstlit 6 pen-süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/923/005 EU/1/14/923/006 EU/1/14/923/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Entyvio 108 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

KAANESILT (PEN-SÜSTEL) (108 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Entyvio 108 mg süstelahus pen-süstlis vedolizumab

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharma A/S (Takeda logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI ETIKETT (108 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Entyvio 108 mg süstelahus vedolizumab s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,68 ml

Entyvio - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

52. nädalal

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

2. MANUSTAMISVIIS