ATC Kood: L01FC01

Toimeaine: daratumumab

Tootja: Janssen - Cilag International

Artikli sisukord

Pakendi infoleht:teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on DARZALEX ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on DARZALEX DARZALEX on vähiravim, mis sisaldab toimeainet daratumumab. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse monoklonaalseteks antikehadeks. Monoklonaalsed antikehad on valgud, mis on loodud ära tundma ja haakuma spetsiifiliste sihtmärkide külge teie kehas. Daratumumab on loodud haakuma spetsiifiliste vähirakkude külge teie kehas, et immuunsüsteem saaks vähirakud hävitada.

Milleks DARZALEX’i kasutatakse DARZALEX’i kasutatakse 18-aastastel või vanematel täiskasvanutel, kellel on teatud tüüpi vähkkasvaja, mida nimetatakse hulgimüeloomiks. See on luuüdi vähk.

2. Mida on vaja teada enne DARZALEX’i manustamist

DARZALEX’i ei tohi teile manustada

kui olete daratumumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline.

Ärge kasutage DARZALEX’i, kui eelnev kehtib teie kohta. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega, enne kui teile manustatakse DARZALEX’i. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne DARZALEX’i kasutamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Infusioonireaktsioonid DARZALEX’i manustatakse tilkinfusioonina veeni (intravenoosne infusioon). Iga kord enne ja pärast DARZALEX’i infusiooni antakse teile ravimeid, mis aitavad vähendada infusioonireaktsioonide tekkevõimalust (vt lõik „Ravimid, mida antakse teile ravi ajal DARZALEX’iga“ lõigus3). Selline reaktsioon võib tekkida infusiooni ajal või 3päeva jooksul pärast infusiooni. Mõningatel juhtudel võib tekkida raske allergiline reaktsioon, mille korral esineb näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus või sügelev lööve (nõgestõbi).Mõned tõsistest allergilistest reaktsioonidest ja teistest rasketest infusioonireaktsioonidest on lõppenud surmaga.

Teatage kohe oma arstile või meditsiiniõele, kui teil tekib ükskõik milline infusioonireaktsioonidest või nendega seotudsümptomitest, mis on loetletud lõigu4 alguses.

Kui teil tekib infusioonireaktsioon, võite vajada teisi ravimeid. Võimalik, et teie infusiooni kiirust tuleb aeglustada või tuleb infusioon peatada. Reaktsiooni taandumisel või nõrgenemisel saab infusiooni taas jätkata. Need reaktsioonid tekivad kõige tõenäolisemalt esimese infusiooni ajal. Kui teil juba ühel korral tekkis infusioonireaktsioon, siis selle kordumine on vähem tõenäoline. Teie arst võib otsustada loobuda DARZALEX’i kasutamisest, kui teil tekkis tugev infusioonireaktsioon.

Vererakkude arvu vähenemine DARZALEX võib vähendada infektsioonide eest kaitsvate valgete vereliblede ning verehüübimises osalevate vereliistakute (trombotsüütide) arvu. Rääkige oma arstile, kui teil tekib mis tahes infektsiooni sümptomeid, nagupalavik, hingamisraskus, köha, kõrvetav tunne või valu urineerimisel, või mis tahes trombotsüütide arvu vähenemise sümptomeid, naguverevalumid või veritsemised.

Vereülekanded Kui te vajate vereülekannet, siis tehakse teile vereanalüüsid veregrupi määramiseks. DARZALEX mõjutab selle vereanalüüsi tulemusi. Teatage analüüsi tegevale isikule, et te saate ravi DARZALEX’iga.

B-hepatiit Rääkige oma arstile, kui teil on kunagi olnud või võib praegu olla B-hepatiidi infektsioon. See on tähtis, sest DARZALEX võibpõhjustada B-hepatiidi viiruse uuesti aktiivseks muutumist. Teie arst kontrollib teid selle infektsiooni nähtude suhtes enne ravi, ravi ajal ja mõne aja jooksul pärast ravi DARZALEX’iga. Rääkige kohe oma arstile, kui teil tekib süvenev väsimus või kui teie nahk või silmavalged muutuvad kollaseks.

Lapsed ja noorukid Ärge andkeDARZALEX’i lastele ja alla 18-aastastele noorukitele, sest on teadmata, kuidas see ravim neile mõjub.

Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimiteile manustamist nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kui rasestute selle ravimi kasutamise ajal, teatage sellest koheselt oma arstile või meditsiiniõele. Te peate koos arstiga otsustama, kas ravist saadav kasu ületab riskid teie lapsele. Rasestumisvastased vahendid DARZALEX’iga ravi saavad naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 3kuud pärast ravi lõppu.

Imetamine Te otsustate koos arstiga, kas imetamisest saadav kasu on suurem kui risk teie lapse tervisele. Ravim võib jõuda ema rinnapiima ja ei ole teada, kuidas see teie last võib mõjutada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pärast DARZALEX’i manustamist võite tunda väsimust, mis võib mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

DARZALEX sisaldab sorbitooli Sorbitool on fruktoosi allikas. Kui teil on pärilik harvaesinev fruktoositalumatus, ei tohi teie seda ravimit kasutada. Päriliku fruktoositalumatusega patsientide organism ei suuda lagundada fruktoosi. See võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid.

Enne ravimikasutamist teavitage oma arsti, kui teil esineb pärilik fruktoositalumatus.

DARZALEX sisaldab polüsorbaati Ravim sisaldab 0,4mg polüsorbaat20 ühes ml-s, mis vastab 2,0mg-le5ml viaali kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

Ravim sisaldab 0,4mg polüsorbaat20 ühes ml-s, mis vastab 8,0mg-le20ml viaali kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas DARZALEX’i manustatakse

Kui palju ravimit teile manustatakse Teie arst arvutab välja teile sobiva DARZALEX’i annuse ja raviskeemi. DARZALEX’i annus sõltub teie kehakaalust.

Tavaliselt on DARZALEX’i algannus 16mg ühe kg kehakaalu kohta. DARZALEX’i võidakse manustada ainsa ravimina või koos teiste hulgimüeloomi raviks kasutatavate ravimitega. DARZALEX’i manustamine eraldi on järgmine:  esimesel 8nädalal üks kord nädalas  järgmise 16nädala jooksul iga 2nädala järel  seejärel iga 4nädala järel, kuni teie seisund ei halvene.

Kui DARZALEX’i manustatakse koos teiste ravimitega, võib teie arst muuta annustevahelisi vaheaegu ning ka seda, kui palju ravisid te saate.

Esimesel nädalal võib arst manustada teile DARZALEX’i annuse jagatuna kahele järjestikusele päevale.

Kuidas teile ravimit manustatakse DARZALEX’i manustab teile arst või meditsiiniõde. Seda manustatakse tilkinfusioonina veeni (intravenoosne infusioon) mitme tunni jooksul.

Ravimid, mida antakse teile ravi ajal DARZALEX’iga Teile võidakse anda ravimeid, mis vähendavad riski vöötohatise tekkeks.

Enne igakordset DARZALEX’i infusiooni antakse teile ravimeid, mis aitavad vähendada võimalust infusioonireaktsioonide tekkeks. Need ravimid on järgmised:  allergilise reaktsiooni vastased ravimid (antihistamiinid)  põletikuvastased ravimid (kortikosteroidid)  palavikualandajad (näiteks paratsetamool).

Pärast igakordset DARZALEX’i infusiooni antakse teile ravimeid (näiteks kortikosteroide), et vähendada võimalust infusioonireaktsioonide tekkeks.

Hingamisteede haigustega inimesed Kui teil on hingamisteede haigus, näiteks astma või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK), siis antakse teile sissehingatavaid ravimeid, mis aitavad leevendada teie hingamisraskust:  ravimeid, mis aitavad säilitada kopsusiseste hingamisteede avatust (bronhodilataatorid)  ravimeid, mis vähendavad kopsudes turset ja ärritust (kortikosteroidid).

Kui teile manustatakse DARZALEX’i rohkem, kui ette nähtud Seda ravimit manustab teile arst või meditsiiniõde. Tõenäoliselt seda ei juhtu, kuid kui teile siiski manustatakse liiga palju ravimit (üleannus), siis jälgib arst teid kõrvaltoimete suhtes.

Kui te unustate DARZALEX’imanustamiseks kokkulepitud aja Et teie ravi kindlasti toimiks, on väga tähtis, et te läheksite alati kokkulepitud ajal kohale. Kui teil jäi arsti juures käimata, siis leppige kokku uus aeg nii kiiresti kui võimalik. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta,pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Infusioonireaktsioonid Teatage kohe oma arstile või meditsiiniõele, kui teil tekib mõni järgmistest infusioonireaktsiooni nähtudest infusiooni ajal või 3päeva jooksul pärast infusiooni. Võimalik, et vajate teisi ravimeid või tuleb teie infusiooni kiirust vähendada või infusioon peatada.

Nendereaktsioonide puhul esineb järgmisi sümptomeid:

Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10st):  külmavärinad  kurguvalu, köha  iiveldus  oksendamine  nina sügelus, vesine nohu või ninakinnisus  õhupuudus või muud hingamisprobleemid.

Sage (võivad esineda kuni 1inimesel 10st):  ebamugavustunne rindkeres  pearinglus või joobnud tunne (hüpotensioon)  sügelus  hingeldus.

Harv (võivad esinedakuni 1inimesel 1000st):  raske allergiline reaktsioon, mille korral võib esineda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus või sügelev lööve (nõgestõbi).Vt lõik2.  valu silmas  hägune nägemine.

Kui teil tekib ükskõik milline ülalmainitud infusioonireaktsioonidest, teatage sellest kohe oma arstile või meditsiiniõele.

Muud kõrvaltoimed Väga sage(võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10st):  palavik  väga suur väsimustunne  kõhulahtisus  kõhuvalu  kõhukinnisus  vähenenud söögiisu  unehäired  peavalu  pearinglus

 närvikahjustus, mis võib põhjustada surinat, tuimust või valu  kõrge vererõhk  nahalööve  lihasspasmid

 labakäte, labajalgade või jalgade tursed  nõrkustunne  lihase-ja liigesevalu (sh seljavaluja lihasevalu rindkere piirkonnas)  kopsuinfektsioon (kopsupõletik)  bronhiit  hingamisteede infektsioonid –näiteks ninas, ninakõrvalkoobastes või kurgus  veres hapnikku transportivate punaste vereliblede väike arv (aneemia)  infektsioonidega võitlevate valgete vereliblede väike arv (neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia)  verehüübimises osalevate teatud tüüpi vererakkude –trombotsüütide –väike arv (trombotsütopeenia)  vere väike kaaliumisisaldus (hüpokaleemia)  ebatavaline tunne nahal (näiteks torkimistunne või sipelgate jooksmise tunne)  COVID-19.

Sage(võivad esineda kuni 1inimesel 10st):  ebaregulaarne südame löögisagedus (kodade virvendus)  vedeliku kogunemine kopsudesse, mis põhjustab õhupuudust  kuseteede infektsioon  raske kogu keha haarav infektsioon (sepsis)  dehüdratsioon  minestus  külmavärinad  madal vererõhk  kehakaalu langus  veresuhkru kõrge tase  vere väike kaltsiumisisaldus  vere väike antikehade (immunoglobuliinide) sisaldus –need aitavad võidelda infektsioonidega (hüpogammaglobulineemia)  kõhunäärme põletik  sügelus  teatud tüüpi herpesviirusinfektsioon (tsütomegaloviiruse infektsioon).

Aeg-ajalt(võivad esineda kuni 1inimesel 100st):  maksapõletik (hepatiit).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas DARZALEX’i säilitada

DARZALEX’i hoitakse haiglas või kliinikus.

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbilja viaali etiketilpärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Teie tervishoiutöötaja viskab ära ravimid, mida enam ei kasutata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida DARZALEX sisaldab  Toimeaine on daratumumab. Üksml kontsentraati sisaldab 20mg daratumumabi. Üks 5ml kontsentraadi viaal sisaldab 100mg daratumumabi. Üks 20ml kontsentraadi viaal sisaldab 400mg daratumumabi.  Teised koostisosad on histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat20 (E432), sorbitool (E420)ja süstevesi (vt „DARZALEX sisaldab sorbitooli“ lõigus2).

Kuidas DARZALEX välja näeb ja pakendi sisu DARZALEX on infusioonilahuse kontsentraat. See on värvitu kuni kollane vedelik. DARZALEX on saadaval kartongkarbis, mis sisaldab 1klaasviaali. DARZALEX on saadaval ka alustuspakendina, milles on 11viaali (6x5ml viaali+5x20ml viaali).

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 NL-2333 CB Leiden Holland

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: 0800 93 377 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: 800 29 504 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: 0800 242 42 42 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Valmistage infusioonilahus, pidades kinni aseptika reeglitest, järgnevalt kirjeldatud viisil:

 Arvutage patsiendi kehakaalu alusel välja annus (mg), DARZALEX’i lahuse vajalik kogumaht (ml) ja vajaminev DARZALEX’i viaalide arv.  Kontrollige, et DARZALEX’i lahus oleks värvitu kuni kollane. Ärge kasutage ravimit, kui märkate värvuse muutust, läbipaistmatuid või muid võõrosakesi.  Aseptika reeglitest kinni pidades tõmmake naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuse infusioonikotist/konteinerist välja selline kogus lahust, mis vastab vajalikule DARZALEX’i lahuse kogumahule.  Tõmmake süstlasse vajalik kogus DARZALEX’i lahust. Lahjendamiseks lisage see naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahust sisaldavasse infusioonikotti/konteinerisse. Infusioonikott/konteiner peabolema toodetud polüvinüülkloriidist (PVC), polüpropüleenist (PP), polüetüleenist (PE) või polüolefiini segust (PP+PE). Lahjendamisel tuleb kinni pidada aseptika nõuetest. Kogu viaali alles jäänud ravim tuleb ära visata.  Lahuse segamiseks keerake kott/konteiner ettevaatlikult ümber. Ärge loksutage.  Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida värvuse muutuste ja võõrkehade suhtes. Lahjendatud lahuses võivad moodustuda väga väikesed läbipaistvad kuni valged valgulised osakesed, sest daratumumab on valk. Ärge kasutage ravimit, kui märkate selles nähtavaid läbipaistmatuid osakesi, värvuse muutust või muid võõrkehasid.  Kuna DARZALEX ei sisalda konservante, tuleb lahjendatud lahus manustada 15tunni jooksul (kaasa arvatud infusioonile kulunud aeg) toatemperatuuril (15°C…25°C) ja tubases valguses säilitamisel.  Kui ravimit ei kasutata kohe, võib lahjendatud lahust manustamiseni säilitada maksimaalselt 24tundikülmkapis temperatuuril 2°C…8°C, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda.  Lahjendatud lahus manustatakse intravenoosse infusioonina infusioonisüsteemi abil, mis on varustatud vooluregulaatoriga ja infusiooniliinisisese steriilse mittepürogeense madala valgusiduvusega polüeetersulfoonist (PES) filtriga (poori suurus 0,22või 0,2mikromeetrit). Kasutada tohib polüuretaanist (PU), polübutadieenist (PBD), PVC, PP või PE manustamissüsteeme.  Ärge infundeerige DARZALEX’i samaaegselt sama intravenoosse tee kaudu koos teiste ravimitega.  Allesjäänud infusioonilahust ei tohi säilitada korduva kasutamise eesmärgil. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Pakendi infoleht:teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on DARZALEX ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on DARZALEX DARZALEX on ravim, mis sisaldab toimeainet daratumumabi. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse monoklonaalseteks antikehadeks. Monoklonaalsed antikehad on valgud, mis on loodud ära tundma ja haakuma spetsiifiliste sihtmärkide külge teie kehas. Daratumumab on loodud haakuma spetsiifiliste ebanormaalsete vererakkude külge teie kehas, et immuunsüsteem saaks need rakud hävitada.

Milleks DARZALEX’i kasutatakse DARZALEX’i kasutatakse 18-aastastel või vanematel täiskasvanutel, kellelon teatud tüüpi vähkkasvaja, mida nimetatakse hulgimüeloomiks. See on luuüdi vähk.

DARZALEX’i kasutatakse 18-aastastel või vanematel täiskasvanutel, kellel on teatud tüüpi vere ja luuüdi häire, mida nimetatakse asümptomaatiliseks hulgimüeloomiks. Sellestvõib areneda hulgimüeloom. DARZALEX’i kasutatakse ka 18-aastastel või vanematel täiskasvanutel, kellel on teatud tüüpi vere häire, mida nimetatakse AL amüloidoosiks. AL amüloidoosi korral toodavad ebanormaalsed vererakud liigses koguses ebanormaalseid valke, mis kuhjuvad erinevatesse elunditesse, põhjustades häireid nende elundite normaalses funktsioneerimises.

2. Mida on vaja teada enne DARZALEX’i manustamist

DARZALEX’i ei tohi teile manustada

kui olete daratumumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline.

Ärge kasutage DARZALEX’i, kui eelnev kehtib teie kohta. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega, enne kui teile manustatakse DARZALEX’i.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne DARZALEX’i kasutamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Infusioonireaktsioonid DARZALEX’i manustatakse subkutaanse süstena, süstides ravimit väikese nõela abil teie naha alla. Enne ja pärast iga süstet antakse teile ravimeid, mis aitavad vähendada infusioonireaktsioonide

tekkevõimalust (vt lõik „Ravimid, mida antakse teile ravi ajal DARZALEX’iga“ lõigus3). Need reaktsioonid tekivad kõige tõenäolisemalt esimese süste ajal ja enamik reaktsioone tekivad süstimise päeval. Kui teil juba ühel korral tekkis infusioonireaktsioon, on selle kordumine vähem tõenäoline. Siiski on võimalik hiliste reaktsioonide teke kuni 3...4päeva pärast süstet. Kui teil tekib pärast süstet tugev reaktsioon, võib arst võib otsustada, et ta ei kasuta enam teie raviks DARZALEX’i.

Mõningatel juhtudel võib tekkida raske allergiline reaktsioon, mille korral esineb näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus või sügelev lööve (nõgestõbi). Vt lõik4.

Teatage kohe oma arstile või meditsiiniõele, kui teiltekib ükskõik milline infusioonireaktsioonidest või nendega seotudsümptomitest, mis on loetletud lõigu4 alguses. Kui teil tekib infusioonireaktsioone, võite te vajada teisi ravimeid sümptomite ravimiseks või on tarvis teie süsted peatada. Reaktsioonide möödumisel või paranemisel saab taas süstetega alustada.

Vererakkude arvu vähenemine DARZALEX võib vähendada infektsioonide eest kaitsvate valgetevereliblede ning verehüübimises osalevate vereliistakute (trombotsüütide) arvu. Rääkige oma arstile, kui teil tekibmis tahes infektsiooni sümptomeid, nagu palavik, hingamisraskus, köha, kõrvetav tunne või valu urineerimisel, või mis tahes trombotsüütidearvu vähenemise sümptomeid, nagu verevalumid või veritsemised.

Vereülekanded Kui te vajate vereülekannet, tehakse teile vereanalüüsid veregrupi määramiseks. DARZALEX võib mõjutada selle vereanalüüsi tulemusi. Teatage analüüsi tegevale isikule, et te saate ravi DARZALEX’iga.

B-hepatiit Rääkige oma arstile, kui teil on kunagi olnud või võib praegu olla B-hepatiidi infektsioon. See on tähtis, sest DARZALEX võib põhjustada B-hepatiidi viiruse uuesti aktiivseks muutumist. Teie arst kontrollib teid selle infektsiooni nähtude suhtes enne ravi, ravi ajal ja mõne aja jooksul pärast ravi DARZALEX’iga. Rääkige kohe oma arstile, kui teil tekib süvenev väsimus või kui teie nahk või silmavalged muutuvad kollaseks.

Lapsed ja noorukid Ärge andkeDARZALEX’i lastele ja alla 18-aastastele noorukitele, sest on teadmata, kuidas see ravim neile mõjub.

Muud ravimid ja DARZALEX Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te võtate,olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Siia kuuluvad ka ravimid, mida saate osta ilma retseptita ning taimsed ravimid. Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimiteile manustamist nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kui te rasestute selle ravimi kasutamise ajal, teatage sellest koheselt oma arstile või meditsiiniõele. Te peatekoos arstiga otsustama, kas ravist saadav kasu ületab riskid teie lapsele.

Rasestumisvastased vahendid DARZALEX’iga ravi saavad naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 3kuud pärast ravi lõppu.

Imetamine Te otsustate koos arstiga, kas imetamisest saadav kasu on suurem kui risk teie lapse tervisele. Ravim võib jõuda rinnapiima ja ei ole teada, kuidas see teie last võib mõjutada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pärast DARZALEX’i manustamist võite tunda väsimust, mis võib mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

DARZALEX’i subkutaanne süstelahus sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi 15ml kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

DARZALEX’i subkutaanne süstelahus sisaldab sorbitooli Sorbitool on fruktoosi allikas. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid või teil on diagnoositud pärilik harvaesinev fruktoositalumatus (mistõttu organism ei suuda lagundada fruktoosi), peate enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

DARZALEX’i subkutaanne süstelahussisaldab polüsorbaati Ravim sisaldab 0,4mg polüsorbaat20 ühes ml-s, mis vastab 6,0mg-le15ml viaali kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas DARZALEX’i manustatakse

Kui palju ravimit teile manustatakse DARZALEX’i subkutaanse süste annus on 1800mg.

DARZALEX’i võidakse manustada ainsa ravimina või koos teiste hulgimüeloomi raviks kasutatavate või teiste ALamüloidoosi raviks kasutatavate ravimitega. DARZALEX’i manustataksetavaliselt järgmiselt:  esimesel 8nädalal üks kord nädalas  järgmise 16nädala jooksul iga 2nädala järel  seejärel iga 4nädala järel, kuni teie seisund ei halvene.

Kui DARZALEX’i manustatakse koos teiste ravimitega, võib teie arst muuta annustevahelisi vaheaegu ning ka seda, kui palju ravisid te saate.

Kuidas teile ravimit manustatakse DARZALEX’i manustab teile arst või meditsiiniõde süstena naha alla (subkutaanse süstena), mis kestab ligikaudu 3kuni 5minutit. Seda manustatakse kõhupiirkonda (kõhtu), mitte teistesse kehaosadesse, ning samuti mitte kõhu piirkondadesse, kus nahk on punetav, verevalumitega, hell, kõvastunud või kus asuvad armid.

Kui tunnete süstimise ajal valu, võib arst või meditsiiniõde süstimise katkestada ning manustada allesjäänud ravimi teise piirkonda teie kõhul.

Teie arst otsustab, kas teie või teie hooldaja võite manustada DARZALEX’i pärastasjakohase väljaõppesaamist.

Kasutage seda ravimit alati täpseltnii, nagu arst või meditsiiniõdeon teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu omaarsti, apteekri või meditsiiniõega. Kui tunnete ennast halvasti, pidage nõuoma arsti või apteekriga. Küsige oma arstilt, millal tuleb ravimit süstida ja millal on jälgimisvisiidid. Ravimid, mida antakse teile ravi ajal DARZALEX’iga Teile võidakse anda ravimeid, mis vähendavad riski vöötohatise tekkeks.

Enne iga DARZALEX’i süstet antakse teile ravimeid, mis aitavad vähendada võimalust infusioonireaktsioonide tekkeks. Need ravimid on järgmised:  allergilise reaktsiooni vastased ravimid (antihistamiinid)  põletikuvastased ravimid (kortikosteroidid)  palavikualandajad (näiteks paratsetamool).

Pärast iga DARZALEX’i süstet antakse teile ravimeid (näiteks kortikosteroide), et vähendada võimalust infusioonireaktsioonide tekkeks.

Hingamisteede haigustega inimesed Kui teil on hingamisteede haigus, näiteks astma või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK), antakse teile sisse hingatavaid ravimeid, mis aitavad leevendada teie hingamisraskust:  ravimeid, mis aitavad säilitada kopsusiseste hingamisteede avatust (bronhodilataatorid)  ravimeid, mis vähendavad kopsudes turset ja ärritust (kortikosteroidid).

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Infusioonireaktsioonid Teatage kohe oma arstile või meditsiiniõele, kui teil tekib mõni järgmistest sümptomitest 3...4päeva jooksul pärast süstet. Võimalik, et vajate teisi ravimeid või tuleb teie süsted katkestada või lõpetada.

Nendereaktsioonidepuhul esinebjärgmisi sümptomeid:

Sage (võivad esineda kuni 1inimesel 10st):  ebamugavustunne rindkeres  pearinglus või joobnud tunne (hüpotensioon)  sügelus  hingeldus.

Harv(võivad esineda kuni 1inimesel 1000st):  raske allergiline reaktsioon, mille korral võib esineda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus või sügelev lööve (nõgestõbi). Vt lõik2.  valu silmas  hägune nägemine.

Kui teil tekib ükskõik milline ülalmainitud infusioonireaktsioonidest, teatage sellest kohe oma arstile või meditsiiniõele.

Süstekoha reaktsioonid DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse kasutamisel võivad tekkida nahareaktsioonid süstekohas või selle ümbruses (paiksed reaktsioonid), kaasa arvatud süstekoha reaktsioonid. Neid reaktsioone esineb

väga sageli (võivad esineda enam kui 1inimesel 10st).Sümptomid süstekohal võivad olla nahapunetus, sügelus, turse, valu, verevalumite teke, lööve, veritsus.

Muud kõrvaltoimed Väga sage(võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10st):  palavik  väga suur väsimustunne  kõhulahtisus

 kõhukinnisus  kõhuvalu  vähenenud söögiisu  unehäired  peavalu  närvikahjustus, mis võib põhjustada surinat, tuimust või valu  lööve  lihasspasmid  lihase-ja liigesevalu(sh valu seljas ja rindkerelihaste valu)  labakäte, labajalgade või jalgade tursed  nõrkustunne  kopsuinfektsioon (kopsupõletik)  bronhiit  hingamisteede infektsioonid –näiteks ninas, ninakõrvalkoobastes või kurgus  veres hapnikku transportivate vere punaliblede väike arv (aneemia)  infektsioonidega võitlevate vere valgeliblede väike arv (neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia)  verehüübimises osalevate teatud tüüpi vererakkude –vereliistakute –väike arv (trombotsütopeenia)  vere väike kaaliumisisaldus (hüpokaleemia)  COVID-19.

Sage(võivad esineda kuni 1inimesel 10st):  ebaregulaarne südame löögisagedus (kodade virvendus)  vedeliku kogunemine kopsudesse, mis põhjustab õhupuudust  kuseteede infektsioon  raske kogu keha haarav infektsioon (sepsis)  dehüdratsioon  veresuhkru kõrge tase  vere väike kaltsiumisisaldus  vere väike antikehade (immunoglobuliinide) sisaldus –need aitavad võidelda infektsioonidega (hüpogammaglobulineemia)  pearinglus  minestus  külmavärinad  sügelus  ebatavaline tunne nahal (näitekstorkimistunne või sipelgate jooksmise tunne)  kõhunäärme põletik  kõrge vererõhk

 madal vererõhk  kehakaalu langus.

Aeg-ajalt(võivad esineda kuni 1inimesel 100st):  maksapõletik (hepatiit)  teatud tüüpi herpesviirusinfektsioon (tsütomegaloviiruse infektsioon).

5. Kuidas DARZALEX’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil või viaalietiketil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Teie tervishoiutöötaja viskab ära ravimid, mida enam ei kasutata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida DARZALEX sisaldab  Toimeaine on daratumumab. Üksml lahust sisaldab 120mg daratumumabi. Üks 15ml süstelahuse viaal sisaldab 1800mg daratumumabi.  Teised koostisosad on rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20), histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat20(E432), sorbitool (E420) ja süstevesi (vt „DARZALEX sisaldab naatriumi ja sorbitooli“ lõigus2).

Kuidas DARZALEX välja näeb ja pakendi sisu DARZALEX’i subkutaanne süstelahus on värvitu kuni kollane vedelik. DARZALEX’i subkutaanne süstelahus on saadaval pappkarbis, mis sisaldab 1üheannuselist klaasviaali.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia Tootja Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 NL-2333 CB Leiden Holland

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: 800 29 504 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000 España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

DARZALEX’i subkutaanset süstelahust tohib manustada ainulttervishoiutöötaja.

Ravivigade vältimiseks on tähtis kontrollida viaali silti, et tagada õige ravimvormi (intravenoosne või subkutaanne ravimvorm) ja annuse manustamine patsiendile nii nagu arst on määranud. DARZALEX’i süstelahust tohib manustada ainult subkutaanse süstena, kasutades kindlaksmääratud annust. DARZALEX’i subkutaanne ravimvorm ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. DARZALEX’i subkutaanne süstelahus on ainult ühekordseks kasutamiseks ja see on kasutamiseks valmis.  DARZALEX’i subkutaanne süstelahus on kokkusobiv polüpropüleenist või polüetüleenist süstla materjaliga; polüpropüleenist, polüetüleenist või polüvinüülkloriidist (PVC) subkutaanse infusiooni komplektidega; samuti roostevabast terasest ülekande-ja süstenõeltega.  DARZALEX’isubkutaanne süstelahus peab olema selge kuni opalestseeruv ja värvitu kuni kollane lahus. Mitte kasutada, kui lahuses on läbipaistmatuid osakesi, värvimuutusi või teisi võõrosakesi.  DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse viaal tuleb külmkapist (2°C…8°C) välja võtta ja lasta soojeneda toatemperatuurini (15°C…30°C). Läbistamata korgiga viaali võib toatemperatuuril ja tubases valguses säilitada maksimaalselt 24tunni jooksul originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Hoida otsese päikesevalguse eest kaitstult. Mitte loksutada.  Annustamissüstal valmistada ette kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Tõmmata viaalist süstlasse 15ml lahust, kasutades 18G…22G ülekandenõela, millel on ühtlane kaldlõige, et minimeerida riski punnkorgi tükkide pudenemiseks viaali. Sisestadanõel viaali punnkorgil oleva rõnga piirides ning 90-kraadise nurga all, ja minimeeridatorgete arvu, et ennetada punnkorgi purunemist. Kontrollidasüstla sisu veendumaks, et selles ei ole tahkeid osakesi, värvimuutusi ega teisi võõrkehi.

 Nõela ummistumise vältimiseks ühendage hüpodermiline süstenõel või subkutaanse infusiooni komplekt süstlaga vahetult enne süstimist. Ettevalmistatud süstla säilitamine

 Kui DARZALEX’i sisaldavat süstalt ei kasutata kohe, võib DARZALEX’i lahust säilitada kuni 24tundikülmkapis ja seejärel kuni 12tundi temperatuuril 15°C…25°Cja tubases valguses. Kui süstalt on hoitud külmkapis, laske lahuselenne manustamist soojeneda toatemperatuurini. Manustamine  Süstige 15ml DARZALEX’i subkutaanset süstelahust kõhu nahaalusesse koesse ligikaudu 7,5cm nabast paremal või vasakul ligikaudu 3...5minuti jooksul. DARZALEX’i subkutaanset süstelahust ei tohi süstida teistesse kehaosadesse, sest andmed puuduvad.  Süstekohti tuleb järjestikustel süstimistel vahetada.  DARZALEX’i subkutaanset süstelahust ei tohi kunagi süstida piirkondadesse, kus nahk on punetav, verevalumitega, hell, kõvastunud või piirkondadesse, kus on armid.  Kui patsient tunneb valu, peab süstimise katkestama või vähendama süstimise kiirust. Kui süstimise aeglustamisel valu ei leevene, tuleb valida teine süstekoht kõhu vastasküljel, et manustada allesjäänud annus.  Ravi ajal DARZALEX’i subkutaanse süstelahusega ei tohi teisi subkutaanselt manustatavaid ravimeid manustada DARZALEX’iga samasse kohta.  Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Teie tervishoiutöötaja manustab teile esimesed DARZALEX’i süsted (edaspidi DARZALEX) subkutaanselt (naha alla). Seejärel võite koos arstiga otsustada, et te võite süstida DARZALEX’i kas ise või võib seda teha teie hooldaja. Sel juhul õpetab tervishoiutöötaja teile või teie hooldajale, kuidas DARZALEX’i ette valmistada ja süstida. Kui teil on mis tahes küsimusi seoses eneselesüstimisega, pidage nõu oma arstiga.

Säilitamine

Avamata viaali säilitamine

Hoida külmkapis temperatuuril 2°C kuni 8°C. Kui DARZALEX’i viaal on külmkapist välja võetud, eitohi seda enam külmkappi tagasi panna.

Hoidke ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Tarvikud

Te vajate järgmisi esemeid:

Samuti läheb tarvis järgmisi esemeid:

Plaaster • Teravate esemete konteiner • Kirurgiline teip

1. Kontrollige karpi ja viaali

2. Valmistuge süstimiseks

* Sobivad süstekohad on märgistatud halli värviga

3. Valmistage ette viaal ja süstal

4. Süstige ravim

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DARZALEX 20mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 5ml viaal sisaldab 100mg daratumumabi (daratumumabum) (20mg daratumumabi ühes milliliitris lahuses). Üks 20ml viaal sisaldab 400mg daratumumabi (daratumumabum) (20mg daratumumabi ühes milliliitris lahuses).

Daratumumab, mis on inimese monoklonaalne IgG1κ antikeha CD38 antigeeni vastu, on toodetud imetaja (hiinahamstri munasarja rakuliinis rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga 5ml infusioonilahuseviaal sisaldab 273,3mg sorbitooli(E420). Iga 20ml infusioonilahuse viaal sisaldab 1093mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielikloetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Lahus on värvitu kuni kollane; pH 5,5 ja osmolaalsus 310...370mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

DARZALEX’i tohib manustada tervishoiutöötaja keskkonnas, kus on käepärast elustamisvahendid.

Enne ja pärast infusiooni peab patsiendile manustama ravimpreparaate, mis aitavad vähendada riski daratumumabi infusioonireaktsioonide (IR) tekkeks. Vt allpool „Soovitatavad ravimpreparaadid samaaegseks kasutamiseks“, „Infusioonireaktsioonide ravi“ ja lõik4.4.

Annustamine

Annustamisskeem kombinatsioonis lenalidomiidija deksametasooniga (4-nädalase tsükliga raviskeem) ja monoteraapia korral DARZALEX’i soovitatav annus on 16mg ühe kg kehakaalu kohta, mis manustatakse intravenoosse infusioonina järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis1.

Tabel1: DARZALEX’i annustamisskeem kombinatsioonis lenalidomiidija deksametasooniga(Rd)(4-nädalase tsükliga annustamisskeem) ja monoteraapia korral Nädalad Raviskeem 1.kuni 8.nädal üks kord nädalas (kokku 8annust) 9.kuni 24.nädala iga kahe nädala järel(kokku 8annust) Alates 25.nädalast kuni haiguse progresseerumisenib iga nelja nädala järel a Iga kahe nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 9.nädalal. b Iga nelja nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 25.nädalal.

Deksametasooni peab manustama annuses 40mg nädalas (või >75-aastastele patsientidele vähendatud annuses 20mg nädalas).

Koos DARZALEX’iga manustatavate ravimpreparaatide annused ja raviskeemid: vt lõik5.1 ja vastavad ravimi omaduste kokkuvõtted.

Annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga (6-nädalase tsükliga skeemid) DARZALEX’i soovitatav annus on 16mg ühe kg kehakaalu kohta, mis manustatakse intravenoosse infusioonina järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis2.

Tabel2: DARZALEX’i annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga ([VMP]; 6-nädalase tsükliga annustamisskeem) Nädalad Raviskeem 1.kuni 6.nädal üks kord nädalas (kokku 6annust) 7.kuni 54.nädala iga kolme nädala järel (kokku 16annust) alates55.nädalast kuni haiguse progresseerumisenib iga nelja nädala järel a Iga kolme nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 7. nädalal. b Iga nelja nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 55. nädalal.

Bortesomiibi manustatakse esimese 6-nädalase tsükli 1., 2., 4. ja 5.nädalal kaks korda nädalas. Järgneva kaheksa 6-nädalase tsükli ajal manustatakse bortesomiibi iga tsükli 1., 2., 4. ja 5.nädalal üks kordnädalas. Teave VMP annuse ja annustamisskeemi kohta manustamisel koos DARZALEX’iga vt lõik5.1.

Annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi, talidomiidi ja deksametasooniga (4-nädalase tsükliga skeemid) esmaselt diagnoositud patsientide raviks, kellele sobib autoloogne tüvirakkude siirdamine (autologous stem cell transplant, ASCT) DARZALEX’i soovitatav annus on 16mg ühe kg kehakaalu kohta, mis manustatakse intravenoosse infusioonina järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis3.

a Iga kahe nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 9.nädalal. b Iga kahe nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 1.nädalal ravi taasalustamisel pärast ASCT-d.

Deksametasooni peab manustama annuses 40mg 1.ja 2.tsüklipäevadel1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ja 23 ning annuses 40mg 3. kuni 4.tsükli päevadel1 ja 2 ning annuses 20mg järgnevatel manustamispäevadel (päevad8, 9, 15,16). Deksametasooni annuse 20mg peab manustama 5.ja 6.tsüklipäevadel1, 2, 8, 9, 15,16.

Koos DARZALEX’iga manustatavate ravimpreparaatide annused ja raviskeemid: vt lõik5.1 ja vastavad ravimi omaduste kokkuvõtted.

Annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibija deksametasooniga (3-nädalase tsükliga raviskeem) DARZALEX’i soovitatav annus on 16mg ühe kg kehakaalu kohta, mis manustatakse intravenoosse infusioonina järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis4.

Tabel4: DARZALEX’i annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibija deksametasooniga(Vd)(3-nädalase tsükliga raviskeem) Nädalad Raviskeem 1.kuni 9.nädal üks kord nädalas (kokku 9annust) 10.kuni 24.nädala iga kolme nädala järel(kokku 5annust) Alates 25.nädalast kuni haiguse progresseerumisenib iga nelja nädala järel a Iga kolme nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 10.nädalal. b Iga nelja nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 25.nädalal.

Deksametasooni peab manustama annuses 20mg bortesomiibi esimese 8ravitsükli päevadel1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12 võivähendatud annuses 20mg nädalas >75-aastastele patsientidele, alakaalulistele (KMI<18,5), halvasti ravile alluvasuhkurtõvegapatsientidele või patsientidele, kellel on varasem talumatus steroidravi suhtes.

Koos DARZALEX’iga manustatavate ravimpreparaatide annused ja raviskeemid: vt lõik5.1 ja vastavad ravimi omaduste kokkuvõtted.

Infusioonikiirused Lahjendatud DARZALEX’i infusioonilahus tuleb manustada intravenoosselt algkiirusega, mis on näidatud allpool tabelis5.Infusioonikiiruse järk-järgulist suurendamist võib kaaluda üksnes infusioonireaktsioonide puudumisel. Et hõlbustada manustamist, võib esimese määratud annuse 16mg/kg 1.nädalal jagada kahele järjestikusele päevale, st vastavalt 8mg/kg 1.päeval ja 8mg/kg 2.päeval (vt tabel5 allpool). Tabel5: Infusioonikiirused DARZALEX’i (16mg/kg) manustamisel 1.nädala infusioon 1.võimalus (kogu annuse infundeerimine ühekorraga) 1.nädal, 1.päev 1000ml 50ml tunnis 50ml/h võrra 200ml tunnis (16mg/kg) iga tunni järel 2.võimalus (annuse infundeerimine osadeks jagatult) 1.nädal, 1.päev (8mg/kg) 500ml 50ml tunnis 50ml/h võrra 200ml tunnis 1.nädal, 2.päev (8mg/kg) 500ml 50ml tunnis 50ml/h võrra 200ml tunnis 2.nädala infusioonb 500ml 50ml tunnis 50ml/h võrra 200ml tunnis (16mg/kg) iga tunni järel Järgmised infusioonidc 500ml 100ml tunnis 50ml/h võrra 200ml tunnis (alates 3.nädalast, 16mg/kg) iga tunni järel

a Infusioonikiiruse astmelist suurendamist tohib kaaluda üksnes infusioonireaktsioonide puudumisel. b Lahjendusmahtu 500ml 16mg/kg annuse puhul tohib kasutada üksnes tingimusel, et eelmisel nädalal ei esinenud ühtegi infusioonireaktsiooni. Vastasel korral tuleb kasutada lahjendusmahtu 1000ml. c Järgnevate infusioonide algkiiruse modifitseerimine (100mltunnis) (st alates 3.nädalast) on lubatud üksnes tingimusel, et eelmise infusiooni ajal ei esinenud ühtegi infusioonireaktsiooni. Vastasel korral jätkake kasutamist juhiste järgi, mis on tabelis näidatud 2.nädala infusioonikiiruste puhul.

Infusioonireaktsioonide ravi Et vähendada riski infusioonireaktsioonide (IR) tekkeks, tuleb enne DARZALEX’i infusiooni manustada infusioonieelseid ravimpreparaate.

Mis tahes astme/raskusega IR tekkimisel katkestage otsekohe DARZALEX’i infusioon ning alustage sümptomaatilist ravi.

IR ravi võib tähendada, et edaspidi tuleb vähendada infusioonikiirust või katkestada ravi DARZALEX’iga nagu on selgitatud allpool (vt lõik4.4).  1./2.aste (kerge kuni mõõdukas): niipea kui reaktsiooni sümptomid on taandunud, tuleb infusiooni jätkata kiirusel, mis ei ole suurem kui pool infusioonikiirusest, mille juures IR avaldus. Kui patsiendil ei teki enam uusi IR sümptomeid, võib infusioonikiirust taas suurendada kliiniliselt sobivate astmete ja intervallidega kuni maksimaalse kiiruseni 200ml tunnis (tabel5).  3.aste (raske): niipea kui reaktsiooni sümptomid on taandunud, võib kaaluda infusiooni taasalustamist kiirusel, mis ei ole suurem kui pool infusioonikiirusest, mille juures reaktsioon avaldus. Kui patsiendil ei teki enam uusi sümptomeid, võib infusioonikiirust taas suurendada sobivate astmete ja intervallidega (tabel5). Sama protseduuri tuleb korrata ka juhul, kui patsiendil tekivad uuesti 3.astme sümptomid. Kui 3.või suurema astme infusioonireaktsioon tekib kolmandat korda, tuleb ravi DARZALEX’igajäädavalt lõpetada.  4.aste (eluohtlik): ravi DARZALEX’igatuleb jäädavalt lõpetada. Vahelejäänud annus Kui DARZALEX’i plaanipärane annus jääb manustamata, siis tuleb annus manustada nii kiiresti kui võimalik ja annustamisskeemi tuleb vastavalt kohandada, säilitades annustamisintervallid.

Annuste modifitseerimine DARZALEX’i annuseid ei ole soovitatav vähendada. Hematoloogilise toksilisuse korral (vt lõik4.4) võib olla vajalik ravi edasi lükkamine, et anda aega vererakkude arvu taastumiseks. Teavet koos DARZALEX’iga manustatavate ravimpreparaatide kohta lugege vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Soovitatavad ravimpreparaadid samaaegseks kasutamiseks

Infusioonieelsed ravimpreparaadid Et vähendada riski IR tekkeks, tuleb kõigile patsientidele 1…3tundi enne igakordset DARZALEX’i infusiooni manustada järgmisi infusioonieelseid ravimpreparaate:

 Kortikosteroid (pika või keskmise toimeajaga)

Monoteraapia: manustada intravenoosselt 100mg metüülprednisolooni või selle ekvivalenti. Teise infusiooni järgselt võib kortikosteroidi annust vähendada (60mg metüülprednisolooni suukaudselt või intravenoosselt). Kombinatsioonravi: manustada 20mg deksametasooni (või ekvivalenti) enne igakordset DARZALEX’i infusiooni. Kui baasraviskeemi kuuluv spetsiifiline kortikosteroid on deksametasoon, on see deksametasooni raviannus ühtlasi ka DARZALEX’i infusioonipäevade infusioonieelseks ravimpreparaadiks(vt lõik5.1). Enne esimest DARZALEX’i infusiooni manustatatakse deksametasooni intravenoosselt. Järgnevate infusioonide eelselt võib kaaluda deksametasooni suukaudset manustamist. DARZALEX’i infusiooni päevadel, kui patsient saab infusioonieelse ravimpreparaadina

deksametasooni, ei tohi võtta täiendavat baasravi spetsiifiliste kortikosteroididega (nt prednisoon).  Antipüreetikumid (suukaudselt 650kuni 1000mg paratsetamooli).

 Antihistamiin (suukaudselt või intravenoosselt 25kuni 50mg difenhüdramiini või selle ekvivalenti). Infusioonijärgsed ravimpreparaadid Et vähendada riski hilist tüüpi IR-de tekkeks, tuleb manustada infusioonijärgseid ravimpreparaate.

Monoteraapia: pärast igakordset infusiooni tuleb kahel esimesel infusioonijärgsel päeval(alates infusioonile järgnevast päevast) manustada suukaudset kortikosteroidi (20mg metüülprednisolooni või ekvivalentne annus keskmise või pika toimeajaga kortikosteroidi vastavalt kohalikele normidele). Kombinatsioonravi: kaaluda suukaudse metüülprednisolooni väikeste annuste (≤20mg) või ekvivalendi manustamist DARZALEX’i infusioonile järgneval päeval. Kui DARZALEX’i infusioonile järgneval päeval manustatakse aga baasravi koosseisus kortikosteroidi (nt deksametasoon, prednisoon), siis ei pruugi täiendavate infusioonijärgsete ravimpreparaatide lisamine olla vajalik (vt lõik5.1).

Patsientide puhul, kellel on anamneesis krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, tuleb kaaluda täiendavate infusioonijärgsete ravimpreparaatide manustamist, sh lühi-ja pikatoimelised bronhodilataatorid ja inhaleeritavad kortikosteroidid. Kui esimese nelja infusiooni järel ei ole patsiendil tugevaid IR esinenud, võib arst oma äranägemisel need infusioonijärgsed inhaleeritavad ravimpreparaadid ära jätta.

Vöötohatise (herpes zoster) viiruse reaktivatsiooni profülaktika Tuleb kaaluda viirusevastast profülaktilist ravi vöötohatise (herpes zoster) reaktivatsiooni ennetamiseks.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole ametlikke uuringuid daratumumabiga läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetika (FK) analüüside alusel ei ole neerukahjustusega patsientidel vaja annustkohandada (vt lõik5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole ametlikke uuringuid daratumumabiga läbi viidud. Populatsiooni FK analüüside alusel ei ole maksakahjustusega patsientidel vaja annustkohandada (vt lõik5.2). Eakad Annuse kohandamist ei peeta vajalikuks (vt lõik5.2).

Lapsed DARZALEX’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

DARZALEX on mõeldud intravenoosseks manustamiseks. Seda manustatakse intravenoosse infusioonina pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infusioonireaktsioonid

DARZALEX võib põhjustada tõsiseid IR-e, sh anafülaktilisi reaktsioone (vt lõik4.8).Need reaktsioonid võivad olla eluohtlikud ja teatatud on surmaga lõppenud juhtudest.

Kõiki patsiente tuleb infusiooni ajal jälgida IR-de suhtes. Kui patsiendil esineb mis tahes astme IR, tuleb infusioonijärgselt jätkata patsiendi jälgimist kuni sümptomite taandumiseni.

Kliinilistes uuringutes on IR-dest teatatud ligikaudu pooltel kõigist patsientidest, kes said ravi DARZALEX’iga.

Enamus IR-dest esines esmakordse infusiooni ajal ning need olid 1.või 2.astme IR-d (vt lõik4.8). Neljal protsendil kõigist patsientidest esines IR rohkem kui ühe infusiooni ajal. Esines raskeid reaktsioone, sealhulgas bronhospasm, hüpoksia, düspnoe, hüpertensioon, kõriturse,kopsuturseja silma kõrvaltoimed (sh soonkestaefusioon, äge müoopia ja äge suletudnurga glaukoom). Sümptomiteks olid peamiselt ninakinnisus, köha, kurguärritus, külmavärinad, oksendamine ja iiveldus. Harvem esinenud sümptomiteks olid vilisev hingamine, allergiline riniit, püreksia, ebamugavustunne rinnus, kihelus,hüpotensioonja hägune nägemine(vt lõik4.8).

Et vähendada riski IR tekkeks, peavad patsiendid enne DARZALEX’i infusiooni saama premedikatsiooni antihistamiinide, antipüreetikumide ja kortikosteroididega. Mis tahes raskusastme IR tekkimisel tuleb DARZALEX’i infusioon otsekohe katkestada ning vastavalt vajadusele tuleb rakendada medikamentoosset/toetavat IR ravi. 1., 2.või 3.astme IR puhul tuleb infusiooni taasalustamisel infusioonikiirust vähendada. Anafülaktilise reaktsiooni või eluohtliku 4.astme infusioonireaktsiooni tekkimisel tuleb otsekohe alustada elustamisega. Ravi DARZALEX’iga tuleb peatada kohe ja jäädavalt (vt lõigud4.2 ja4.3). Et vähendada riski hilist tüüpi IR tekkeks, tuleb kõigile patsientidele pärast DARZALEX’i infusioone manustada suukaudseid kortikosteroide. Patsientide puhul, kellel on anamneesis krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, tuleb lisaks sellele kaaluda täiendavate infusioonijärgsete ravimpreparaatide manustamist (nt inhaleeritavad kortikosteroidid, lühi-ja pikatoimelised bronhodilataatorid), et kupeerida hingamisteede komplikatsioone, kui need peaks tekkima. Silmasümptomite tekkimisel tuleb DARZALEX’i infusioon katkestada ja lasta kohesilmaarstil seisundit hinnata, enne kui taasalustatakse DARZALEX’iga(vt lõik4.2).

Neutropeenia/trombotsütopeenia

Infektsioonid

DARZALEX võib põhjustada tõsiseid, eluohtlikke või fataalseidinfektsioone (vt lõik4.8).

Enne ravi ja ravi ajal DARZALEX’iga tulebpatsiente hoolikalt jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning õigestiravida. Enne ravi, ravi ajal või pärast ravi tuleb ravijuhendi alusel kaaluda profülaktikatantibiootikumidega(vt lõik4.2).

Daratumumabi mõju kaudsele antiglobuliintestile (kaudne Coombsi test)

Daratumumab seondub CD38-ga, mida leidub vähesel määral punastes verelibledes (RBC). See võib anda kaudsel Coombsi testil positiivse tulemuse. Daratumumabi tõttu võib kaudse Coombsi testi vastus püsida positiivsena kuni 6kuud pärast daratumumabi viimast infusiooni. Tuleb meeles pidada, et punaste verelibledega seondunud daratumumab võib takistada patsiendi seerumis väikeste antigeenide vastaste antikehade tuvastamist. Patsiendi ABO ja RH veregrupi määramine ei ole häiritud.

Enne daratumumabiga ravi alustamist peavad olema tehtud patsiendi veregrupi määramine ja antikehaskriining. Enne daratumumabiga ravi alustamist võib kaaluda fenotüpiseerimist vastavalt kohalikule tavale. Daratumumab ei mõjuta punaste vereliblede genotüpiseerimist, seda saab teha igal ajahetkel.

Kui patsiendil planeeritakse vereülekannet, tuleb verekeskust teavitada sellest mõjust kaudsele antiglobuliintestile (vt lõik4.5). Erakorralise transfusiooni vajadusel saab üle kanda sobitamata ABO/RhD-kokkusobivaid erütrotsüüte vastavalt kohaliku vereteenistuse heale tavale.

Mõju täieliku ravivastuse hindamisele

Daratumumab on inimese IgG kappa-tüüpi monoklonaalne antikeha, mida saab tuvastada nii seerumi proteiinide elektroforeesi (serum protein electrophoresis, SPE)kui ka immunofiksatsiooni (immunofixation, IFE) uuringutega, mida kasutatakse endogeense M-proteiini kliiniliseks jälgimiseks (vt lõik4.5). See mõju võib häirida täieliku ravivastuse tuvastamist ja haiguse progresseerumise avastamist mõnedel IgG kappa-tüüpi müeloomivalku kandvatel patsientidel.

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsioon

DARZALEX’iga ravi saanud patsientidel on teatatud B-hepatiidi viiruse reaktivatsioonist, mis mõnel juhul lõppes surmaga. Enne ravi alustamist DARZALEX’iga peab kõigil patsientidel olema tehtud HBV sõeluuring. Patsiente, kelle on tõendatud positiivne HBV seroloogiline vastus, tuleb jälgida HBV reaktivatsiooni kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes ravi ajal ja vähemalt kuus kuud pärast ravi lõpetamist DARZALEX’iga. Patsientide ravi juhtimisel lähtuge kehtivast kliinilisest ravijuhendist. Kliinilise näidustuse korral kaaluge konsulteerimist maksahaiguste spetsialistiga. Patsientidel, kellel areneb ravi ajal DARZALEX’iga HBV reaktivatsioon, tuleb peatada ravi DARZALEX’igaja rakendada sobivat ravi. DARZALEX’iga ravi taasalustamist patsientidel, kelle HBV reaktivatsioon on piisava kontrolli all, tuleb arutada HBV ravis kogenud arstidega. Abiained

Ravim sisaldab sorbitooli (E420). Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada, v.a äärmisel vajadusel.

Enne selle ravimi manustamist peab igalt patsiendilt võtma hoolika anamneesi, keskendudes päriliku fruktoositalumatuse sümptomitele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kuna daratumumab on IgG1қ monoklonaalne antikeha, ei ole intaktse daratumumabi renaalne eritumine ja maksaensüümide poolt vahendatud metabolism tõenäoliselt peamised eliminatsiooniteed. Ravimi ainevahetuses osalevate ensüümide individuaalsed erinevused ei mõjuta seega tõenäoliselt daratumumabi eliminatsiooni. Suure afiinsusega seonduvuse tõttu CD38 unikaalse epitoobiga ei mõjuta daratumumab eeldatavasti ravimite metabolismis osalevate ensüümide tasakaalu.

Kliinilised farmakokineetilised uuringud daratumumabi kasutamisel kombinatsioonis lenalidomiidi, pomalidomiidi, talidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooniga ei näidanud kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid daratumumabi ja nende väikesemolekuliliste ravimpreparaatide vahel.

Daratumumabi mõju kaudsele antiglobuliintestile (kaudne Coombsi test)

Daratumumab seondub CD38-ga punastel verelibledel, mis häirib sobivusteste, sh antikehaskriiningut ja sobitamist (vt lõik4.4). Daratumumabi häirivat mõju vähendavate meetmete hulka kuulub RBC reagendile ditiotreitooli (DTT) lisamine, mis lõhub daratumumabi sidemed, või teised kohalikul tasemel valideeritud meetodid. Kell-veregrupisüsteem on samuti tundlik DTT suhtes, seepärast tuleb pärast alloantikehade välistamise või tuvastamise uuringut, milleks kasutati DTT-töödeldud RBC-d, laborist väljastada Kell-negatiivsed vereühikud. Teiste võimalustena võib kaaluda ka fenotüpiseerimist või genotüpiseerimist (vt lõik4.4).

Mõju seerumi proteiinide elektroforeesi ja immunofiksatsiooni testidele

Seerumiproteiinide elektroforeesi (SPE) ja immunofiksatsiooni (IFE) uuringud, mida kasutatakse haigusega seotud monoklonaalsete immunoglobuliinide (M-proteiini) jälgimiseks, võivad reageerida ka daratumumabile. See võib põhjustada valepositiivseid SPE ja IFE tulemusi IgG kappa-tüüpi müeloomivalku kandvatel patsientidel, mis mõjutab täieliku ravivastuse esmast hindamist rahvusvahelise müeloomi töögrupi (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriumite alusel. Püsiva väga hea osalise ravivastusega patsientide puhul, kui oletatakse daratumumabi mõju analüüsitulemustele, tuleb kaaluda valideeritud daratumumabi-spetsiifilise IFE uuringu kasutamist, et eristada daratumumabi mis tahes püsivatest endogeensetest M-proteiinidest patsiendi seerumis. See hõlbustab täieliku ravivastuse kindlakstegemist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal daratumumabiga ja 3kuud pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Daratumumabikasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). DARZALEX’i ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistelnaistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas daratumumab eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnapiimaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/vältimine DARZALEX’iga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed, mille alusel hinnata daratumumabi võimalikku mõju meeste ja naiste fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

DARZALEX ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Daratumumabiga ravitud patsientidel on aga teatatud väsimusest, millega tuleb arvestada autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad mis tahes raskusastme kõrvaltoimed (≥20%-lpatsientidest) olid IR-d, väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, püreksia, düspnoe, köha, neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia, perifeersed tursed, asteenia, perifeerne neuropaatia,ülemiste hingamisteede infektsioon, lihaste ja luustiku valu ning COVID-19. Tõsisteks kõrvaltoimeteks olid sepsis, pneumoonia, bronhiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, kopsuturse, püreksia, dehüdratsioon, kõhulahtisus,kodade virvendusja sünkoop.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Tabelis6 on kokku võetud kõrvaltoimed, mis esinesid DARZALEX’iga ravitud patsientidel. Andmed kajastavad DARZALEX’i kasutamist (16mg/kg) 2066hulgimüeloomiga patsiendil, kaasa arvatud 1910patsienti, kellele manustati DARZALEX’i kombinatsioonis baasraviskeemidega, ja 156patsienti, kes said DARZALEX’i monoteraapiana. Lisatud on ka turuletulekujärgsed andmed.

UuringusMMY3006 oli CD34+ rakusaagis arvuliselt väiksem D-VTd harus võrreldes VTd haruga (mediaan: D-VTd: 6,3x106/kg; VTd 8,9x106/kg) ning mobiliseerimise läbinud patsientidest said pleriksafoori suurem hulk D-VTd rühma patsiente võrreldes VTd haruga (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). Siirdamise ja vereloome taastamise määrad olid transplantaadiga patsientidel D-VTd ja VTd harudes sarnased (D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%, mõõdetuna taastunud neutrofiilide (>0,5x109/l), leukotsüütide (>1,0x109/l) ja trombotsüütide arvudena (>50x109/l) ilma transfusioonita).

Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel6: Kõrvaltoimed hulgimüeloomiga patsientidel, kes said ravi DARZALEX’iga annuses 16mg/kg Organsüsteemi Kõrvaltoime Esinemissagedus Esinemus (%) klass Kõik 3. kuni 4.aste Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede Väga sage 46 4 infestatsioonid infektsioona COVID-19a,d 23 6 Pneumooniaa 19 11 Bronhiita 17 2 Kuseteede infektsioon Sage 8 1 Sepsisa 4 4 Tsütomegaloviiruse 1 <1* infektsioona B-hepatiidi viiruse Aeg-ajalt - - reaktivatsioonb Neutropeeniaa Väga sage 44 39

Vere ja Trombotsütopeeniaa 31 19 lümfisüsteemi Aneemiaa 27 12 häired Lümfopeeniaa 14 11 Leukopeeniaa 12 6 Immuunsüsteemi Hüpogammaglobulineemiaa Sage 3 <1* häired Anafülaktiline reaktsioonb Harv - - Ainevahetus-ja Vähenenud söögiisu Väga sage 12 1 toitumishäired Hüpokaleemiaa 10 3 Hüperglükeemia Sage 7 3 Hüpokaltseemia 6 1 Dehüdratsioon 3 1* Psühhiaatrilised Unetus Väga sage 16 1* häired Närvisüsteemi Perifeerne neuropaatia Väga sage 35 4 häired Peavalu 12 <1* Paresteesia 11 <1 Pearinglus 10 <1* Sünkoop Sage 2 2* Südame häired Kodade virvendus Sage 4 1 Vaskulaarsed Hüpertensioona Väga sage 10 5 häired Hüpotensioona Sage 7 1* Respiratoorsed, Köhaa Väga sage 25 <1* rindkere ja Düspnoea 21 3 mediastiinumi Kopsutursea Sage 1 <1 häired Seedetrakti Kõhukinnisus Väga sage 33 1 häired Kõhulahtisus 32 4 Iiveldus 26 2* Oksendamine 16 1* Kõhuvalua 16 1 Pankreatiita Sage 1 1 Naha ja Lööve Väga sage 13 1* nahaaluskoe Kihelus Sage 7 <1* kahjustused Lihaste, luustiku Lihasteja luustiku valua,e Väga sage 37 4 ja sidekoe Liigesevalu 14 1 kahjustused Lihasspasmid 14 <1* Üldised häired ja Perifeersed turseda Väga sage 27 1 manustamiskoha Väsimus 26 4 reaktsioonid Püreksia 23 2 Asteenia 21 2 Külmavärinad Sage 9 <1* Uuringud Kehakaalu langus Sage 9 1* Vigastus, Infusioonireaktsioonc Väga sage 40 4 mürgistus ja protseduuri tüsistused * Mitte 4.astme kõrvaltoime. a Tähistab terminite gruppi. b Turuletulekujärgne kõrvaltoime. c Infusioonireaktsioon hõlmab sümptomeid, mis uurija hinnangul olid infusiooniga seotud, vt allpool. d Esinemissagedus põhineb uuringute MMY3003, MMY3006, MMY3008 ja MMY3013 alamrühmal, kus patsientidele manustati vähemalt üks annus uuringuravimit 1.veebruaril 2020 või pärast seda (alates COVID-19 pandeemia algusest), ja kõigil daratumumabiga ravitudpatsientidel uuringutes MMY3014,MMY3019ja SMM3001(N=1177). e Lihaste ja luustiku valu hõlmab seljavalu, küljevalu, kubemevalu, lihaste ja luustiku valu rinnus, lihaste ja luustiku valu, lihaste ja luustiku jäikust, müalgiat, kaelavalu, mittekardiaalset valu rinnus ja valu jäsemetes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusioonireaktsioonid(IR-d) Kliinilistes uuringutes (monoteraapia ja kombinatsioonravid; N=2066) oli mis tahes astme IR-de esinemissagedus esimese DARZALEX’i infusiooni (16mg/kg, 1.nädal) järel 37%, 2.nädala infusiooni järel 2% ja järgnevate infusioonide järel kumulatiivselt 6%. Pärast 2.nädala või järgmisi infusioone esines 3./4.astme IR-e vähem kui 1% patsientidest.

Mediaanne aeg reaktsiooni alguseni oli 1,5tundi (vahemikus 0kuni 72,8tundi). Reaktsiooni tõttu infusiooni modifitseerimiste sagedus oli 36%. 16mg/kg infusioonide mediaansed kestused pärast 1.nädala, 2.nädala ja järgnevaid infusioone olid vastavalt ligikaudu 7h, 4h ja 3h. Raskete IR-de hulka kuulusid bronhospasm, düspnoe, kõriturse, kopsuturse, silma kõrvaltoimed (sh soonkestaefusioon, äge müoopia ja äge suletudnurga glaukoom), hüpoksia ja hüpertensioon. Teiste IR-kõrvaltoimete hulka kuulusid ninakinnisus, köha, külmavärinad, kurguärritus, hägune nägemine, oksendamine ja iiveldus (vt lõik4.4).

Kui DARZALEX’i annustamine katkestati ASCT-ga seoses (uuringMMY3006) mediaanse kestusega 3,75 (vahemik: 2,4; 6,9) kuuks, oli DARZALEX’iga ravi taasalustamisel infusioonireaktsioonide esinemissagedus esimese ASCT-le järgneva infusiooni ajal 11%. Ravi taasalustamisel kasutatud infusioonikiirus/lahjendusmaht olid samad, mida kasutati viimasel DARZALEX’i infusioonil enne ravi katkestamist ASCT tegemiseks. ASCT järgselt DARZALEX’iga ravi taasalustamisel esinevad infusioonireaktsioonid olid sümptomite ja raskuse (3/4.raskusaste: <1%) poolest sarnased varasemates uuringutes 2.nädala või järgnevate infusioonide puhul teatatutega.

Uuringus MMY1001 manustati patsientidele, kes said daratumumabi kombinatsioonravi (n=97), daratumumabi esimene 16mg/kg annus 1.nädalal jagatuna kahele päevale, st vastavalt 8mg/kg 1.päeval ja 8mg/kg 2.päeval. Mis tahes astme IR-de esinemissagedus oli42%; seejuures IR-e esines 1.nädala 1.päeval 36% patsientidest, 1.nädala 2.päeval 4%patsientidest ning järgnevate infusioonide ajal 8% patsientidest. Mediaanne aeg reaktsiooni alguseni oli 1,8tundi (vahemik: 0,1kuni 5,4tundi). Reaktsiooni tõttu infusiooni katkestamiste esinemissagedus oli 30%. Infusioonide mediaanne kestus oli 1.nädala 1.päeval 4,2h, 1.nädala 2.päeval 4,2h ja järgmiste infusioonide puhul 3,4tundi.

Infektsioonid DARZALEX’i kombinatsioonravi saavatel patsientidel teatati 3.ja 4.astme kõrvaltoimetest järgnevalt: Retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientide uuringud: DVd: 21%; Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28% Esmaselt diagnoositud patsientide uuringud: D-VMP: 23%, VMP: 15%;DRd: 32%, Rd: 23%, D-VTd: 22%, VTd: 20%. Kõigis uuringutes oli kõige sagedamini teatatud raskeks (3.või 4.astme) infektsiooniks pneumoonia. Aktiivse kontrolliga uuringutes esines ravi katkestamist infektsioonide tõttu 1…4% patsientidest. Fataalseteks infektsioonideks olid enamasti pneumoonia ja sepsis. DARZALEX’i kombinatsioonravi saavatel patsientidel teatati fataalsetest infektsioonidest (5.aste) järgnevalt: Retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientide uuringud:DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2% Esmaselt diagnoositud patsientide uuringud:D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%. Võti: D=daratumumab; Vd=bortesomiib-deksametasoon; Rd=lenalidomiid-deksametasoon; Pd=pomalidomiid- deksametasoon; VMP=bortesomiib-melfalaan-prednisoon; VTd=bortesomiib-talidomiid-deksametasoon.

Hemolüüs Esineb teoreetiline hemolüüsi risk. Selle ohusignaali suhtes rakendatakse pidevat jälgimist kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete ohutusandmete hindamisel.

Teised patsientide erirühmad

IIIfaasi uuringus MMY3007 võrreldi D-VMP ravi ja VMP ravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele ei sobi autoloogne tüvirakkude siirdamine. Ohutusanalüüs alarühma patsientidel, kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), oli kooskõlas üldise populatsiooniga (vt lõik5.1).

Eakad patsiendid Kokku 2459patsiendist, kes said DARZALEX’i soovitatavas annuses, olid 38% vanuses 65kuni 75aastat ning 15% olid 75-aastased või vanemad. Vanuse põhjal üldiseid erinevusi efektiivsuses ei täheldatud. Võrreldes nooremate patsientidega oli vanematel patsientidel tõsiste kõrvaltoimete esinemus suurem. Retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientide seas (n=1213) olid kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimedpneumoonia ja sepsis, mis esinesid sagedamini eakatel (≥65-aastastel). Autoloogseks tüvirakkude siirdamiseks mittesobivate esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide (n=710) seas oli kõige sagedam tõsine kõrvaltoimepneumoonia, mis esines sagedamini eakatel (≥75-aastastel).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes üleannustamisi ei esinenud. Kliinilistes uuringutes manustati intravenoosselt kuni 24mg/kg annuseid.

Daratumumabi üleannustamiselpuudub teadaolev spetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mis tahes kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ja otsekohe rakendada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FC01.

Toimemehhanism

Daratumumab on inimese IgG1κmonoklonaalne antikeha (mAb), mis seondub CD38 proteiiniga. Seda valku ekspresseeritakse suurtes kogustes hulgimüeloomi kasvajarakkude pinnal, kuid erineval määral toodavad seda valku ka teist tüüpi rakud ja koed. CD38 proteiinil on mitmeid funktsioone, näiteks retseptorite poolt vahendatud adhesioon, signaliseeriv ja ensümaatiline aktiivsus.

fagotsütoosi mehhanismide kaudu. Daratumumabi poolt vahendatud rakkude lüüsimisel vähenevad müeloidset päritolu supressorrakkude (CD38+MDSCs), regulatoorsete T-rakkude (CD38+T ) ja B-rakkude (CD38+B ) hulgad. On teada, et sõltuvalt arenguastmest ja aktiivsustasemest ekspresseerivad CD38-t ka T-rakud (CD3+, CD4+ ja CD8+). Ravi ajal daratumumabiga täheldati perifeerses täisveres ja luuüdis märkimisväärset suurenemist CD4+ ja CD8+ T-rakkude absoluutarvudes ja protsentuaalses osakaalus lümfotsüütidest. T-raku retseptori DNA järjestamisel leidis lisaks kinnitust, et ravi ajal daratumumabiga suurenes T-raku klonaalsus. See viitab immunomoduleerivale toimele, mis aitab saavutada kliinilist ravivastust. Daratumumab indutseeris in vitroapoptoosi pärast Fc-vahendatud ristsidestamist. Lisaks sellele moduleeris daratumumab CD38 ensümaatilist aktiivsust, inhibeerides ensüüm tsüklaasi aktiivsust ja stimuleerides hüdrolaasi aktiivsust. Nende in vitrotoimeteolulisus kliinilisel kasutamisel ning nende mõju kasvaja kasvamisele ei ole päris selge. Farmakodünaamilised toimed

Loomulikud tapjarakud (natural killer, NK) ja T-rakkude hulk On teada, et NK rakud ekspresseerivad suurtes kogustes CD38 ning on vastuvõtlikud daratumumabi poolt vahendatud rakkude lüüsimisele. Ravi ajaldaratumumabiga täheldati perifeerses täisveres ja luuüdis kõigi NK rakkude (CD16+CD56+) ning aktiveeritud (CD16+CD56dim) NK rakkude absoluutarvude ja protsentuaalse osakaalu vähenemist. Ravieelne NK rakkude hulk ei omanud siiski ilmset seost kliinilise ravivastusega.

Immunogeensus

Kliinilistes uuringutes intravenoosse daratumumabiga ravitud patsientidel tekkisid vähem kui 1% patsientidest ravitekkesed daratumumabi-vastased antikehad.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom Kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga patsientidel, kellele ei sobi autoloogne tüvirakkude siirdamine Uuringus MMY3008, mis oli avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuring, võrreldi ravi DARZALEX’iga annuses 16mg/kg kombinatsioonis lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (DRd) ja ravi lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (Rd) esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel. Lenalidomiidi (25mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste (4nädalat) tsüklite päevadel1...21) manustati koos väikeses annuses suukaudse või intravenoosse deksametasooniga 40mg nädalas (või vähendatud annus 20mg nädalas patsientidele, kes oli >75-aastased või kelle kehamassiindeks [KMI] oli <18,5). DARZALEX’i infusiooni päevadel manustati deksametasooni annus infusioonieelseravimpreparaadina. Lenalidomiidi ja deksametasooni annuste kohandamistel lähtuti tootjapoolsest teabest ravimi määramiseks. Ravi jätkati mõlemas harus kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Kokku randomiseeriti 737patsienti: 368DRd harusse ja 369Rd harusse. Algtaseme demograafilised ja haigusega seotud omadused olid kahes ravirühmas sarnased. Vanuse mediaan oli 73(vahemik 45…90)aastat, kusjuures 44% patsientidest olid ≥75-aastased. Enamus patsiente olid valgenahalised (92%), meessoost (52%), 34%-l oli Ida Onkoloogia Koostöögrupi (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõimeskoor0, 49,5%-l oli ECOG sooritusvõime skoor1 ja 17%-l oli ECOG sooritusvõime skoor≥2. Kahekümne seitsmel protsendil oli rahvusvahelise staadiumite süsteemi (International Staging System, ISS) järgi Istaadiumi, 43%-l ISS IIstaadiumi ja 29%-l ISS IIIstaadiumi haigus. Efektiivsust hinnati progressioonivaba elulemuse (progression free survival, PFS) järgi vastavalt rahvusvahelise müeloomi töögrupi (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriumiteleja üldise elulemuse (overall survival, OS) järgi.

Uuringu MMY3008, jälgimisperioodi mediaaniga 28kuud, põhianalüüsis näidati paranemist DRd harus võrreldes Rd haruga; PFS mediaani ei saavutatud DRd harus ja see oli 31,9kuud Rd harus (riskitiheduste suhe, hazard ratio[HR]=0,56; 95% CI:0,43; 0,73; p<0,0001), mis näitab haiguse progressiooni või surma riski 44%-list vähenemist DRd ravi saanud patsientidel.Uuendatud PFS analüüsi tulemused pärast jälgimisperioodi mediaaniga 64kuud näitasid jätkuvalt PFS paranemist DRd haru patsientidel võrreldes Rdharuga. PFS mediaan oli DRd harus 61,9kuud ja Rd harus 34,4kuud (HR=0,55; 95% CI:0,45; 0,67).

Joonis1: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3008

Jälgimisperioodi mediaaniga 56kuud näidati OS paremust DRd harus võrreldes Rd haruga (HR=0,68; 95%CI: 0,53; 0,86; p=0,0013). Uuendatud OS analüüsi tulemused pärast mediaani 89kuud näitasid jätkuvalt OS paranemist DRd haru patsientidel võrreldes Rd haruga. OS mediaanoli 90,3kuudDRd harus ja 64,1kuud Rd harus (HR=0,67; 95%CI: 0,55; 0,82).

Joonis2: Üldise elulemuse (OS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3008

Täiendavad efektiivsustulemused uuringust MMY3008 on esitatud alljärgnevas tabelis7.

Tabel7: Täiendavad efektiivsustulemused uuringust MMY3008a Üldine ravivastus (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a 342 (92,9%) 300 (81,3%) p-väärtusb <0,0001 Rangelt täielik ravivastus (stringent complete response, sCR) 112 (30,4%) 46 (12,5%) Täielik ravivastus (complete response, CR) 63 (17,1%) 46 (12,5%) Väga hea osaline ravivastus (very good partial response, VGPR) 117 (31,8%) 104 (28,2%) Osaline ravivastus (partial response, PR) 50 (13,6%) 104 (28,2%) CR või parem (sCR + CR) 175 (47,6%) 92 (24,9%) p-väärtusb <0,0001 VGPR või parem (sCR + CR + VGPR) 292 (79,3%) 196 (53,1%) p-väärtusb <0,0001 MRD negatiivsete määra,cn(%) 89 (24,2%) 27 (7,3%) 95% CI (%) (19,9%; 28,9%) (4,9%, 10,5%) Šansside suhe ja 95% CId 4,04 (2,55; 6,39) p-väärtuse <0,0001

DRd=daratumumab-lenalidomiid-deksametasoon; Rd=lenalidomiid-deksametasoon; MRD=minimaalne residuaalne haigus (minimal residual disease); CI=usaldusintervall (confidence interval). a Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil. b p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist. c Põhineb lävendil 10-5. d Kasutatud on Mantel-Haenszel hinnangut šansside suhtele stratifitseerimata tabelites. Šanssidesuhe >1 näitab DRd paremust. e p-väärtus on saadud Ficheri täpsest testist. Ravile allunutel oli mediaanne aeg ravivastuseni 1,05kuud (vahemik: 0,2 kuni 12,1kuud) DRd rühmas ja 1,05kuud (vahemik: 0,3 kuni 15,3kuud) Rd rühmas. Ravivastuse mediaanset kestust ei saavutatud DRd rühmas ja see oli 34,7kuud (95% CI:30,8; määramatu) Rd rühmas.

Kombinatsioonravi bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga (VMP) patsientidel, kellele ei sobi autoloogne tüvirakkude siirdamine UuringusMMY3007, mis oli avatud randomiseeritud aktiivkontrolliga IIIfaasi uuring, võrreldi ravi DARZALEX’iga annuses 16mg/kg kombinatsioonis bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga (D- VMP) ja VMP-ravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel. Bortesomiibi manustati subkutaanse süstena annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta kaks korda nädalas esimese 6-nädalase tsükli 1., 2., 4. ja 5.nädalal (1.tsükkel; 8annust) ning seejärel üks kord nädalas veel kaheksa 6-nädalase tsükli 1., 2., 4. ja 5.nädalal (2.kuni 9.tsükkel; 4annust tsükli kohta). Melfalaani annuses 9mg/m2ja prednisooni annuses 60mg/m2manustati suukaudselt üheksa 6-nädalase tsükli 1.kuni 4.päeval (1.kuni 9.tsükkel). DARZALEX’iga jätkati ravi kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Kokku randomiseeriti 706patsienti: 350D-VMP harusse ja 356VMP harusse. Algtaseme demograafilised ja haigusega seotud omadused olid kahes ravirühmas sarnased. Vanuse mediaan oli 71(vahemik 40…93) aastat, kusjuures 30% patsientidest olid ≥75-aastased. Enamus patsiente olid valgenahalised (85%), naissoost (54%), 25%-l oli ECOG sooritusvõimeskoor 0, 50%-l oli ECOG skoor 1 ja 25%-l oli ECOG skoor 2. Patsientidel oli IgG/IgA/kerge ahelagamüeloom 64%/22%/10% juhtudest, 19%-l oli ISS Istaadiumi, 42%-l ISS IIstaadiumi, 38%-l ISS IIIstaadiumi haigus ning 84%-l oli tsütogeneetiline standardrisk. Efektiivsust hinnati PFS järgi vastavalt IMWG kriteeriumitele ja üldisele elulemusele (OS).

PFS esmane analüüs mediaanse jälgimisperioodiga 16,5kuud uuringus MMY3007 näitas paranemist D-VMP harus võrreldes VMP haruga; PFS mediaan ei olnud saabunud D-VMP harus ja oli 18,1kuud VMP harus (HR=0,5; 95% CI:0,38; 0,65; p<0,0001). Uuendatud PFS analüüsi tulemused pärast jälgimisaega mediaaniga 40kuud näitasid jätkuvalt PFS paremust D-VMP rühma patsientidel võrreldes VMP rühmaga. PFS mediaan oli 36,4kuud D-VMP rühmas ja 19,3kuud VMP rühmas (HR=0,42; 95% CI:0,34; 0,51; p<0,0001), mis näitab haiguse progressiooni või surma riski vähenemist 58% D-VMP-ga ravitud patsientidel.

Joonis3: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3007

Pärast jälgimisperioodi mediaaniga 40kuud leiti D-VMP puhul OS paremus võrreldes VMP rühmaga (HR=0,60; 95% CI:0,46; 0,80; p=0,0003), mis tähendab patsientide surmariski vähenemist40% D-VMP ravirühmas. Pärast jälgimisperioodi mediaaniga 87kuud oli OS mediaanD-VMP rühmas 83kuud (95% CI:72,5; NE) ja VMP rühmas 53,6kuud (95% CI:46,3; 60,9).

Joonis4: Üldise elulemuse (OS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3007

Täiendavad efektiivsustulemused uuringust MMY3007 on esitatud alljärgnevas tabelis8.

Tabel8: Täiendavad efektiivsustulemused uuringust MMY3007a Üldine ravivastus (sCR+CR+VGPR+PR) [n 318 (90,9) 263 (73,9) (%)] p-väärtusb <0,0001 Rangelt täielik ravivastus (sCR) [n (%)] 63 (18,0) 25 (7,0) Täielik ravivastus (CR) [n (%)] 86 (24,6) 62 (17,4) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) [n (%)] 100 (28,6) 90 (25,3) Osaline ravivastus (PR) [n(%)] 69 (19,7) 86 (24,2) MRD negatiivsete määr (95% CI)c (%) 22,3 (18,0; 27,0) 6,2 (3,9; 9,2) Šanssidesuhe ja 95% CId 4,36 (2,64; 7,21) p-väärtuse <0,0001 D-VMP=daratumumab-bortesomiib-melfalaan-prednisoon; VMP=bortesomiib-melfalaan-prednisoon; MRD=minimaalne residuaalne haigus; CI=usaldusintervall. a Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil. b p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist. c Põhineb lävendil 10-5. d Kasutatud on Mantel-Haenszel hinnangut ühisele šansside suhtele stratifitseeritud tabelis. Šansside suhe >1 näitab D- VMP paremust. e p-väärtus on saadud Ficheri täpsest testist.

Ravile allunutel oli mediaanne aeg ravivastuseni 0,79kuud (vahemik: 0,4kuni 15,5kuud) D-VMP rühmas ja 0,82kuud (vahemik: 0,7 kuni 12,6kuud) VMP rühmas. Ravivastuse mediaanne kestus ei saabunud D-VMP rühmas ja oli 21,3kuud (vahemik:18,4; määramatu) VMP rühmas.

Alarühma analüüs viidi läbi patsientidel, kes olid vähemalt 70-aastased või 65…69-aastased ECOG sooritusvõime skooriga 2 või alla 65-aastased koos olulise kaasneva haigusega või ECOG sooritusvõime skooriga 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Efektiivsustulemused selles alarühmas olid kooskõlas üldpopulatsiooniga. Selles alarühmas ei saabunud PFS mediaan D-VMP rühmas ja oli 17,9kuud VMP rühmas (HR=0,56; 95% CI:0,42; 0,75; p<0,0001). Üldine ravivastuse määr oli 90% D-VMP rühmas ja74% VMP rühmas (VGPR määr: 29% D-VMP rühmas ja 26% VMP rühmas; CR: 22% D-VMP rühmas ja 18% VMP rühmas; sCR määr: 20% D-VMP rühmas ja 7% VMP rühmas). Selle alarühma ohutustulemused olid kooskõlas üldpopulatsiooniga. Veelgi enam, ohutusanalüüs alarühma patsientidel, kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 2 (D-VMP: n=89; VMP: n=84), oli samuti kooskõlas üldpopulatsiooniga.

Kombinatsioonravi bortesomiibi, talidomiidi ja deksametasooniga (VTd) patsientidel, kellele sobib autoloogne tüvirakkude siirdamine (ASCT) UuringMMY3006 on 2-osaline avatud randomiseeritud aktiivse kontrollrühmaga IIIfaasi uuring. Esimeses osas võrreldi induktsioon-ja konsolidatsioonravi DARZALEX’i annusega 16mg/kg kombinatsioonis bortesomiibi, talidomiidi ja deksametasooniga (D-VTd) ja ravi bortesomiibi, talidomiidi ja deksametasooniga (VTd) esmakordselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele sobis ASCT. Ravi konsolidatsiooni faas algas kõige varem 30päeva pärast ASCT-d, kui patsient oli piisavalt taastunud ja siirdamine oli lõpetatud. Teises osas rerandomiseeriti patsiendid, kellel oli 100.transplantatsioonijärgsel päeval vähemalt osaline ravivastus, suhtega 1:1 daratumumabi säilitusravi või üksnes jälgimise rühma. Järgnevalt on kirjeldatud ainult esimese osa tulemusi.

Bortesomiibi manustati subkutaanse süstena või intravenoosse süstena annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul (päevad1, 4, 8, ja 11) 28-päevaste (4-nädalaste) korduvate induktsioonravi tsüklite ajal (tsüklid1...4) ja pärast ASCT-d, mis toimus 4.tsükli järel, veel kahe konsolidatsiooni tsükli ajal (tsüklid5 ja 6). Talidomiidi manustati suukaudselt annuses 100mg ööpäevas kuue bortesomiibi tsükli ajal. 1.ja 2.tsükli päevadel1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ja 23 manustati 40mg deksametasooni (suukaudselt või intravenoosselt) ning 3.ja 4.tsükli ajal manustati 40mg deksametasooni 1.ja 2.tsükli päeval ning edasi 20mg deksametasooni järgmistel annustamispäevadel (päevad8, 9, 15, 16). 5.ja 6.tsükli ajal manustati 20mg deksametasooni päevadel1, 2, 8, 9, 15, 16. DARZALEX’i infusiooni päevadel manustati deksametasooni intravenoosselt infusioonieelse ravimpreparaadina. Bortesomiibi, talidomiidi ja deksametasooni annuste kohandamised toimusid tootjapoolse ravimiteabe alusel. Randomiseeriti kokku 1085patsienti: 543D-VTd harusse ja 542VTd harusse. Ravieelsed demograafilised ja haigustunnused olid kahes ravirühmas sarnased. Vanuse mediaan oli 58 (vahemik: 22 kuni 65) aastat. Kõik patsiendid olid vanuses ≤65aastat: 43% vanuserühmas≥60...65aastat, 41% vanuserühmas ≥50...60aastat ja 16% vanuses vähem kui 50aastat. Enamik oli meessoost (59%), 48%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 0; 42%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 1 ja 10%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 2. Neljakümnel protsendil oli rahvusvahelise staadiumite süsteemi (International Staging System, ISS) järgi Istaadiumi, 45%-l ISS IIstaadiumi ja 15%-l ISS IIIstaadiumi haigus.

Efektiivsust hinnati range täieliku ravivastuse (stringent Complete Response, sCR) määra järgi 100.päeval pärast transplantatsiooni ja PFS järgi.

Tabel9: Efektiivsustulemused uuringust MMY3006a Ravivastuse hindamine 100.päeval pärast transplantatsiooni Range täielik ravivastus (sCR) 157 (28,9%) 110 (20,3%) 0,0010 CR või parem (sCR+CR) 211 (38,9%) 141 (26,0%) <0,0001 Väga hea osaline ravivastus või parem (sCR+CR+VGPR) 453 (83,4%) 423 (78,0%)

MRD negatiivsete määrc, dn(%) 346 (63,7%) 236 (43,5%) <0,0001 95% CI (%) (59,5%; 67,8%) (39,3%; 47,8%) Šansside suhe ja 95% CIe 2,27 (1,78; 2,90) MRD negatiivsete määr kombinatsioonis 183 (33,7%) 108 (19,9%) <0,0001 CR-ga või paremcn(%) 95% CI (%) (29,7%; 37,9%) (16,6%; 23,5%) Šansside suhe ja 95% CIe 2,06 (1,56; 2,72) D-VTd=daratumumab-bortesomiib-talidomiid-deksametasoon; VTd=bortesomiib-talidomiid-deksametasoon; MRD=minimaalne residuaalne haigus; CI=usaldusintervall. a Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil. b p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist. c Põhineb lävendil 10-5. d Sõltumata ravivastusest IMWG alusel. e Kasutatud on Mantel-Haenszel hinnangut ühisele šansside suhtele stratifitseeritud tabelis. Teisel randomiseerimisel daratumumabi säilitusravi rühma randomiseeritud patsientide tsenseerimisel saadud PFS esmase analüüsi tulemused mediaanse jälgimisperioodiga 18,8kuudteise randomiseerimise kuupäeva seisuga olid järgmised: HR=0,50; 95% CI:0,34; 0,75; p=0,0005.Teisel randomiseerimisel daratumumabi säilitusravi rühma randomiseeritud patsientide tsenseerimisel saadud ajakohastatud PFS analüüsi tulemused mediaanse jälgimisperioodiga 44,5kuud olid järgmised: HR=0,43; 95%CI:0,33; 0,55; p<0,0001. PFS mediaan ei saabunud D-VTd harus ja oli 37,8kuud VTd harus.

Joonis5: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3006

Retsidiveerunud/refraktaarne hulgimüeloom Monoteraapia: DARZALEX’i monoteraapia kliiniline ohutus ja efektiivsus retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientide ravis, kelle eelnev ravi hõlmas proteasoomi inhibiitorit ja ühte immunomodulaatorit ning kellel viimase ravi ajal esines haiguse progresseerumine, tõestati kahes avatud uuringus.

Uuringus MMY2002 said 106retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti ravi DARZALEX’iga annuses 16mg/kg kuni haiguse progresseerumiseni. Patsientide mediaanne vanus oli 63,5aastat (vahemik 31kuni 84aastat), 11% patsientidest olid≥75-aastased, 49% olid meessoost ja 79% europiidsest rassist. Patsientide eelnevate raviliinide arvu mediaan oli5. Kaheksakümmend protsenti patsientidest oli eelnevalt läbinud autoloogse tüvirakkude siirdamise (autologous stem cell transplantation, ASCT). Eelnev ravi hõlmas bortesomiibi (99%), lenalidomiidi (99%), pomalidomiidi (63%) ja karfilsomiibi (50%). Alghetkel oli 97% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes, 95% olid raviresistentsed nii proteasoomi inhibiitori (PI) kui ka immunomoduleeriva aine (IMiD) suhtes, 77% olid raviresistentsed alküülivate ainete suhtes, 63% olid raviresistentsed pomalidomiidi ja 48% karfilsomiibi suhtes.

Eelnevalt kavandatud vaheanalüüsi andmed, mis põhinevad sõltumatu hindamiskomitee (Independent Review Committee, IRC) hinnangul, on esitatud allpool tabelis10.

Tabel10: IRC poolt hinnatud efektiivsustulemused uuringus MMY2002 Efektiivsuse tulemusnäitaja DARZALEX 16mg/kg Üldine ravivastuse määr1(ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 31 (29,2) 95% CI (%) (20,8; 38,9) Rangelt täielik ravivastus (sCR) [n (%)] 3 (2,8) Täielik ravivastus (CR) [n] 0 Väga hea osaline ravivastus (VGPR) [n (%)] 10 (9,4) Osaline ravivastus (PR) [n (%)] 18 (17,0) Kliinilise kasu määr (ORR+MR) [n (%)] 36 (34,0) Ravivastuse mediaanne kestus[kuud (95% CI)] 7,4 (5,5; NE) Mediaanne aeg ravivastuseni [kuud (vahemik)] 1 (0,9; 5,6) 1 Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (rahvusvahelise müeloomi töögrupi (International Myeloma Working Group) kriteerium). CI=usaldusintervall; NE=ei ole hinnatav; MR=minimaalne ravivastus.

Üldine ravivastuse määr (ORR) uuringus MMY2002 oli sarnane sõltumata eelnenud müeloomivastase ravi tüübist. Elulemuse jätkuanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 14,7kuud oli OS mediaanne väärtus 17,5kuud (95% CI:13,7; ei ole hinnatav). Uuringus GEN501 said 42retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti DARZALEX’i annuses 16mg/ml kuni haiguse progresseerumiseni. Patsientide mediaanne vanus oli 64aastat (vahemikus 44kuni 76aastat), 64% olid meessoost ja 76% europiidsest rassist. Uuringupatsientide eelnevate raviliinide arvu mediaan oli4. Seitsekümmend neli protsenti patsientidest oli eelnevalt läbinud ASCT. Eelnev ravi hõlmas bortesomiibi (100%), lenalidomiidi (95%), pomalidomiidi (36%) ja karfilsomiibi (19%). Alghetkel oli 76% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes, 64% olid raviresistentsed nii PI kui ka IMiD suhtes, 60% olid raviresistentsed alküülivate ainete suhtes, 36% olid raviresistentsed pomalidomiidi ja 17% karfilsomiibi suhtes.

Eelnevalt kavandatud vaheanalüüsi andmed näitasid, et ravi daratumumabiga annuses 16mg/kg andis tulemuseks 36% ORR koos 5% CR ja 5% VGPR-ga. Mediaanne aeg ravivastuseni oli 1kuu (vahemikus 0,5kuni 3,2kuud). Ravivastuse mediaanse kestuseni ei jõutud (95% CI:5,6kuud; ei ole hinnatav).

Elulemuse jätkuanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 15,2kuud mediaanse OS väärtuseni ei jõutud (95% CI:19,9kuud; ei ole hinnatav), 74% uuritavatest olid veel elus.

Kombinatsioonravi lenalidomiidiga Uuringus MMY3003, mis oli avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuring, võrreldi kahte kombinatsioonravi [DARZALEX 16mg/kg kombinatsioonis lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (DRd) ning ravilenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (Rd)] retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid saanud vähemalt ühte eelnevat ravi. Lenalidomiidi (25mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste [4-nädalaste] tsüklite 1.kuni 21.päeval) manustati koos väikese annuse deksametasooniga –40mg nädalas (või vähendatud annusega 20mg nädalas >75-aastastele patsientidele või patsientidele, kelle KMI<18,5). DARZALEX’i infusiooni päevadel manustati 20mg deksametasooni annus infusioonieelse ravimpreparaadina ning ülejäänu manustati järgmisel päeval pärast infusiooni. Mõlemas ravirühmas jätkati ravi kuni haiguse progresseerumiseni või kuni vastuvõetamatu toksilise toime tekkeni.

Kokku randomiseeriti 569patsienti: 286DRd rühma ja 283Rd rühma. DARZALEX’i ja kontrollrühma ravieelsed demograafilised ja haiguse parameetrid olid sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 65aastat (vahemikus 34kuni 89aastat), kusjuures 11% olid ≥75-aastased. Enamus patsientidest (86%) olid eelnevalt saanud PI, 55% patsientidest olid eelnevalt saanud IMiD, sealhulgas 18% patsientidest, kes olid eelnevalt saanud lenalidomiidi; 44% patsientidest olid eelnevalt saanud nii PI kui ka IMiD. Alghetkel olid 27% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes. Kaheksateist protsenti (18%) patsientidest olid raviresistentsed ainult PI suhtes ja 21% olid raviresistentsed bortesomiibi suhtes. Lenalidomiidi suhtes raviresistentsed patsiendid arvati uuringust välja.

PFS esmane analüüs mediaanse jälgimisperioodiga 13,5kuud uuringus MMY3003 tõestas paranemist DRd rühmas võrreldes Rd rühmaga; PFS mediaani ei saavutatud DRd rühmas ning see oli 18,4kuud Rd rühmas (HR=0,37; 95% CI:0,27; 0,52; p<0,0001). Uuendatud PFS analüüsi tulemused pärast jälgimisaega mediaaniga 55kuud näitasid jätkuvalt PFS paremust DRd rühma patsientidel võrreldes Rd rühmaga. PFS mediaan oli 45,0kuud DRd rühmas ja 17,5kuud Rd rühmas (HR=0,44; 95% CI:0,35; 0,54; p<0,0001), mis näitab haiguse progressiooni või surma riski vähenemist 56% DRd-ga ravitud patsientidel (vt joonis6).

Joonis6: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3003

Pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega80kuud oli üldine elulemus (OS)DRd rühmasparemkui Rd rühmas(HR=0,73; 95% CI: 0,58;0,91; p=0,0044). MediaanneOS oli 67,6kuud DRd rühmas ja 51,8kuud Rd rühmas.

Joonis7: Üldise elulemuse (OS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3003

Täiendavad efektiivsustulemused uuringus MMY3003 on esitatud alljärgnevas tabelis11.

Tabel11: Täiendavad efektiivsustulemused uuringus MMY3003 Hinnatava ravivastusega patsientide arv DRd (n=281) Rd (n=276) Üldine ravivastus (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 261 (92,9) 211 (76,4) p-väärtusa <0,0001 Rangelt täielik ravivastus (sCR) 51 (18,1) 20 (7,2) Täielik ravivastus (CR) 70 (24,9) 33 (12,0) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 92 (32,7) 69 (25,0) Osaline ravivastus (PR) 48 (17,1) 89 (32,2) Mediaanne aeg ravivastuseni [kuud (95% 1,0 (1,0; 1,1) 1,3 (1,1; 1,9) CI)] Ravivastuse mediaanne kestus[kuud (95% NE (NE; NE) 17,4 (17,4; NE) CI)] MRD negatiivsete määr (95% CI)b (%) 21,0 (16,4; 26,2) 2,8 (1,2; 5,5) Šanssidesuhe ja 95% CIc 9,31 (4,31; 20,09) P-väärtusd <0,0001 DRd=daratumumab-lenalidomiid-deksametasoon; Rd=lenalidomiid-deksametasoon; MRD=minimaalne residuaalne haigus; CI=usaldusintervall; NE=ei ole hinnatav. a p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist. b Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil, lävendiga 10-5. c Kasutatud on Mantel-Haenszel’i hinnangut ühisele šanssidesuhtele. Šanssidesuhe >1 näitab DRd paremust. d p-väärtus on saadud Fischer’i täpsest testist.

Kombinatsioonravi bortesomiibiga Uuringus MMY3004, mis oli avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuring, võrreldi kahte kombinatsioonravi [DARZALEX 16mg/kg kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga (DVd) ning ravi bortesomiibi ja deksametasooniga (Vd)] retsidiveerunud või refraktaarse

hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid saanud vähemalt ühte eelnevat ravi. Bortesomiibi manustati subkutaanse või intravenoosse süstena annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul korduvate 21-päevaste (3-nädalaste) ravitsüklite1., 4., 8.ja 11.päeval, kokku 8tsükli jooksul. Deksametasooni manustati suukaudselt annuses 20mg kõigi kaheksabortesomiibi ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11.ja 12.päeval (80mg nädalas kahel nädalal kolmest bortesomiibi tsükli nädalast) või vähendatud annuses 20mg nädalas >75-aastastele patsientidele või patsientidele, kelle KMI<18,5, kellel oli halvasti ravile alluv suhkurtõbi või varasem talumatus steroidravi suhtes. DARZALEX’i infusiooni päevadel manustati 20mg deksametasooni annus infusioonieelse ravimpreparaadina. DARZALEX’iga jätkati ravi kuni haiguse progresseerumiseni või kuni vastuvõetamatu toksilise toime tekkeni.

Kokku randomiseeriti 498patsienti: 251DVd rühma ja 247Vd rühma. DARZALEX’i ja kontrollrühma ravieelsed demograafilised ja haiguse parameetrid olid sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 64aastat (vahemikus 30kuni 88aastat), kusjuures 12% olid ≥75-aastased. Kuuskümmend üheksa protsenti (69%) patsientidest olid eelnevalt saanud PI (66% said bortesomiibi) ja 76% patsientidest olid saanud IMiD (42% said lenalidomiidi). Alghetkel olid 32% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes. Kolmkümmend kolm protsenti (33%) patsientidest olid raviresistentsed ainult IMiD suhtes ja 28% olid raviresistentsed lenalidomiidi suhtes. Bortesomiibi suhtes raviresistentsed patsiendid arvati uuringust välja.

PFS esmane analüüs mediaanse jälgimisperioodiga 7,4kuud uuringus MMY3004 tõestas paranemist DVd rühmas võrreldes Vd rühmaga; PFS mediaani ei saavutatud DVd rühmas ning see oli 7,2kuud Vd rühmas (HR [95% CI]: 0,39 [0,28; 0,53]; p-väärtus<0,0001). Uuendatud PFS analüüsi tulemused pärast jälgimisaega mediaaniga 50kuud näitasid jätkuvalt PFS paremust DVd rühma patsientidel võrreldes Vd rühmaga. PFS mediaan oli 16,7kuud DVd rühmas ja 7,1kuud Vd rühmas (HR [95% CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-väärtus<0,0001), mis näitab haiguse progressiooni või surma riski vähenemist 69% DVd-ga ravitud patsientidel võrreldes Vd-ga (vt joonis8).

Joonis8: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3004

Pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega73kuud oli üldine elulemus (OS)DVd rühmasparemkui Vd rühmas(HR=0,74; 95% CI: 0,59;0,92; p=0,0075). Mediaanne OS oli 49,6kuud DVd rühmas ja 38,5kuud Vd rühmas.

Joonis9: Üldise elulemuse (OS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3004

Täiendavad efektiivsustulemused uuringusMMY3004on esitatud alljärgnevas tabelis12.

Tabel12: Täiendavad efektiivsustulemused uuringus MMY3004 Hinnatava ravivastusega patsientide arv DVd (n=240) Vd (n=234) Üldine ravivastus (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 199 (82,9) 148 (63,2) P-väärtusa <0,0001 Rangelt täielik ravivastus (sCR) 11 (4,6) 5 (2,1) Täielik ravivastus (CR) 35 (14,6) 16 (6,8) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 96 (40,0) 47 (20,1) Osaline ravivastus (PR) 57 (23,8) 80 (34,2) Mediaanne aeg ravivastuseni [kuud (vahemik)] 0,9 (0,8; 1,4) 1,6 (1,5; 2,1)

Ravivastuse mediaanne kestus[kuud (95% CI)] NE (11,5; NE) 7,9 (6,7; 11,3) MRD negatiivsete määr (95% CI)b 8,8% (5,6%; 13,0%) 1,2% (0,3%; 3,5%) Šanssidesuhe ja 95% CIc 9,04 (2,53; 32,21) P-väärtusd 0,0001 DVd=daratumumab-bortesomiib-deksametasoon; Vd=bortesomiib-deksametasoon; MRD=minimaalne residuaalne haigus; CI=usaldusintervall; NE=ei ole hinnatav. a p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist. b Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil, lävendiga 10-5. c Kasutatud on Mantel-Haenszel’i hinnangut ühisele šanssidesuhtele. Šanssidesuhe >1 näitab DVd paremust. d p-väärtus on saadud Ficher’i täpsest testist. Südame elektrofüsioloogia

Daratumumab on suuremõõtmeline proteiin, mis tõenäoliselt ei mõjuta vahetult ioonkanaleid. Avatud uuringus 83-l retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomigapatsiendil (uuringGEN501) hinnati daratumumabi mõju QTc-intervallile pärast daratumumabi infusioone (4kuni 24mg/kg). Lineaarsel segatüüpi FK/FD analüüsil leiti, et daratumumabi C ei põhjustanud keskmiste QTcF-intervallide suuri pikenemisi (st üle 20millisekundi).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada DARZALEX’iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta hulgimüeloominäidustuse korral(teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Daratumumabi farmakokineetikat (FK) pärast intravenoosselt manustatud daratumumabi monoteraapiat uuriti retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel annustevahemikus 0,1mg/kg kuni 24mg/kg.

1mg/kg kuni 24mg/kg kohortides suurenesidseerumi maksimaalsed kontsentratsioonid (C ) pärast esimese annuse manustamist proportsionaalselt annuse suurusega ja jaotusruumala oli kooskõlas algse jaotumisega plasmaruumi. Pärast viimast iganädalast infusiooni suurenes C rohkem kui annus- sõltuvalt, mis vastab ravimi sihtmärgi poolt vahendatud jaotumisele. AUC suurenemised olid rohkem kui annus-sõltuvad ja kliirens (CL) vähenes annuse suurenemisel. Need leiud viitavad, et CD38 saturatsioon saabub suuremate annuste juures, misjärel sihtmärgiga seondumisest sõltuva kliirensi mõju väheneb miinimumini ja daratumumabi kliirens on ligilähedane endogeense IgG1 lineaarsele kliirensile. Kliirens vähenes ka korduval annustamisel, mis võib olla seotud kasvajakoormuse vähenemisega. Lõplik poolväärtusaeg suureneb koos annusega ja korduval annustamisel. Daratumumabi hinnangulise lõpliku poolväärtusaja keskmine (standardhälve [SD]) pärast esimese 16mg/kg annuse manustamist oli 9(4,3)päeva. Pärast viimase 16mg/kg annuse manustamist suurenes daratumumabi hinnanguline lõplik poolväärtusaeg, kuid usaldusväärse hinnangu andmiseks ei ole piisavalt andmeid. Populatsiooni FK analüüsi järgi oli mittespetsiifilise lineaarse eliminatsiooniga poolväärtusaja keskmine (SD) ligikaudu 18 (9)päeva; see on lõplik poolväärtusaeg, mida võib eeldada täielikult satureeritud sihtmärgi poolt vahendatud kliirensi korral ja daratumumabi korduval annustamisel. Soovitatava monoteraapia annustamisskeemiga 16mg/kg läbi viidud iganädalase annustamise perioodi lõpul oli keskmine (SD) seerumi C väärtus 915 (410,3)mikrogrammi/ml, mis on ligikaudu 2,9korda suurem kui pärast esimest infusiooni. Keskmine (SD) annuse manustamise eelne (minimaalne) seerumikontsentratsioon iganädalase manustamise lõpul oli 573 (331,5)mikrogrammi/ml. Viidi läbi neli populatsiooni FK analüüsi, et kirjeldada daratumumabi FK omadusi ja hinnata kaasmuutujate mõju daratumumabi jaotumisele hulgimüeloomiga patsientidel. Analüüs1 (n=223) viidi läbi DARZALEX’i monoteraapiat saavatel patsientidel, aga analüüs2 (n=694), analüüs3 (n=352) ja analüüs4 (n=355) viidi läbi hulgimüeloomiga patsientidel, kes said daratumumabi kombinatsioonravisid. Analüüs2 hõlmas 694patsienti (n=326 lenalidomiid-deksametasoon; n=246 bortesomiib-deksametasoon; n=99 pomalidomiid-deksametasoon; n=11 bortesomiib-melfalaan- prednisoon; ja n=12 bortesomiib-talidomiid-deksametasoon), analüüs3 hõlmas 352patsienti (bortesomiib-melfalaan-prednisoon) ja analüüs4 hõlmas 355patsienti (lenalidomiid-deksametasoon). Daratumumabi monoteraapia populatsiooni FK analüüsi (analüüs1) alusel saabub daratumumabi tasakaaluseisund ligikaudu 5kuud pärast 4-nädalase intervalliga annustamise perioodi algust (21.infusiooni ajaks). Tasakaaluseisundi C ja esimese annuse järgse C väärtuste suhte keskmine (SD) oli 1,6 (0,5). Keskse jaotusruumala keskmine (SD) on 56,98 (18,07)ml/kg. Viidi läbi kolm täiendavat populatsiooni FK analüüsi (analüüs2, analüüs3 ja analüüs4) hulgimüeloomiga patsientidel, kes said daratumumabi kombinatsioonravide koosseisus. Monoteraapia ja kombinatsioonravide järgsed daratumumabi aja-kontsentratsioonikõverad olid sarnased. Kombinatsioonravis oli lineaarse kliirensiga keskmine hinnanguline terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 15…23päeva.

Nelja populatsiooni FK analüüsi (analüüsid1…4)alusel tuvastati, et daratumumabi kliirensi puhul oli kehamass statistiliselt oluliseks kaasmuutujaks. Seepärast on hulgimüeloomiga patsientide puhul sobivaks annustamismeetodiks kehakaalupõhine annustamine.

Daratumumabi farmakokineetika simulatsioon viidi läbi kõigi soovitatavate annustamisskeemidega 1309hulgimüeloomiga patsiendil. Simulatsiooni tulemused kinnitasid, et esimese annuse manustamine ühekordsena või jagatud annustena tagab sarnase farmakokineetika, välja arvatud farmakokineetika profiil esimesel ravipäeval.

Patsientide erirühmad

Vanus ja sugu Daratumumabi monoteraapiat või mitmesuguseid kombinatsioonravisid (Analüüsid1…4) saanud patsientide nelja eraldi populatsiooni FK analüüsi (analüüsid1…4) alusel ei omanud patsiendi vanus (vahemikus 31kuni 93aastat) kliiniliselt olulist mõju daratumumabi FK-le ning ekspositsioon daratumumabile oli noorematel (vanus <65aastat, n=518) ja vanematel (vanus ≥65 kuni <75aastat, n=761; vanus ≥75aastat, n=334) patsientidel sarnane.

Sugu ei mõjutanuddaratumumabi ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral populatsiooni FK analüüsides.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vormikohaseid uuringuid daratumumabigaläbi viidud.Nelja eraldi populatsiooni FK analüüsi aluseks olid daratumumabi monoteraapiaga või mitmesuguste kombinatsioonravidega ravitud patsientide neerufunktsiooni eelnevad andmed (analüüsid 1…4) ja need hõlmasid kokku 441normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens [CRCL]≥90ml/min) patsienti, 621-l oli kerge neerukahjustus (CRCL<90ml/min ja ≥60ml/min), 523-l mõõdukas neerukahjustus (CRCL<60ml/min ja ≥30ml/min) ja 27-l raske neerukahjustus või lõppstaadiumis neeruhaigus (CRCL<30ml/min). Daratumumabi ekspositsioonis ei täheldatud olulisi erinevusi neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientide vahel.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vormikohaseid uuringuid daratumumabiga läbi viidud. Maksafunktsiooni muutused tõenäoliselt ei oma mingit mõju daratumumabi eliminatsioonile, sest IgG1 molekulide nagu daratumumab metabolism ei kulge maksaradade kaudu. Neli eraldi populatsiooni FK analüüsi viidi läbi daratumumabi monoteraapiaga või mitmesuguste kombinatsioonravidega ravitud patsientidel (analüüsid1…4) ja need hõlmasid kokku 1404normaalse maksafunktsiooniga patsienti (üldbilirubiin [TB] ja aspartaataminotransferaas [ASAT]≤normi ülemine piir [ULN]), 189kerge maksakahjustusega patsienti (TB 1,0xkuni 1,5xULN või ASAT>ULN) ja 8mõõduka (TB>1,5xkuni 3,0xULN; n=7) või raske (TB>3,0xULN; n=1) maksakahjustusega patsienti. Puudusid kliiniliselt olulised erinevused daratumumabi ekspositsioonides maksakahjustusega ja normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Rass Nelja eraldi populatsiooni FK analüüsi alusel patsientidel, kes said kas daratumumabi monoteraapiat või mitmesuguseid kombinatsioonravisid (analüüsid1…4), oli daratumumabi ekspositsioon sarnane valgenahalistel (n=1371) ja mittevalgenahalistel uuritavatel (n=242).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilised andmed on saadud daratumumabi uuringutest šimpansitel ning surrogaat-CD38-vastaste antikehadega makaakidel. Kroonilise toksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Daratumumabi kartsinogeense potentsiaalihindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

Reproduktsioonitoksilisus

Daratumumabi võimalike reproduktsiooni-või arengutoksiliste toimete hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

Fertiilsus

Ravimi võimalike toimete hindamiseks meeste ja naiste viljakusele ei ole loomkatseid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Metioniin Polüsorbaat20(E432) Sorbitool (E420) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teisteravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

3aastat.

Pärast lahjendamist

Kui pakendi avamise/preparaadi lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24tundi temperatuuril 2°C…8°C valguse eest kaitstult, ning seejärel 15tundi (sh infusiooniaeg) toatemperatuuril (15°C…25°C) ja tubases valguses.Kui lahust on hoitud külmkapis, laske lahuselenne manustamist soojenedatoatemperatuurini.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5ml kontsentraati Itüüpi klaasist viaalis, millel on elastomeerist kork ja eemaldatava kattega alumiiniumist ümbris. Viaalis on 100mg daratumumabi. Pakendi suurus: 1viaal.

20ml kontsentraati Itüüpi klaasist viaalis, millel on elastomeerist kork ja eemaldatava kattega alumiiniumist ümbris. Viaalis on 400mg daratumumabi. Pakendi suurus: 1viaal.

DARZALEX on saadaval ka alustuspakendina, milles on 11viaali (6x5ml viaali+5x20ml viaali).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Valmistage infusioonilahus järgnevalt kirjeldatud viisil, pidades kinni aseptika reeglitest:

 Arvutage patsiendi kehakaalu alusel välja annus (mg), DARZALEX’i lahuse vajalik kogumaht (ml) ja vajaminev DARZALEX’i viaalide arv.  Kontrollige, et DARZALEX’i lahus oleks värvitu kuni kollane. Ärge kasutage ravimit, kui märkate värvuse muutust, läbipaistmatuid või muid võõrosakesi.  Aseptika reeglitest kinni pidades tõmmake naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuse infusioonikotist/konteinerist välja selline kogus lahust, mis vastab vajalikule DARZALEX’i lahuse kogumahule.  Tõmmake süstlasse vajalik kogus DARZALEX’i lahust. Lahjendamiseks lisage see naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahust sisaldavasse infusioonikotti/konteinerisse (vt lõik4.2). Infusioonikott/konteiner peab olema toodetud polüvinüülkloriidist (PVC), polüpropüleenist (PP), polüetüleenist (PE) või polüolefiini segust (PP+PE). Lahjendamisel tuleb kinni pidada aseptika nõuetest. Kogu viaali alles jäänud ravim tuleb ära visata.  Lahuse segamiseks keerake kott/konteiner ettevaatlikult ümber. Ärge loksutage.  Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida värvuse muutuste ja võõrkehade suhtes. Lahjendatud lahuses võivad moodustuda väga väikesed läbipaistvad kuni valged valgulised osakesed, sest daratumumab on valk. Ärge kasutage ravimit, kui märkate selles nähtavaid läbipaistmatuid osakesi, värvuse muutust või muid võõrkehasid.  Kuna DARZALEX ei sisalda konservante, tuleb lahjendatud lahus manustada 15tunni jooksul (kaasa arvatud infusioonile kulunud aeg) toatemperatuuril (15°C…25°C) ja tubases valguses säilitamisel.  Kui ravimit ei kasutata kohe, võib lahjendatud lahust manustamiseni säilitada maksimaalselt 24tundikülmkapis temperatuuril 2°C…8°C, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda.Kui lahust on hoitud külmkapis, laske lahuselenne manustamist soojenedatoatemperatuurini.  Lahjendatud lahus manustatakse intravenoosse infusioonina infusioonisüsteemi abil, mis on varustatud vooluregulaatoriga ja infusiooniliinisisese steriilse mittepürogeense madala valgusiduvusega polüeetersulfoonist (PES) filtriga (poori suurus 0,22 või 0,2mikromeetrit). Kasutada tohib polüuretaanist (PU), polübutadieenist (PBD), PVC, PP või PE manustamissüsteeme.  Ärge infundeerige DARZALEX’i samaaegselt sama intravenoosse tee kaudu koos teiste ravimitega.  Allesjäänud infusioonilahust ei tohi säilitada korduva kasutamise eesmärgil. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1101/001 EU/1/16/1101/002 EU/1/16/1101/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.mai 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 6.jaanuar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DARZALEX 1800mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 15ml süstelahuse viaal sisaldab 1800mg daratumumabi (daratumumabum) (120mg daratumumabi ühes milliliitris lahuses).

Daratumumab, mis on inimese monoklonaalne IgG1κ antikeha CD38 antigeeni vastu, on toodetud imetaja (hiina hamstri munasarja rakuliinis rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga 15ml süstelahuse viaal sisaldab 735,1mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Lahus on selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kollane; pH 5,6 ja osmolaalsus 343...395mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hulgimüeloom

DARZALEX on näidustatud:  kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga võibortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi autoloogne tüvirakkude siirdamine.  kombinatsioonisbortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel.  kombinatsioonis bortesomiibi, talidomiidi ja deksametasooniga esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidele, kellele sobib autoloogne tüvirakkude siirdamine.  kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga või bortesomiibi ja deksametasooniga hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri.  kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga hulgimüeloomiraviks täiskasvanud patsientidel, kes oneelnevalt saanud ühe lenalidomiidi ja proteasoomi inhibiitoritsisaldava ravikuurija olid refraktaarsed lenalidomiidi suhtes, või kes on eelnevalt saanud vähemalt kaks lenalidomiidi ja proteasoomi inhibiitorit sisaldavat ravikuurining kellehaiguson viimase ravi ajal või selle järelprogresseerunud(vt lõik5.1).  monoteraapiana retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle eelnev ravi sisaldas proteasoomi inhibiitorit ja immunomodulaatorit ning kelle haigus on viimase ravi ajal progresseerunud. Asümptomaatiline hulgimüeloom

DARZALEX on näidustatud monoteraapiana asümptomaatilise hulgimüeloomiraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on suur risk hulgimüeloomi arenemiseks (vt lõik5.1).

Kerge ahelagaamüloidoos

DARZALEX on näidustatud kombinatsioonis tsüklofosfamiidi, bortesomiibi ja deksametasooniga esmaseltdiagnoositud süsteemse kerge ahelaga amüloidoosi raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

DARZALEX’i subkutaanne ravimvorm ei ole mõeldud intravenoosseks manustamiseks. Seda tohib manustada ainult subkutaanse süstena, kasutades kindlaksmääratud annuseid.

DARZALEX’i 4esimest annust peab manustama tervishoiutöötaja ja esimene annus tuleb manustada keskkonnas, kus on käepärast elustamisvahendid.

DARZALEX on ette nähtud kasutamiseks tervishoiutöötaja juhendamise all. Pärast asjakohase väljaõppe saamist ravimpreparaadi ettevalmistamise ja subkutaanse süstimise tehnika alal võib patsient või patsiendi hooldaja manustada DARXALEX’i esimesele 4annusele järgnevad annused tingimusel,et tervishoiutöötaja peab seda õigeks,ning vajadusel meditsiinilise järelevalve all. Patsiente tuleb juhendada, et kui neil tekib seoses subkutaanse süstimise või haigusega mis tahes sümptomeid, peavad nad pöörduma oma tervishoiutöötaja poole.

On tähtis kontrollida viaali silti, et tagada õige ravimvormi (intravenoosne või subkutaanne ravimvorm) ja annuse manustamine patsiendile nii nagu arst on määranud.

Patsientidel, kes saavad hetkel daratumumabi intravenoosset ravimvormi, võib DARZALEX’i subkutaanset süstelahust kasutada alternatiivina daratumumabi intravenoossele ravimvormile, alustades järgmisest plaanipärasest annusest.

Enne ja pärast süstet peab patsiendile manustama ravimpreparaate, mis aitavad vähendada riski daratumumabi infusioonireaktsioonide (IR-d) tekkeks. Vt allpool „Soovitatavad ravimpreparaadid samaaegseks kasutamiseks“ ja lõik4.4.

Annustamine

Hulgimüeloom Annustamisskeem kombinatsioonis lenalidomiidija deksametasooniga või pomalidomiidija deksametasooniga (4-nädalase tsükliga raviskeem) ja monoteraapia korral DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse soovitatav annus on 1800mg, mis manustatakse subkutaanse süstena ligikaudu 3...5minuti jooksul järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis1.

Tabel1: DARZALEX’i annustamisskeem kombinatsioonis lenalidomiidija deksametasooniga(Rd), pomalidomiidi ja deksametasooniga (Pd)(4-nädalase tsükliga annustamisskeem) ja monoteraapia korral Nädalad Raviskeem 1.kuni 8.nädal üks kord nädalas (kokku 8annust) 9.kuni 24.nädala iga kahe nädala järel(kokku 8annust) Alates 25.nädalast kuni haiguse progresseerumisenib iga nelja nädala järel a Iga kahe nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 9.nädalal. b Iga nelja nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 25.nädalal.

Deksametasooni peab manustama annuses 40mg nädalas (või >75-aastastele patsientidele vähendatud annuses 20mg nädalas).

Koos DARZALEX’i subkutaanse süstelahusega manustatavate ravimpreparaatide annused ja raviskeemid: vt lõik5.1 ja vastavad ravimi omaduste kokkuvõtted.

Annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga (6-nädalase tsükliga skeemid)

DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse soovitatav annus on 1800mg, mis manustatakse subkutaanse süstena ligikaudu 3...5minuti jooksul järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis2.

Tabel2: DARZALEX’i annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga ([VMP]; 6-nädalase tsükliga annustamisskeem) Nädalad Raviskeem 1.kuni 6.nädal üks kord nädalas (kokku 6annust) 7.kuni 54.nädala iga kolme nädala järel (kokku 16annust) alates 55.nädalast kuni haiguse progresseerumisenib iga nelja nädala järel a Iga kolme nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 7.nädalal. b Iga nelja nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 55.nädalal.

DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse soovitatav annus on 1800mg, mis manustatakse subkutaanse süstena ligikaudu 3...5minuti jooksul järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis3.

Tabel3: DARZALEX’i annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi, talidomiidi ja deksametasooniga ([VTd]; 4-nädalase tsükliga raviskeem) Ravifaas Nädalad Raviskeem Induktsioon 1.kuni 8.nädal üks kord nädalas (kokku 8annust) Konsolidatsioon 1.kuni 8.nädalb iga kahe nädala järel (kokku 4annust) a Iga kahe nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 9.nädalal. b Iga kahe nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 1.nädalal ravi taasalustamisel pärast ASCT-d.

Deksametasooni peab manustama annuses 40mg 1.ja 2.tsüklipäevadel1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ja 23 ning annuses 40mg 3. kuni 4.tsüklipäevadel1 ja 2 ning annuses 20mg järgnevatel manustamispäevadel (päevad8, 9, 15,16). Deksametasooni annuse 20mg peab manustama 5.ja 6.tsüklipäevadel1, 2, 8, 9, 15,16.

Koos DARZALEX’i subkutaanse süstelahusega manustatavate ravimpreparaatide annused ja raviskeemid: vt lõik5.1 ja vastavad ravimi omaduste kokkuvõtted. Annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga(4-nädalase tsükliga skeemid) esmaselt diagnoositud patsientide raviks, kellele sobib autoloogne tüvirakkude siirdamine(ASCT)

DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse soovitatav annus on 1800mg, mis manustatakse subkutaanse süstena ligikaudu 3...5minuti jooksul järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis4.

Tabel4: DARZALEX’i annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga([VRd]; 4-nädalase tsükliga raviskeem) Ravifaas Nädalad Raviskeem Induktsioon 1.kuni 8.nädal üks kord nädalas (kokku 8annust)

Konsolidatsioon 17.kuni24.nädalb iga kahe nädala järel (kokku 4annust) Säilitusravi Alates 25.nädalast kuni iga nelja nädala järel a Iga kahe nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 9.nädalal. b 17.nädal vastab ravi taasalustamise ajale pärast ASCT-st taastumist. c Ravi DARZALEX’iga võib lõpetada patsientidel, kes on saavutanud MRD-negatiivsuse, mis on püsinud 12kuud, ja on saanud säilitusravi vähemalt 24kuud. Induktsiooni ja konsolidatsiooni perioodidel peab manustama deksametasooni annuses 40mgiga 28-päevase tsükli päevadel1…4 ja9…12 (tsüklid1…6).

Koos DARZALEX’i subkutaanse süstelahusega manustatavate ravimpreparaatide annused ja raviskeemid: vt lõik5.1 ja vastavad ravimi omaduste kokkuvõtted.

Annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidija deksametasooniga(3-nädalase tsükliga raviskeemid) esmase diagnoosiga patsientidel, kellele ASCT ei sobi

DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse soovitatav annus on 1800mg, mis manustatakse ligikaudu 3…5minuti jooksul järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis5.

Tabel5: DARZALEX’i annustamisskeem kombinatsioonisbortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga([VRd]; 3-nädalase tsükliga annustamisskeem) Nädalad Raviskeem 1.kuni 6.nädal üks kord nädalas (kokku 6annust) 7.kuni 24.nädala iga kolme nädala järel(kokku 6annust) Alates 25.nädalast kuni haiguse iga nelja nädala järel progresseerumisenib a Iga kolme nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 7.nädalal. b Iga nelja nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 25.nädalal.

Deksametasooni peab manustama annuses 20mg iga 21-päevase tsükli päevadel1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 121.kuni 8.ravitsükli jooksul. >75-aastastele või alakaalulistele(KMI<18,5)patsientidele võib manustada deksametasooni annuse20mg päevadel1, 4, 8 ja11.

Koos DARZALEX’i subkutaanse süstelahusega manustatavate ravimpreparaatide annused ja raviskeemid: vt lõik5.1 ja vastavad ravimi omaduste kokkuvõtted.

Annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibija deksametasooniga (3-nädalase tsükliga raviskeem)

DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse soovitatav annus on 1800mg, mis manustatakse subkutaanse süstena ligikaudu 3...5minuti jooksul järgmise annustamisskeemi alusel, nagu näidatud tabelis6.

Tabel6: DARZALEX’i annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibija deksametasooniga(Vd)(3-nädalase tsükliga raviskeem) Nädalad Raviskeem 1.kuni 9.nädal üks kord nädalas (kokku 9annust) 10.kuni 24.nädala iga kolme nädala järel(kokku 5annust) Alates 25.nädalast kuni haiguse progresseerumisenib iga nelja nädala järel a Iga kolme nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 10.nädalal. b Iga nelja nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 25.nädalal. Deksametasooni peab manustama annuses 20mg bortesomiibi esimese 8ravitsükli päevadel1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12 võivähendatud annuses 20mg nädalas >75-aastastele patsientidele, alakaalulistele (KMI<18,5), halvasti ravile alluva suhkurtõvega patsientidele või patsientidele, kellel on varasem talumatus steroidravi suhtes.

Koos DARZALEX’i subkutaanse süstelahusega manustatavate ravimpreparaatide annused ja raviskeemid: vt lõik5.1 ja vastavad ravimi omaduste kokkuvõtted.

Asümptomaatiline hulgimüeloom Monoteraapia annustamisskeem (4-nädalase tsükliga raviskeem)

DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse soovitatav annus on 1800mg, mis manustatakse ligikaudu 3...5minuti jooksul järgmise annustamisskeemijärginagu näidatud tabelis7.

Tabel7: DARZALEX’i annustamisskeem asümptomaatilise hulgimüeloomi monoteraapiaks (4-nädalase tsükliga raviskeem)a Nädalad Raviskeem 1.kuni 8.nädal üks kord nädalas (kokku 8annust) 9.kuni 24.nädala iga kahe nädala järel(kokku 8annust) Alates 25.nädalast kuni haiguse progresseerumiseni iga nelja nädala järel või maksimaalselt 3aastatb a Iga kahe nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 9.nädalal. b Iga nelja nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 25.nädalal.

Kerge ahelaga(amyloid light chain,AL)amüloidoos Annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi, tsüklofosfamiidi ja deksametasooniga (4-nädalase tsükliga raviskeem)

DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse soovitatav annus on 1800mg, mis manustatakse ligikaudu 3...5minuti jooksul järgmise annustamisskeemi alusel, naguonnäidatud tabelis8.

Tabel8: DARZALEX’i annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi, tsüklofosfamiidi ja deksametasooniga ([VCd]; 4-nädalase tsükliga raviskeem)aAL amüloidoosi korral Nädalad Raviskeem

1. kuni 8.nädal üks kord nädalas (kokku 8annust)

9. kuni 24.nädalb iga kahenädala järel (kokku 8annust)

Alates 25.nädalast kuni haiguse progresseerumisenic iga nelja nädala järel a Kliinilises uuringus manustati DARZALEX’i kuni haiguse progressioonini või maksimaalselt 24tsüklit (~2aastat) uuringuravi esimesest annusest. b Iga kahe nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 9.nädalal. c Iga nelja nädala järel manustatava raviskeemi esimene annus manustatakse 25.nädalal.

DARZALEX’i subkutaanse süstelahusega koos manustatavate ravimpreparaatide annused ja manustamisskeemid vt lõik5.1 ja vastavate ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtted.

Vahelejäänud annus Kui DARZALEX’i plaanipärane annus jääb manustamata, siis tuleb annus manustada nii kiiresti kui võimalik ja annustamisskeemi tuleb vastavalt kohandada, säilitades annustamisintervallid. Annuste modifitseerimine DARZALEX’i annuseid ei ole soovitatav vähendada. Hematoloogilise toksilisuse korral (vt lõik4.4) võib olla vajalik ravi edasilükkamine, et anda aega vererakkude arvu taastumiseks. Teavet koos DARZALEX’iga manustatavate ravimpreparaatide kohta lugege vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Kliinilistes uuringutes ei olnud vaja muuta DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse annust ega manustamiskiirust IR-de raviks.

Soovitatavad ravimpreparaadid samaaegseks kasutamiseks

Süste-eelsed ravimpreparaadid Et vähendada riski IR-de tekkeks, tuleb kõigile patsientidele 1…3tundi enne igakordset DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse süstimistmanustada järgmisi süste-eelseid ravimpreparaate (suukaudselt või intravenoosselt):

 Kortikosteroid (pika või keskmise toimeajaga)

Monoteraapia: 100mg metüülprednisolooni või selle ekvivalenti. Teise süste järgselt võib kortikosteroidi annust vähendada 60mg metüülprednisoloonini. Kombinatsioonravi: 20mg deksametasooni (või ekvivalenti) manustatakse enne igakordset DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse süstimist. Kui baasraviskeemi kuuluv spetsiifiline kortikosteroid on deksametasoon, on see deksametasooni raviannus ühtlasi ka DARZALEX’i süstepäevade süste-eelseks ravimpreparaadiks(vt lõik5.1). DARZALEX’i manustamise päevadel ei ole vaja võtta täiendavaid baasraviskeemi spetsiifilisi kortikosteroide (nt prednisooni), kui patsient on saanud süste-eelse ravimpreparaadina deksametasooni (või ekvivalenti).

 Antipüreetikumid (650kuni 1000mg paratsetamooli).  Antihistamiin (suukaudselt või intravenoosselt 25kuni 50mg difenhüdramiini või selle ekvivalenti).  Asümptomaatilise hulgimüeloomiga patsientidele on soovitatav manustada 1.tsükli 1.päeval leukotrieeni inhibiitorit (suukaudselt 10mg montelukastivõi ekvivalenti).

Süstejärgsed ravimpreparaadid Et vähendada riski hilist tüüpi IR-de tekkeks, tuleb manustada järgmiseid süstejärgseid ravimpreparaate.

Monoteraapia: pärast igakordset infusiooni tuleb kahel esimesel süstejärgsel päeval (alates süstele järgnevast päevast) manustada suukaudset kortikosteroidi (20mg metüülprednisolooni või ekvivalentne annus keskmise või pika toimeajaga kortikosteroidi vastavalt kohalikele normidele). Kombinatsioonravi: kaaluda suukaudse metüülprednisolooni väikeste annuste (≤20mg) või ekvivalendi manustamist DARZALEX’i süstele järgneval päeval. Kui DARZALEX’i süstele järgneval päeval manustatakse aga baasraviskeemi spetsiifilist kortikosteroidi (nt deksametasoon, prednisoon), siis ei pruugi täiendavate süstejärgsete ravimpreparaatide lisamine olla vajalik (vt lõik5.1).

Kui patsiendil ei ole esimese kolme süste järel tugevaid IR-e esinenud, võib süstejärgsetest kortikosteroididest (välja arvatud mis tahes baasraviskeemi kortikosteroidid) loobuda.

Patsientide puhul, kellel on anamneesis krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, tuleb lisaks kaaluda täiendavate süstejärgsete ravimpreparaatide manustamist, sh lühi-ja pikatoimelised bronhodilataatorid ja inhaleeritavad kortikosteroidid. Kui esimese nelja süste järel ei ole patsiendil tugevaid IR-e esinenud, võib arst oma äranägemisel need süstejärgsed inhaleeritavad ravimpreparaadid ära jätta. Vöötohatise (herpes zoster) viiruse reaktivatsiooni profülaktika Tuleb kaaluda viirusevastast profülaktilist ravi vöötohatise (herpes zoster) reaktivatsiooni ennetamiseks.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole ametlikke uuringuid daratumumabiga läbi viidud. Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annustkohandada (vt lõik5.2).

Eakad Annuse kohandamist ei peeta vajalikuks (vt lõik5.2).

Lapsed DARZALEX’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Kehakaal (>120kg) DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse ühtse annuse (1800mg) kasutamist on uuritud väikesel arvul patsientidel kehakaaluga >120kg ja ravimi efektiivsus neil patsientidel ei ole tõestatud. Praegu ei saa soovitada annuse kohandamist kehakaalu alusel (vt lõigud4.4 ja5.2).

Manustamisviis

DARZALEX’i subkutaanne ravimvorm ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Seda tohib manustada ainult subkutaanse süstena kindlaksmääratud annustes. DARZALEX’i viaalist süstlasse tõmbamisel tuleb rakendada õiget tehnikat. Et vähendada punnkorgi osade viaali pudenemise sagedust, tuleb vältida suure läbimõõduga või nüri otsaga ülekandenõelte kasutamist ja korduvaid punnkorgi läbitorkamisi. Erilised ettevaatusabinõudenne ravimi manustamist vt lõik6.6.

Nõela ummistumise vältimiseks ühendage hüpodermiline süstenõel või subkutaanse infusiooni komplekt süstlaga vahetult enne süstimist.

Süstige 15ml DARZALEX’i subkutaanset süstelahust kõhunahaalusesse koesse ligikaudu 7,5cm nabast paremal või vasakul ligikaudu 3...5minuti jooksul.DARZALEX’i subkutaanset süstelahust ei tohi süstida teistesse kehaosadesse, sest andmed puuduvad. Süstekohti tuleb järjestikustel süstimistel vahetada. DARZALEX’i subkutaanset süstelahust ei tohi kunagi süstida piirkondadesse, kus nahk on punetav, verevalumitega, hell, kõvastunud või piirkondadesse, kus on armid.

Kui patsient tunneb valu, peab süstimise katkestama või vähendama süstimise kiirust. Kui süstimise aeglustamisel valu ei leevene, tuleb valida teine süstekoht kõhu vastasküljel, et manustada allesjäänud annus.

Ravi ajal DARZALEX’i subkutaanse süstelahusega ei tohi teisi subkutaanselt manustatavaid ravimeid manustada DARZALEX’iga samasse kohta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infusioonireaktsioonid

DARZALEX’i subkutaanne süstelahus võib põhjustada raskeid ja/või tõsiseid infusioonireaktsioone (IR), sh anafülaktilisi reaktsioone. Kliinilistes uuringutes esines IR-e ligikaudu 8,5%-l (134/1573) patsientidest. Enamus IR-dest esines pärast esimest süstet ning need olid 1. või 2.astme IR-d. Järgnevate süstetega seoses tekkinud IR-e täheldati 1%-l patsientidest (vt lõik4.8).

MediaanaegIR-de tekkeni pärast DARZALEX’i süstet oli3,3tundi (vahemik 0,08...83tundi). Valdav enamus IR-e tekkis ravipäeval. Hilinenud IR-e esines 1%-l patsientidest.

IR-de nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad respiratoorsed sümptomid, nagu ninakinnisus, köha, kurguärritus, allergiline riniit, vilisev hingamine, samuti püreksia, valu rinnus, kihelus, külmavärinad, oksendamine, iiveldus,hüpotensioonja hägune nägemine. Esinenud on raskeid reaktsioone, sealhulgas bronhospasm, hüpoksia, düspnoe, hüpertensioon,tahhükardiaja silma kõrvaltoimed (sh soonkesta efusioon, äge müoopia ja äge suletudnurga glaukoom)(vt lõik4.8).

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antihistamiinide, antipüreetikumide ja kortikosteroididega ja neid tuleb ka jälgida ning anda nõu IR-de kohta, eeskätt esimese ja teise süste ajal ja järel. Asümptomaatilise hulgimüeloomiga patsientidel tuleb kaaluda premedikatsiooni leukotrieeni inhibiitoritega 1.tsükli 1.päeval. Anafülaktilise reaktsiooni või eluohtliku (4.astme) reaktsioonide tekkimisel tuleb kohe alustada erakorralist ravi. Ravi DARZALEX’iga tuleb peatada kohe ja jäädavalt (vt lõigud4.2 ja4.3).

Et vähendada riski hilist tüüpi IR-de tekkeks, tuleb kõigile patsientidele pärast DARZALEX’i süstet manustada suukaudseid kortikosteroide (vt lõik4.2). Patsiendid, kellel on anamneesis krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, võivad vajada täiendavate süstejärgsete ravimite manustamist, et kupeerida hingamisteede komplikatsioone. Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel tuleb kaaluda süstejärgsete ravimpreparaatide kasutamist (nt lühi-ja pikatoimelised bronhodilataatorid ja inhaleeritavad kortikosteroidid).Silmasümptomite tekkimisel tuleb DARZALEX’i infusioon katkestada ja lasta kohe silmaarstil seisundit hinnata, enne kui taasalustatakse DARZALEX’iga(vt lõik4.2). Neutropeenia/trombotsütopeenia

DARZALEX võib võimendada baasravi poolt indutseeritud neutropeeniat ja trombotsütopeeniat (vt lõik4.8). Ravi ajal tuleb regulaarselt jälgida täisvere analüüse vastavalt baasravide tootjapoolsetele juhistele. Neutropeeniaga patsiente tuleb jälgida infektsiooninähtude suhtes. Vajadusel tuleb DARZALEX’i süsteid edasi lükata, et võimaldada vererakkude arvul taastuda. Väiksema kehakaaluga patsientidel on pärast DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi saamist täheldatud neutropeenia suuremat esinemissagedust; siiski ei kaasnenud sellega tõsiste infektsioonide esinemissageduse suurenemist. DARZALEX’i annuse vähendamine ei ole soovitatav. Kaaluge toetavat ravi vereülekannete või kasvufaktoritega.

Infektsioonid

DARZALEX võib põhjustada tõsiseid, eluohtlikke või fataalseidinfektsioone (vt lõik4.8).

Enne ravi ja ravi ajal DARZALEX’iga tuleb patsiente hoolikalt jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning õigesti ravida. Enne ravi, ravi ajal või pärast ravi tuleb ravijuhendi alusel kaaluda profülaktikatantibiootikumidega(vt lõik4.2).

Mõju kaudsele antiglobuliintestile (kaudne Coombsi test)

Daratumumab seondub CD38-ga, mida leidub vähesel määral vere punalibledes (RBC). See võib anda kaudsel Coombsi testil positiivse tulemuse. Daratumumabi tõttu võib kaudse Coombsi testi vastus püsida positiivsena kuni 6kuud pärast daratumumabi viimast manustamist. Tuleb meeles pidada, et vere punalibledega seondunud daratumumab võib takistada patsiendi seerumis väikeste antigeenide vastaste antikehade tuvastamist. Patsiendi ABO ja RH veregrupi määramine ei ole häiritud.

Enne daratumumabiga ravi alustamist peavad olema tehtud patsiendi veregrupi määramine ja antikehaskriining. Enne daratumumabiga ravialustamist võib kaaluda fenotüpiseerimist vastavalt kohalikule tavale. Daratumumab ei mõjuta vere punaliblede genotüpiseerimist, seda saab teha igal ajahetkel.

Mõju täieliku ravivastuse hindamisele

Daratumumab on inimese IgG kappa-tüüpi monoklonaalne antikeha, mida saab tuvastada nii seerumi proteiinide elektroforeesi (serum protein electrophoresis, SPE) kui ka immunofiksatsiooni (immunofixation, IFE) uuringutega, mida kasutatakse endogeense M-proteiini kliiniliseks jälgimiseks (vtlõik4.5). See mõju võib häirida täieliku ravivastuse tuvastamist ja haiguse progresseerumise avastamist mõnedel IgG kappa-tüüpi müeloomivalku kandvatel patsientidel.

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsioon

DARZALEX’iga ravi saanud patsientidel on teatatud B-hepatiidi viiruse reaktivatsioonist, mis mõnel juhul lõppes surmaga. Enne ravi alustamist DARZALEX’iga peab kõigil patsientidel olema tehtud HBV sõeluuring. Patsiente, kelle on tõendatud positiivne HBV seroloogiline vastus, tuleb jälgida HBV reaktivatsiooni kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes ravi ajal ja vähemalt kuus kuud pärast ravi lõpetamist DARZALEX’iga. Patsientide ravi juhtimisel lähtuge kehtivast kliinilisest ravijuhendist. Kliinilise näidustuse korral kaaluge konsulteerimist maksahaiguste spetsialistiga. Patsientidel, kellel areneb ravi ajal DARZALEX’iga HBV reaktivatsioon, tuleb peatada ravi DARZALEX’iga ja rakendada sobivat ravi. DARZALEX’iga ravi taasalustamist patsientidel, kelle HBV reaktivatsioon on piisava kontrolli all, tuleb arutada HBV ravis kogenud arstidega. Kehakaal (>120kg)

Patsientidel kehakaaluga >120kg võib DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse efektiivsus olla vähenenud (vt lõigud4.2 ja5.2).

Abiained

Ravim sisaldab sorbitooli (E420). Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliinilised farmakokineetilised uuringud daratumumabi intravenoossete või subkutaansete ravimvormidega ja lenalidomiidi, pomalidomiidi, talidomiidi, bortesomiibi, melfalaani, prednisooni, karfilsomiibi, tsüklofosfamiidija deksametasooniga ei näidanud kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid daratumumabi ja nende väikesemolekuliliste ravimpreparaatide vahel.

Mõju kaudsele antiglobuliintestile (kaudne Coombsi test)

Daratumumab seondub CD38-ga vere punalibledel, mis häirib sobivusteste, sh antikehaskriiningut ja sobitamist (vt lõik4.4). Daratumumabi häirivat mõju vähendavate meetmete hulka kuulub RBC reagendile ditiotreitooli (DTT) lisamine, mis lõhub daratumumabi sidemed, või teised kohalikul tasemel valideeritud meetodid. Kell-veregrupisüsteem on samuti tundlik DTT suhtes, seepärast tuleb pärast alloantikehade välistamise või tuvastamise uuringut, milleks kasutati DTT-töödeldud RBC-d, laborist väljastada Kell-negatiivsed vereühikud. Teiste võimalustena võib kaaluda ka fenotüpiseerimist või genotüpiseerimist (vt lõik4.4).

Mõju seerumi proteiinide elektroforeesi ja immunofiksatsiooni testidele

Seerumi proteiinide elektroforeesi (SPE) ja immunofiksatsiooni (IFE) uuringud, mida kasutatakse haigusega seotud monoklonaalsete immunoglobuliinide (M-proteiini) jälgimiseks, võivad reageerida ka daratumumabile. See võibpõhjustada valepositiivseid SPE ja IFE tulemusi IgG kappa-tüüpi müeloomivalku kandvatel patsientidel, mis mõjutab täieliku ravivastuse esmast hindamist rahvusvahelise müeloomi töögrupi (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriumite alusel. Püsiva väga hea osalise ravivastusega patsientide puhul, kui oletatakse daratumumabi mõju analüüsitulemustele, tuleb kaaluda valideeritud daratumumabi-spetsiifilise IFE uuringu kasutamist, et eristada daratumumabi mis tahes püsivatest endogeensetest M-proteiinidest patsiendi seerumis. See hõlbustab täieliku ravivastuse kindlakstegemist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal daratumumabiga ja 3kuud pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Imetamine

Fertiilsus

Puuduvad andmed, mille alusel hinnata daratumumabi võimalikku mõju meeste ja naiste fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad mis tahes raskusastme kõrvaltoimed (≥20% patsientidest) daratumumabi (nii intravenoossete kui ka subkutaansete ravimvormide) manustamisel kas monoteraapiana või kombinatsioonravis olid IR-d, väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, püreksia, köha, neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia, perifeersed tursed, perifeerne neuropaatia,ülemiste hingamisteede infektsioon, lihastejaluustiku valu ningCOVID-19. Tõsisteks kõrvaltoimeteks olid pneumoonia, bronhiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, sepsis, kopsuturse, püreksia, dehüdratsioon, kõhulahtisus,kodade virvendusja sünkoop.

DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi ohutusprofiil oli sarnane intravenoosse ravimvormi teadaoleva profiiliga, välja arvatud IR-ide väiksemesinemissagedus. IIIfaasi uuringus MMY3012 oli neutropeenia ainus kõrvaltoime, millest DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi kasutamisel teatati ≥5% suurema esinemissagedusega (13% vs. 8%, vastavalt 3.või 4.aste).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Tabelis9on kokku võetud kõrvaltoimed, mis esinesid DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga või intravenoosse ravimvormiga ravitud patsientidel.

Andmed kajastavad DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi kasutamist (1800mg) 1187hulgimüeloomiga (multiple myeloma, MM) patsiendil. Andmed hõlmavad260patsienti IIIfaasi aktiivse kontrolliga uuringust (MMY3012), kes said DARZALEX’i subkutaanset süstelahust monoteraapiana,149patsienti IIIfaasi aktiivse kontrolliga uuringust (MMY3013), kes said DARZALEX’i subkutaanset ravimvormikombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (D-Pd), 351patsienti IIIfaasi aktiivse kontrolliga uuringust (MMY3014), kes said DARZALEX’i subkutaanset ravimvormi kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidija deksametasooniga (D-VRd), ja197esmaselt diagnoositudhulgimüeloomiga patsienti, kellele ei olnud algse ravina planeeritud siirdamist või kellelesiirdamineei sobinudIIIfaasi aktiivse kontrolliga uuringust (MMY3019), kes saidDARZALEX’i subkutaanset ravimvormi kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga(D-VRd). Andmed kajastavadkakolme avatud kliinilist uuringut, milles patsiendid said DARZALEX’i subkutaanset süstelahust kas monoteraapiana (N=31, MMY1004 ja MMY1008) ja MMY2040, milles patsiendid said DARZALEX’i subkutaanset süstelahust kombinatsioonis kas bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga (D-VMP, n=67), lenalidomiidi ja deksametasooniga (D-Rd, n=65) või bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga (D-VRd, n=67).Olemas on andmed 193asümptomaatilise hulgimüeloomigapatsiendi kohta, kellel on suur risk hulgimüeloomi arenemiseks ja kellele manustati IIIfaasi randomiseeritud uuringus (SMM3001) monoteraapiana DARZALEX’i subkutaanset ravimvormi. Lisaks kajastavadandmed ekspositsiooni 193patsiendil, kellel oli esmaseltdiagnoositud AL amüloidoos IIIfaasi aktiivse kontrolliga uuringust (AMY3001), milles patsiendid said DARZALEX’i subkutaanset ravimvormi kombinatsioonis bortesomiidi, tsüklofosfamiidi ja deksametasooniga (D-VCd).

Ohutusandmed peegeldavad ka daratumumabi (16mg/kg) intravenoosset manustamist 2324hulgimüeloomiga patsiendil, kaasa arvatud 1910patsienti, kes said intravenoosselt daratumumabi kombinatsioonis baasraviskeemiga ja 414patsienti, kes said intravenoosselt daratumumabi monoteraapiana. Arvesse on võetud ka turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed.

Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000).

Tabel9: Kõrvaltoimed hulgimüeloomi (kaasa arvatud asümptomaatiline hulgimüeloom, mille puhul on suur risk hulgimüeloomi arenemiseks) ja AL amüloidoosiga patsientidel, kes said ravi intravenoosse daratumumabiga või subkutaanse daratumumabiga Organsüsteemi Kõrvaltoime Esinemissagedus Esinemus (%) klass Kõik 3. kuni 4.aste Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede Väga sage 46 3 infestatsioonid infektsioona COVID-19a,g 23 6 Pneumooniaa 19 11 Bronhiita 14 1 Kuseteede infektsioon Sage 7 1 Sepsisa 4 4 Tsütomegaloviiruse Aeg-ajalt <1 <1# infektsioona B-hepatiidi viiruse <1 <1 reaktivatsioona Vere ja Neutropeeniaa Väga sage 42 36 lümfisüsteemi Trombotsütopeeniaa 30 18 häired Aneemiaa 26 11 Lümfopeeniaa 12 10 Leukopeeniaa 11 6 Immuunsüsteemi Hüpogammaglobulineemiaa Sage 3 <1# häired Anafülaktiline reaktsioonb Harv - - Ainevahetus-ja Hüpokaleemiaa Väga sage 10 3 toitumishäired Vähenenud söögiisu 10 <1 Hüperglükeemia Sage 6 3 Hüpokaltseemia 6 1 Dehüdratsioon 2 1# Psühhiaatrilised Unetus Väga sage 17 1# häired Närvisüsteemi Perifeerne neuropaatia Väga sage 31 4 häired Peavalu 11 <1# Pearinglus Sage 9 <1# Paresteesia 9 <1 Sünkoop 3 2# Südame häired Kodade virvendus Sage 4 1 Vaskulaarsed Hüpertensioona Sage 9 4 häired Hüpotensioona 7 1 Respiratoorsed, Köhaa Väga sage 22 <1# rindkere ja Düspnoea 18 2 mediastiinumi Kopsutursea Sage 1 <1 häired Seedetrakti Kõhulahtisus Väga sage 33 5 häired Kõhukinnisus 28 1 Iiveldus 22 1# Kõhuvalua 15 1

Oksendamine 13 1# Pankreatiita Sage 1 <1 Naha ja Lööve Väga sage 12 1# nahaaluskoe Kihelus Sage 6 <1# kahjustused Lihaste, luustiku Lihaste ja luustiku valua,h Väga sage 35 3 ja sidekoe Liigesevalu 14 1 kahjustused Lihasspasmid 12 <1# Üldised häired ja Väsimus Väga sage 24 4 manustamiskoha Perifeersed turseda 24 1 reaktsioonid Püreksia 22 1 Asteenia 19 2 Süstekoha reaktsioonidd,e 10 0 Külmavärinad Sage 8 <1#

Uuringud Kehakaalu langus Sage 7 <1# Vigastus, Infusioonireaktsioonidc mürgistus ja Intravenoosne Väga sage 39 5 protseduuri daratumumabf tüsistused Subkutaanne Sage 9 1 # Mitte 4.astme kõrvaltoime. a Tähistab terminite gruppi. b Põhineb turuletulekujärgsetel kõrvaltoimetel. c Infusioonireaktsioonid hõlmavad sümptomeid, mis uurija hinnangul olid infusiooni/süstega seotud. d Süstekoha reaktsioonid hõlmavad sümptomeid, mis uurijate hinnangul olid daratumumabi süstega seotud. e Esinemissagedus põhineb ainult subkutaanse daratumumabi uuringutel (N=1573). f Esinemissagedus põhineb ainult intravenoosse daratumumabi uuringutel (N=2324). g Esinemissagedus põhineb uuringute MMY3003, MMY3006, MMY3008 ja MMY3013 alamrühmal, kus patsientidele manustati vähemalt üks annus uuringuravimit 1.veebruaril 2020 või pärast seda (alates COVID-19 pandeemia algusest), ja kõigil daratumumabiga ravitud patsientidel uuringutes MMY3014, MMY3019 ja SMM3001 (N=1177). h Lihaste ja luustiku valu hõlmab seljavalu, küljevalu, kubemevalu, lihaste ja luustiku valu rinnus, lihaste ja luustiku valu, lihaste ja luustiku jäikust, müalgiat, kaelavalu, mittekardiaalset valu rinnus ja valu jäsemetes. Märkus. Põhineb 3897hulgimüeloomi ja AL amüloidoosi patsiendil, kes said ravi intravenoosse daratumumabiga või subkutaanse daratumumabiga. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infusioonireaktsioonid (IR-d) DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi kliinilistes uuringutes (monoteraapia ja kombinatsioonravid; N=1573) oli mis tahes astme IR-de esinemissagedus esimese DARZALEX’i süste (1800mg, 1.nädal) järel 7,5%, 2.nädala süste järel 0,5% ja järgnevate süstete järel 1,3%. 3.ja 4.astme IR-e esines vastavalt 0,8% ja 0,1% patsientidest.

IR-de nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda respiratoorsed sümptomid, nagu ninakinnisus, köha, kurguärritus, allergiline riniit, vilisev hingamine, samuti püreksia, valu rinnus, kihelus, külmavärinad, oksendamine, iiveldus, hägune nägemineja hüpotensioon. Esines raskeid reaktsioone, sealhulgas bronhospasm, hüpoksia, düspnoe, hüpertensioon,tahhükardia ja silma kõrvaltoimed (sh soonkesta efusioon, äge müoopia ja äge suletudnurga glaukoom) (vt lõik4.4).

Süstekoha reaktsioonid (SR-d) DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi kliinilistes uuringutes (N=1573) oli mis tahes astme süstekoha reaktsioonide esinemissagedus 10,2%. 3.või 4.astme SR-e ei esinenud. Kõige sagedamad (>1%) SR-dsüstekohal oliderüteemja lööve.

Infektsioonid Hulgimüeloomiga daratumumabimonoteraapianasaavatel patsientidel oli infektsioonide üldine esinemissagedus DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi rühmas (52,9%) sarnane daratumumabi intravenoosse ravimvormi (50,0%) rühmaga. Ka 3.ja 4.astme infektsioonid esinesid sarnaste esinemissagedustega DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi (11,7%) ja daratumumabi intravenoosse ravimvormi (14,3%) puhul. Enamik infektsioonidest allusid ravile ja viisid harva ravi katkestamiseni. Kõigis uuringutes oli kõige sagedamini teatatud 3.või 4.astme infektsiooniks pneumoonia.Aktiivse kontrolliga uuringutes esines ravi katkestamisi infektsioonide tõttu 1...4% patsientidest. Fataalseteks infektsioonideks olid peamiselt pneumoonia ja sepsis.

Intravenoosse daratumumabiga kombinatsioonravi saavatel hulgimüeloomiga patsientidel teatati järgnevast: 3.või 4.astme infektsioonid: Retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientide uuringud: DVd: 21%, Vd:19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28% Esmaselt diagnoositud patsientide uuringud: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%, D-VTd: 22%, VTd: 20%. 5.astme(letaalsed) infektsioonid: Retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientide uuringud:DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2% Esmaselt diagnoositud patsientide uuringud:D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga kombinatsioonravi saavatel hulgimüeloomiga patsientidel teatati järgnevast: 3.või 4.astme infektsioonid:DPd: 28%, Pd: 23%; D-VRd(siirdamiseks sobiv): 35%, VRd (siirdamiseks sobiv): 27%; D-VRd (siirdamiseks mittesobiv):40%, VRd (siirdamiseks mittesobiv): 32% 5.astme (letaalsed) infektsioonid: DPd: 5%, Pd: 3%; D-VRd(siirdamiseks sobiv): 2%, VRd (siirdamiseks sobiv): 3%; D-VRd (siirdamiseks mittesobiv):8%, VRd (siirdamiseks mittesobiv): 6% Võti: D=daratumumab; Vd=bortesomiib-deksametasoon; Rd=lenalidomiid-deksametasoon; Pd=pomalidomiid- deksametasoon; VMP=bortesomiib-melfalaan-prednisoon; VTd=bortesomiib-talidomiid-deksametasoon; VRd=bortesomiib- lenalidomiid-deksametasoon. DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga monoteraapiat saavatel asümptomaatilise hulgimüeloomiga patsientidel, kellel on suur risk hulgimüeloomi arenemiseks, teatati järgnevast: 3.või 4.astme infektsioonid:DARZALEX’i subkutaanne ravimvorm: 16% 5.astme infektsioonid: DARZALEX’i subkutaanne ravimvorm: 1%

DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga kombinatsioonravi saavatel AL amüloidoosiga patsientidel teatati järgnevast: 3.või 4.astmeinfektsioonid:D-VCd: 17%, VCd: 10% 5.astmeinfektsioonid: D-VCd: 1%, VCd: 1% Võti: D=daratumumab; VCd=bortesomiib-tsüklofosfamiid-deksametasoon

Hemolüüs Esineb teoreetiline hemolüüsi risk. Selle ohusignaali suhtes rakendatakse pidevat jälgimist kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete ohutusandmete hindamisel. Südame häired ja AL amüloidoosigaseotud kardiomüopaatia Enamikul patsientidest uuringus AMY3001 oli AL amüloidoosiga seotud kardiomüopaatia alghetkel (D-VCd 72% vs.VCd 71%). 3.või 4.astme südamehäired esinesid 11% D-VCd patsientidest võrreldes 10%-ga VCd patsientidest, samas kui tõsised südamehäired esinesid vastavalt 16% vs.13% D-VCd ja VCd patsientidest. Tõsiste südamehäirete, mis esinesid ≥2% patsientidest, hulka kuulusid südamepuudulikkus (D-VCd 6,2% vs.VCd 4,3%), südameseiskus (D-VCd 3,6% vs.VCd 1,6%) ja kodade virvendus (D-VCd 2,1% vs. VCd 1,1%). Kõigil D-VCd patsientidel, kellel esinesid tõsised või letaalsed südamehäired, oli alghetkel AL amüloidoosiga seotud kardiomüopaatia. Võrreldes südamehäirete esinemissagedust kahes ravirühmas,tulebarvesse võtta pikemat mediaanset ravi

kestust D-VCd ravirühmas võrreldes VCd ravirühmaga (vastavalt 9,6kuud vs. 5,3kuud). Üldiste 3.või 4.astme südamehäirete (vastavalt 1,2 vs. 2,3), südamepuudulikkuse (0,5 vs. 0,6), südameseiskuse (0,1 vs. 0,0) ja kodade virvenduse (0,2 vs. 0,1) ekspositsioonile kohandatud esinemissageduse määrad (patsientide arv, kellel on juht 100riskiga patsiendi-kuu kohta) olid D-VCd harus võrreldavad VCd haruga.

Üldiselt olid surmad uuringu AMY3001 mõlemasrühmas (D-VCd 14% vs. VCd 15%) mediaanse jälgimisperioodiga 11,4kuud peamiselt põhjustatud AL amüloidoosiga seotud kardiomüopaatiast.

Teised patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Kokku 4553patsiendist, kes said daratumumabi (n=1615subkutaanselt, n=2938intravenoosselt) soovitatavas annuses, olid 38% vanuses 65kuni vähem kui 75aastat ning 15% olid 75-aastased või vanemad. Vanuse põhjal üldiseid erinevusi efektiivsuses ei täheldatud. Võrreldes nooremate patsientidega oli vanematel patsientidel tõsiste kõrvaltoimete esinemus suurem. Retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientide seas (n=1976) olid kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimedpneumoonia ja sepsis, mis esinesid sagedamini eakatel (≥65-aastastel). Autoloogseks tüvirakkude siirdamiseks mittesobivate esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide (n=777) seas oli kõige sagedam tõsine kõrvaltoimepneumoonia, mis esines sagedamini eakatel (≥75-aastastel).Autoloogseks tüvirakkude siirdamiseks sobivate esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide(n=351) seas oli kõige sagedam tõsine kõrvaltoimepneumoonia, mis esines sagedamini eakatel (≥65-aastased). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele ei olnud algse ravina planeeritud siirdamist või kellele autoloogne tüvirakkude siirdamine ei sobinud(n=197), oli kõige sagedam tõsine kõrvaltoimepneumoonia, mis esines sagedamini eakatel (≥65-aastased). Asümptomaatilise hulgimüeloomigapatsientidel, kellel on suur risk hulgimüeloomi arenemiseks(n=193),oli kõige sagedam tõsine kõrvaltoime pneumoonia, mis esines sagedamini eakatel (≥65-aastased). Esmaselt diagnoositud AL amüloidoosiga patsientide (n=193) seas oli kõige sagedam tõsine kõrvaltoimepneumoonia, mis esines sagedamini eakatel (≥65-aastased).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes üleannustamist ei esinenud.

Daratumumabi üleannustamiselpuudub teadaolev spetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mis tahes kõrvaltoimetenähtude ja sümptomite suhtes ja otsekohe rakendada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FC01.

DARZALEX’i subkutaanne süstelahus sisaldab rekombinantset inimese hüaluronidaasi (rHuPH20). rHuPH20 toimib lokaalselt ja lagundab teatud aja jooksul hüaluronaani ((HA), looduslikult esinev glükoaminoglükaan, mida leidub kogu organismis)subkutaanse ruumi ekstratsellulaarses maatriksis, lõhustades sidet kahe suhkru vahel (N-atsetüülglükoosamiin ja glükuroonhape), mis moodustavad HA. rHuPH20 poolväärtusaeg nahas on vähem kui 30minutit. Hüaluronaani tase subkutaansetes kudedes normaliseerub 24kuni 48tunni jooksul tulenevalt hüaluronaani kiirest biosünteesist.

Toimemehhanism

Daratumumab on inimese IgG1κmonoklonaalne antikeha (mAb), mis seondub CD38 proteiiniga. Seda valku ekspresseeritakse mitmesuguste hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate rakkude pinnal, sealhulgas hulgimüeloomi ja AL amüloidoosi klonaalsetel plasmarakkudel, kuid seda valkutoodavad ka teist tüüpi rakud ja koed. CD38 proteiinil on mitmeid funktsioone, näiteks retseptorite poolt vahendatud adhesioon, signaliseeriv ja ensümaatiline aktiivsus.

On tõestatud, et daratumumab inhibeerib võimsalt CD38-t ekspresseerivate kasvajarakkude kasvu in vivo. In vitrouuringute alusel käivitab daratumumab mitmeid efektorfunktsioone, mille tulemusena immuunsüsteem tapab kasvajaraku.Need uuringud näitavad, et CD38-t ekspresseerivate pahaloomuliste kasvajate korral indutseerib daratumumab kasvajarakkude lüüsumist komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse, antikehadest sõltuva rakulise tsütotoksilisuse ja antikehadest sõltuva rakulise fagotsütoosi mehhanismide kaudu. Daratumumabi poolt vahendatud rakkude lüüsimisel vähenevad müeloidset päritolu supressorrakkude (CD38+MDSCs), regulatoorsete T-rakkude (CD38+T ) ja B-rakkude (CD38+B ) hulgad. On teada, et sõltuvalt arenguastmest ja aktiivsustasemest ekspresseerivad CD38-t ka T-rakud (CD3+, CD4+ ja CD8+). Ravi ajal daratumumabiga täheldati perifeerses täisveres ja luuüdis märkimisväärset suurenemist CD4+ ja CD8+ T-rakkude absoluutarvudes ja protsentuaalses osakaalus lümfotsüütidest. T-raku retseptori DNA järjestamisel leidis lisaks kinnitust, et ravi ajal daratumumabiga suurenes T-raku klonaalsus. See viitab immunomoduleerivale toimele, mis aitab saavutada kliinilist ravivastust. Daratumumab indutseeris in vitroapoptoosi pärast Fc-vahendatud ristsidestamist. Lisaks sellele moduleeris daratumumab CD38 ensümaatilist aktiivsust, inhibeerides ensüüm tsüklaasi aktiivsust ja stimuleerides hüdrolaasi aktiivsust. Nende in vitrotoimete olulisus kliinilisel kasutamisel ning nende mõju kasvaja kasvamisele ei ole päris selge. Farmakodünaamilised toimed Loomulikud tapjarakud (natural killer, NK) ja T-rakkude hulk On teada, et NK rakud ekspresseerivad suurtes kogustes CD38 ning on vastuvõtlikud daratumumabi poolt vahendatud rakkude lüüsimisele. Ravi ajal daratumumabiga täheldati perifeerses täisveres ja luuüdis kõigi NK rakkude (CD16+CD56+) ning aktiveeritud (CD16+CD56dim) NK rakkude absoluutarvude ja protsentuaalse osakaalu vähenemist. Ravieelne NK rakkude hulk ei omanud siiski ilmset seost kliinilise ravivastusega.

Immunogeensus

Monoteraapia ja kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes subkutaanse daratumumabiga ravitud hulgimüeloomi (kaasa arvatud asümptomaatiline hulgimüeloom, mille korral on suur risk hulgimüeloomi arenemiseks) ja AL amüloidoosiga patsientidel tekkisid vähem kui 1% patsientidest ravitekkesed daratumumabi-vastased antikehadja 8patsiendi analüüsid olid positiivsed neutraliseerivate antikehade suhtes.

Hulgimüeloomi (kaasa arvatud asümptomaatiline hulgimüeloom, mille korral on suur risk hulgimüeloomi arenemiseks) ja AL amüloidoosiga patsientidestoli kas monoteraapiat DARZALEX’i subkutaanse ravimvormigavõikombinatsioonravi DARZALEX’i subkutaanse ravimvormigasaanud patsientidel kliinilistes uuringutes ravitekkeliste rHuPH20-vastaste antikehade esinemus 8,9% (133/1491)ja 1patsiendi analüüs oli positiivne neutraliseerivate antikehade suhtes. rHuPH20-vastaste antikehade olemasolu ilmselt ei mõjutanud daratumumabi ekspositsiooni. Pärast ravi DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga tekkinud daratumumabi-vastaste või rHuPH20-vastaste antikehade arenemise kliiniline tähendus on teadmata.

Kliiniline kogemus DARZALEX’i subkutaanse süstelahusega (subkutaanne ravimvorm)

Monoteraapia –retsidiveerunud/refraktaarne hulgimüeloom MMY3012 oli avatud randomiseeritud IIIfaasi mittehalvemuse uuring, milles võrreldi efektiivsust ja ohutust ravimisel DARZALEX’i subkutaanse süstelahusega (1800mg) võrreldes intravenoosse daratumumabiga (16mg/kg) retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud vähemalt 3ravirida, kaasa arvatud proteasoomi inhibiitori (PI) ja immunomoduleeriva toimeainega(IMiD), või kes olid topelt refraktaarsed PI ja IMiD suhtes. Ravi jätkati kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või haiguse progressioonini.

Kokku randomiseeriti 522patsienti: 263DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi rühma ja 259intravenoosse daratumumabi rühma. Ravieelsed demograafilised ja haiguse omadused olid kahes ravirühmas sarnased. Patsientide vanuse mediaanoli 67aastat (vahemik: 33...92aastat), 55% olid mehed ja 78% europiidsest rassist. Patsientide kehakaalu mediaan oli 73kg (vahemik: 29...138kg). Patsientide eelnevate raviridade mediaan oli 4. Kokku 51% patsientidest oli eelnevalt läbinud autoloogse tüvirakkude siirdamise (ASCT), 100% patsientidest oli eelnevalt saanud ravi nii PI(de) kui ka IMiD(de)-ga ning enamik patsientidest olid eelnenud süsteemse ravi suhtes refraktaarsed, kaasa arvatud PI ja IMiD (49%).

Uuring vastas kaas-põhitulemusnäitajatele, milleks olid üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR) IMWG ravivastuse kriteeriumite järgi (tabel10) ja maksimaalne annustamiseelne C 3.tsükli 1.päeval (vt lõik5.2). Tabel10: Uuringu MMY3012 põhitulemused Põhitulemusnäitaja Üldine ravivastus (sCR+CR+VGPR+PR), n 108 (41,1%) 96 (37,1%) (%)a 95% CI (%) (35,1%; 47,3%) (31,2%; 43,3%) Ravivastuste määrade suhe (95% CI)b 1,11 (0,89; 1,37) CR või parem, n (%) 5 (1,9%) 7 (2,7%) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 45 (17,1%) 37 (14,3%) Osaline ravivastus (PR) 58 (22,1%) 52 (20,1%) Teisesed tulemusnäitajad Infusioonireaktsioonide määr, n (%)c 33 (12,7%) 89 (34,5%) Progressioonivaba elulemus, kuud Mediaan (95% CI) 5,59 (4,67; 7,56) 6,08 (4,67; 8,31) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,99 (0,78; 1,26) a Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil. b p-väärtus <0,0001 mittehalvemuse hüpoteesi Farrington-Manningi testis. c Põhineb ohutuspopulatsioonil. P-väärtus <0,0001 Cochran-Mantel-Haenszeli hii-ruut testis.

Pärast jälgimisperioodi mediaaniga 29,3kuud oli OS mediaan DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi harus 28,2kuud (95%CI:22,8; NE) ja intravenoosse daratumumabi harus 25,6kuud (95% CI:22,1; NE).

Ohutuse ja talutavuse tulemused, kaasa arvatud väiksema kehakaaluga patsientidel, olid kooskõlas DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi ja intravenoosse daratumumabi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Modifitseeritud CTSQ –patsiendi poolt teatatud tulemuse küsimustik, mille abil hinnatakse patsiendi rahulolu oma raviga –tulemused näitasid, et DARZALEX’i subkutaanset ravimvormi saanud patsientide rahulolu oma raviga oli suurem võrreldes intravenoosset daratumumabi saanud patsientidega.Samas on avatud uuringud kallutatud.

Hulgimüeloomi kombinatsioonravi

Kombinatsioonravi bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga(VRd)esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele sobib autoloogne tüvirakkude siirdamine(ASCT) UuringMMY3014 oli avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuring, milles võrreldi induktsioon-ja konsolidatsioonravi DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga(1800mg) kombinatsioonisbortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasoniga(D-VRd), millele järgnes säilitusravi DARZALEX’iga kombinatsioonislenalidomiidiga, ning ravi bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga(VRd), millele järgnes säilitusravi lenalidomiidiga. Uuringusosalesid70-aastased ja nooremad patsiendid, kellel oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloom ja kellele sobis ASCT, kuni dokumenteeritud haiguse progreerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.Enne ravi oli lubatud erakorraline lühike ravikuur kortikosteroidiga(ekvivalentne deksametasooniga 40mg ööpäevas maksimaalselt 4päeva). Patsientidele manustatiDARZALEX’i subkutaanset ravimvormi (1800mg) subkutaanseltüks kord nädalas 1.ja 2.tsüklipäevadel1, 8, 15 ja22 ning seejärel jätkati manustamist üks kord iga kahe nädala järel3.kuni 6.tsüklipäevadel1 ja15. Säilitusraviks(alates 7.tsüklist)said patsiendidDARZALEX’i subkutaanset ravimvormi(1800mg)üks kord iga nelja nädala järel. Patsiendid, kes saavutasidMRD-negatiivsuse, mis püsis12kuud, ning olid saanud säilitusravi vähemalt 24kuud, lõpetasid raviDARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga(1800mg). Bortesomiibi manustati subkutaanse (s.c.) süstena annuses1,3mg/m2kehapindala kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul korduvate 28-päevaste (4-nädalaste) tsüklite1…6 päevadel1, 4, 8 ja11. Lenalidomiidi manustati suukaudselt annuses25mg ööpäevas 1.kuni 6.tsükli päevadel1 kuni21. Säilitusraviks (alates 7.tsüklist) said patsiendid10mg lenalidomiidi ööpäevas iga tsükli päevadel1kuni28 (pidevalt) kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Deksametasooni manustati (suukaudselt või intravenoosselt) annuses40mg 1.kuni 6.tsükli päevadel1kuni4 ja9kuni12. DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi(1800mg) süstimisepäevadel manustati deksametasooni annus suukaudselt või intravenoosselt eelravimina enne süstitava ravimpreparaadi manustamist. Bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooni annuseid kohandati vastavalt tootja ravimiteabele. Kokkurandomiseeriti 709patsienti: 355D-VRd harusse ja354VRd harusse. Ravieelsed demograafilised ja haiguse omadused olid kahes ravirühmas sarnased. Vanuse mediaan oli 60(vahemik: 31…70aastat). Enamik oli meessoost(59%), 64%ECOG sooritusvõime skooriga0, 31% ECOG sooritusvõimeskooriga1 ja 5% ECOG sooritusvõime skooriga2. Lisaks oli 51%-l ISSIstaadiumi, 34%-lISSIIstaadiumi, 15%-lISSIIIstaadiumi haigus;75%-l oli standardne tsütogeneetiline risk, 22%-l kõrge tsütogeneetiline risk(del17p, t[4;14], t[14;16])ja3%-l määramata tsütogeneetiline risk.

Progressioonivaba elulemuse (PFS) esmane analüüs uuringus MMY3014 jälgimisperioodiga 47,5kuud näitas PFS-i paranemist D-VRd harus võrreldes VRd haruga (HR=0,42; 95% CI:0,30;0,59; p<0,0001). PFS-i mediaan ei saabunud kummaski harus.

Joonis1: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringusMMY3014

Täiendavad efektiivsustulemused uuringust MMY3014 on esitatud allpool tabelis11.

Tabel11: Efektiivsustulemused uuringusMMY3014a Üldine ravivastus (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a 343 (96,6%) 332 (93,8%) Range täielik ravivastus(sCR) 246 (69,3%) 158 (44,6%) Täielik ravivastus(CR) 66 (18,6%) 90 (25,4%) Väga hea osaline ravivastus(VGPR) 26 (7,3%) 68 (19,2%) Osaline ravivastus(PR) 5 (1,4%) 16 (4,5%) CR või parem(sCR+CR) 312 (87,9%) 248 (70,1%) 3,13 (2,11;4,65) 95% CI (%) (84,0%;91,1%) (65,0%;74,8%) P-väärtusb <0,0001 ÜldineMRD negatiivsete määra,c 267 (75,2%) 168 (47,5%) 3,40 (2,47;4,69) 95% CI (%) (70,4%;79,6%) (42,2%;52,8%) P-väärtusb <0,0001 D-VRd=daratumumab-bortesomiib-lenalidomiid-deksametasoon; VRd=bortesomiib-lenalidomiid-deksametasoon; MRD=minimaalneresiduaalne haigus; CI=usaldusintervall a Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil b p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist c Patsiendid, kes saavutasid nii MRD-negatiivsuse (lävend10-5) kui kaCR või parema d Kasutatud on Mantel-Haenszel hinnangut ühisele šansside suhtele stratifitseeritud tabelites

Kombinatsioonravibortesomiibi, lenalidomiidija deksametasooniga(VRd) esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele ei olnud algse ravina planeeritud ASCT-d või kellele ASCT ei sobinud UuringMMY3019 oli avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuring, milles võrreldi ravi DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga(1800mg) kombinatsioonisbortesomiibi, lenalidomiidija deksametasooniga(D-VRd)võrreldes bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooni raviga (VRd) esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele ei olnud algse ravina planeeritud ASCT-d või kellele ASCT ei sobinud. Enne ravi oli lubatud erakorraline lühike ravikuur kortikosteroidiga (ekvivalentne deksametasooniga 40mg ööpäevas maksimaalselt 4päeva). Patsientidele manustati DARZALEX’i subkutaanset ravimvormi (1800mg) subkutaanselt üks kord nädalas 1.ja 2.tsükli päevadel1, 8 ja15 ning seejärel jätkati manustamist üks kord iga kolme nädala järel 3.kuni 8.tsükli jooksulja üks kord iga nelja nädala järel 9.tsüklijooksulja edaspidi kuni dokumenteeritud haiguse progressiooni või vastuvõetamatutoksilisuseni. Bortesomiibi manustati subkutaanse süstena annuses 1,3mg/m2kehapindala kohta kaks korda nädalas(päevad1, 4,8ja11)korduvate 21-päevaste (3-nädalased) tsüklite 1kuni 8jooksul. Lenalidomiidi manustati suukaudselt 25mg ööpäevas 1.kuni 8.tsükli päevadel1 kuni14ning 9.ja järgnevate tsüklite päevadel1…21. Deksametasooni manustati suukaudselt20mg iga 21-päevase (3-nädalane) tsükli päevadel1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja12 tsüklite 1kuni 8jooksulning 9.tsükli ja sellele järgnevate 28-päevaste (4-nädalased) tsüklite päevadel1, 8, 15 ja22. DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi (1800mg) süstimise päevadel manustati deksametasooni annus suukaudselt või intravenoosselt eelravimina enne süstitava ravimpreparaadi manustamist. Bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooni annuseid kohandati vastavalt tootja ravimiteabele.

Kokku randomiseeriti395patsienti: 197 D-VRd harusse ja198VRd harusse. Ravieelsed demograafilised ja haigusega seotudomadused olid kahes ravirühmas sarnased. Vanuse mediaan oli 70(vahemik: 31kuni80aastat). Viiskümmend protsenti olid meessoost, 39%-l oliECOG sooritusvõime skoor0;51%-l oliECOG sooritusvõime skoor1 ja 9%-l oliECOG sooritusvõime skoor2. Kaheksateist protsenti olid alla 70-aastased, siirdamiseks mittesobivad,ning27% olid alla 70-aastased, kellel siirdamine oli edasi lükatud. Lisaks sellele oli 34%-lISS Istaadiumi, 38%-lISS IIstaadiumi, 28%-lISS IIIstaadiumi haigus, 75%-loli standardne tsütogeneetiline risk, 13%-l oli kõrge tsütogeneetiline risk (del17p, t[4;14], t[14;16])ning11%-l oli määramata tsütogeneetiline risk.

UuringuMMY3019 MRD esmases analüüsis jälgimisperioodi mediaaniga 22,3kuud näidati üldise MRD negatiivsetemäära paranemist (NGS 10-5või vähem) patsientidel, kes saavutasid CR või parema ravivastuse D-VRd harus,võrreldes VRd haruga. Üldised MRD negatiivsetemäärad olid53,3% (95% CI: 46,1;60,4) D-VRd harus ja35,4% (95% CI: 28,7;42,4) VRd harus (šansside suhe[D-VRd versus VRd] 2,07,95% CI: 1,38;3,10; p=0,0004). Esmase MRD analüüsi ajal täheldati üldise CR või parema ravivastuse määra paranemist D-VRd harus võrreldesVRd haruga. Üldised CR või parema ravivastuse määrad olid76,6% (95% CI: 70,1;82,4) D-VRd harus ja59,1% (95% CI: 51,9;66,0) VRd harus (šansside suhe[D-VRd versusVRd] 2,31; 95%CI: 1,48;3,60; p=0,0002).

UuringuMMY3019PFS-i vaheanalüüsis jälgimisperioodi mediaaniga 39kuud näidati PFS-i paranemist D-VRd harus võrreldesVRd haruga(HR=0,61; 95%CI: 0,42;0,90; p=0,0104). PFS-i mediaani ei saavutatud kummaski harus. PFS-i lõppanalüüsis, kui PFS-i andmed olid täielikumad, oli ravi mõju PFS-ile paranenud riskitiheduste suhtega 0,57 (95%CI: 0,41;0,79). D-VRd harus PFS-i mediaani ei saavutatud, VRd harus oli see52,6kuud.

Joonis2: PFS-iKaplani-Meieri kõver uuringu MMY3019lõppanalüüsis

PFS-i vaheanalüüsi ajal täheldati D-VRdharus võrreldes VRd haruga paranemist üheaastases püsivas MRD negatiivsetemääras(NGS 10-5või vähem) patsientidel, kes saavutasidCR või parema tulemuse. PüsivadMRD negatiivsetemäärad olid 42,6% (95% CI: 35,6;49,9) D-VRd harus ja 25,3% (95% CI: 19,4;31,9) VRd harus (šansside suhe[D-VRd versusVRd] 2,18,95% CI: 1,42;3,34; p=0,0003).

Täiendavad efektiivsustulemused uuringust MMY3019 on esitatud allpool tabelis12.

Tabel12: PFS-i lõppanalüüsi efektiivsustulemused uuringusMMY3019a Üldine MRD negatiivsete määrb 120 (60,9%) 78 (39,4%) Šansside suhe(95% CI)c 2,37 (1,58;3,55) PüsivMRD negatiivsete määrd 96 (48,7%) 52 (26,3%) Šansside suhe(95% CI)c 2,63 (1,73;4,00) ÜldineCR või parem(sCR+CR) 160 (81,2%) 122 (61,6%) Šansside suhe(95% CI)c 2,73 (1,71;4,34) Üldine ravivastus(sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a 191 (97,0%) 184 (92,9%) Range täielik ravivastus(sCR) 128 (65,0%) 88 (44,4%) Täielik ravivastus(CR) 32 (16,2%) 34 (17,2%) Väga hea osaline ravivastus(VGPR) 23 (11,7%) 50 (25,3%) Osaline ravivastus(PR) 8 (4,1%) 12 (6,1%)

D-VRd=daratumumab-bortesomiib-lenalidomiid-deksametasoon; VRd=bortesomiib-lenalidomiid-deksametasoon; MRD=minimaalne residuaalne haigus; CI=usaldusintervall a Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil, jälgimisperioodi mediaan59kuud b Patsiendid, kes saavutasid nii MRD-negatiivsuse (lävend 10-5või vähem) kui kaCR või paremaravivastuse c Kasutatud on Manteli-Haenszelihinnangut ühisele suhtele stratifitseeritud tabelites. Stratifikatsioonitegurid on: ISS staadium(I, II, III), vanus/sobivus siirdamiseks(<70-aastased mittesobivad või <70-aastased siirdamisest keeldunud või≥70-aastased) randomiseerimise järgi. Šansside suhe >1 näitabD-VRdparemust. d PüsivatMRD negatiivsustmääratleti kuiMRD negatiivsete määra, mida kinnitati vähemalt 1-aastase vahe järel, ilma et vahepeal oleks esinenud MRD positiivsust. Hulgimüeloomi kombinatsioonravi MMY2040 oli avatud uuring 1800mg DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi efektiivsuseja ohutuse hindamiseks:

kombinatsioonis bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga (D-VMP) esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga (MM) patsientidel, kellele ei sobi siirdamine. Bortesomiibi manustati subkutaanse süstena annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta kaks korda nädalas esimese 6-nädalase tsükli nädalatel1, 2, 4 ja 5 (1.tsükkel; 8annust), seejärel üks kord nädalas veel kaheksa 6-nädalase tsükli nädalatel1, 2, 4 ja 5 (tsüklid 2...9; 4annust tsükli kohta). Melfalaani annus 9mg/m2ja prednisooni annus 60mg/m2manustati suukaudselt üheksa 6-nädalase tsükli päevadel1 kuni4 (tsüklid1...9). DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga jätkati kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.
kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga (D-Rd) retsitiveerunud või refraktaarse MM-ga patsientidel. Lenalidomiidi (25mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste [4-nädalaste]tsüklite päevadel1...21) manustati koos väikese annuse deksametasooniga, 40mg nädalas (või vähendatud annus 20mg nädalas patsientidele, kes olid >75-aastased või kelle KMIoli <18,5). DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga jätkati kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.
kombinatsioonis bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga (D-VRd) esmaselt diagnoositud MM-ga patsientidel, kellele sobib siirdamine. Bortesomiibi manustati subkutaanse süstena annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta kaks korda nädalas 1.ja 2.nädalal. Lenalidomiidi manustati suukaudselt annuses 25mg üks kord ööpäevas päevadel1...14; väike annus deksametasooni manustati annuses 40mg nädalas 3-nädalaste tsüklitena. Ravi kestus oli kokku 4tsüklit.

Kokku kaasati 199patsienti (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Efektiivsustulemused määrati arvutialgoritmiga IMWG kriteeriumite järgi. Uuring vastas põhitulemusnäitajale ORR D-VMP ja D-Rd puhul ja põhitulemusnäitajale VGPR või parem D-VRd puhul (vt tabel13).

Tabel13: Efektiivsustulemused uuringusMMY2040 Üldine ravivastus 60 (89,6%) 61 (93,8%) 65 (97,0%) (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a 90% CI (%) (81,3%; 95,0%) (86,5%; 97,9%) (90,9%; 99,5%) Range täielik ravivastus (sCR) 13 (19,4%) 12 (18,5%) 6 (9,0%) Täielik ravivastus (CR) 19 (28,4%) 13 (20,0%) 5 (7,5%) Väga hea osaline ravivastus 20 (29,9%) 26 (40,0%) 37 (55,2%) (VGPR) Osaline ravivastus (PR) 8 (11,9%) 10 (15,4%) 17 (25,4%)

VGPR või parem (sCR+CR+VGPR) 52 (77,6%) 51 (78,5%) 48 (71,6%) 90% CI (%) (67,6%; 85,7%) (68,4%; 86,5%) (61,2%; 80,6%) D-VMP=daratumumab-bortesomiib-melfalaan-prednisoon; D-Rd=daratumumab-lenalidomiid-deksametasoon; D-VRd=daratumumab-bortesomiid-lenalidomiid-deksametasoon; daratumumab=DARZALEX’i subkutaanne ravimvorm; CI=usaldusintervall. a Põhineb ravitud patsientidel.

Kombinatsioonravi pomalidomiidi ja deksametasooniga (Pd) UuringusMMY3013, mis oli avatud randomiseeritud aktiivkontrolliga IIIfaasi uuring, võrreldi ravi DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga (1800mg) kombinatsioonis pomalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (D-Pd), pomalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (Pd) hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid saanud vähemalt ühe eelneva raviliini lenalidomiidi ja proteasoomi inhibiitoriga (PI). Pomalidomiidi (4mg suukaudselt üks kord ööpäevaskorduvate 28-päevaste [4-nädalased] tsüklitepäevadel1…21) manustati koos väikese annuse suukaudse või intravenoosse deksametasooni annusega 40mg nädalas (või >75-aastastel patsientidel vähendatud annuses 20mg nädalas). DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi manustamispäevadel manustati 20mg deksametasooni premedikatsiooniravimpreparaadina ja ülejäänud annus manustati manustamisele järgneval päeval. Patsientidele, kes said deksametasooni vähendatud annuses, manustati kogu 20mg annus DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi premedikatsiooni ravimpreparaadina. Pomalidomiidi ja deksametasooni annuseid kohandati tootjapoolse ravimiteabe alusel. Ravi jätkati mõlemasravirühmas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.

Kokku randomiseeriti 304patsienti: 151D-Pd harusse ja 153Pd harusse. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli dokumenteeritud haiguse progressiooni tõendid eelmise ravirežiimi ajal või selle järel. Uuringust arvati vastavalt pomalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttelevälja patsiendid, kellel oli eelneva ravi jooksul ≥3.astme lööve. Algtaseme demograafilised ja haigusega seotud omadused olid kahes ravirühmas sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 67(vahemik 35…90)aastat, kusjuures 18% patsientidest olid ≥75-aastased, 53% olid meessoost ja 89% valgenahalised. Patsiendid olid saanud mediaanselt 2eelnevat raviliini. Kõik patsiendid olid saanud eelnevalt ravi proteasoomi inhibiitoriga (PI) ja lenalidomiidiga ning 56% patsientidest said eelnevat tüvirakkude siirdamist (ASCT). Üheksakümmend kuus protsenti (96%) patsientidest sai eelnevalt ravi bortesomiibiga. Enamik patsientidest olid refraktaarsed lenalidomiidi (80%), PI (48%) või mõlema immunomodulaatori ja PI suhtes (42%). Üksteist protsenti patsientidest said 1eelneva raviliini; kõik olid refraktaarsed lenalidomiidi suhtes ja 32,4% olid refraktaarsed nii lenalidomiidi kui PI suhtes. Efektiivsust hinnati progressioonivaba elulemuse (PFS)järgi vastavalt Rahvusvahelise Müeloomi Töögrupi (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriumidele.

PFS esmane analüüs mediaanse jälgimisperioodiga 16,9kuud uuringus MMY3013 näitas statistiliselt olulist paranemist D-Pd harus võrreldes Pd haruga; PFS mediaan oli 12,4kuud D-Pd harus ja 6,9kuud Pd harus (HR[95% CI]:0,63[0,47, 0,85];p-väärtus=0,0018), mis näitab haiguse progressiooni või surma riski vähenemist 37% võrra D-Pd-ga ravitud patsientidel võrreldes Pd patsientidega.

Joonis3: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3013

Viidi läbi täiendav plaanitud OS-i järelanalüüs pärast jälgimisperioodi mediaaniga 39,6kuud. OS-i 57% küpsusegaoli OS-i mediaanD-Pd harus 34,4kuud ja Pd harus23,7kuud(HR [95% CI]: 0,82 [0,61;1,11]).

Täiendavad efektiivsustulemused uuringust MMY3013 on esitatud allpool tabelis14.

Tabel14: Efektiivsustulemused uuringus MMY3013a Üldine ravivastus (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a 104 (68,9%) 71 (46,4%) Range täielik ravivastus (sCR) 14 (9,3%) 2 (1,3%) Täielik ravivastus (CR) 23 (15,2%) 4 (2,6%) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 40 (26,5%) 24 (15,7%) Osaline ravivastus (PR) 27 (17,9%) 41 (26,8%) MRD negatiivsuse määrcn(%) 13 (8,7%) 3 (2,0%) 95% CI (%) (4,7%;14,3%) (0,4%;5,6%)

D-Pd=daratumumab-pomalidomiid-deksametasoon; Pd=pomalidomiid-deksametasoon; MRD=minimaalne residuaalne haigus (minimal residual disease);CI=usaldusintervall. a Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil. b p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii ruut testist, mis on kohandatud strafitseerimistegurite järgi. c MRD negatiivsuse määr põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil piirväärtusega 10-5. d p-väärtus on saadud Fisher’i täpsest testist. Ravile allunutel oli mediaanne aeg ravivastuseni 1kuu (vahemik: 0,9 kuni 9,1kuud) D-Pd rühmas ja 1,9kuud (vahemik: 0,9 kuni 17,3kuud) Pd rühmas. Ravivastuse mediaanset kestust ei saavutatud D-Pd rühmas (vahemik: 1 kuni 34,9+kuud) ja see oli 15,9kuud (vahemik: 1+ kuni 24,8kuud) Pd rühmas.

Monoteraapia –asümptomaatiline hulgimüeloom, mille korral on suur risk hulgimüeloomi arenemiseks Avatud randomiseeritud IIIfaasi uuringus SMM3001 võrreldi DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga(1800mg) ravi efektiivsust ja ohutustaktiivse jälgimisega asümptomaatilise hulgimüeloomigapatsientidel, kellel oli suur risk hulgimüeloomi arenemiseks. Raviharusse randomiseeritud patsientidele manustatisubkutaanseltDARZALEX’i subkutaanset ravimvormi (1800mg) üks kord nädalas (1., 8., 15.ja22.päeval) 1.ja 2.tsükli jooksul ja seejärel iga 2nädala järel (1.ja15.päeval) 3.kuni 6.tsükli jooksul ning edaspidi iga 4nädala järel kuni 39tsükli jooksul või kuni 36kuu jooksul või kuni haiguse kinnitatud progressioonini.

Kokku randomiseeriti 390patsienti: 194DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi harusse ja 196aktiivse jälgimise harusse. Algtaseme demograafilised ja haigusega seotud omadused olid kahes harus sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 64aastat (vahemik: 31…86aastat); 12% olid ≥75-aastased; 48% olid mehed; 83% europiidsest rassist, 8% asiaadid ja 3% afroameeriklased. Kaheksakümne kolmel protsendil oli ECOG sooritusvõime skoor0 ja 17%-l oli ECOG sooritusvõime skoor1. Luuüdi plasmarakkude sisalduse protsendi mediaan oli 20% ja aja mediaan alates asümptomaatilise hulgimüeloomiesmase diagnoosimise kuupäevast kuni randomiseerimiseni oli 0,7aastat. Kaheksakümnel protsendil patsientidest oli vähem kui 3hulgimüeloomi progressiooniga seotud riskitegurit. Riskitegurid olid järgmised: M-proteiin seerumis≥30g/l; IgA SMM; immunopareeskoos2mitteseotud immunoglobuliini isotüübi vähenemisega; seotud/mitteseotud vabade kergete ahelate (free light chain, FLC) määr seerumis ≥8 ja <100, klonaalsed luuüdi plasmarakud (bone marrow plasma cells, BMPC) >50% kuni <60% koos mõõdetava haigusega. UuringusseSMM3001 kaasamiseks sobivatel patsientidel pidi olema vähemalt üks neist riskiteguritest ja BMPC ≥10%. Üheksateistkümnel protsendil patsientidest oli M-proteiin seerumis ≥30g/l, 25%-l oli IgA SMM, 60%-l oli immunoparees koos 2mitteseotud immunoglobuliini isotüübi vähenemisega, 72%-l oli seerumi seotud/mitteseotud FLC määr ≥8 ja <100 ning 3%-l olid klonaalsed BMPC-d >50% kuni <60% koos mõõdetava haigusega. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli PFS sõltumatu hindamiskomitee (IRC) hinnangul. PFS-i Kaplani-Meieri kõver on esitatud joonisel4 ja uuringuSMM3001 efektiivsustulemused on esitatud allpool tabelis15.

Joonis4: PFS-i Kaplani-Meieri kõver uuringus SMM3001

Tabel15: Efektiivsustulemused uuringustSMM3001a Progressioonivaba elulemus (PFS), kuudc Mediaan (95% CI) NE(66,7…NE) 41,5 (26,4…53,3) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,49 (0,36; 0,67) P-väärtusd <0,0001 Üldine ravivastus 83,80 (sCR+CR+VGPR+PR), n(%)a 123 (63,4%) 4 (2,0%) (29,69; 236,54), Range täielik ravivastus (sCR) 5 (2,6%) 0 Täielik ravivastus (CR) 12 (6,2%) 0 Väga hea osaline ravivastus (VGPR) Osaline ravivastus (PR) 65 (33,5%) 2 (1,0%) CI=usaldusintervall; NE=ei ole hinnatav. a Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil. b Kasutatud on Manteli-Haenszelihinnangut šansside suhtele stratifitseerimata tabelites. c Jälgimisperioodi mediaan oli65,2kuud. d p-väärtus põhineb stratifikatsiooniteguri järgi stratifitseeritud logaritmisel astaktestil. Kombinatsioonravi bortesomiibi, tsüklofosfamiidi ja deksametasooniga AL amüloidoosiga patsientidel UuringusAMY3001, mis oli avatud randomiseeritud aktiivkontrolliga IIIfaasi uuring, võrreldi esmaselt diagnoositud süsteemse AL amüloidoosiga patsientide ravi DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi (1800mg) ning bortesomiibi, tsüklofosfamiidi ja deksametasoonikombinatsiooniga

(D-VCd), raviga eraldi bortesomiibi, tsüklofosfamiidi ja deksametasooniga (VCd). Randomiseerimine stratifitseeriti AL amüloidoosi Südame Staadiumide Süsteemi (Cardiac Staging System)alusel, riikide alusel, mis tüüpiliselt pakuvad autoloogseid tüvirakke (ASCT) AL amüloidoosiga patsientidele, ning neerufunktsiooni alusel.

Kõigil uuringusseAMY3001 kaasatud patsientidel oli esmaselt diagnoositud AL amüloidoos vähemalt ühe mõjutatud elundiga, mõõdetav hematoloogiline haigus, Südame Staadium I…IIIA (Euroopa Mayo Modifikatsiooni 2004 Südame Staadiumide alusel) ja NYHA klass I….IIIA. Uuringust arvati välja NYHA klassIIIB ja IV patsiendid.

Iganädalaselt manustati bortesomiibi (s.c.; 1,3mg/m2kehapindala kohta), tsüklofosfamiidi (suu kaudu või i.v.; 300mg/m2kehapindala kohta; maksimaalne annus 500mg) ja deksametasooni (suu kaudu või i.v.; 40mg või vähendatud annuses 20mg >70-aastastele patsientidele või patsientidele kehamassiindeksiga [KMI]<18,5, või neile, kellel on hüpovoleemia, halvasti ravile alluv suhkurtõbi või eelnev talumatus steroidravi suhtes) korduvate 28-päevaste [4-nädalased] tsüklite 1., 8., 15. ja 22.päeval. DARZALEX’i manustamispäevadel manustati 20mg deksametasooni premedikatsiooni ravimpreparaadina ja ülejäänud annus manustati DARZALEX’i manustamisele järgneval päeval. Bortesomiibi, tsüklofosfamiidi ja deksametasooni manustati mõlemas raviharus kuue 28-päevase [4-nädalased] tsüklina, samas kui ravi DARZALEX’iga jätkati kuni haiguse progresseerumiseni, järgneva ravi alguseni või maksimaalselt 24tsüklini (~2aastat) alates uuringuravi esimesest annusest. Bortesomiibi, tsüklofosfamiidi ja deksametasooni annuseid kohandati tootjapoolse ravimiteabe alusel.

Kokku randomiseeriti 388patsienti: 195D-VCd harusse ja 193VCd harusse. Algtaseme demograafilised ja haigusega seotud omadused olid kahes ravirühmas sarnased. Enamikul patsientidest (79%) oli lambda-vaba kerge ahelaga haigus. Patsientide vanuse mediaan oli 64(vahemik 34…87)aastat; seejuures 47% patsientidest olid ≥65-aastased; 58% olid meessoost; 76% valgenahalised, 17%asiaadid ja 3% afroameeriklased; 23%-l oli AL amüloidoosi kliiniline südamehaiguseIstaadium, 40%-l IIstaadium, 35%-l IIIAstaadium ja 2%-l IIIB staadium. Kõigil patsientidel oli üks mõjutatud elund või enam, ja mõjutatud elundite arvu mediaan oli 2 (vahemik 1…6) ning 66%-l patsientidest oli mõjutatud 2elundit või enam. Elutähtsate elundite haaratus oli järgmine: 71% süda, 59% neerud ja 8% maks. Uuringust arvati välja 2.astme sensoorse või 1.astme valuliku perifeerse neuropaatiaga patsiendid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli täieliku hematoloogilise vastuse (hematologic complete response, HemCR) määr, nagu on määratud Sõltumatu Läbivaatamiskomisjoni (Independent Review Committee) hinnangul Rahvusvaheliste Konsensuskriteeriumide(International Concensus Criteria) alusel. UuringusAMY3001 tõestati HemCR paranemist D-VCd harus võrreldes VCd haruga. Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis16. Tabel16: Efektiivsustulemused uuringusAMY3001a Täielikhematoloogiline ravivastus (HemCR), n (%) 104 (53,3%) 35 (18,1%) <0,0001b Väga hea osaline ravivastus (VGPR), n (%) 49 (25,1%) 60 (31,1%) Osaline ravivastus (PR), n (%) 26 (13,3%) 53 (27,5%) Hematoloogiliselt VGPR võiparem (HemCR+ 153 (78,5%) 95 (49,2%) <0,0001b VGPR), n (%) Elutähtsateelundite halvenemise progressioonivaba 0,58 (0,36; 0,93) 0,0211d elulemus (Major organ deterioration progression- free survival, MOD-PFS), riskitiheduste suhe 95% CIc D-VCd=daratumumab-bortesomiib-tsüklofosfamiid-deksametasoon; VCd=bortesomiib-tsüklofosfamiid-deksametasoon; CI=usaldusintervall. a Kõik tulemused planeeritud analüüsist pärastjälgimisperioodi mediaaniga11,4kuud,põhinedesravikavatsuslikul populatsioonil. b p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii ruut testist. c MOD-PFS on defineeritud kui hematoloogiline progressioon, elutähtsateelundite (süda või neerud) seisundi halvenemine või surm. d Nominaalnep-väärtus kaalutud logaritmilise astaktesti pöördvõrdelise tõenäosuse tsenseerimise põhjal.

Mediaanse jälgimisperioodiga 11,4kuud oli ravile allunutel mediaanne aeg HemCR-ini 60päeva (vahemik: 8 kuni 299päeva) D-VCd rühmas ja 85päeva (vahemik: 14 kuni 340päeva) VCd rühmas. Aja mediaan VGPR või parema ravivastuseni oli 17päeva (vahemik: 5 kuni 336päeva) D-VCd rühmas ja 25päeva (vahemik: 8 kuni 171päeva) VCd rühmas. HemCR-i mediaanset kestustei saavutatud kummaski rühmas.

Pärast jälgimisperioodi mediaaniga 61,4kuud olid HemCR üldised esinemissagedused 59,5% (95%CI: 52,2; 66,4)D-VCd rühmas ja 19,2% (95% CI: 13,9; 25,4) VCd rühmas (šansside suhe [D-VCd vs.VCd] 6,03; 95%CI: 3,80; 9,58).

MOD-PFS analüüsi tulemused pärast jälgimisperioodimediaaniga61,4kuud näitasid MOD-PFS paranemist D-VCd rühma patsientidel võrreldes VCd rühmaga. MOD-PFS-iriskitiheduste suhe (HR) oli 0,44 (95%CI: 0,31; 0,63) ja p-väärtus <0,0001. Mediaanset MOD-PFS-iei saavutatud D-VCd raviharus ja VCd harus olisee30,2kuud. Kaplani-Meieri hinnanguline 60kuu MOD-PFS-i määroli 60% (95% CI: 52; 67)D-VCd harus ja 33% (95% CI: 23; 44)VCd harus.

Joonis5. Elutähtsate elundite halvenemise progressioonivaba elulemuse(MOD-PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus AMY3001

Pärast jälgimisperioodi mediaaniga 61,4kuud täheldati kokku 112surmajuhtu [n=46 (23,6%) D-VCd vs. n=66 (34,2%) VCd ravirühmas]. OS-i mediaani ei saavutatud kummagi raviharu patsientidel; siiski oli OS-i HR 0,62 (95%CI: 0,42; 0,90)ja p-väärtus 0,0121. 60kuu OS-imäär oli D-VCd raviharus 76% (95%CI: 69, 82) ja VCd harus 65% (95%CI: 57; 71).

Joonis6. Üldise elulemuse(OS) Kaplani-Meieri kõver uuringus AMY3001

Kliiniline kogemus daratumumabi infusioonilahuse kontsentraadiga (intravenoosne ravimvorm)

Kokku randomiseeriti 737patsienti: 368DRd harusse ja 369Rd harusse. Algtaseme demograafilised ja haigusega seotud omadused olid kahes ravirühmas sarnased. Vanuse mediaan oli 73(vahemik 45…90)aastat, kusjuures 44% patsientidest olid ≥75-aastased. Enamus patsiente olid valgenahalised (92%), meessoost (52%), 34%-l oli Ida Onkoloogia Koostöögrupi (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime skoor0, 49,5%-l oli ECOG sooritusvõime skoor1 ja 17%-l oli ECOG sooritusvõime skoor≥2. Kahekümne seitsmel protsendil oli rahvusvahelise staadiumite süsteemi (International Staging System, ISS) järgi Istaadiumi, 43%-l ISS IIstaadiumi ja 29%-l ISS IIIstaadiumi haigus. Efektiivsust hinnati progressioonivaba elulemuse (progression free survival, PFS) järgi vastavalt rahvusvahelise müeloomi töögrupi (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriumiteleja üldise elulemuse (overall survival, OS) järgi.

Uuringu MMY3008, jälgimisperioodi mediaaniga 28kuud,põhianalüüsis näidati paranemist DRd harus võrreldes Rd haruga; PFS mediaani ei saavutatud DRd harus ja see oli 31,9kuud Rd harus (HR=0,56; 95% CI:0,43; 0,73; p<0,0001), mis näitab haiguse progressiooni või surma riski vähenemist 44% võrra DRd ravi saanud patsientidel. Uuendatud PFS analüüsi tulemused pärast jälgimisperioodi mediaaniga 64kuud näitasid jätkuvalt PFS paranemist DRd haru patsientidel võrreldes Rd haruga. PFS mediaan oli DRd harus 61,9kuud ja Rd harus 34,4kuud (HR=0,55; 95%CI: 0,45; 0,67).

Joonis7: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3008

Joonis8: Üldise elulemuse (OS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3008

Täiendavad efektiivsustulemused uuringust MMY3008 on esitatud alljärgnevas tabelis17.

Tabel17: Täiendavad efektiivsustulemused uuringust MMY3008a Üldine ravivastus (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a 342 (92,9%) 300 (81,3%) p-väärtusb <0,0001 Rangelt täielik ravivastus (stringent complete response, sCR) 112 (30,4%) 46 (12,5%) Täielik ravivastus (complete response, CR) 63 (17,1%) 46 (12,5%) Väga hea osaline ravivastus (very good partial response, VGPR) 117 (31,8%) 104 (28,2%) Osaline ravivastus (partial response, PR) 50 (13,6%) 104 (28,2%) CR või parem (sCR + CR) 175 (47,6%) 92 (24,9%) p-väärtusb <0,0001 VGPR või parem (sCR + CR + VGPR) 292 (79,3%) 196 (53,1%) p-väärtusb <0,0001 MRD negatiivsete määra,cn(%) 89 (24,2%) 27 (7,3%) 95% CI (%) (19,9%; 28,9%) (4,9%, 10,5%) Šansside suhe ja 95% CId 4,04 (2,55; 6,39) p-väärtuse <0,0001

Kombinatsioonravi bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga (VMP) patsientidel, kellele ei sobi autoloogne tüvirakkude siirdamine UuringusMMY3007, mis oli avatud randomiseeritud aktiivkontrolliga IIIfaasi uuring, võrreldi ravi intravenoosse daratumumabiga annuses 16mg/kg kombinatsioonis bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga (D-VMP) ja VMP-ravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel. Bortesomiibi manustati subkutaanse süstena annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta kaks korda nädalas esimese 6-nädalase tsükli 1., 2., 4. ja 5.nädalal (1.tsükkel; 8annust) ning seejärel üks kord nädalas veel kaheksa 6-nädalase tsükli 1., 2., 4. ja 5.nädalal (2.kuni 9.tsükkel; 4annust tsükli kohta). Melfalaani annuses 9mg/m2ja prednisooni annuses 60mg/m2manustati suukaudselt üheksa 6-nädalase tsükli 1.kuni 4.päeval (1.kuni 9.tsükkel). Intravenoosse daratumumabiga jätkati ravi kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Kokku randomiseeriti 706patsienti: 350D-VMP harusse ja 356VMP harusse. Algtaseme demograafilised jahaigusega seotud omadused olid kahes ravirühmas sarnased. Vanuse mediaan oli 71(vahemik 40…93) aastat, kusjuures 30% patsientidest olid ≥75-aastased. Enamus patsiente olid valgenahalised (85%), naissoost (54%), 25%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 0, 50%-l oli ECOG skoor 1 ja 25%-l oli ECOG skoor 2. Patsientidel oli IgG/IgA/kerge ahelagamüeloom 64%/22%/10% juhtudest, 19%-l oli ISS Istaadiumi, 42%-l ISS IIstaadiumi, 38%-l ISS IIIstaadiumi haigus ning 84%-l oli tsütogeneetiline standardrisk. Efektiivsusthinnati PFS järgi vastavalt IMWG kriteeriumitele ja üldisele elulemusele (OS).

PFS esmane analüüs mediaanse jälgimisperioodiga 16,5kuud uuringus MMY3007 näitas paranemist D-VMP harus võrreldes VMP haruga; PFS mediaan ei olnud saabunud D-VMP harus ja oli18,1kuud VMP harus (HR=0,5; 95% CI:0,38; 0,65; p<0,0001). Uuendatud PFS analüüsi tulemused pärast jälgimisaega mediaaniga 40kuud näitasid jätkuvalt PFS paremust D-VMP rühma patsientidel võrreldes VMP rühmaga. PFS mediaan oli 36,4kuud D-VMP rühmas ja19,3kuud VMP rühmas (HR=0,42; 95% CI:0,34; 0,51; p<0,0001), mis näitab haiguse progressiooni või surma riski vähenemist 58% D-VMP-ga ravitud patsientidel.

Joonis9: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3007

Joonis10: Üldise elulemuse (OS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3007

Täiendavad efektiivsustulemused uuringust MMY3007 on esitatud alljärgnevas tabelis18.

Tabel18: Täiendavad efektiivsustulemused uuringust MMY3007a Üldine ravivastus (sCR+CR+VGPR+PR) [n 318 (90,9) 263 (73,9) (%)] p-väärtusb <0,0001 Rangelt täielik ravivastus (sCR) [n (%)] 63 (18,0) 25 (7,0) Täielik ravivastus (CR)[n (%)] 86 (24,6) 62 (17,4) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) [n (%)] 100 (28,6) 90 (25,3) Osaline ravivastus (PR) [n(%)] 69 (19,7) 86 (24,2) MRD negatiivsete määr (95% CI)c (%) 22,3 (18,0; 27,0) 6,2 (3,9; 9,2) Šanssidesuhe ja 95% CId 4,36 (2,64; 7,21) p-väärtuse <0,0001 D-VMP=daratumumab-bortesomiib-melfalaan-prednisoon; VMP=bortesomiib-melfalaan-prednisoon; MRD=minimaalne residuaalne haigus; CI=usaldusintervall. a Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil. b p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist. c Põhineb lävendil 10-5. d Kasutatud on Mantel-Haenszel hinnangut ühisele šansside suhtele stratifitseeritud tabelis. Šansside suhe >1 näitab D- VMP paremust. e p-väärtus on saadud Ficheri täpsest testist.

Alarühma analüüs viidi läbi patsientidel, kes olid vähemalt 70-aastased või 65…69-aastased ECOG sooritusvõime skooriga 2 või alla 65-aastased koos olulise kaasneva haigusega või ECOG sooritusvõime skooriga 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Efektiivsustulemused selles alarühmas olid kooskõlas üldpopulatsiooniga. Selles alarühmas ei saabunud PFS mediaan D-VMP rühmas ja oli 17,9kuud VMP rühmas (HR=0,56; 95% CI:0,42; 0,75; p<0,0001). Üldine ravivastuse määr oli 90% D-VMP rühmas ja 74% VMP rühmas (VGPR määr: 29% D-VMP rühmas ja 26% VMP rühmas; CR: 22% D-VMP rühmas ja 18% VMP rühmas; sCR määr: 20% D-VMP rühmas ja 7% VMP rühmas). Selle alarühma ohutustulemused olid kooskõlas üldpopulatsiooniga. Veelgi enam, ohutusanalüüs alarühma patsientidel, kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 2 (D-VMP: n=89; VMP: n=84), oli samuti kooskõlas üldpopulatsiooniga.

Kombinatsioonravi bortesomiibi, talidomiidi ja deksametasooniga (VTd) patsientidel, kellele sobib autoloogne tüvirakkude siirdamine (ASCT) UuringMMY3006 on 2-osaline avatud randomiseeritud aktiivse kontrollrühmaga IIIfaasi uuring. Esimeses osas võrreldi induktsioon-ja konsolidatsioonravi intravenoosse daratumumabi annusega 16mg/kg kombinatsioonis bortesomiibi, talidomiidi ja deksametasooniga (D-VTd) ja ravi bortesomiibi, talidomiidi ja deksametasooniga (VTd) esmakordselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele sobis ASCT. Ravi konsolidatsiooni faas algas kõige varem 30päeva pärast ASCT-d, kui patsient oli piisavalt taastunud ja siirdamine oli lõpetatud. Teises osas rerandomiseeriti patsiendid, kellel oli 100.transplantatsioonijärgsel päeval vähemalt osaline ravivastus, suhtega 1:1 daratumumabi säilitusravi või üksnes jälgimise rühma. Järgnevalt on kirjeldatud ainult esimese osa tulemusi.

Bortesomiibi manustati subkutaanse süstena või intravenoosse süstena annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul (päevad1, 4, 8, ja 11) 28-päevaste (4-nädalaste) korduvate induktsioonravi tsüklite ajal (tsüklid 1...4) ja pärast ASCT-d, mis toimus 4.tsükli järel, veel kahe konsolidatsiooni tsükli ajal (tsüklid5 ja 6). Talidomiidi manustati suukaudselt annuses 100mg ööpäevas kuue bortesomiibi tsükli ajal. 1.ja 2.tsükli päevadel1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ja 23 manustati 40mg deksametasooni (suukaudselt või intravenoosselt) ning 3.ja 4.tsükli ajal manustati 40mg deksametasooni 1.ja 2.tsükli päeval ning edasi 20mg deksametasooni järgmistel annustamispäevadel (päevad8, 9, 15, 16). 5.ja 6.tsükli ajal manustati 20mg deksametasooni päevadel1, 2, 8, 9, 15, 16. Intravenoosse daratumumabi infusiooni päevadel manustati deksametasooni intravenoosselt infusioonieelse ravimpreparaadina. Bortesomiibi, talidomiidi ja deksametasooni annuste kohandamised toimusid tootjapoolse ravimiteabe alusel. Randomiseeriti kokku 1085patsienti: 543D-VTd harusse ja 542VTd harusse. Ravieelsed demograafilised ja haigustunnused olid kahes ravirühmas sarnased. Vanuse mediaan oli 58 (vahemik: 22 kuni 65) aastat. Kõik patsiendid olid vanuses ≤65aastat: 43% vanuserühmas ≥60...65aastat, 41% vanuserühmas ≥50...60aastat ja 16% vanuses vähem kui 50aastat. Enamik oli meessoost (59%), 48%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 0; 42%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 1 ja 10%-l oli ECOG sooritusvõime skoor 2. Neljakümnel protsendil oli rahvusvahelise staadiumite süsteemi (International Staging System, ISS) järgi Istaadiumi, 45%-l ISS IIstaadiumi ja 15%-l ISS IIIstaadiumi haigus.

Efektiivsust hinnati range täieliku ravivastuse (stringent Complete Response, sCR) määra järgi 100.päeval pärast transplantatsiooni ja PFS järgi.

Tabel19: Efektiivsustulemused uuringust MMY3006a Ravivastuse hindamine 100.päeval pärast transplantatsiooni Range täielik ravivastus (sCR) 157 (28,9%) 110 (20,3%) 0,0010 CR või parem (sCR+CR) 211 (38,9%) 141 (26,0%) <0,0001

Väga hea osaline ravivastus või parem (sCR+CR+VGPR) 453 (83,4%) 423 (78,0%) MRD negatiivsete määrc, dn(%) 346 (63,7%) 236 (43,5%) <0,0001 95% CI (%) (59,5%; 67,8%) (39,3%; 47,8%) Šansside suhe ja 95% CIe 2,27 (1,78; 2,90) MRD negatiivsete määr kombinatsioonis 183 (33,7%) 108 (19,9%) <0,0001 CR-ga või paremcn(%) 95% CI (%) (29,7%; 37,9%) (16,6%; 23,5%) Šansside suhe ja 95% CIe 2,06 (1,56; 2,72) D-VTd=daratumumab-bortesomiib-talidomiid-deksametasoon; VTd=bortesomiib-talidomiid-deksametasoon; MRD=minimaalne residuaalne haigus; CI=usaldusintervall. a Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil. b p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist. c Põhineb lävendil 10-5. d Sõltumata ravivastusest IMWG alusel. e Kasutatud on Mantel-Haenszel hinnangut ühisele šansside suhtele stratifitseeritud tabelis. Teisel randomiseerimisel daratumumabi säilitusravi rühma randomiseeritud patsientide tsenseerimisel saadud PFS esmase analüüsi tulemused mediaanse jälgimisperioodiga 18,8kuudteise randomiseerimise kuupäeva seisuga olid järgmised: HR=0,50; 95% CI:0,34; 0,75; p=0,0005.Teisel randomiseerimisel daratumumabi säilitusravi rühma randomiseeritud patsientide tsenseerimisel saadud ajakohastatud PFS analüüsi tulemused mediaanse jälgimisperioodiga 44,5kuud olid järgmised: HR=0,43; 95%CI:0,33; 0,55; p<0,0001. PFS mediaan ei saabunud D-VTd harus ja oli 37,8kuud VTd harus.

Joonis11: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3006

Retsidiveerunud/refraktaarne hulgimüeloom Monoteraapia: Intravenoosse daratumumabi monoteraapia kliiniline ohutus ja efektiivsus retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientide ravis, kelle eelnev ravi hõlmas proteasoomi inhibiitorit ja ühte immunomodulaatorit ning kellel viimase ravi ajal esines haiguse progresseerumine, tõestati kahes avatud uuringus.

Uuringus MMY2002 said 106retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti ravi intravenoosse daratumumabiga annuses 16mg/kg kuni haiguse progresseerumiseni. Patsientide mediaanne vanus oli 63,5aastat (vahemik 31kuni 84aastat), 11% patsientidest olid ≥75-aastased, 49% olid meessoost ja 79% europiidsest rassist. Patsientide eelnevate raviliinide arvu mediaan oli5. Kaheksakümmend protsenti patsientidest oli eelnevalt läbinud autoloogse tüvirakkude siirdamise (autologous stem cell transplantation, ASCT). Eelnev ravi hõlmas bortesomiibi (99%), lenalidomiidi (99%), pomalidomiidi (63%) ja karfilsomiibi (50%). Alghetkel olid 97% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes, 95% olid raviresistentsed nii proteasoomi inhibiitori (PI) kui ka immunomoduleeriva aine (IMiD) suhtes, 77% olid raviresistentsed alküülivate ainete suhtes, 63% olid raviresistentsed pomalidomiidi ja 48% karfilsomiibi suhtes. Eelnevalt kavandatud vaheanalüüsi andmed, mis põhinevad sõltumatuhindamiskomitee (Independent Review Committee, IRC) hinnangul, on esitatud allpool tabelis20.

Tabel20: IRC poolt hinnatud efektiivsustulemused uuringus MMY2002 Efektiivsuse tulemusnäitaja Intravenoosne daratumumab Üldine ravivastuse määr1(ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 31 (29,2) 95% CI (%) (20,8; 38,9) Rangelt täielik ravivastus (sCR) [n (%)] 3 (2,8) Täielik ravivastus (CR) [n] 0

Väga hea osaline ravivastus (VGPR) [n (%)] 10 (9,4) Osaline ravivastus (PR) [n (%)] 18 (17,0) Kliinilise kasu määr (ORR+MR) [n (%)] 36 (34,0) Ravivastuse mediaanne kestus[kuud (95% CI)] 7,4 (5,5; NE) Mediaanne aeg ravivastuseni [kuud (vahemik)] 1 (0,9; 5,6) 1 Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (rahvusvahelise müeloomi töögrupi (International Myeloma Working Group) kriteerium). CI=usaldusintervall; NE=ei ole hinnatav; MR=minimaalne ravivastus. Üldine ravivastuse määr (ORR) uuringus MMY2002 oli sarnane sõltumata eelnenud müeloomivastase ravi tüübist. Elulemuse jätkuanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 14,7kuud oli OS mediaanne väärtus 17,5kuud (95% CI:13,7; ei ole hinnatav).

Uuringus GEN501 said 42retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti intravenoosset daratumumabi annuses 16mg/ml kuni haiguse progresseerumiseni. Patsientide mediaanne vanus oli 64aastat (vahemikus 44kuni 76aastat), 64% olid meessoost ja 76% europiidsest rassist. Uuringupatsientide eelnevate raviliinide arvu mediaan oli4. Seitsekümmend neli protsenti patsientidest oli eelnevalt läbinud ASCT. Eelnev ravi hõlmas bortesomiibi (100%), lenalidomiidi (95%), pomalidomiidi (36%) ja karfilsomiibi (19%). Alghetkel olid 76% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes, 64% olid raviresistentsed nii PI kui ka IMiD suhtes, 60% olid raviresistentsed alküülivate ainete suhtes, 36% olid raviresistentsed pomalidomiidi ja 17% karfilsomiibi suhtes.

Elulemuse jätkuanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 15,2kuud mediaanse OS väärtuseni ei jõutud (95% CI: 19,9kuud; ei ole hinnatav), 74% uuritavatest olid veel elus.

Kombinatsioonravi lenalidomiidiga Uuringus MMY3003, mis oli avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuring, võrreldi kahte kombinatsioonravi [intravenoosne daratumumab 16mg/kg kombinatsioonis lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (DRd) ning ravi lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (Rd)] retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid saanud vähemalt ühteeelnevat ravi. Lenalidomiidi (25mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste [4-nädalaste] tsüklite 1.kuni 21.päeval) manustati koos väikese annuse deksametasooniga –40mg nädalas (või vähendatud annusega 20mg nädalas >75-aastastele patsientidele või patsientidele, kelle KMI<18,5). Intravenoosse daratumumabi infusiooni päevadel manustati 20mg deksametasooni annus infusioonieelse ravimpreparaadina ning ülejäänu manustati järgmisel päeval pärast infusiooni. Mõlemas ravirühmas jätkati ravi kuni haiguse progresseerumiseni või kuni vastuvõetamatu toksilise toime tekkeni. Kokku randomiseeriti 569patsienti: 286DRd rühma ja 283Rd rühma. Intravenoosse daratumumabi ja kontrollrühma ravieelsed demograafilised ja haiguse parameetrid olid sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 65aastat (vahemikus 34kuni 89aastat), kusjuures 11% olid ≥75-aastased. Enamus patsientidest (86%) olid eelnevalt saanud PI, 55% patsientidest olid eelnevalt saanud IMiD, sealhulgas 18% patsientidest, kes olid eelnevalt saanud lenalidomiidi; 44% patsientidest olid eelnevalt saanud nii

PI kui ka IMiD. Alghetkel olid 27% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes. Kaheksateist protsenti (18%) patsientidest olid raviresistentsed ainult PI suhtes ja 21% olid raviresistentsed bortesomiibi suhtes. Lenalidomiidi suhtes raviresistentsed patsiendid arvati uuringust välja.

Joonis12: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3003

Pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega80kuud oli üldine elulemus (OS) DRd rühmasparem kui Rd rühmas(HR=0,73; 95% CI: 0,58;0,91; p=0,0044). Mediaanne OS oli 67,6kuud DRd rühmas ja 51,8kuud Rd rühmas.

Joonis13: Üldise elulemuse (OS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3003

Täiendavad efektiivsustulemused uuringus MMY3003 on esitatud alljärgnevas tabelis21.

Tabel21: Täiendavad efektiivsustulemused uuringusMMY3003 Hinnatava ravivastusega patsientide arv DRd(n=281) Rd (n=276) Üldine ravivastus (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 261 (92,9) 211 (76,4) p-väärtusa <0,0001 Rangelt täielik ravivastus (sCR) 51 (18,1) 20 (7,2) Täielik ravivastus (CR) 70 (24,9) 33 (12,0) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 92 (32,7) 69 (25,0) Osaline ravivastus (PR) 48 (17,1) 89 (32,2) Mediaanne aeg ravivastuseni [kuud (95% 1,0 (1,0; 1,1) 1,3 (1,1; 1,9) CI)] Ravivastuse mediaanne kestus[kuud (95% NE (NE; NE) 17,4 (17,4; NE) CI)] MRD negatiivsete määr (95% CI)b (%) 21,0 (16,4; 26,2) 2,8 (1,2; 5,5) Šanssidesuhe ja 95% CIc 9,31 (4,31; 20,09) P-väärtusd <0,0001 DRd=daratumumab-lenalidomiid-deksametasoon; Rd=lenalidomiid-deksametasoon; MRD=minimaalne residuaalne haigus; CI=usaldusintervall; NE=ei ole hinnatav. a p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist. b Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil, lävendiga 10-5. c Kasutatud on Mantel-Haenszel’i hinnangut ühisele šanssidesuhtele. Šanssidesuhe >1 näitab DRd paremust. d p-väärtus on saadud Fischer’i täpsesttestist.

Kombinatsioonravi bortesomiibiga Uuringus MMY3004, mis oli avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga IIIfaasi uuring, võrreldi kahte kombinatsioonravi [intravenoosne daratumumab 16mg/kg kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga (DVd)ning ravi bortesomiibi ja deksametasooniga (Vd)] retsidiveerunud või

refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid saanud vähemalt ühte eelnevat ravi. Bortesomiibi manustati subkutaanse või intravenoosse süstena annuses 1,3mg/m2kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul korduvate 21-päevaste (3-nädalaste) ravitsüklite1., 4., 8.ja 11.päeval, kokku 8tsükli jooksul. Deksametasooni manustati suukaudselt annuses 20mg kõigi kaheksabortesomiibi ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11.ja 12.päeval (80mg nädalas kahel nädalal kolmest bortesomiibi tsükli nädalast) või vähendatud annuses 20mg nädalas >75-aastastele patsientidele või patsientidele, kelle KMI<18,5, kellel oli halvasti ravile alluv suhkurtõbi või varasem talumatus steroidravi suhtes. Intravenoosse daratumumabi infusiooni päevadel manustati 20mg deksametasooni annus infusioonieelse ravimpreparaadina. Intravenoosse daratumumabiga jätkati ravi kuni haiguse progresseerumiseni või kuni vastuvõetamatu toksilise toime tekkeni.

Kokku randomiseeriti 498patsienti: 251DVd rühma ja 247Vd rühma. Intravenoosse daratumumabi ja kontrollrühma ravieelsed demograafilised ja haiguse parameetrid olid sarnased. Patsientide vanuse mediaan oli 64aastat (vahemikus 30kuni 88aastat), kusjuures 12% olid ≥75-aastased. Kuuskümmend üheksa protsenti (69%) patsientidest olid eelnevalt saanud PI (66% said bortesomiibi) ja 76% patsientidest olid saanud IMiD (42% said lenalidomiidi). Alghetkel olid 32% patsientidest raviresistentsed viimase raviliini suhtes. Kolmkümmend kolm protsenti (33%) patsientidest olid raviresistentsed ainult IMiD suhtes ja 28% olid raviresistentsed lenalidomiidi suhtes. Bortesomiibi suhtes raviresistentsed patsiendid arvati uuringust välja.

PFS esmane analüüsmediaanse jälgimisperioodiga 7,4kuud uuringus MMY3004 tõestas paranemist DVd rühmas võrreldes Vd rühmaga; PFS mediaani ei saavutatud DVd rühmas ning see oli 7,2kuud Vd rühmas (HR [95% CI]:0,39 [0,28; 0,53]; p-väärtus<0,0001). Uuendatud PFS analüüsi tulemused pärast jälgimisaega mediaaniga 50kuud näitasid jätkuvalt PFS paremust DVd rühma patsientidel võrreldes Vd rühmaga. PFS mediaan oli 16,7kuud DVd rühmas ja 7,1kuud Vd rühmas (HR [95% CI]:0,31 [0,24; 0,39]; p-väärtus<0,0001), mis näitab haiguseprogressiooni või surma riski vähenemist 69% DVd-ga ravitud patsientidel võrreldes Vd-ga (vt joonis14).

Joonis14: Progressioonivaba elulemuse (PFS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3004

Pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega73kuud oli üldineelulemus (OS) DVd rühmasparemkui Vd rühmas(HR=0,74; 95% CI: 0,59;0,92; p=0,0075). Mediaanne OS oli 49,6kuud DVd rühmas ja 38,5kuud Vd rühmas.

Joonis15: Üldise elulemuse (OS) Kaplani-Meieri kõver uuringus MMY3004

Täiendavad efektiivsustulemuseduuringusMMY3004on esitatud alljärgnevas tabelis22.

Tabel22: Täiendavad efektiivsustulemused uuringus MMY3004 Hinnatava ravivastusega patsientide arv DVd (n=240) Vd (n=234) Üldine ravivastus (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 199 (82,9) 148 (63,2) P-väärtusa <0,0001 Rangelt täielik ravivastus (sCR) 11 (4,6) 5 (2,1) Täielik ravivastus (CR) 35 (14,6) 16 (6,8) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 96 (40,0) 47 (20,1) Osaline ravivastus (PR) 57 (23,8) 80 (34,2) Mediaanne aeg ravivastuseni [kuud (vahemik)] 0,9 (0,8; 1,4) 1,6 (1,5; 2,1)

Ravivastuse mediaanne kestus[kuud (95% CI)] NE (11,5; NE) 7,9 (6,7; 11,3) MRD negatiivsete määr (95% CI)b 8,8% (5,6%; 13,0%) 1,2% (0,3%; 3,5%) Šanssidesuhe ja 95% CIc 9,04 (2,53; 32,21) P-väärtusd 0,0001 DVd=daratumumab-bortesomiib-deksametasoon; Vd=bortesomiib-deksametasoon; MRD=minimaalne residuaalne haigus; CI=usaldusintervall; NE=ei ole hinnatav. a p-väärtus on saadud Cochran Mantel-Haenszel hii-ruut testist. b Põhineb ravikavatsuslikul populatsioonil,lävendiga 10-5. c Kasutatud on Mantel-Haenszel’i hinnangut ühisele šanssidesuhtele. Šanssidesuhe >1 näitab DVd paremust. d p-väärtus on saadud Ficher’i täpsest testist. Südame elektrofüsioloogia

Lapsed

5.2 Farmakokineetilised omadused

Daratumumabi ekspositsioon hulgimüeloomiga patsientide monoteraapia uuringus pärast soovitatava 1800mg DARZALEX’i subkutaanse ravimvormimanustamist (iganädalaselt 8nädala jooksul, üks kord kahe nädala järel 16nädala jooksul, seejärel üks kord kuus) võrreldes 16mg/kg intravenoosse daratumumabiga sama annustamisskeemi järgi näitas mittehalvemust kaas-põhitulemusnäitajas, maksimaalses C väärtuses (3.tsükli 1.päev, annustamiseelne), keskmine ± SD: 593±306µg/ml, min võrreldes väärtusega 522±226µg/ml intravenoosse daratumumabi korral, geomeetriliste keskmiste suhtega 107,93% (90% CI:95,74...121,67). Kombinatsioonravi uuringus AMY3001oli AL amüloidoosiga patsientidel maksimaalne manustamise eelne kontsentratsioon C (3.tsükli 1.päeva annuse eelne) sarnane hulgimüeloomiga patsientidel täheldatuga; pärast soovitatava 1800mg DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi annuse manustamist (8nädala jooksul üks kord nädalas manustamisel, 16nädala jooksul iga kahe nädala järel manustamisel, edasi üks kord kuus) oli keskmine±SD 597±232µg/ml. Pärast DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse soovitatavat annust 1800mg suurenesid maksimaalsed kontsentratsioonid (C ) 4,8korda ja koguekspositsioonid (AUC ) 5,4korda alates esimesest annusest kuni viimase iganädalase annuseni (8.annus). DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse suurimad minimaalsed kontsentratsioonid esinevad tüüpiliselt iganädalaste annustamisskeemide lõpus nii monoteraapia kui ka kombinatsioonravi puhul. Hulgimüeloomiga patsientidel olid simuleeritud manustamise eelsed minimaalsed kontsentratsioonid pärast DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse manustamist 6nädala jooksul annuses 1800mg kombinatsioonravina sarnased 1800mg DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse monoteraapiaga.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele sobib ASCT, oli daratumumabi ekspositsioon kombinatsioonravi uuringus bortesomiibi, lenalidomiidi jadeksametasooniga (MMY3014) sarnane ekspositsiooniga monoteraapia korral; maksimaalse manustamiseelseC (3.tsükli 1.päeva annuse eelne) keskmine± SD oli pärast soovitatava 1800mg DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse annuse manustamist (8nädalajooksul üks kord nädalas, 16nädala jooksul iga kahe nädala järel, edasi üks kord kuus)526±209µg/ml. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele ei olnud algse ravina planeeritud ASCT-dvõi kellele ASCTei sobinud,oli daratumumabi ekspositsioon kombinatsioonravi uuringus bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga(MMY3019) sarnane ekspositsiooniga monoteraapia ja teiste kombinatsioonravide korral pärast sarnaseid annustamisskeeme;maksimaalse manustamiseelse C (3.tsükli 1.päevaannuse eelne)keskmine±SD oli pärast soovitatava 1800mg min DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse annuse manustamist (6nädala jooksul üks kord nädalas manustamisel, 18nädala jooksul iga kolme nädala järelmanustamisel,edasi üks kord kuus) 407±183µg/ml. Hulgimüeloomiga patsientidel oli daratumumabi ekspositsioon kombinatsioonravi uuringus pomalidomiidi ja deksametasooniga (uuringMMY3013) sarnane ekspositsiooniga monoteraapia korral; maksimaalse manustamise eelse C (3.tsükli 1.päeva annuse eelne) keskmine ± SD oli pärast soovitatava 1800mg DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi annuse manustamist (8nädala jooksul üks kord nädalas manustamisel, 16nädala jooksul iga kahe nädala järel manustamisel, edasi üks kord kuus) 537±277µg/ml.

Asümptomaatilise hulgimüeloomigapatsientidel, kellelon suur risk hulgimüeloomi arenemiseks, oli daratumumabi ekspositsioon monoteraapia uuringus (SMM3001) sarnane sellega, mida täheldati hulgimüeloomi monoteraapia puhul keskmise maksimaalse C (3.tsükli esimene päev enne annustamist) väärtusega ±SD 654±243µg/ml pärast soovitatava 1800mg DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse manustamist (8nädala jooksul üks kord nädalas, 16nädala jooksul iga kahe nädala järel, edasi üks kord kuus). Imendumine ja jaotumine

Hulgimüeloomiga patsientidel on soovitatava annusega 1800mg DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse absoluutne biosaadavus 69%, imendumiskiirusega 0,012tundi1, maksimaalne kontsentratsioon saabub 70...72tunniga (T ).AL amüloidoosi patsientidel ei hinnatudsoovitatava annuse 1800mgkasutamiselabsoluutset biosaadavust, imendumiskiiruse konstant oli 0,77päeva1 (8,31%CV) jamaksimaalsedkontsentratsioonidsaabusid3.päeval. Mudelis ennustatud keskmine hinnanguline keskruumi jaotusruumala oli daratumumabimonoteraapia korral 5,25l (36,9% CV) ja perifeerses ruumis(V2)3,78l, ja mudeldatud keskmine hinnanguline jaotusruumala V1 puhul oli 4,36l (28,0% CV) ja V2 puhul 2,80l, kui daratumumabi manustati hulgimüeloomiga patsientidele kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga. AL amüloidoosiga patsientidel onmudelis ennustatud hinnanguline jaotusruumala pärast subkutaanset manustamist 10,8l (3,1%CV). Need tulemused näitavad, et daratumumab paikneb põhiliselt vaskulaarsüsteemis ja ekstravaskulaarsetesse kudedesse jaotumine on piiratud.

Metabolism ja eritumine

Daratumumabi farmakokineetika on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ka ajast ning paralleelselt toimub lineaarne ja mittelineaarne (küllastuv) eliminatsioon, mis on iseloomulik sihtmärgi poolt vahendatud kliirensile. Populatsiooni FK mudelis on daratumumabi hinnanguline keskmine kliirensi väärtus 4,96ml/h (58,7% CV)daratumumabi monoteraapia puhul ja 4,32ml/h (43,5%CV), kui daratumumabi manustatakse kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga hulgimüeloomiga patsientidele. AL amüloidoosiga patsientidel on näiv kliirens pärast subkutaanset manustamist 210ml ööpäevas (4,1%CV). Lineaarse eliminatsiooniga seotud poolväärtusaja mudelipõhine geomeetriline keskmine on 20,4päeva (22,4% CV)daratumumabi monoteraapia puhul ja 19,7päeva (15,3% CV), kui daratumumabi manustati kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasoonigahulgimüeloomiga patsientidele ja 27,5päeva (74,0%CV) manustamisel AL amüloidoosiga patsientidele. Monoteraapia ja kombinatsioonraviskeemidepuhul saabub tasakaaluseisund ligikaudu 5.kuul pärast soovitatava annuse manustamist iga 4nädala järel soovitatava raviskeemi alusel (1800mg üks kord nädalas 8nädalat, igal 2.nädalal 16nädalat ja seejärel iga 4nädala järel). Populatsiooni FK analüüsidviidi läbi andmetega, mis saadi DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse monoteraapia ja kombinatsioonravi kohtahulgimüeloomi(kaasa arvatud asümptomaatiline hulgimüeloom)uuringutes, ja ennustatavad FK ekspositsioonid on kokku võetudtabelis23. Daratumumabi ekspositsioonid DARZALEX’isubkutaanse süstelahusega ravitud patsientidel olid sarnased nii monoteraapia kui ka kombinatsioonravide korral.

Tabel23: Daratumumabi ekspositsioonid pärast DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi (1800mg)või intravenoosse daratumumabi (16mg/kg) manustamist monoteraapiana hulgimüeloomiga (kaasa arvatud asümptomaatiline hulgimüeloom) patsientidele FK Tsüklid subkutaanne subkutaanne intravenoosne omadused daratumumab daratumumab daratumumab C (µg/ml) 1.tsükkel, 123 (36; 220) 155 (104;235) 112 (43; 168) min esimene iganädalane annus 2.tsükkel, 563 (177; 1063) 690 (269; 1034) 472 (144; 809) viimane iganädalane annus (3.tsükli 1.päeva C ) C (µg/ml) 1.tsükkel, 132 (54; 228) 158 (106; 241) 256 (173; 327) max esimene iganädalane annus 2.tsükkel, 592 (234; 1114) 780 (340; 1152) 688 (369; 1061) viimane iganädalane annus AUC 1.tsükkel, 720 (293; 1274) 861 (529; 1325) 1187 (773; 1619) 0...7päeva (µg/ml•päev) esimene iganädalane annus 2.tsükkel, 4017 (1515; 7564) 5043 (2242; 7426) 4019 (1740; 6370) viimane iganädalane annus Tabelis24on kokku võetud ennustatavad FK ekspositsioonid 526-l transplantatsiooniks sobiva hulgimüeloomiga patsiendil, kes said DARZALEX’i subkutaanset süstelahust kombinatsioonis VRd-ga. Tabel24: Daratumumabi ekspositsioonid pärast DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi (1800mg) manustamist kombinatsioonisVRd-ga transplantatsiooniks sobiva hulgimüeloomiga patsientidel FK omadused Tsüklid subkutaanne daratumumab C (µg/ml) min 2.tsükkel, viimane iganädalane 651 (413; 915) C (µg/ml) max 2.tsükkel, viimane iganädalane 678 (431; 958) AUC 1.tsükkel, esimene iganädalane 643 (322; 1027) 0…7päeva (µg/ml•day) annus

Populatsiooni FK analüüs viidi läbi andmetega, mis saadi DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse kombinatsioonravi kohta 211-lt AL amüloidoosi patsiendilt. Soovitatavaannuse 1800mg puhul olid ennustatud daratumumabi kontsentratsioonid veidi suuremad, kuid üldiselt samades piirides võrreldes hulgimüeloomiga patsientidega.

Tabel25: Daratumumabiekspositsioonid pärast DARZALEX’isubkutaanse ravimvormi (1800mg) manustamist AL amüloidoosiga patsientidele FK omadused Tsüklid subkutaanne daratumumab C (µg/ml) 2.tsükkel, viimane iganädalane annus 662 (315; 1037) min C (µg/ml) max 2.tsükkel, viimane iganädalane annus 729 (390; 1105) AUC 1.tsükkel, esimene iganädalane annus 908 (482; 1365) 0…7 päeva (µg/ml•päev) 2.tsükkel, viimane iganädalane annus 4855 (2562; 7522) Patsientide erirühmad Vanus ja sugu Põhinedes populatsiooni FK analüüsil patsientidel (33...92aastat), kes said monoteraapiat või mitmesuguseid kombinatsioonravisid, ei mõjutanud patsiendi vanus olulisel määral daratumumabi farmakokineetikat. Patsiendid ei vaja individuaalset lähenemist vanuse alusel. Sugu mõjutas hulgimüeloomiga patsientidel farmakokineetilisi omadusistatistiliselt olulisel määral, kuid mitte AL amüloidoosiga patsientidel. Naistel täheldati veidi suuremaidekspositsioone kui meestel, kuid ekspositsioonide erinevusi ei peetud kliiniliselt oluliseks. Patsiendid ei vaja individuaalset lähenemist soo alusel. Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vormikohaseid uuringuid DARZALEX’i subkutaanse ravimvormigaläbi viidud.Populatsiooni FK analüüs viidi läbi olemasolevate neerufunktsiooni andmete alusel hulgimüeloomiga patsientidel, kes said DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga monoteraapiat või mitmesuguseid kombinatsioonravisidhulgimüeloomi või AL amüloidoosiga patsientidel. Daratumumabi ekspositsioonis ei täheldatud olulisi erinevusi neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientide vahel.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vormikohaseid uuringuid DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga läbi viidud. Populatsiooni FK analüüs viidi läbi hulgimüeloomiga patsientidel, kes said DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga monoteraapiat või mitmesuguseid kombinatsioonravisidhulgimüeloomi ja AL amüloidoosiga patsientidel. Puudusid kliiniliselt olulised erinevused daratumumabi ekspositsioonides normaalse maksafunktsiooniga ja kerge maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsiente oli liiga vähe, seega ei saa nende patsiendirühmade kohta teha märkimisväärseid järeldusi.

Rass DARZALEX’i subkutaanse ravimvormiga monoteraapiat või erinevaid kombinatsioonravisid saanud patsientide populatsiooni FK analüüsi põhjal olid daratumumabi ekspositsioonid kõigi rasside lõikes sarnased.

Kehakaal DARZALEX’i subkutaanse ravimvormi ühtlase annuse 1800mgmanustamisel monoteraapiana saavutati piisav ekspositsioon kõigis kehakaalu rühmades. Hulgimüeloomiga patsientidel oli keskmine annustamiseelne C 3.tsükli 1.päeval väiksema kehakaaluga alarühmas (≤65kg) 60% suurem ja min suurema kehakaaluga alarühmas (≥85kg) 12% väiksem võrreldes intravenoosse daratumumabi alarühmaga. Mõnedel patsientidel kehakaaluga >120kg täheldati väiksemat ekspositsiooni, mille tagajärjeks võib olla vähenenud efektiivsus, kuid see tähelepanek põhineb väikesel arvul patsientidel. AL amüloidoosiga patsientidel ei täheldatud olulisi erinevusi annustamiseelses C tasemes erineva kehakaalu korral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilised andmed on saadud daratumumabi uuringutest šimpansitel ning surrogaat-CD38-vastaste antikehadega makaakidel. Kroonilise toksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud.

Daratumumabi kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

Daratumumabi võimalike reproduktsiooni-või arengutoksiliste toimete hindamiseks ega võimaliku kahjuliku toime hindamiseks meeste või naiste viljakusele ei ole loomkatseid läbi viidud.

Rekombinantse inimese hüaluronidaasiga ei ole läbi viidud kartsinogeensuse, genotoksilisuse ega fertiilsuse uuringuid. Ahvidel, kellele manustati subkutaanselt 22000ühikut/kg nädalas (12korda suurem kui inimeste annus) 39nädala jooksul, ei esinenud toimeid reproduktiivsetele kudedele ja sugufunktsioonile ega süsteemset ekspositsiooni hüaluronidaasile. Kuna hüaluronidaas on endogeense inimese hüaluronidaasi rekombinantne vorm, ei ole kartsinogeenseid, mutageenseid ega muid toimeid oodata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20) Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Metioniin Polüsorbaat20(E432) Sorbitool (E420) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi kasutada teiste materjalidega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3aastat.

Kõlblikkusaja kestel võib läbistamata korgiga viaale säilitada toatemperatuuril (≤30°C) ühekordse ajaperioodi jooksul kestusega kuni 24tundi. Kui ravimpreparaat on külmkapist välja võetud, ei tohi seda külmkappi tagasi panna (vt lõik6.6).

Ettevalmistatud süstal

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24tunni jooksulkülmkapi tingimustes (2°C…8°C) ning seejärel kuni 12tunnijooksultemperatuuril 15°C…25°Cja tubases valguses. Kui pakendi avamise meetod ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Avatud ravimpreparaadi säilitamistingimused (vt lõik6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

15ml kontsentraati Itüüpi klaasist viaalis, millel on elastomeerist kork ja eemaldatava kattega alumiiniumist ümbris. Viaalis on 1800mg daratumumabi. Pakendi suurus: 1viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

DARZALEX’i subkutaanne süstelahus on ainult ühekordseks kasutamiseks ja see on kasutamiseks valmis.

DARZALEX’i subkutaanne süstelahus peab olema selge kuni opalestseeruv ja värvitu kuni kollane lahus. Mitte kasutada, kui lahuses on läbipaistmatuid osakesi, värvimuutusi või teisi võõrosakesi.

DARZALEX’i subkutaanne süstelahus on kokkusobiv polüpropüleenist või polüetüleenist süstla materjaliga; polüpropüleenist, polüetüleenist või polüvinüülkloriidist (PVC) subkutaanse infusiooni komplektidega; samuti roostevabast terasest ülekande-ja süstenõeltega.

Avamata viaal

DARZALEX’i subkutaanse süstelahuse viaal tuleb külmkapist (2°C…8°C) välja võtta ja lasta soojeneda toatemperatuurini (≤30°C). Läbistamata korgiga viaali võib toatemperatuuril ja tubases valguses säilitada maksimaalselt 24tunni jooksul originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Hoida otsese päikesevalguse eest kaitstult. Mitte loksutada. Ettevalmistatud süstal

Annustamissüstal valmistada ette kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Tõmmata viaalistsüstlasse 15ml lahust, kasutades 18G…22G ülekandenõela, millel on ühtlane kaldlõige, et minimeerida riski punnkorgitükkidepudenemiseks viaali. Sisestadanõel viaali punnkorgil oleva rõnga piiridesning 90-kraadise nurga all, ja minimeeridatorgete arvu, et ennetadapunnkorgi purunemist. Kontrollidasüstla sisu veendumaks, et selles ei ole tahkeidosakesi, värvimuutusi ega teisi võõrkehi. Viaalist süstlasse tõmmatud DARZALEX’i subkutaanset süstelahust säilitada kuni 24tundi külmkapis ja seejärel kuni 12tundi temperatuuril 15°C…25°Cja tubases valguses (vt lõik6.3).Kui süstalt on hoitud külmkapis, laske lahuselenne manustamist soojenedatoatemperatuurini.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1101/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. mai 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 6.jaanuar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EESTVASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootjate nimed ja aadressid

Biogen Inc. 5000 Davis Drive Research Triangle Park North Carolina 27709 USA

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies DenmarkApS BiotekAlle 1 Hillerod, 3400 Taani

Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy Cork Iirimaa

Samsung Biologics Co, Ltd. 300, Songdo bio-daero Yeonsu-gu Incheon, Korea Vabariik

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 NL-2333 CB Leiden Holland

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

Enne DARZALEX’i (daratumumabi) turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja kooskõlastama koolitusmaterjalide sisu ja formaadi, eesmärgiga suurendada teadlikkust olulisest tuvastatud riskist [„Mõju vere tüpiseerimisele(haruldased antikehad) (kaudne Coombsi test)“] ning anda juhiseid sellega toimetulekuks.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus DARZALEX’i (daratumumabi) turustatakse, kõik tervishoiutöötajad ja patsiendid, kes eeldatavasti puutuvad kokku selle ravimpreparaadiga seoses ravi määramise või saamisega või ravimi hankimisega, on varustatud või omavad ligipääsu alljärgnevale.

Koolitusmaterjalid tervishoiutöötajatele ja vereteenistustele peavad sisaldama järgmisi võtmeelemente:

 Juhised tervishoiutöötajatele ja vereteenistustele, mis käsitlevad vere tüpiseerimisel tekkivate häirete riski ning riski minimeerimise võtteid;  Patsiendi hoiatuskaart.

Juhised tervishoiutöötajatele ja vereteenistustele peavad sisaldama järgmisi võtmeelemente:

 Enne daratumumabiga ravi alustamist peavad kõigil patsientidel olema tehtud veregrupi määramine ja antikehaskriining; teise võimalusena võib kaaluda ka fenotüpiseerimist;  Daratumumabi mõjul positiivne Coombsi testi tulemus (häirib vere ristsobitamist) võib püsida kuni 6kuud pärast ravimi viimast infusiooni, seetõttu peab tervishoiutöötaja soovitama patsiendile, et ta kannaks Patsiendi hoiatuskaarti endaga kaasas, kuni ravi lõpetamisest on möödunud 6kuud;  Daratumumabi seondumine punaste verelibledega (RBCs)võib varjata väikeste antigeenide vastaste antikehade määramist patsiendi seerumis;  Patsiendi ABO ja RH veregrupi määramine ei ole häiritud;  Daratumumabi mõju vähendavate meetodite hulka kuuluvad RBC reagendi töötlemine ditiotreitooliga (DTT), mis lõhub daratumumabi sidemed, või muud kohalikul tasemel valideeritud meetodid. Kell-veregrupisüsteem on samuti tundlik DTT suhtes, seepärast tuleb pärast alloantikehade DTT-töödeldud RBC-ga läbi viidud välistamise või tuvastamise uuringut laborist väljastada K-negatiivsed ühikud. Teise võimalusena võib kaaluda ka genotüpiseerimist;  Erakorralise transfusiooni vajadusel saab üle kanda sobitamata ABO/RhD-kokkusobivaid erütrotsüüte vastavalt kohaliku vereteenistuse heale tavale;  Plaanilise transfusiooni korral peab tervishoiutöötaja teavitama verekeskust patsiendi omapärast, mis mõjutab kaudsete antiglobuliintestide tulemusi;  Viide vajadusele lugeda ravimi omaduste kokkuvõtet (SPC);

 Viide vajadusele anda patsiendile Patsiendi hoiatuskaart ja soovitada neil lugeda pakendi infolehte (PL). Patsiendi hoiatuskaart peab sisaldama järgmisi võtmeelemente:

 Hoiatav sõnum tervishoiutöötajatele, kes mis tahes ajahetkel osutavad patsiendile arstiabi, kaasa arvatud erakorralise abi tingimustes, et patsient saab ravi DARZALEX’iga (daratumumabiga) ning et see ravi on seotud olulise tuvastatud riskiga [mõju vere tüpiseerimisele (väikesed antigeenid) (positiivne kaudne Coombsi test)], mis võib püsida kuni 6kuud pärast selle ravimi viimast infusiooni; samuti selge märkus, et patsient peab seda hoiatuskaarti endaga kaasas kandma, kuni ravi lõpetamisest on möödunud 6kuud;  DARZALEX’i (daratumumabi) raviks määranud isiku kontaktandmed;  Viide vajadusele lugeda pakendi infolehte (PL).

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

11PAKENDIST KOOSNEVA ALUSTUSPAKENDI KARP (SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DARZALEX 20mg/ml infusioonilahuse kontsentraat daratumumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 5ml kontsentraadi viaal sisaldab 100mg daratumumabi (20mg/ml). Üks 20ml kontsentraadi viaal sisaldab 400mg daratumumabi (20mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat20(E432), sorbitool (E420), süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat Alustuspakend: 11viaali (6 x 5ml viaali + 5 x 20ml viaali)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1101/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (100mg/400mg) 1VIAALI SISALDAVALE VAHEPAKENDILE/ALUSTUSPAKENDI OSA (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DARZALEX 20mg/ml infusioonilahuse kontsentraat daratumumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 5ml kontsentraadi viaal sisaldab 100mg daratumumabi (20mg/ml). Üks 20ml kontsentraadi viaal sisaldab 400mg daratumumabi (20mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat20(E432), sorbitool (E420), süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1viaal, 100mg/5ml 1viaal, 400mg/20ml Alustuspakendi osa, ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUDJÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1101/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (100mg/400mg) (SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DARZALEX 20mg/ml infusioonilahuse kontsentraat daratumumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 5ml kontsentraadi viaal sisaldab 100mg daratumumabi (20mg/ml). Üks 20mlkontsentraadi viaal sisaldab 400mg daratumumabi (20mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat20(E432), sorbitool (E420), süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1viaal, 100mg/5ml 1viaal, 400mg/20ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1101/001 EU/1/16/1101/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

DARZALEX 20mg/ml infusioonilahuse kontsentraat daratumumabum Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100mg/5ml 400mg/20ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DARZALEX 1800mg süstelahus daratumumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 15ml viaal sisaldab 1800mg daratumumabi (120mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20), histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, metioniin, polüsorbaat20(E432), sorbitool(E420), süstevesi. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult subkutaanseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Darzalex

Artikli sisukord

Pakendi infoleht:teave patsiendile

1. Mis ravim on DARZALEX ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne DARZALEX’i manustamist

3. Kuidas DARZALEX’i manustatakse

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas DARZALEX’i säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht:teave patsiendile

1. Mis ravim on DARZALEX ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne DARZALEX’i manustamist

3. Kuidas DARZALEX’i manustatakse

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas DARZALEX’i säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Kontrollige karpi ja viaali

2. Valmistuge süstimiseks

3. Valmistage ette viaal ja süstal

4. Süstige ravim

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

1. kuni 8.nädal üks kord nädalas (kokku 8annust)

9. kuni 24.nädalb iga kahenädala järel (kokku 8annust)

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS