Dalnessa - tablett (2,85mg +2,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dalnessa, 2,85 mg/2,5 mg tabletid

Dalnessa, 5,7 mg/5 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 2,85 mg perindopriiltertbutüülamiini (vastab 2,38 mg perindopriilile) ja 2,5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Dalnessa 5,7 mg/5 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 5,7 mg perindopriiltertbutüülamiini (vastab 4,76 mg perindopriilile) ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

INN. Perindoprilum, amlodipinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tabletid

Valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega tabletid. Läbimõõt: 5,5 mm.

Dalnessa 5,7 mg/5 mg tabletid

Valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Läbimõõt: 7 mm. Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Suukaudne.

Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg on mõeldud kasutamiseks esmavaliku ravimina arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Soovitatav algannus on Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tablett üks kord ööpäevas.

Patsientidel, kellel ei ole Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg-ga saavutatud piisavat vererõhu langust, võib pärast vähemalt 4-nädalast ravi, annust suurendada 5,7mg/5 mg-ni üks kord ööpäevas.

Erirühmad

Neerukahjustus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2)

Dalnessa on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens on vahemikus 30 ml/min kuni 60 ml/min), on soovitatav algannus Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tablett ülepäeviti. Patsiendid, kellel ei saavutata adekvaatset vererõhu kontrolli, võivad võtta Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tableti üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel ei saavutata piisavat kontrolli, võib vajadusel annust suurendada. Tavapärane meditsiiniline jälgimine hõlmab kreatiniini ja kaaliumitaseme jälgimist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Dalnessa määramisel raske maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Eakad (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Dalnessa efektiivsus ja ohutus eakatel on tõestatud. Ravi alustamisel tuleb ettevaatust rakendada sõltuvalt neerufunktsioonist.

Pärast ravi alustamist, tuleb neerufunktsiooni jälgida enne igat annuse suurendamist, eriti 75-aastastel ja vanematel patsientidel. Tavapärane meditsiiniline jälgimine hõlmab kreatiniini ja kaaliumitaseme jälgimist.

Lapsed

Dalnessa ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Dalnessa tablett tuleb manustada ühekordse annusena, eelistatult hommikul enne sööki.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske neerukahjustus (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
• Anamneesis angioödeem, mis on seotud eelneva AKE inhibiitorraviga.
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Raske hüpotensioon.
• Šokk, sh kardiogeenne šokk.
• Südame vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt raske aordistenoos).
• Ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus.
• Dalnessa samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).
• Märkimisväärne bilateraalne neeruarteristenoos või üks funktsioneeriv neer (vt lõik 4.4).

Erihoiatused

Ülitundlikkus/angioödeem

AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). See võib esineda ükskõik millal ravi jooksul. Sellistel juhtudel tuleb ravi Dalnessa’ga kohe katkestada ja vastavalt jälgida patsienti kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirdub näo ja huultega, taandub see tavaliselt ilma ravita, kuigi sümptomite leevendamiseks võib kasutada ka

antihistamiinikume.

Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib lõppeda surmaga. Kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri ning võib põhjustada hingamistakistust, tuleb otsekohe alustada erakorralist ravi. See võib hõlmata adrenaliini manustamist ja/või patsiendi hingamisteede avatuna hoidmist. Patsient peab olema hoolika meditsiinilise jälgimise all sümptomite täieliku ja püsiva kadumiseni.

Patsientidel, kellel on anamneesis AKE inhibiitoritega mitteseotud angioödeem, võib esineda suurem angioödeemi risk AKE inhibiitorite manustamise korral (vt lõik 4.3).

AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel on harva täheldatud soolte angioödeemi. Neil patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või ilma); mõningatel juhtudel ei eelnenud sellele näopiirkonna angioödeemi ja C-1 esteraasi sisaldus oli normis. Angioödeem diagnoositi kas kõhupiirkonna kompuutertomograafia, ultraheliuuringu või operatsiooni käigus ja need sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitori manustamise lõpetamist. AKE inhibiitoritega ravitavate kõhuvaluga patsientide puhul tuleb ühe diferentsiaaldiagnostilise võimalusena arvestada ka soolte angioödeemiga (vt lõik 4.8).

mTOR inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) samaaegne kasutamine

Angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse koos hingamiskahjustusega või ilma) risk võib olla suurem patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR inhibiitoreid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) (vt lõik 4.5).

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal

Patsientidel, kes said AKE inhibiitoreid desensibiliseeriva ravi (nt kiletiivaliste mürk) ajal, on esinenud anafülaktoidseid reaktsioone. Nendel patsientidel sai selliseid reaktsioone vältida, kui AKE inhibiitoreid ajutiselt ei kasutatud, kuid need reaktsioonid tekkisid uuesti ravimi tahtmatul kokkupuutel.

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia

AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Normaalse neerufunktsiooni ja komplitseerivate teguriteta patsientidel esineb neutropeeniat harva. Erilise ettevaatusega peab perindopriili kasutama patsientidel, kellel esineb veresoonte kollageenhaigus, kes saavad immunosupressiivset ravi, ravi allopurinooli või prokaiinamiidiga või kellel esineb nende komplitseerivate tegurite kombinatsioon, eriti kui esineb eelnev neerufunktsiooni häire. Mõnedel sellistel patsientidel tekkisid rasked nakkushaigused, mis vähestel juhtudel ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Kui Dalnessa’t kasutatakse selliste patsientide raviks, on soovitatav perioodiliselt jälgida leukotsüütide arvu ja patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid arstile igast infektsiooninähust (nt valus kurk, palavik).

Reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Primaarne aldosteronism

Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.

Rasedus

Ravi Dalnessa’ga ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul, kui ravi jätkamine Dalnessa’ga ei ole äärmiselt

vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil kindlaks määratud. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi Dalnessa’ga kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse ravimiga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Kasutamine neerukahjustusega patsientidel

Dalnessa on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens on vahemikus 30 ml/min kuni 60 ml/min), on soovitatav algannus Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tablett ülepäeviti (vt lõik 4.2). Tavapärane meditsiiniline jälgimine hõlmab kreatiniini ja kaaliumitaseme jälgimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Uni- või bilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, on täheldatud uurea ja kreatiniini sisalduse tõusu veres, mis taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub renovaskulaarne hüpertensioon, siis on suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Mõnedel eelneva neeruhaiguseta hüpertensiivsetel patsientidel on tõusnud uurea ja kreatiniini sisaldus veres, mis on tavaliselt tagasihoidlik ja mööduva iseloomuga, eriti kui perindopriili on manustatud koos diureetikumiga. See on eriti tõenäoline eelnevalt esinenud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Amlodipiini võib kasutada neerupuudulikkusega patsientidel tavalistes annustes. Muutused amlodipiini plasmakontsentratsioonides ei ole seotud neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Neerusiirdamine

Puuduvad kogemused perindopriili/amlodipiini manustamise kohta hiljuti neerusiirdamise läbiteinud patsientidele, mistõttu ravi Dalnessa'ga ei ole soovitatav.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Uni- või bilateraalse neeruarteristenoosiga patsientidel, kes saavad ravi AKE-inhibiitoritega, esineb suurenenud risk hüpotensiooni või neerupuudulikkuse raviks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikse muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteristenoos.

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel:

Harva on AKE inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikterusega ning progresseerub fulminantse maksanekroosi ja (mõnikord) surmani. Selle sündroomi mehhanism ei ole teada. Dalnessa’t kasutavad patsiendid, kellel tekib kollatõbi või märkimisväärne maksaensüümide taseme tõus, peavad Dalnessa kasutamise lõpetama ja neid tuleb tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).

Maksakahjustusega patsientidel on amlodipiini poolestusaeg pikenenud ning AUC väärtused suurenenud.

Kasutamine eakatel

Ravi alustamisel ja annuse suurendamisel eakatel tuleb olla ettevaatlik, lähtuda tuleb neerufunktsioonist. Neerufunktsiooni jälgida enne igat annuse suurendamist. Tavapärane meditsiiniline jälgimine hõlmab kreatiniini ja kaaliumitaseme jälgimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpertensiivne kriis

Amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiivse kriisi puhul ei ole tõestatud.

Südamepuudulikkusega patsiendid

Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatlikult.

Dalnessa't tuleb kasutada ettevaatusega kaasasündinud südamepuudulikkusega patsientidel, kuna

amlodipiin võib suurendada tulevaste kardiovaskulaarsete juhtude ja suremuse riski.

Hüpotensioon

AKE inhibiitorid võivad põhjustada ülemäärast vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon esineb tüsistusteta kõrgvererõhuhaigetel harva ja võib tõenäolisemalt esineda patsientidel, kellel on tekkinud vedelikuvaegus nt pärast ravi diureetikumidega, piiratud soolasisaldusega dieeti, dialüüsi, kõhulahtisust või oksendamist, või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sümptomaatilise hüpotensiooni kõrge riskiga patsientidel tuleb ravi ajal Dalnessa’ga regulaarselt kontrollida vererõhku, neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumitaset.

Samu aspekte tuleb arvestada südame isheemiatõbe või tserebrovaskulaarset haigust põdevate patsientide puhul, kellel ülemäärane vererõhu langus võib põhjustada müokardiinfarkti või ajuvereringega seotud haiguste teket.

Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient asetada selili ja vajadusel manustada veenisiseselt naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahust. Mööduva hüpotensiooni ilmnemine ei ole vastunäidustatud edasisele manustamisele. Tavaliselt võib ravimit raskusteta manustada siis, kui vererõhk on pärast vedelikumahu suurendamist tõusnud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia

AKE inhibiitoreid tuleb manustada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi ja vasaku vatsakese väljavoolu takistuse, näiteks aordistenoosi või hüpertroofilise kardiomüopaatia korral.

Rass

AKE inhibiitorid suurendavad angioödeemi esinemissagedust mustanahalistel patsientidel kui mittemustanahalistel patsientidel.

AKE-inhibiitorite vererõhku alandav toime võib mustanahalistel patsientidel olla väiksem kui mitte mustanahalistel, tõenäoliselt madalama reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu mustanahaliste hüpertoonikute populatsioonis.

Köha

Ravi ajal perindopriili/amlodipiiniga võib esineda köha. Oma iseloomult on köha mitteproduktiivne, püsiv ja kaob pärast ravi lõpetamist. AKE inhibiitorite poolt indutseeritud köha tuleb pidada osaks köha diferentsiaaldiagnostikas.

Kirurgia/anesteesia

Patsientidel, kellele planeeritakse teha suurem operatsioon või anesteesia ravimitega, mis tekitavad hüpotensiooni, võib perindopriil blokeerida angiotensiin II tekkimist, mis järgneb kompensatoorselt reniini vabanemisele. Seetõttu tuleb ravi Dalnessa’ga katkestada üks päev enne operatsiooni. Kui esineb hüpotensioon ja selle on tõenäoliselt põhjustanud mainitud mehhanism, saab seda korrigeerida vedelikumahu suurendamisega.

Hüperkaleemia

AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriil, ravitud patsientidel on täheldatud kaaliumi kontsentratsiooni suurenemist vereseerumis. Hüperkaleemia riskifaktorid on neerupuudulikkus, langenud neerufunktsioon, vanus > 70 aastat, suhkurtõbi, sellega seonduvad nähud, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja kaaliumisäästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid üksi või kombinatsioonis), kaaliumipreparaatide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate samaaegne kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem nendel patsientidel, kes kasutavad teisi seerumi kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid (nt hepariin, teised AKE-inhibiitorid, angiotensiin-II antagonistid, atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g/ööpäevas, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d, immunosupressandid nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim). Kaaliumipreparaatide, kaaliumisäästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti neerufunktsiooni häiretega patsientidel, võib viia seerumi kaaliumisisalduse olulise suurenemiseni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord surmaga lõppevaid arütmiaid. Kui ülalmainitud ravimeid on siiski koos Dalnessa’ga vaja kasutada, tuleb neid manustada ettevaatusega ja regulaarselt

kontrollida kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.5).

Diabeeti põdevad patsiendid

Suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga ravitavate diabeeti põdevate patsientide puhul tuleb vereglükoositaset tähelepanelikult jälgida Dalnessa’ga ravimise esimese kuu jooksul (vt lõik 4.5).

Kaaliumit säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid või kaaliumit sisaldavad soolaasendajad:

Kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kombinatsioon Dalnessa'ga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Naatrium:

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on võrreldes monoteraapiaga seotud kõrvalnähtude sagenemisega, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus, vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid

Osad ravimid või ravimite rühmad võivad suurendada hüperkaleemia teket: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumisäästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immuunosupresseerivad ained nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja selle fikseeritud annuse kombinatsioon sulfametoksasooliga (Co-trimoxazole). Nende ravimite kombineerimine Dalnessa'ga suurendab hüperkaleemia riski.

Kombinatsioonid, mis on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Aliskireen

Diabeetikutel või neerukahjustusega patsientidel on risk hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumise ja suremuse riski suurenemiseks.

Kehavälised ravimeetodid

Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4)

Estramustiin

Kõrvaltoimete suurenenud risk, nt angioneurootiline ödeem (angioödeem).

mTOR inhibiitorid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus):

Angioödeemi risk võib olla suurem patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR inhibiitoreid (vt lõik 4.4).

Kaaliumi säästvad diureetikumid (triamtereen, amiloriid), kaalium (soolad):

Hüperkaleemia (potentsiaalselt eluohtlik), eriti samaaegse neerukahjustuse esinemise korral (aditiivsed hüperkaleemilised toimed). AKE-inhibiitoreid ei tohi seostada hüperkaleemiliste toimeainetega, välja arvatud hüpokaleemia korral

Dalnessa kasutamine koos eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb seda teha ettevaatusega ja kontrollides sageli seerumi kaaliumisisaldust. Spironolaktooni kasutamise kohta südamepuudulikkuse korral, vt allpool.

Liitium

Liitiumi ja AKE inhibiitorite koosmanustamisel on täheldatud liitiumisisalduse pöörduvat tõusu seerumis ja toksilisuse suurenemist. Dalnessa manustamist koos liitiumiga ei soovitata. Kui see kombinatsioon on vajalik, on soovitatav tähelepanelik seerumi liitiumi kontsentratsiooni jälgimine (vt lõik 4.4).

Dantroleen (infusioon)

Loomadel on pärast verapamiili manustamist koos intravenoosse dantroleeniga täheldatud hüperkaleemiast tingitud letaalse vatsakeste fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarse kollapsi teket. Hüperkaleemia riski tõttu on soovitatav vältida kaltsiumikanali blokaatori, sh amlodipiini sisaldava Dalnessa, samaaegset manustamist patsientidele, kes on vastuvõtlikud maliigsele hüpertermiale ja kellele teostatakse maliigse hüpertermia ravi.

Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust

Antidiabeetilised ravimid (insuliin, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid):

Epidemioloogilised uuringud on viidanud, et AKE-inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliin, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) samaaegne manustamine võib põhjustada suurenenud veresuhkru taset langetavat toimet ja seega hüpoglükeemia riski. See võib tõenäolisemalt ilmneda selle kombinatsiooni kasutamise esimeste nädalate ajal ning neerukahjustusega patsientidel.

Baklofeen

Suurenenud antihüpertensiivne toime. Vajadusel jälgida vererõhku ja kohandada antihüpertensiivset annust.

Kaaliumi mittesäästvad diureetikumid:

Diureetikume kasutavad patsiendid, eriti need, kellel on soola ja/või vedeliku puudus, võivad pärast AKE inhibiitorravi alustamist kogeda järsku vererõhu langust. Hüpotensiooni tekkevõimalust võib vähendada, katkestades diureetilise ravi, suurendades vedeliku või soola manustamist enne ravi algust Dalnessa'ga.

Arteriaalse hüpertensiooni korral, kui eelnev ravi diureetikumiga on põhjustanud soola/vedeliku puudust tuleb diureetikumravi enne Dalnessa manustamist katkestada, mille järel alustada kaaliumi mittesäästva diureetikumiga uuesti. Esimestel ravinädalatel Dalnessa'ga tuleb jälgida neerufunktsiooni (kreatiniini taset).

Kaaliumisäästvad diureetikumid (eplerenoon, spironolaktoon)

Eplerenoon või spironolaktoon annuses 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas ja AKE inhibiitor väikeses annuses:

Eelnevalt AKE inhibiitorite ja lingudiureetikumidega ravitud II-IV klassi südamepuudulikkuse (NYHA), ejektsiooni fraktsioon <40% korral esineb risk potentsiaalselt letaalse hüperkaleemia tekkeks, eriti juhul, kui selle kombinatsiooni puhul ei jälgita soovitatud ettekirjutust.

Enne kombinatsiooniga alustamist tuleb kontrollida hüperkaleemia ja neerukahjustuse puudumist. Ravi esimese kuu jooksul soovitatakse hoolikalt jälgida kaleemia ja kreatineemia suhtes esialgu üks kord nädalas ja pärast üks kord kuus.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g ööpäevas AKE inhibiitorite manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (atsetüülsalitsüülhape põletikuvastase annustamisskeemiga, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib tekkida antihüpertensiivse toime vähenemine. AKE inhibiitorite kasutamine koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega võib põhjustada neerufunktsiooni languse suurenenud riski, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja kaaliumisisalduse tõusu seerumis, eriti olemasoleva neerufunktsiooni

langusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsientidele tuleb manustada küllaldaselt vedelikku ja jälgida neerufunktsiooni pärast kombinatsioonravi alustamist ning perioodiliselt ravi ajal.

CYP3A4 indutseerijad

Puudub teave CYP3A4 indutseerijate toime kohta amlodipiinile. Samaaegne manustamine (nt rifampitsiin, liht-naistepuna) võib viia amlodipiini plasmakontsentratsiooni vähenemiseni. Dalnessa ja CYP3A4 indutseerijaid koos manustades tuleb olla ettevaatlik.

CYP3A4 inhibiitorid

Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukalt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ained, makroliidid nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või dilitiaseem) võib olulisel määral suurendada amlodipiini kontsentratsiooni. Nende farmakokineetiliste muutujate kliiniline tõlgendamine võib olla rohkem väljendunud eakate puhul. Seetõttu võib olla vajalik kliiniline jälgimine või Dalnessa annuse kohandamine.

Klaritromütsiini koos amlodipiiniga saavatel patsientidel on suurenenud risk hüpotensiooni tekkeks. Amlodipiini koosmanustamisel klaritromütsiiniga on soovitatav patsientide hoolikas jälgimine.

Kombinatsioonid, mille kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikkust

Antihüpertensiivsed ravimid (nagu beeta-blokaatorid) ja vasodilataatorid

Nende ravimite samaaegne kasutamine võib põhjustada Dalnessa hüpotensiivset toimet. Samaaegne kasutamine koos nitroglütseriiniga ja teiste nitraatide või vasodilataatoritega võib liigselt langetada vererõhku, mistõttu tuleb rakendada ettevaatust.

Gliptiinid (linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin)

Suurenenud angioödeemi risk patsientidel, keda ravitakse samaaegselt AKE inhibiitoriga, kuna gliptiin vähendab dipeptidüül peptidaas IV (DPP-IV) aktiivsust.

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid

Teatud tüüpi anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide kasutamine koos Dalnessa'ga võib põhjustada liigset vererõhu langust.

Sümpatomimeetikumid

Sümpatomimeetikumid võivad vähendada Dalnessa antihüpertensiivset toimet.

Kortikosteroidid, tetrakosaktiid

Antihüpertensiivse toime nõrgenemine (kortikosteroididest põhjustatud soola ja vee retentsioon).

Alfa-blokaatorid (prasosiin, alfusosiin, doksasosiin, tamsulosiin, terasosiin) Antihüpertensiivse toime suurenemine ja ortostaatilise hüpotensiooni suurenenud risk.

Amifostiin

Võib potentseerida amlodipiini antihüpertensiivset toimet.

Kuld

Süstitava kulla (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitori, selhulgas perindopriili, koosmanustamine on harva põhjustanud patsientidel nitritoidseid reaktsioone (sümptomiteks on näo õhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).

Greipfruut

Dalnessa manustamine koos greipfruudi või greipfruudi mahlaga ei ole soovitatav, kuna mõnedel patsientidel võib suureneda amlodipiini biosaadavus, mille tulemusena tugevnevad vererõhku langetavad toimed.

Takroliimus

Manustamisel koos amlodipiiniga on risk takroliimuse veresisalduse suurenemiseks. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks tuleb amlodipiini manustamisel takroliimusega ravitavatele patsientidele nende takroliimuse plasmakontsentratsiooni hoolikalt jälgida ja vajadusel takroliimuse annust kohandada.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimete uuringuid ei ole tervetel vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel tehtud, välja arvatud neerusiirdamispatsientidel, kellel täheldati tsüklosporiini varieeruvat minimaalse kontsentratsiooni suurenemist (keskmiselt 0…40%). Kaaluda tuleb tsüklosporiini sisalduse jälgimist neerusiirdamispatsientidel, kes saavad amlodipiini ja vajaduse korral tuleb tsüklosporiini annust vähendada.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selles ravimis sisalduvate toimeainete toimet rasedusele ja imetamisele:

Dalnessa't ei soovitata raseduse esimesel trimestril kasutada. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Dalnessa kasutamine vastunäidustatud.

Dalnessa kasutamine rinnaga toitmise ajal ei ole soovitatav. Otsus, kas lõpetada imetamine või katkestada Dalnessa kasutamine, tuleb teha arvestades ravist saadavat kasu emale.

Rasedus

Perindopriiliga seotud

AKE inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on AKE inhibiitorite kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole olnud veenvad; siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Juhul, kui ravi AKE inhibiitoritega on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga.

Teadaolevalt on ravi AKE inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel fetotoksiline (põhjustab neerufunktsiooni häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AKE inhibiitorit on kasutatud raseduse teisel trimestril, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring.

Imikuid, kelle emad on raseduse ajal AKE inhibiitoreid võtnud, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiiniga seotud

Andmed amlodipiini ohutu kasutamise kohta inimesel raseduse ajal puuduvad.

Loomkatsete käigus täheldati reproduktiivset toksilisust kõrgete annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Kasutamine raseduse ajal on soovitatav vaid juhul kui puudub ohutum alternatiiv ning kui haiguse ravimata jätmine kujutab emale ja lootele suuremat ohtu.

Imetamine

Perindopriiliga seotud

Kuna puuduvad andmed perindopriili kasutamise kohta imetamise ajal, ei soovitata perindopriili kasutada ja imetamise ajal on eelistatud alternatiivsed ravimid, mille imetamiseaegne ohutusprofiil on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Amlodipiiniga seotud

Ei ole teada, kas amlodipiin eritub rinnapiima. Otsus, kas jätkata või katkestada imetamine või kas jätkata või katkestada ravi amlodipiiniga tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasu lapsele ja amlodipiinravi kasu emale.

Fertiilsus

Perindopriiliga seotud

Toime reproduktiivsusele või fertiilsusele puudub.

Amlodipiiniga seotud

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peaosas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku mõju kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati toimet isaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid perindopriili/amlodipiini toimete kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

Perindopriil ja amlodipiin võivad mõjutada kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui patsiendil tekib pearinglus, peavalu, väsimus, kurnatus või iiveldus, võib reaktsioonivõime olla halvenenud. Ravi ajal Dalnessa'ga on vajalik ettevaatus, eriti ravi alguses.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Perindopriili/amlodipiini ohutusprofiili on hinnatud 6-kuulises kontrolliga uuringus, mis hõlmas 1771 patsienti, kellest 887 said perindopriili/amlodipiini, samuti 6-nädalases kontrolliga uuringus, mis hõlmas 837 patsienti, kellest 279 said perindopriili/amlodipiini ning 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus, mis hõlmas 1581 patsienti, kellest 249 patsienti said perindopriili/amlodipiini.

Nende kliiniliste uuringute käigus ei täheldatud selle kombinatsiooni kasutamisel olulisi uusi kõrvaltoimeid võrreldes nendele toimeainetele iseloomulike kõrvaltoimetega.

Kliiniliste uuringute käigus leiti, et kõige sagedamini teatud kõrvaltoimed olid järgmised: pearinglus, köha ja turse.

Allolevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mida on eelnevate kliiniliste uuringute ja/või turuletulekujärgsete kogemuste käigus teatatud seoses perindopriili ja amlodipiiniga, kuna need võivad ilmneda ka nende fikseeritud kombinatsiooni kasutamisel.

Kõrvaltoimete tabel

Ravi ajal perindopriili/amlodipiiniga või perindopriili või amlodipiini eraldi kasutamise ajal, on esinenud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud MedDRA organsüsteemi klassifikatsiooni ning järgneva esinemissageduse järgi:

Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Sagedus arvestatud kliinilistest uuringutest pärinevate spontaansete kõrvaltoimete teatise alusel

Lisateave perindopriili/amlodipiini kombinatsiooni kohta:

Randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga 8 nädalat kestnud uuring näitas, et amlodipiini teadaolevat kõrvaltoimet, perifeerset turset, ilmnes vähem patsientidel, kes said perindopriil 3,5 mg/ amlodipiin 2,5 mg kombinatsiooni võrreldes nendega, kes said 5 mg amlodipiini monoteraapiana (vastavalt 1,6% ja 4,9%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Andmed perindopriili/amlodipiini üleannustamise kohta puuduvad.

Kogemused amlodipiini tahtliku üleannustamise kohta inimestel on piiratud.

Sümptomid: senistel andmetel võib suur üleannustamine põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ning reflektoorset tahhükardiat. On teatatud väljendunud ja potentsiaalselt pikenenud süsteemsest hüpotensioonist kuni letaalse lõppega šokini.

Ravi: amlodipiini üleannustamise tõttu tekkinud kliiniliselt olulise hüpotensiooni korral tuleb kardiovaskulaarsüsteemi aktiivselt toetada, sealhulgas jälgida kardiaalset ja respiratoorset funktsiooni, tõsta jäsemed kõrgemale ja jälgida ringleva vedeliku mahtu ning väljutatava uriini hulka.

Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib vastunäidustuste puudumisel kasulikuks osutuda vasokonstriktorite kasutamine. Kaltsiumglükonaadi kasutamine intravenoosselt võib aidata kaasa kaltsiumikanali blokaadi likvideerimisele.

Mõnedel juhtudel võib kasulikuks osutuda maoloputus. Aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele kuni 2 tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas tunduvalt amlodipiini imendumist. Seoses sellega, et amlodipiin seondub suures ulatuses plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

Perindopriili üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud sümptomite hulka võivad kuuluda hüpotensioon, tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide tasakaaluhäired, neerupuudulikus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha.

Üleannustamise raviks on soovitatav füsioloogilise soolalahuse intravenoosne infusioon. Kui hüpotensioon tekib, tuleb patsient asetada šokiasendisse. Võimalusel võib kaaluda angiotensiin II infusiooni ja/või katehhoolamiinide intravenoosset manustamist. Perindopriili saab süsteemsest vereringest eemaldada hemodialüüsi teel (vt lõik 4.4). Ravile allumatu bradükardia korral on näidustatud südamestimulaatori kasutamine. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid ning elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust vereseerumis.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja kaltsiumikanali

blokaatorid, ATC-kood: C09BB04.

Toimemehhanism

Dalnessa sisaldab kahte antihüpertensiivset toimeainet, mis täiendavad üksteise toimet vererõhu langetamisel essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel: amlodipiin kuulub kaltsiumikanali blokaatorite klassi ja perindopriil AKE-inhibiitorite klassi.

Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime.

Farmakodünaamilised toimed

Perindopriil

Perindopriil inhibeerib ensüümi, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini konverteeriv ensüüm – AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades ka veresooni laiendava bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse vähenemine plasmas, mis aktiveerib plasma reniini, inhibeerides reniini vallandumise negatiivset tagasisidet ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab AKE inhibiitori kasutamine bradükiniini suurema aktiivsuse vereringes ja lokaalsetes kallikreiin- kiniini süsteemides (ja seega ka prostaglandiinsüsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha).

Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi – perindoprilaadi – kaudu. Teised metaboliidid ei oma in vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet.

Amlodipiin

Amlodipiin on dihüdropüridiinide gruppi kuuluv kaltsiumioonide sisenemisinhibiitor (aeglase kanali blokaator või kaltsiumioonide antagonist), mis takistab kaltsiumioonide transmembraanset transporti südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Amlodipiini vererõhku alandav toime on tingitud veresoonte seinte silelihaste otsesest lõõgastamisest. Täpne mehhanism, kuidas amlodipiin leevendab stenokardiat, ei ole veel täielikult välja selgitatud, kuid on teada, et ta alandab kogu isheemilist koormust kahel järgneval viisil:

• amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole ning seeläbi alandab perifeerset vaskulaarset resistentsust (järelkoormus), mille vastu süda pidevalt töötab. Kuna südame löögisagedus jääb samaks, väheneb alanenud koormusega südames energiatarbimine ning hapnikuvajadus;
• amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte laienemine suurendab südamelihase hapnikuvarustust koronaarspasmi (Prinzmetali või variantne stenokardia) korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Perindopriil/amlodipiin

8-nädalane, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega faktoriaalne uuring, mis viidi läbi 1581-l kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsiendil, näitas, et perindopriil 3,5 mg/amlodipiin 2,5 mg (ekvivalentne Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg-le) kombinatsioon vähendas kliiniliselt ja statistiliselt olulisel määral keskmist süstoolset/diastoolset rõhku 22,0/13,6 mmHg võrra võrreldes platseeboga (14,2/9,3 mmHg), perindopriiliga annuses 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) ja amlodipiiniga 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p<0,001 kõikide võrdluste puhul).

6-kuulises, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivkontrolliga uuringus said 1774 kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsienti kas 3,5 mg perindopriili/2,5 mg amlodipiini (ekvivalentne Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg-le), mis tiitriti annuseni 7 mg/5 mg (ekvivalentne Dalnessa 5,7 mg/5 mg-le) kuni 14 mg/10 mg kombineerituna 1,5 mg indapamiidiga või valsartan-amlodipiinravi (80 mg valsartaani, mis tiitriti 160 mg-ni ning edasi valsartan/amlodipiini kombinatsioonini annuses 160 mg/5 mg ning seejärel annuseni 160 mg/10 mg).

1. kuul täheldati perindopriili/amlodipiini ravi puhul kliiniliselt ja statistiliselt olulist langust süstoolses/diastoolses vererõhus (25,9/16,9 mmHg) võrreldes valsartaan-amlodipiinraviga (23,6/15,5 mmHg) (p<0,001 kõikide võrdluste puhul). Perindopriili/amlodipiini ravi puhul oli vererõhk kontrollitud 56,4 %-l patsientidest võrreldes 49%-ga valsartan-amlodipiin-ravi puhul (p=0,002), ja ravivastuste määrad olid vastavalt 87,4% versus 81,6%, (p<0,001). Perindopriili/amlodipiini ravi paremust vererõhu langusele ja ravivastuste määrale võrreldes valsartan-amlodipiin strateegiaga täheldati alates 1. kuust ning see püsis igal visiidil kuni 6. kuuni. Tulemusi kinnitas 24-tunnine automaatne vererõhu jälgimine, mis teostati 1029 patsiendil. 3.-l ja 6.-l kuul oli perindopriili/amlodipiini ravirühmas keskmine süstoolse ja diastoolse vererõhu langus 24 tunni jooksul suurem (vastavalt 15,5/9,4 mmHg ja 17/10,4 mmHg) võrreldes valsartan-amlodipiin ravirühmaga (vastavalt 12,7/8,0 mmHg ja 14,7/9,2 mmHg) (p≤0,001).

8-kuulisel avatud jälgimisel 1554 patsiendil, vastas perindopriili/amlodipiini ohutusprofiil perindopriili ja amlodipiini ohutusprofiilidele.

9-kuulises, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivkontrolliga uuringus said 3270 kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsienti kas 3,5 mg perindopriili/2,5 mg amlodipiini (ekvivalentne Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg-le), mis tiitriti annuseni 7 mg/5 mg (ekvivalentne Dalnessa 5,7 mg/5 mg-le) kuni 14 mg/10 mg või irbesartaan-hüdroklorotiasiidravi (150 mg irbesartaani, seejärel irbesartaan-hüdroklorotiasiidravi annustes 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg and 300 mg/25 mg).

Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu kontroll, suurenes statistiliselt olulisel määral iga perindopriili/amlodipiini annuse puhul kogu hindamisperioodi vältel (p<0,001 kuni 3 kuud ja p≤0,003 kuni 6 kuud).

Pärast 6-kuulist ravi, oli keskmine vererõhu langus sarnane perindopriil/amlodipiin rühmas (22,0/10,1 mmHg) ja irbesartaan/hüdroklorotiasiidrühmas (22,5/9,6 mmHg) nii süstoolse (p=0,116) kui diastoolse (p=0,050) rõhu puhul.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid pearinglus, köha ja turse (vt lõik 4.4).

Kliiniliste uuringute käigus teatatud kõrvaltoimed olid vastavuses perindopriili ja amlodipiini ohutusprofiiliga.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliiniliste uuringute andmed

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET ehk ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ja VA NEPHRON-D ehk The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest

kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Amlodipiini ja perindopriili imendumise kiirus ning määr perindopriili/amlodipiini puhul ei erine palju sellest, kuidas see toimub ainult amlodipiini või perindopriili sisaldavate tablettide puhul.

Perindopriil

Imendumine

Perindopriil imendub suukaudse manustamise järel kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 1 tund.

Perindopriil on eelravim. Kakskümmend seitse protsenti manustatud perindopriilist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib veel viis inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3…4 tunni jooksul.

Kuna toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks ja sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleb perindopriili ühekordne suukaudne ööpäevane annus manustada hommikuti enne sööki.

On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.

Jaotumine

Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga (see on kontsentratsioonist sõltuv), 20% ulatuses.

Eritumine

Perindoprilaat eritub uriiniga ja mitteseotud fraktsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Amlodipiin

Imendumine, jaotumine, seondumine plasmavalkudega

Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%.

Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleerivast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega.

Toit ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Biotransformatsioon, eritumine

Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 35...50 tundi ja on seetõttu kooskõlas ühekordse ööpäevase annuse manustamisega. Amlodipiin metaboliseeritakse maksas ulatuslikult mitteaktiivseteks metaboliitideks. Ligikaudu 10% manustatud amlodipiini annusest eritub uriiniga muutumatul kujul ning 60% metaboliitidena.

Erirühmad

Lapsed (alla 18-aastased)

Farmakokineetilised andmed lastel puuduvad.

Eakad

Amlodipiini maksimaalse plasmasisalduse saavutamiseks kuluv aeg on eakatel ja noorematel patsientidel ühesugune. Eakatel patsientidel aeglustub amlodipiini kliirens paralleelselt AUC ja

eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemisega.

Ravi alustamine ja annuse suurendamine peab eakatel toimuma ettevaatusega, kuna see sõltub neerufunktsioonist. Enne annuse suurendamist tuleb kontrollida neerufunktsiooni. Tavapärane meditsiiniline jälgimine hõlmab kreatiniini ja kaaliumitaseme jälgimist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens on vahemikus 30 ml/min kuni 60 ml/min), on soovitatav algannus Dalnessa 2,85 mg/2,5 mg tablett ülepäeviti (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus ei mõjuta amlodipiini farmakokineetikat olulisel määral. Amlodipiin ei ole dialüüsitav. Perindoprilaadi eliminatsioon on vähenenud südame- või neerupuudulikkusega patsientidel. Seetõttu hõlmab tavapärane meditsiiniline jälgimine kreatiniini ja kaaliumitaseme jälgimist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiini kasutamise kohta maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on saadaval väga piiratud hulgal andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mille tulemusena pikenes poolväärtusaeg ja suurenes AUC ligikaudu 40...60 %.

Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min. Perindoprilaadi farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili hepaatiline kliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Prekliinilised ohutusandmed

Perindopriil/amlodipiin

Prekliinilised ohutusuuringud on näidanud, et perindopriili ja amlodipiini kombinatsioon oli rottidel hästi talutav. 13. nädalase korduvtoksilisuse suukaudse uuringu käigus saadud leiud rottidel olid vastavuses andmetega perindopriili ja amlodipiini kohta, kui neid mõlemaid toimeaineid manustati eraldi. Ei esinenud uusi toksilisusi või toksilisuse raskuse suurenemist, mis olid seotud kummagi toimeainega.

Perindopriil

Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid märklaudorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv.

In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust.

Reproduktsioonitoksilisuseuuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ning peri- ja postnataalse suremuse suurenemist. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

Amlodipiin

Reproduktiivsustoksikoloogia

Reproduktiivsusuuringud rottidel ja hiirtel näitasid, et ligikaudu 50 korda suurema annuse manustamisel inimese maksimaalsest soovituslikust annusest mg/kg kohta, pikenes tiinus- ning sünnitusaeg ning vähenes poegade elulemus.

Fertiilsuse halvenemine

1. Amlodipiinravi saanud rottidel (isastele 64 päeva jooksul ning emastele 14 päeva jooksul enne paaritumist) annuses 10 mg/kg/päevas (põhinedes mg/m2 kohta, oli see 8 korda suurem annus võrreldes inimese maksimaalse soovitusliku annusega 10 mg), puudus toime fertiilsusele. Teises

uuringus, kus isased rotid said amlodipiinbesilaati 30 päeva jooksul annuses, mis on võrreldav inimese soovitusliku annusega mg/kg alusel, leiti, et vähenes follikulit stimuleeriva hormooni ja testosterooni hulk plasmas, samuti vähenes ka sperma tihedus ning küpsete spermatosoidide ja Sertoli rakkude arv.

Kartsinogenees, mutagenees

1. Amlodipiinravi rottidel ja hiirtel 2 aasta jooksul kontsentratsioonis, mis ümberarvutatuna annab päevaseks annusevahemikuks 0,5 mg, 1,25 mg ja 2,5 mg kg/kehakaalu kohta ööpäevas, ei viidanud kartsinogeensusele. Kõrgeim annus (oli ligikaudne inimese maksimaalse soovitusliku annusega 10 mg mg/m2 kohta hiirtel, rottidel kahekordne*) oli lähedal hiirte maksimaalsele talutavale annusele, mis rottidel on aga suurem. Mutageensusuuringud ei viidanud ravimiga seotud kõrvaltoimetele ei geeni ega kromosoomitasandil.

* vastavalt patsiendile kehakaaluga 50 kg.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumvesinikkarbonaat

Mikrokristalliline tselluloos

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Naatriumtärklisglükolaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC/Alu foolium): 10, 30, 60, 90 või 100 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

2,85 mg/2,5 mg: 969318

5,7 mg/5 mg: 969418

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2018

TEKSTI ÜLEVAATAMISE KUUPÄEV

september 2018