Daptomycin norameda - süste-/infusioonilahuse pulber (500mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daptomycin Norameda 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 500 mg daptomütsiini.

INN. Daptomycinum.

Pärast lahustamist 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega sisaldab üks ml 50 mg daptomütsiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber.

Kahvatukollane kuni helepruun lüofiliseeritud kook või pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Daptomütsiin on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

• Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid (cSSTI) täiskasvanutel ja lastel (1...17 aastased).
• Staphylococcus aureus’e põhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit (RIE) täiskasvanutel. Daptomütsiini kasutamise otsustamisel tuleb arvestada antibakteriaalset tundlikkust ning lähtuda spetsialisti soovitusest. Vt lõigud 4.4 ja 5.1.
• RIE või cSSTIga kaasnev Staphylococcus aureus’e baktereemia täiskasvanutel.

Daptomütsiin toimib ainult grampositiivsetele bakteritele (vt lõik 5.1). Segainfektsioonide korral, kui kahtlustatakse gramnegatiivseid ja/või teatud tüüpi anaeroobseid baktereid, tuleb daptomütsiini manustada koos sobiva(te) antibakteriaalse(te) ravimi(te)ga.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Annustamine ja manustamisviis

Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele daptomütsiini 30 minutit kestva infusioonina. Daptomütsiini manustamise kohta patsientidele 2 minutit kestva süstena kliinilised kogemused puuduvad. Seda manustamisviisi on uuritud ainult tervetel isikutel. Siiski ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi daptomütsiini farmakokineetikas ja ohutusprofiilis, võrreldes samade annuste manustamist 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Annustamine

Täiskasvanud

• cSSTI (complicated skin and softtissue infections) ilma samaaegse Staphylococcus aureus’e baktereemiata: Daptomycin Norameda’t manustatakse annuses 4 mg/kg üks kord 24 tunni jooksul 7...14 päeva vältel või kuni infektsiooni taandumiseni (vt lõik 5.1).
• cSSTI koos samaaegse Staphylococcus aureus’e baktereemiaga: Daptomycin Norameda’t manustatakse annuses 6 mg/kg üks kord 24 tunni jooksul. Annuse kohandamised neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vt allpool. Ravi võib kesta kauem kui 14 päeva, sõltuvalt kui suureks peetakse tüsistuste tekkeriski konkreetsel patsiendil.
• Teadaolev või kahtlustatav Staphylococcus aureus’e põhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit: Daptomycin Norameda’t manustatakse annuses 6 mg/kg üks kord 24 tunni jooksul. Annuse kohandamised neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vt allpool. Ravi kestus peab olema kooskõlas kehtivate ametlike soovitustega.

Daptomycin Norameda’t manustatakse intravenoosselt 0,9% naatriumkloriidi lahuses (vt lõik 6.6). Daptomycin Norameda’t ei tohi kasutada sagedamini kui üks kord ööpäevas.

Neerufunktsiooni kahjustus

Daptomütsiin eritub peamiselt neerude kaudu.

Kuna kliinilised kogemused daptomütsiiniga on piiratud (vt tabel ja märkused allpool), võib seda kasutada mistahes raskusastme neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl < 80 ml/min) patsientidel kui leitakse, et oodatav kliiniline kasu ületab võimalikud riskid. Kõiki neerufunktsiooni kahjustusega (sõltumata raskusastmest) patsiente tuleb hoolikalt jälgida ravivastuse, neerufunktsiooni ja kreatiinfosfokinaasi sisalduse (KFK) osas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Annuse kohandamine neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel lähtuvalt näidustusest ja kreatiniini kliirensist.

(1)Annusevahemiku kohandamise ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud kontrolliga kliinilistes uuringutes ning soovitused põhinevad farmakokineetika uuringutel ja modelleerimiste tulemustel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

(2)Hemodialüüsil (HD) või pideval ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) olevatele patsientidele soovitatakse samad annuse kohandamised, mis tuginevad vabatahtlikelt saadud farmakokineetika (PK) andmetel, sh farmakokineetilise modelleerimise tulemustel. Võimalusel tuleb dialüüsipäevadel manustada Daptomycin Norameda’t pärast dialüüsi lõpetamist (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh B) patsientidel ei ole Daptomycin Norameda annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-

Pugh C) patsientide kohta andmed puuduvad. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Daptomycin Norameda manustamisel nendele patsientidele.

Eakad

Eakatel tuleb kasutada soovitatavaid annuseid, v.a raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid (vt eespoolt ja lõik 4.4).

Lapsed (1...17-aastased), kellel on naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid

Allpool on toodud cSSTI-ga lastele soovitatavad vanusepõhised annustamisskeemid.

Daptomycin Norameda’t manustatakse intravenoosselt 0,9% naatriumkloriidi lahuses (vt lõik 6.6). Daptomycin Norameda’t ei tohi kasutada sagedamini kui üks kord ööpäevas.

Kreatiinfosfokinaasi (KFK) sisaldus tuleb määrata enne ravi algust ja ravi ajal regulaarsete ajavahemike järel (vähemalt üks kord nädalas) (vt lõik 4.4).

Alla ühe aasta vanustele lastele ei tohi Daptomycin Norameda’t manustada võimalike muskulaarsete, neuromuskulaarsele ja/või närvisüsteemi (perifeersele ja/või kesknärvisüsteemile) kõrvaltoimete riski tõttu, mida on täheldatud vastsündinud koertel (vt lõik 5.3).

Daptomütsiini ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat, kellel on Staphylococcus aureus’e põhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit (RIE) või RIE või cSSTI-ga kaasnev Staphylococcus aureus’e baktereemia (SAB). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Täiskasvanutele manustatakse Daptomycin Norameda’t 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina (vt lõik 6.6) või 2 minutit kestva intravenoosse süstena (vt lõik 6.6).

Lastele ja noorukitele vanuses 7...17 aastat manustatakse Daptomycin Norameda’t 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina (vt lõik 6.6). Lastele vanuses 1...6 aastat manustatakse Daptomycin Norameda’t 60-minutilise intravenoosse infusioonina (vt lõik 6.6).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldteave

Juhul, kui pärast Daptomycin Norameda-ravi alustamist tuvastatakse, et infektsioon erineb cSSTI-st või RIE-st, tuleb kaaluda täiendava alternatiivse antibakteriaalse ravi alustamist, juhindudes ravimi valikul selle teadaolevast efektiivsusest olemasoleva(te) konkreetset tüüpi infektsiooni(de) suhtes.

Anafülaksia/ülitundlikkusreaktsioonid

Daptomütsiini kasutamisel on teatatud anafülaksiast/ülitundlikkusreaktsioonidest. Allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Daptomycin Norameda kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Kopsupõletik

Kliinilised uuringud on näidanud, et kopsupõletiku ravis ei ole daptomütsiin efektiivne. Seega ei ole Daptomycin Norameda näidustatud kasutamiseks kopsupõletiku ravis.

Staphylococcus aureus’e põhjustatud RIE

Kliinilised andmed daptomütsiini kasutamise kohta Staphylococcus aureus’e põhjustatud RIE ravis on piiratud 19 patsiendi andmetega (vt lõik 5.1 „Teave kliinilistest uuringutest”).

Klapiproteesi infektsioonide või Staphylococcus aureus’e põhjustatud vasakpoolse infektsioosse endokardiidi ravi efektiivsus daptomütsiiniga ei ole tõestatud.

Süvainfektsioonid

Patsientidel, kelle infektsiooni haiguskolded asuvad sügaval, tuleb viivitamatult kirurgiliselt vahele sekkuda (nt surnud kudede eemaldamine, proteeside eemaldamine, klapiasendusoperatsioon).

Enterokokkide põhjustatud infektsioonid

Järelduste tegemiseks daptomütsiini võimaliku kliinilise efektiivsuse kohta enterokokkide (sh Enterococcus faecalis ja Enterococcus faecium) põhjustatud infektsioonide ravis ei ole piisavalt tõendeid. Lisaks on enterokokkide põhjustatud infektsioonide (baktereemiaga või ilma) raviks sobivad daptomütsiini annuseskeemid välja selgitamata. Teatatud on daptomütsiinravi ebaõnnestumisest enterokokkide põhjustatud infektsioonide (millega kaasnes üldjuhul ka baktereemia) ravis. Mõnedel juhtudel seostati ravi ebaõnnestumist infektsioonitekitajate vähenenud tundlikkuse või resistentsusega daptomütsiini suhtes (vt lõik 5.1).

Mittetundlikud mikroorganismid

Antibakteriaalsete ainete kasutamine võib soodustada mittetundlike mikroorganismide liigset kasvu. Kui ravi ajal tekib superinfektsioon, tuleb rakendada sobivaid meetmeid.

Clostridium difficile põhjustatud diarröa

Daptomütsiini kasutamisel on teatatud Clostridium difficile põhjustatud diarröast (Clostridium difficile-associated diarrhoea, CDAD) juhtudest (vt lõik 4.8). CDAD-i kahtlusel või kinnitatud diagnoosi korral võib vajalikuks osutuda Daptomycin Norameda-ravi katkestamine ning kliinilise näidustuse kohaselt sobiva ravi alustamine.

Ravimi ja laboratoorsete analüüside vahelised koostoimed

Teatud rekombinantsete tromboplastiini reaktiivide kasutamisel analüüsides on täheldatud protrombiiniaja (prothrombin time, PT) väärpikenemist ja rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalized ratio, INR) suurenemist (vt lõik 4.5).

Kreatiinfosfokinaas ja müopaatia

Daptomütsiinravi ajal on teatatud plasma kreatiinfosfokinaasi (KFK, MM isoensüüm) sisalduse suurenemisega seotud lihasvalust ja/või -nõrkusest ning müosiidi, müoglobineemia ja rabdomüolüüsi juhtudest (vt ka lõigud 4.5, 4.8 ja 5.3). Kliinilistes uuringutes esines plasma KFK-sisalduse märkimisväärset tõusu > 5 x üle normi ülempiiri (Upper Limit of Normal, ULN) ilma kaasnevate lihassümptomiteta sagedamini daptomütsiinravi saanud patsientidel (1,9%) kui võrdlusravimit saanutel (0,5%).

Seetõttu soovitatakse:

• Plasma KFKsisaldust tuleb määrata kõigil patsientidel enne ravi algust ja ravi ajal regulaarsete ajavahemike järel (vähemalt üks kord nädalas).
• Patsientidel, kellel on suurem risk müopaatia tekkeks, tuleb KFKsisaldust määrata sagedamini (nt vähemalt kahe esimese ravinädala jooksul iga 2...3 päeva järel). Nt neerufunktsiooni ükskõik millise raskusastme kahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens <80 ml/min, vt ka lõik 4.2), sh hemodialüüsil või CAPD patsiendid, ning teadaolevalt müopaatiaga seotud teisi ravimeid võtvad patsiendid (nt HMG CoA reduktaasi inhibiitorid, fibraadid ja tsüklosporiin).
• Patsientidel, kelle ravieelne KFKsisaldus on >5 x ULN, ei saa daptomütsiinravi ajal välistada KFK sisalduse edasise tõusuriski. Sellega tuleb arvestada daptomütsiinravi alustamisel ja kui

otsustatakse daptomütsiinravi kasuks, tuleb neid patsiente jälgida sagedamini kui üks kord nädalas.

• Daptomycin Norameda’t ei tohi manustada patsientidele, kes võtavad müopaatiaga seotud teisi ravimeid, v.a juhul, kui oodatav kasu ületab riskid.
• Patsiente tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida müopaatiale viidata võivate nähtude või sümptomite osas.
• Igal patsiendil, kellel tekib seletamatu valu, tundlikkus, nõrkus või krambid lihastes, tuleb KFK sisaldust jälgida iga 2 päeva järel. Daptomycin Norameda kasutamine tuleb lõpetada seletamatute lihassümptomite täheldamisel, kui KFKsisaldus tõuseb üle 5korra normi ülemisest piirist.

Perifeerne neuropaatia

Patsiente, kellel tekivad Daptomycin Norameda -ravi ajal perifeersele neuropaatiale viidata võivad nähud või sümptomid, tuleb uurida ning kaaluda daptomütsiinravi lõpetamist (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Lapsed

Alla ühe aasta vanustele lastele ei tohi daptomütsiini manustada võimalike muskulaarsete, neuromuskulaarsele ja/või närvisüsteemi (perifeersele ja/või kesknärvisüsteemile) kõrvaltoimete riski tõttu, mida on täheldatud vastsündinud koertel (vt lõik 5.3).

Eosinofiilne pneumoonia

Daptomütsiini saavatel patsientidel on teatatud eosinofiilsest pneumooniast (vt lõik 4.8). Enamikul daptomütsiiniga seotud juhtudest tekkis patsientidel palavik, düspnoe koos hüpoksilise respiratoorse puudulikkusega ja difuussed kopsuinfiltraadid. Suurem osa juhtudest ilmnes enam kui 2 nädala möödumisel daptomütsiinravi alustamisest ning leevenes pärast daptomütsiinravi lõpetamist ja steroidravi alustamist. Teatatud on eosinofiilse pneumoonia taasteket ravimi uuesti kasutamise järgselt. Patsiendid, kellel kujunevad Daptomycin Norameda-ravi ajal välja nimetatud nähud ja sümptomid, peavad viivitamatult läbima arstliku läbivaatuse, sh vajadusel ka bronhoalveolaaride loputuse, mis aitab välistada muud põhjused (nt bakteriaalne infektsioon, seeninfektsioon, parasiidid ja muud ravimpreparaadid). Daptomycin Norameda kasutamine tuleb viivitamatult lõpetada ja vajadusel tuleb alustada ravi süsteemsete steroididega.

Neerufunktsiooni kahjustus

Ravi ajal daptomütsiiniga on teatatud neerufunktsiooni kahjustusest. Raske neerufunktsiooni kahjustus võib ise soodustada daptomütsiini sisalduse suurenemist, mis võib suurendada müopaatia tekkeriski (vt eespool).

Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <30 ml/min, tuleb kohandada daptomütsiini annuste vahelist perioodi (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Annuste vahelise perioodi kohandamise ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud kontrolliga kliinilistes uuringutes ning soovitused põhinevad peamiselt farmakokineetiliste modelleerimiste andmetel. Daptomycin Norameda’t võib kasutada nendel patsientidel ainult siis, kui oodatav kliiniline kasu ületab võimalikud riskid.

Daptomycin Norameda manustamisel patsientidele, kellel juba esineb teatud neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens <80 ml/min), tuleb Daptomycin Norameda-ravi alustamisel olla ettevaatlik. Soovitatav on regulaarne neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 5.2).

Lisaks on regulaarne neerufunktsiooni jälgimine soovitatav ka potentsiaalselt nefrotoksiliste ainete koosmanustamisel, sõltumata patsiendi ravieelsest neerufunktsioonist (vt lõik 4.5).

Ülekaalulisus

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

1. Ülekaalulistel uuringus osalejatel, kelle kehamassi indeks (KMI) oli > 40 kg/m, aga kreatiniini kliirens > 70 ml/min, oli daptomütsiini AUC0-∞ võrreldes mitte-ülekaaluliste kontrollisikutega märkimisväärselt suurenenud (keskmine 42% kõrgem). Tugevalt ülekaalulistel on daptomütsiini ohutuse ja efektiivsuse andmed piiratud, seega tuleb olla ettevaatlik. Siiski puuduvad tõendid, mis viitaksid annuse vähendamise vajadusele (vt lõik 5.2).

Tsütokroom P450 (CYP450) vahendab daptomütsiini metabolismi vähe või üldse mitte. Ei ole tõenäoline, et daptomütsiin inhibeerib või indutseerib P450 süsteemi vahendusel metaboliseeritavaid ravimpreparaate.

Daptomütsiini koostoimete uuringud viidi läbi astreonaami, tobramütsiini, varfariini ja probenetsiidiga. Daptomütsiinil puudus toime varfariini või probenetsiidi farmakokineetikale ning need ravimid ei muutnud daptomütsiini farmakokineetikat. Astreonaam ei muutnud oluliselt daptomütsiini farmakokineetikat.

Ehkki tobramütsiini koosmanustamisel 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina manustatud daptomütsiiniga annuses 2 mg/kg täheldati väheseid muutusi daptomütsiini ja tobramütsiini farmakokineetikas, ei olnud muutused statistiliselt olulised. Daptomütsiini ja tobramütsiini koostoime daptomütsiini heakskiidetud annuse kasutamisel on teadmata. Daptomycin Norameda manustamisel koos tobramütsiiniga tuleb olla ettevaatlik.

Kogemused daptomütsiini ja varfariini koosmanustamise kohta on piiratud. Daptomütsiini koostoimeid mõne teise antikoagulandiga peale varfariini, ei ole läbi viidud. Patsiente, kes saavad Daptomycin Norameda’t ja varfariini, tuleb esimestel päevadel pärast Daptomycin Norameda-ravi alustamist jälgida hüübimisvastase toime osas.

Daptomütsiini ning müopaatiat esile kutsuda võivate teiste ravimpreparaatide (nt HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid) koosmanustamise kohta on kogemused piiratud. Samas tekkis mõnedel patsientidel, kes võtsid samaaegselt daptomütsiiniga ühte nimetatud ravimpreparaatidest, märkimisväärne KFK-sisalduse tõus ning rabdomüolüüs. Võimalusel on soovitatav ajutiselt peatada müopaatiaga seotud teiste ravimpreparaatide kasutamine Daptomycin Norameda-ravi ajal, v.a arvatud juhud, mil koosmanustamisest oodatav kasu ületab riskid. Kui koosmanustamist ei ole võimalik vältida, tuleb KFK-sisaldust määrata sagedamini kui üks kord nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõigi müopaatiale viidata võivate nähtude või sümptomite osas (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.3).

Daptomütsiin eritub peamiselt renaalse filtratsiooniga, mistõttu plasmasisaldus võib suureneda koosmanustamisel ravimitega, mis vähendavad renaalset filtratsiooni (nt MSPVA-d ja COX-2 inhibiitorid). Lisaks võib koosmanustamisel tekkida neerudega seotud lisatoimetest tingitud farmakodünaamiline koostoime. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik daptomütsiini koosmanustamisel kõigi ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt vähendavad renaalset filtratsiooni.

Turuletulekujärgsel jälgimisperioodil teatati interferentsist daptomütsiini ja teatud reaktiivide vahel, mida kasutati mõnedes protrombiini aja / rahvusvahelise normaliseeritud suhte (PT/INR) analüüsides. Selle interferentsi tagajärjel tekkis PT väärpikenemine ja INR-i tõus. Kui daptomütsiinravi saavatel patsientidel täheldatakse seletamatuid kõrvalekaldeid PT/INR näitajates, tuleb arvestada võimaliku in vitro koostoimega laboratoorsetes analüüsides. Väärtulemuste võimaluse minimeerimiseks tuleb PT ja INR jaoks koguda proovid ajal, mil daptomütsiini kontsentratsioon plasmas on minimaalne (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Daptomütsiini kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei viita otseste ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Daptomycin Norameda’t ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik, s.t ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ühe inimese juhtumiuuringus manustati imetavale emale 28 päeva jooksul iga päev daptomütsiini annuses 500 mg ööpäevas ning 27.päeval koguti 24 tunni jooksul proove patsiendi rinnapiimast. Daptomütsiini suurim mõõdetud kontsentratsioon rinnapiimas oli 0,045 mikrogrammi/ml, mis on madal kontsentratsioon. Kui Daptomycin Norameda’t manustatakse imetavale naisele, tuleb imetamine katkestada, seni kuni saadakse rohkem teavet.

Fertiilsus

Daptomütsiini toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi mõjust autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele, ei ole uuringuid läbi viidud.

Teatatud kõrvaltoimete põhjal võib eeldada, et daptomütsiin ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes manustati daptomütsiini 2011 uuringus osalejale. Nende uuringute raames manustati ravimit 1221 uuringus osalejale (1108 patsienti ja 113 tervet vabatahtlikku) ööpäevases annuses 4 mg/kg; 460 uuringus osalejale (304 patsienti ja 156 tervet vabatahtlikku) manustati ravimit ööpäevases annuses 6 mg/kg. Kõrvaltoimetest (st mis olid uuringuarsti hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kindlasti seotud ravimpreparaadiga) teatati nii daptomütsiini kui võrdlusravimi puhul sarnaste sagedustega.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinemissagedus sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)) on järgmised: seeninfektsioonid, kuseteede infektsioon, candida-infektsioon, aneemia, ärevus, unetus, pearinglus, peavalu, hüpertensioon, hüpotensioon, seedetrakti- ja kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhupuhitus, kõhu pundumine ja esilevõlvumine, kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides (alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT) või aluselise fosfataasi (ALP) aktiivsuse suurenemine), lööve, sügelus, valu jäsemetes, kreatiinfosfokinaasi (KFK) sisalduse suurenemine seerumis, infusioonikoha reaktsioonid, püreksia, asteenia.

Harvem teatatud, kuid tõsisemad kõrvaltoimed on muu hulgas ülitundlikkusreaktsioonid, eosinofiilne pneumoonia, ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), angioödeem ja rabdomüolüüs.

Kõrvaltoimete koondtabel

Ravi ajal ja järelkontrolli perioodil on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on järjestatud esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed vastavalt kliinilistele uuringutele ja turuletulekujärgsetele teadetele

* Põhineb turuletulekujärgsetel teadetel. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatati vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust, mis on seetõttu määratletud kui teadmata.

** Vt lõik 4.4.

1. Ehkki daptomütsiini kasutamisega seotud eosinofiilse pneumoonia täpne esinemissagedus on teadmata, on tänaseni spontaanselt teatatud juhtude sagedus väga harv (<1/10000).
2. Mõnedel juhtudel kaasnes CPK ja lihassümptomitega avalduva müopaatiaga ka transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Transaminaaside aktiivsuse suurenemine on tõenäoliselt seotud skeletilihaste kõrvaltoimetega. Valdav osa transaminaaside aktiivsuse suurenemise juhtudest olid I...III astme toksilisusega ning taandusid pärast ravi katkestamist.
3. Kui hindamisel oli võimalik lähtuda patsiendi kliinilistest andmetest, esines ligikaudu 50% juhtudest ravieelse neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või neil, kes said samaaegset ravi teadaolevalt rabdomüolüüsi põhjustavate ravimpreparaatidega.

Daptomütsiini 2 minutit kestva intravenoosse süstena manustamise ohutusandmed pärinevad kahel, tervetel vabatahtlikel läbi viidud farmakokineetika uuringul. Tuginedes nende uuringute andmetele olid daptomütsiini mõlema manustamisviisi (2-minutiline intravenoosne süste ja 30-minutiline intravenoosne infusioon) ohutus- ja talutavusprofiilid sarnased. Lokaalses taluvuses ja kõrvaltoimete olemuses või esinemissageduses puudusid olulised erinevused.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamisel on soovitatav toetav ravi. Daptomütsiin eritub organismist aeglaselt hemodialüüsiga (4 tunniga eemaldub ligikaudu 15% manustatud annusest) või peritoneaalse dialüüsiga (48 tunniga eemaldub ligikaudu 11% manustatud annusest).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antibakteriaalsed ained, ATC-kood: J01XX09

Toimemehhanism

Daptomütsiin on tsükliline lipopeptiidne looduslik ravim, mis toimib ainult grampositiivsetele bakteritele.

Toimemehhanism hõlmab seondumist (kaltsiumioonide olemasolul) nii kasvavate või statsionaarses olekus rakkude bakterimembraanidega, mis kutsub esile depolariseerumise ning põhjustab valkude, DNA ja RNA sünteesi kiiret inhibeerimist. Selle tulemuseks on bakterirakkude surm ebaolulise rakkude lüüsiga.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe

In vitro ja in vivo on daptomütsiinil kiire, kontsentratsioonist sõltuv bakteritsiidne toime katseloomade grampositiivsetele organismidele. Katseloomadel korreleeruvad AUC/MIC ja Cmax /MIC efektiivsusega ja ennustatava bakterite surmamisega in vivo üksikannuste juures, mis vastavad inimese annusele 4 mg/kg ja 6 mg/kg üks kord ööpäevas.

Resistentsusmehhanismid

Daptomütsiini suhtes vähenenud tundlikkusega tüvedest on teatatud eriti just raskesti ravitavate infektsioonidega patsientide ravimise ajal ja/või pärast pikaajalist manustamist. Eelkõige on teatatud

ravi ebaefektiivsusest Staphylococcus aureus’e, Enterococcus faecalis’e või Enterococcus faecium’i infektsiooniga patsientidel, sh patsientidel, kes põevad baktereemiat, mida on seostatud infektsioonitekitajate vähenenud tundlikkuse või otsese resistentsusega daptomütsiini suhtes.

Resistentsuse mehhanism(id) daptomütsiini suhtes ei ole täielikult välja selgitatud.

Piirväärtused

Euroopa antimikroobse tundlikkuse analüüsimise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) poolt kindlaks määratud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (minimum inhibitory concentration, MIC) piirväärtus stafülokokkidele ja streptokokkidele (v.a S. pneumoniae) on tundlikkus ≤ 1 mg/l ja resistentsus >1 mg/l.

Tundlikkus

Resistentsuse esinemine võib valitud liikide lõikes erineda nii geograafiliselt kui aja jooksul, mistõttu on soovitav kohalik teave resistentsuse kohta, seda eriti raskete infektsioonide ravimisel. Juhul kui resistentsuse lokaalne levimus on selline, et ravimi kasutamine on vähemalt teatud tüüpiinfektsioonide korral küsitav, tuleb vajadusel pöörduda spetsialistide poole.

Tavaliselt tundlikud liigid

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus haemolyticus

Koagulaasnegatiivsed stafülokokid

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

G-rühma streptokokid

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Olemuselt resistentsed mehhanismid

Gramnegatiivsed organismid

* viitab liigile, mille puhul peetakse toimet kliinilistes uuringutes rahuldavalt tõestatuks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kahes naha ja pehmete kudede tüsistustega infektsioonide kliinilises uuringus vastas 36% daptomütsiiniga ravitud patsientidest süsteemse põletikulise vastuse sündroomi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) kriteeriumitele. Kõige sagedamini ravitud infektsioon oli haavainfektsioon (38% patsientidest), 21%-l olid suured abstsessid. Nende patsiendirühmadele rakenduvate piirangutega tuleb arvestada Daptomycin Norameda kasutuselevõtu otsustamisel.

Randomiseeritud, kontrolliga, avatud uuringus, kus osales 235 Staphylococcus aureus’e baktereemiaga patsienti (st vähemalt üks Staphylococcus aureus’e positiivne vastus verekülvist enne esimese annuse saamist), vastas 120-st daptomütsiiniga ravitud patsiendist 19 RIE kriteeriumidele. Neist 19 patsiendist 11 olid nakatunud metitsilliinile tundliku Staphylococcus aureus’ega ja 8 metitsilliinile resistentse Staphylococcus aureus’ega. Ravi õnnestumise määrad RIE patsientidel on toodud allolevas tabelis.

Ravi ebaõnnestumist Staphylococcus aureus’e infektsiooni püsimise või kordumise tõttu täheldati 19/120 daptomütsiinravi saanud patsiendil (15,8%), 9/53 vankomütsiinravi saanud patsiendil (16,7%) ja 2/62 stafülokokivastase poolsünteetilise penitsilliiniga ravitud patsiendil (3,2%). Ebaõnnestunud ravitulemustega patsientidest kuuel daptomütsiinravi saanud patsiendil ja ühel vankomütsiiniga ravitud patsiendil oli Staphylococcus aureus’e infektsioon, millega kaasnes daptomütsiini MIC-ide suurenemine ravi ajal või selle järgselt (vt eespool „Resistentsuse mehhanismid”). Enamikul patsientidest, kellel ravi püsiva või korduva Staphylococcus aureus’e infektsiooni tõttu ebaõnnestus, oli nakkuskolle sügaval ning nad ei saanud vajalikku kirurgilist ravi.

Daptomütsiini ohutust ja efektiivsust hinnati 1...17-aastastel lastel (uuring DAP-PEDS-07-03), kes põdesid grampositiivsete patogeenide tekitatud cSSTI-d. Patsiendid registreeriti etappide kaupa täpselt määratletud vanuserühmadesse ning neile anti ravimit kuni 14 päeva jooksul, üks kord ööpäevas, järgmistes vanusest sõltuvates annustes.

• Vanuserühm 1 (n = 113): 12...17aastased, kes said daptomütsiini annuses 5 mg/kg või standardravi (standardofcare, SOC)
• Vanuserühm 2 (n = 113): 7...11aastased, kes said daptomütsiini annuses 7 mg/kg või SOCi
• Vanuserühm 3 (n = 125): 2...6aastased, kes said daptomütsiini annuses 9 mg/kg või SOCi
• Vanuserühm 4 (n = 45): 1...<2aastased, kes said daptomütsiini annuses 10 mg/kg või SOCi.

Uuringu DAP-PEDS-07-03 esmane eesmärk oli hinnata ravi ohutust. Teiseste eesmärkide hulka kuulus vanusest sõltuvate intravenoosselt manustatavate daptomütsiini annuste efektiivsuse hindamine võrreldes standardraviga. Efektiivsuse peamine tulemusnäitaja oli sponsori määratletud kliiniline tulemus ravi ebaõnnestumise analüüsil (test-of-cure, TOC), kus määratlejaks oli pimemenetluses osalev vanemarst.

Uuringus raviti kokku 389 osalejat, kellest 256 said daptomütsiini ja 133 said standardravi. Kõigis ravirühmades olid kliinilise õnnestumise määrad daptomütsiini ja SOC-ravirühmades võrreldavad, mis kinnitas efektiivsuse peamist analüüsi ITT ravirühmas.

Sponsori määratletud kliiniliste tulemuste kokkuvõte ravi ebaõnnestumise analüüsil.

Üldine ravivastuse määr daptomütsiini ja SOC ravirühmades oli MRSA, MSSA ja Streptococcus pyogenes’e põhjustatud infektsioonide korral samuti sarnane (vt allolev tabel; ME ravirühm); ravivastuse määr mõlemas ravirühmas oli nende levinud patogeenide lõikes >94%.

Üldiste ravivastuste kokkuvõte ravieelse patogeeni tüüpide kaupa (ME ravirühm):

aPositiivse kliinilise tulemuse (kliiniline ravivastus „terveks ravitud” või „seisund paranenud”) ning

positiivse mikrobioloogilise tulemuse (patogeenide tasandil ravivastus „likvideeritud” või „eeldatavalt likvideeritud”) saavutanud uuringus osalejad klassifitseeritakse kui üldiselt edukalt ravitud.

Farmakokineetilised omadused

Daptomütsiini farmakokineetika on üldiselt lineaarne ja ajast sõltumatu annustes 4...12 mg/kg, manustatuna ühekordse ööpäevase annusena kuni 14 päeva jooksul 30 minutit kestva intravenoosse infusioonina tervetele vabatahtlikele. Püsikontsentratsioonid saavutatakse kolmanda ööpäevase annuse manustamise ajaks.

Daptomütsiini manustamisel 2 minutit kestva intravenoosse süstena täheldati soovitatud terapeutilise annusevahemiku puhul (4...6 mg/kg) samuti annusega proportsionaalset farmakokineetikat. Daptomütsiini manustamisel tervetele isikutele olid kontsentratsioonid (AUC ja Cmax) nii 30 minutit kestva intravenoosse infusiooni kui 2 minutit kestva intravenoosse süste puhul omavahel võrreldavad.

Loomkatsed näitasid, et daptomütsiin ei imendu pärast suukaudset manustamist olulisel määral.

Jaotumine

Püsikontsentratsiooni tingimustes oli daptomütsiini jaotusruumala tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel ligikaudu 0,1 l/kg ning annusest sõltumatu. Ravimi kudedesse jaotumise uuringud rottidel näitasid, et pärast ühekordsete ja korduvate annuste manustamist läbib daptomütsiin vaid minimaalsel määral hematoentsefaalbarjääri ning platsentaarbarjääri.

Daptomütsiin seondub inimese plasmavalkudega pöörduvalt ning kontsentratsioonist sõltumatult. Tervetel vabatahtlikel ja daptomütsiiniga ravitud patsientidel (k.a neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid) toimus valkudega seondumine ligikaudu 90% ulatuses.

Biotransformatsioon

In vitro uuringutes ei metaboliseerunud daptomütsiin inimese maksa mikrosoomide vahendusel. In vitro uuringud inimese hepatotsüütidega näitasid, et daptomütsiin ei inhibeeri ega indutseeri järgnevate inimese tsütokroom P450 isovormide toimet: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4. Ei ole tõenäoline, et daptomütsiin inhibeerib või indutseerib P450 süsteemi vahendusel metaboliseeritavaid ravimpreparaate.

1. Pärast 14 C-daptomütsiini infusiooni oli plasma radioaktiivsus sarnane mikrobioloogilise testi abil määratud kontsentratsiooniga. Uriinist leiti inaktiivseid metaboliite, mis määrati kogu radioaktiivse kontsentratsioonide ja mikrobioloogiliselt aktiivsete kontsentratsioonide vahega. Eraldiseisvas uuringus ei täheldatud plasmas ühtegi ravimi metaboliiti ning uriinist leiti kolm oksüdatiivset metaboliiti (väikestes kogustes) ja üks tuvastamata koostisaine. Metabolismi asukoht on tuvastamata.

Eritumine

Daptomütsiin eritub peamiselt neerude kaudu. Inimestel puudus probenetsiidi ja daptomütsiini samaaegsel manustamisel toime daptomütsiini farmakokineetikale, mis viitab daptomütsiini tubulaarse sekretsiooni minimaalsele määrale või puudumisele.

Intravenoosse manustamise järgselt on daptomütsiini plasmakliirens ligikaudu 7...9 ml/h/kg ja renaalne kliirens 4...7 ml/h/kg.

Massi tasakaalu uuringus, kus kasutati radioaktiivselt märgistatud materjali, eritus koguradioaktiivsuse alusel 78% manustatud annusest uriiniga, samas kui muutumatul kujul eritus uriiniga ligikaudu 50% daptomütsiini annusest. Ligikaudu 5% manustatud radioaktiivsest materjalist eritus roojaga.

Erirühmad

Eakad

Pärast daptomütsiini 4 mg/kg üksikannuse intravenoosset manustamist 30 minuti jooksul vähenes eakatel patsientidel (≥ 75-aastased) võrreldes tervete noorte uuringus osalejatega (18...30-aastased)

daptomütsiini keskmine kogukliirens ligikaudu 35% ja keskmine AUC0-∞ suurenes ligikaudu 58%. Cmax muutusi ei esinenud. Väljatoodud erinevused on tõenäoliselt põhjustatud eakate ravirühmas täheldatud tavapärasest neerufunktsiooni nõrgenemisest.

Ainult vanuse alusel ei ole annuse kohandamine vajalik. Vaatamata sellele tuleb neerufunktsiooni hinnata ning raske neerufunktsiooni kahjustuse korral annust vähendada.

Lapsed ja noorukid (< 18 aastat)

Daptomütsiini farmakokineetikat pärast 4 mg/kg üksikannuse manustamist hinnati grampositiivse infektsiooni diagnoosi või kahtlusega kolmes laste rühmas (2...6-aastased, 7...11-aastased ja 12...17- aastased). Daptomütsiini farmakokineetika ravimi manustamise järgselt annuses 4 mg/kg 12...17- aastastele noorukitele on üldjoontes sarnane tervetel normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel täheldatuga, ehkki noorukite AUC ja Cmax on mõnevõrra madalamad. Nooremates vanuserühmades (2...6-ning 7...11-aastased) oli kogukliirens kiirem kui noorukitel, mistõttu kontsentratsioonid olid (AUC ja Cmax) madalamad ja eritumise poolväärtusaeg lühem. Selles uuringus efektiivsust ei uuritud.

Daptomütsiini farmakokineetika hindamiseks pärast 8 mg/kg või 10 mg/kg üksikannuse manustamist kas ühe- või kahetunnise infusioonina lastele vanuses 2...6 aastat (kaasa arvatud), kellel oli grampositiivse infektsiooni kahtlus või kinnitatud diagnoos ja keda raviti standardse antibiootikumraviga, viidi läbi eraldi uuring.

Keskmine ekspositsioon )0-∞(AUC pärast 8 ja 10 mg/kg üksikannuse manustamist oli vastavalt ligikaudu 429 ja 550 µg*h/ml, mis sarnanes täiskasvanud patsientidel 4 mg/kg annuse püsikontsentratsiooni juures täheldatule (495µg*h/ml). Uuritud annusevahemikus näib daptomütsiini farmakokineetika olevat lineaarne. Poolväärtusaeg, kliirens ja jaotusruumala olid mõlema annuse korral sarnased.

Daptomütsiini ohutuse, efektiivsuse ja farmakokineetika hindamiseks lastel (vanuses 1...17 aastat, kaasa arvatud), kes põdesid grampositiivsete patogeenide tekitatud cSSTI-d, viidi läbi IV faasi uuring. Patsiendid jaotati 4 rühma (vt lõik 5.1). Daptomütsiini manustati intravenoosselt annustes 5...10 mg/kg 256 lapsele, kellest 45-lt (kõigi vanuserühmade lõikes) võeti proovid farmakokineetika analüüsimiseks. Pärast mitme annuse manustamist oli daptomütsiini 12...17-aastastel,0-∞AUC 7...11- aastastel, 2...6-aastastel ja 2-aastastel vastavalt 387, 438, 439 ja 466 µg*h/ml, mis näitab, et pärast kehakaalu ja vanuse järgset annuse kohandamist oli daptomütsiini ekspositsioon erinevate vanuserühmade lõikes sarnane.

Keskmine Cmax jäi vahemikku 62,4...81,9 µg/ml. Lõplik t1/2 jäi erinevate vanuserühmade lõikes vahemikku 3,8...5,3 tundi, samas kui keskmine püsikontsentratsiooni kliirens oli 13,3...21,5 ml/h/kg. Noorema vanuserühma patsientidel oli vastav kliirens samuti kiirem, mis on kooskõlas eelnevate tähelepanekutega. Nende annuste juures saavutatud kontsentratsioonid olid kooskõlas täiskasvanute cSSTI-uuringus saavutatutega.

Ülekaalulisus

Võrreldes normaalkaaluliste isikutega suurenes daptomütsiini AUC abil mõõdetud süsteemne ekspositsioon keskmiselt ülekaalulistel uuringus osalejatel (kehamassi indeks 25...40 kg/m) ligikaudu 28% ja äärmiselt ülekaalulistel uuringus osalejatel (kehamassi indeks >40 kg/m) 42%. Siiski ei peeta ainult ülekaalulisuse alusel annuse kohandamist vajalikuks.

Sugu

Daptomütsiini farmakokineetikas ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi sugude vahel.

Neerufunktsiooni kahjustus

Pärast daptomütsiini ühekordse 4 mg/kg või 6 mg/kg annuse manustamist 30 minuti jooksul erineva neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatele aeglustus koos neerufunktsiooni (kreatiini kliirens) langusega daptomütsiini kogukliirens (Cl) ja suurenes süsteemne ekspositsioon (AUC). Tuginedes farmakokineetikale ja modelleerimisele, oli daptomütsiini AUC esimesel päeval pärast 6 mg/kg annuse manustamist HD või CAPD patsientidele 2 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga

patsientidel, kellele manustati sama annus. Teisel päeval pärast 6 mg/kg annuse manustamist HD ja CAPD patsientidele oli daptomütsiini AUC ligikaudu 1,3 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel pärast teistkordset 6 mg/kg annuse manustamist. Selle põhjal soovitatakse HD ja CAPD patsientidele manustada daptomütsiini üks kord iga 48 tunni järel annuses, mis on soovitatav ravitava infektsiooni tüübile (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (maksafunktsiooni kahjustuse Child-Pugh B klassifikatsioon) uuringus osalejatel ei muutunud daptomütsiini farmakokineetika pärast ühekordset 4 mg/kg annuse manustamist soo, vanuse ja kehakaalu alusel võrreldes võrdväärsete tervete vabatahtlikega. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole daptomütsiini annuse kohandamine vajalik. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh C klassifikatsioon) patsientidel ei ole daptomütsiini farmakokineetikat hinnatud.

Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel läbi viidud kliiniliselt olulise kestusega uuringutes (14...28 päeva) seostati daptomütsiini manustamist minimaalsete kuni kergete degeneratiivsete/regeneratiivsete muutustega skeletilihastes. Mikroskoopilised muutused skeletilihastes olid minimaalsed (muutusi täheldati ligikaudu 0,05% lihaskiududest), suuremate annuste korral täheldati kaasuvalt CPK-sisalduse suurenemist. Fibroosi ega rabdomüolüüsi ei täheldatud. Sõltuvalt uuringu kestusest taandusid kõik lihasmuutused (sh mikroskoopilised) 1...3 ravi katkestamisele järgnenud kuu jooksul täielikult. Silelihaste või müokardi funktsionaalseid ega patoloogilisi muutusi ei täheldatud.

Rottidel ja koertel oli väikseim täheldatavat toimet avaldav kontsentratsioon (lowest observable effect level, LOEL) müopaatia tekkeks 0,8...2,3 korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga inimestele manustatav raviannus 6 mg/kg (30 minutit kestev intravenoosne infusioon). Kuna farmakokineetika (vt lõik 5.2) on võrreldav, on ohutuspiirid mõlema manustamisviisi puhul väga sarnased.

Koertel läbi viidud uuring näitas, et skeletilihaste müopaatia tõenäosus oli üks kord ööpäevas manustamisel väiksem kui sama koguannuse osade kaupa manustamisel ööpäeva jooksul, mis viitab sellele, et loomadel sõltub müopaatiliste toimete avaldumine peamiselt manustamiskordade vahelisest ajast.

Toimed perifeersetele närvidele esinesid täiskasvanud rottidel ja koertel suuremate annuste manustamisel kui skeletilihaste toimetega seotud annused ning olid peamiselt seotud plasma -iga.maxC Muutusi perifeersetes närvides iseloomustas minimaalne kuni kerge aksonite degeneratsioon, millega kaasnesid sageli funktsionaalsed muutused. Nii mikroskoopilised kui ka funktsionaalsed muutused taandusid täielikult 6 kuu jooksul kasutamise lõpetamisest. Ohutuspiirid toimete osas perifeersetele närvidele on rottidel ja koertel vastavalt 6-ja 8-kordsed, tuginedes Cmax väärtuste võrdlemisele kõrvaltoimeid mittepõhjustanud annuse (no observed effect level, NOEL) -iga,maxC mis saavutati 6 mg/kg manustamisel üks kord ööpäevas normaalse neerufunktsiooniga patsientidele 30 minutit kestva intravenoosse infusiooniga.

In vitro uuringud ja mõned in vivo uuringud, mille eesmärk oli uurida daptomütsiini müotoksilise toime mehhanismi, näitasid, et toksilisuse peamine sihtmärk on diferentseerunud, spontaanselt kontrakteeruvate lihasrakkude plasmamembraan. Spetsiifiline rakupinna komponent, millele daptomütsiin on suunatud, on välja selgitamata. Täheldati ka mitokondriaalset kahjustust/vigastust, aga selle leiu osa ja tähtsus üldises patoloogias on teadmata. See leid ei olnud seotud toimega lihaste kontraktsioonile.

Erinevalt täiskasvanud koertest tundusid noored koerad olevat perifeersetele närvikahjustustele tundlikumad kui skeletilihaste müopaatiale. Noortel koertel tekkisid perifeersete ja spinaalnärvide kahjustused annuste korral, mis olid väiksemad kui skeletilihastele toksilised annused. Vastsündinud kutsikatel põhjustas daptomütsiin annustes ≥ 50 mg/kg ööpäevas tugevaid kliinilisi nähte, mis avaldusid lihastõmbluste, jäsemete lihasjäikuse ning kasutuspiirangutega, mis omakorda põhjustas kehakaalu langust ning üldise kehalise seisundi halvenemist ja tingis neis annuserühmades

ravi enneaegse katkestamise. Madalamate annuste juures (25 mg/kg ööpäevas) täheldati kergeid ja mööduvaid kliinilisi nähte (lihastõmblused) ja ühte lihasjäikuse juhtu, millega ei kaasnenud mingeid mõjutusi kehakaalule. Perifeerse ja kesknärvisüsteemi kudede või skeletilihaste vahel puudus histopatoloogiline korrelatsioon ükskõik mis suuruses annuste puhul, mistõttu kliiniliste kõrvaltoimete mehhanism ja kliiniline tähtsus on teadmata.

Reproduktiivtoksilisuse analüüsid ei näidanud toimeid fertiilsusele, embrüofetaalsele ega postnataalsele arengule. Sellegipoolest võib daptomütsiin läbida tiinete rottide platsenta (vt lõik 5.2). Daptomütsiini eritumist imetavate loomade piima ei ole uuritud.

Pikaajalisi kartsinogeensusuuringuid närilistel ei ole läbi viidud. Mitmetes genotoksilisuse in vivo ja in vitro analüüsides ei olnud daptomütsiin mutageenne ega klastogeenne.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

Sobimatus

Daptomütsiin ei ole füüsikaliselt ega keemiliselt ühilduv glükoosi sisaldavate lahustega. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

24 kuud.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: viaalis oleva manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 25°C ja kuni 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C. Infusioonikotis oleva lahjendatud lahuse keemilis- füüsikaline stabiilsus on 12 tundi temperatuuril 25°C või 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C.

30 või 60 minutit kestva intravenoosse infusiooni puhul ei tohi kombineeritud säilitusaeg (manustamiskõlblikuks muudetud lahus viaalis ja lahjendatud lahus infusioonikotis, vt lõik 6.6) ületada 12 tundi temperatuuril 25 °C (või 24 tundi temperatuuril 2 °C...8°C).

2 minutit kestva intravenoosse süste puhul ei tohi manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg viaalis (vt lõik 6.6) ületada 12 tundi temperatuuril 25°C (või 48 tundi temperatuuril 2°C...8°C).

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Selles ravimis ei ole säilitus- ega bakteriostaatilisi aineid. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühekordselt kasutatav 20 ml I tüüpi klaasist läbipaistev viaal halli kummikorgi ja alumiiniumkattega, mis on kaetud halli plastikust äratõmmatava kattega.

Saadaval pakendites, milles on 1 viaal või 5 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Daptomütsiini manustatakse 30 või 60 minutit kestva intravenoosse infusioonina või 2 minutit kestva intravenoosse süstena (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Infusioonilahuse ettevalmistamiseks on vaja läbida allpool kirjeldatud lahustamise lisaetapp.

Daptomycin Norameda manustamine 30 või 60 minutit kestva intravenoosse infusioonina Daptomycin Norameda 50 mg/ml infusiooni kontsentratsioon saadakse lüofiliseeritud preparaadi manustamiskõlblikuks muutmisel 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Lüofiliseeritud ravim lahustub ligikaudu 15 minutiga. Täielikult manustamiskõlblikuks muudetud ravim on läbipaistev; viaali serval võib esineda üksikuid väikeseid mulle või vahtu.

Daptomycin Norameda ettevalmistamisel intravenoosseks infundeerimiseks tuleb kinni pidada järgmistest juhistest:

Lüofiliseeritud Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat.

1. Kummist punnkorgi keskosale juurdepääsemiseks tuleb eemaldada polüpropüleenist äratõmmatav kork. Pühkige kummist punnkorgi pind alkoholis või muus antiseptilises lahuses niisutatud lapiga puhtaks ja laske kuivada. Pärast puhastamist ärge puudutage kummist punnkorki ega laske sel puutuda mis tahes muu pinna vastu. Süstlasse tuleb tõmmata 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, kasutades 21 G või väiksema läbimõõduga steriilset ülekandenõela või nõelavaba seadet; seejärel tuleb lahus aeglaselt viaali viia, süstides läbi kummist punnkorgi keskkoha ning suunates nõela viaali seina poole.
2. Viaali tuleb õrnalt keerutada, et ravim oleks üleni märg, ja lasta seejärel 10 minutit seista.
3. Lõpuks tuleb viaali läbipaistva manustamiskõlblikuks muudetud lahuse saamiseks vajadusel veel paar minutit keerutada/loksutada. Vahu tekke ennetamiseks tuleb vältida tugevat loksutamist/raputamist.
4. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida tagamaks, et ravim on lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda tahkeid osakesi. Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muudetud lahuse värvus varieerub helekollasest helepruunini.
5. Tõmmake manustamiskõlblikuks muudetud lahus (50 mg daptomütsiini/ml) aeglaselt 21 G või väiksema läbimõõduga steriilse nõela abil viaalist välja.
6. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb seejärel lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega (tavamaht 50 ml).
7. Viaal tuleb pöörata tagurpidi võimaldamaks lahusel punnkorgi poole voolata. Seejärel tuleb võtta uus süstal ning nõel ümberpööratud viaali sisestada. Hoides viaali jätkuvalt ümberpööratud asendis, tuleb nõelaots viia viaalis oleva lahuse põhja ning lahus süstlasse tõmmata. Enne nõela eemaldamist viaalist tuleb kolb kuni süstla silindri lõpuni tagasi tõmmata, et eemaldada ümberpööratud viaalist kogu lahus.
8. Intravenoosseks infundeerimiseks tuleb nõel uue vastu välja vahetada.
9. Vajaliku annuse saamiseks tuleb väljutada õhk, suured õhumullid ja kogu üleliigne lahus.
10. Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahus tuleb seejärel infundeerida intravenoosselt 30 või 60 minuti jooksul vastavalt lõigus 4.2 toodud juhistele.

Daptomütsiini sisaldavale infusioonilahusele ravimite lisamisel on leitud, et sellega sobivad kokku järgmised ravimid: astreonaam, tseftasidiim, tseftriaksoon, gentamütsiin, flukonasool, levofloksatsiin, dopamiin, hepariin ja lidokaiin.

Daptomycin Norameda manustamine 2 minutit kestva intravenoosse süstena

Intravenoosse süstena manustatava Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muutmisel ei tohi kasutada vett. Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muutmiseks tohib kasutada ainult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust.

Daptomycin Norameda 50 mg/ml süste kontsentratsioon saadakse lüofiliseeritud preparaadi manustamiskõlblikuks muutmisel 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Lüofiliseeritud ravim lahustub ligikaudu 15 minutiga. Täielikult manustamiskõlblikuks muudetud ravim on läbipaistev; viaali serval võib esineda üksikuid väikeseid mulle või vahtu.

Daptomycin Norameda ettevalmistamisel intravenoosseks süsteks tuleb kinni pidada järgmistest juhistest:

Lüofiliseeritud Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat.

1. Kummist punnkorgi keskosale juurdepääsemiseks tuleb eemaldada polüpropüleenist äratõmmatav kork. Pühkige kummist punnkorgi pind alkoholis või muus antiseptilises lahuses niisutatud lapiga puhtaks ja laske kuivada. Pärast puhastamist ärge puudutage kummist punnkorki ega laske sel puutuda mis tahes muu pinna vastu. Süstlasse tuleb tõmmata 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, kasutades 21 G või väiksema läbimõõduga steriilset ülekandenõela või nõelavaba seadet; seejärel tuleb lahus aeglaselt viaali viia, süstides läbi kummist punnkorgi keskkoha ning suunates nõela viaali seina poole.
2. Viaali tuleb õrnalt keerutada, et ravim oleks üleni märg, ja lasta seejärel 10 minutit seista.
3. Lõpuks tuleb viaali läbipaistva manustamiskõlblikuks muudetud lahuse saamiseks vajadusel veel paar minutit keerutada/loksutada. Vahu tekke ennetamiseks tuleb vältida tugevat loksutamist/raputamist.
4. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida tagamaks, et ravim on lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda tahkeid osakesi. Daptomycin Norameda manustamiskõlblikuks muudetud lahuse värvus varieerub helekollasest helepruunini.
5. Tõmmake manustamiskõlblikuks muudetud lahus (50 mg daptomütsiini/ml) aeglaselt 21 G või väiksema läbimõõduga steriilse nõela abil viaalist välja.
6. Viaal tuleb pöörata tagurpidi võimaldamaks lahusel punnkorgi poole voolata. Seejärel tuleb võtta uus süstal ning nõel ümberpööratud viaali sisestada. Hoides viaali jätkuvalt ümberpööratud asendis, tuleb nõelaots viia viaalis oleva lahuse põhja ning lahus süstlasse tõmmata. Enne nõela eemaldamist viaalist tuleb kolb kuni süstla silindri lõpuni tagasi tõmmata, et eemaldada ümberpööratud viaalist kogu lahus.
7. Intravenoosseks süsteks tuleb nõel uue vastu välja vahetada.
8. Vajaliku annuse saamiseks tuleb väljutada õhk, suured õhumullid ja kogu üleliigne lahus.
9. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb seejärel süstida intravenoosselt aeglaselt 2 minuti jooksul vastavalt lõigus 4.2 toodud juhistele.

Daptomycin Norameda viaalid on ühekordseks kasutamiseks.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada pärast manustamiskõlblikuks muutmist (vt lõik 6.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda

Meistrų 8A

Vilnius LT-02189

Leedu

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.04.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2018